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目录
• 1、概述
• 2、质量研究的基本思路
• 3、质量研究的基本内容
• 4、质量标准的建立
2
一、概述
• 1、质量研究的重要意义
• 2、质量研究与各项研究间的
关系
• 3、国内目前存在的主要问题
3
• 1、质量研究的重要意义
•无论新药还是仿制药，对于药
物的安全有效和质量可控性要
求是一致的
•仿制药的研究目标是要达到安
全性、有效性与被仿制药是一
致的
•仿制药与被仿制药的质量一致
性是前提。
一、概述
4
• 1、质量研究的重要意义
•质量一致性的含义：
•物质基础一致——药学研究
•治疗作用一致——临床试验
•质量一致性的判断：
•对质量控制研究各个方面的系
统地、综合地比较和评价
一、概述
5
• 2、质量研究与各项研究间的关
系 原料药的制备工艺
质量研究 质量标准稳定性研究
制剂处方及工艺
一、概述
6
• 2、质量研究与各项研究间的
关系
质量研究
处方工艺
化合物的结构特征、理化性质、制备工
艺、剂型特点决定了质量研究的内容，
质量研究为完善工艺、选择剂型提供依
据
质量标准 为提出科学、可行的质量标准奠定基础
稳定性研究
稳定性研究所使用的分析方法应是质量
研究中经过验证的方法，同时稳定性研
究结构为质控方法和限度的确定提供科
学的依据
一、概述
7
• 3、国内目前存在的主要问题
•质量研究；未根据自身产品的
特点，进行全面、系统、科学
的质量研究，包括一些验证性
的工作
• －按照国家标准，对三批仿制
药和一批被仿制药进行对比检
验，仅根据检验结果判断仿制
药的质量。
• －选取任一上市药品作为被仿
制药，进行质量对比研究，根
据对比研究结果判断仿制药的
质量。
一、概
述
8
• 3、国内目前存在的主要问题
• eg：桂利嗪：血管扩张药，国内上市11家
• （源自SFDA数据库）
中国药典2005版检查
项
英国药典2007版检查项
酸度
氯化物
干燥失重
炽灼残渣
重金属
酸度
溶液澄清度与颜色
有关物质
干燥失重
灰分
重金属
一、概述
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• 3、国内目前存在的问题
•质量标准：未根据自身产品的
特点。制订切实可行的质量标
准，盲目照搬国家标准，导致
不能很好地控制产品的质量。
一、概述
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二、质量研究的基本思路二、质量研究的基本思路
• 总体思路：基于质量一致性原则，结合产品的特
• 点及具体的工艺研究开展研究
• ※ 仿制药不是仿标准
• ※ 对比性的质量研究
• ※ 探索性的质量研究
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• 仿品种不是仿标准：
• 质量标准应该是个性化的
• 国家标准体现质量控制的共性
要求
• 国家标准是重要的参考依据
• 国家标准具有历史的局限性
二、质量研究的基本思
路
12
• 脂肪乳注射液（C14~24）－大豆油、卵磷脂
二、质量研究的基本思路
原国家标准检查项 现标准检查项
pH值
乳粒
游离脂肪酸
甘油
细菌内毒素
无菌
pH值
乳粒
游离脂肪酸
甘油
细菌内毒素
无菌
过氧化值
甲氧基苯胺值
溶血磷脂
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• 对比性质量研究－－仿制药质量研究的重要方法
• 前提；被仿制药的安全性、有效性已经得到验证，临床
应用较为广泛
• 目的：判断仿制药与被仿制药的质量一致性，强调其核
心是“对比研究”而非“对比检验”
二、质量研究的基本思
路
14
意义
－桥接上述药物安全有效性的物质基础
－获取上市产品质量信息的重要途径
－提供质量控制研究的向导
－验证处方工艺合理性及分析方法可行性的重要手段
内容
－被仿制药物的选择
－对比项目的确立
－分析方法的选择
－对比结果的分析
二、质量研究的基本思路
15
• 被仿制药的选择
二、质量研究的基本思路
首选原研厂产品
其次选择在上市前已作过系统的药学、药理毒理、临床实验的产品
再次通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品
应选用具有可比性的被仿制药，如样品的留样时间一致
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• 对比项目的确立：
• 参考标准要素，设置常规研究项目
• 根据品种的具体特点，设置针对性的研究项目
如：氨苄赖氨酸滴眼液－渗透压比检查（CP2005）
• 分析方法的选择：
• 通常采用现行版药典收载的方法
• 由于合成工艺或处方工艺的各不相同，质量标准也可能
不完全一致，需根据仿制药和被仿制药的特点，确定合
理的分析方法。
二、质量研究的基本思路
17
• 对比结果的分析
• 结合合成工艺或者处方工艺等特点，合理分析对
比研究结果
例如：熔点差异－晶型问题－纯度问题
分析：工艺＆结晶水/溶剂＆杂质……
二、质量研究的基本思路
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•能够获得国家标准和/或上市产
品：参考国家标准和/或上市产
品的信息进行研究；
•不能够获得国家标准或上市产
品，或已上市产品的上市基础
比较薄弱：探索性质量研究—
—仿制药与新药是一致的，应
按照西药的技术要求进行规范
地研究
二、质量研究的基本思路
19
三、质量研究的基本内容三、质量研究的基本内容
• 新药：掌握信息有限，需要通过研究确定项目、
方法和限度
• 仿制药：在参考国家标准的基础三，结合产品的
特点进行
• 1、原料药的质量研究
• 2、制剂的质量研究
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• 1、原料药的质量研究
• 总体原则：基于原料药的结构特征、理化性质、制
剂要求及临床应用，结合具体的制备工艺进行
• 基本内容：研究项目的确立
• 分析方法的选择与验证
• 研究项目：灵敏、准确地反映产品的质量变化
• 性状与基本的理化常数
• 鉴别
• 检查
• 含量测定
三、质量研究的基本内容
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• 1、原料药的质量研究
• 研究项目：在分析国家标准全面性的基础上，
考虑原料药具体特点，确定针对性的质量研究项
目，揭示产品的质量情况。
• 小分子化合物＆高分子化合物（多肽、多糖）
• 化学合成＆天然来源（微生物发酵、动植物提取）
• 制剂的给药途径（口服、注射、外用）
• 手心中心、顺反异构、差项异构
• ……
三、质量研究的基本内
容
22
• 1、原料药质量研究
•研究项目：对比国内外同品种
的质量标准，避免研究项目的
缺漏
• 原发厂产品质量标准
• 国际通用药典标准
• ……
三、质量研究的基本内容
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• 1、原料药质量研究
•研究项目：密切联系制备工艺，
确定针对性研究项目
eg：无极杂质—反应试剂、配位
体、催化剂、助滤剂、活性炭
等
•检查项：硫酸盐、氯化物、炽
灼残渣、重金属、砷盐等
三、质量研究的基本内容
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• 1、原料药质量研究
•研究项目：关注检测项目的互
补性、原料药与主机的关联性
等
• 溶液颜色＆有关物质
• 工艺杂质＆降解产物
• 对应异构体＆有关物质
• 多肽类药物的含量＆比活度
• ……
三、质量研究的基本内容
25
• 1、原料药质量研究
• 溶液颜色＆有关物质
非洛地平等二氢吡啶类钙拮
抗剂遇光易分解、沙丁胺醇等
含酚羟基结构的药物在空气中
易氧化，结果导致药品的颜色
变深，需进行溶液颜色检查，
与有关物质检查共同控制质量。
三、质量研究的基本内容
26
• 1、原料药质量研究
• 分析方法的选择与验证
在分析国家标准方法的适用性、先进性的基础上，方法
学研究侧重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适
用于在研产品，若研究的结果提示方法适用，则可沿用
国家标准中的方法；若需要建立新的检测方法，则应证
明新方法更适用
• 基本理化性质：
国家标准中已经明确规定，如性状、溶解性、熔点、
比旋度、吸收系数等，研究在研品种是否与之相符，如
不相符，需分析原因。
质量原因＆工艺原因
三、质量研究的基本内容
27
• 1、原料药质量研究
• 鉴别
三、质量研究的基本内容
用途 表象
色谱法
结构相似化合物、同系
物等的区分
TLC(色谱行为、半点
颜色)
HPLC（色谱行为）
化学法
特定官能团或特定化合
物的特性反应
产生颜色、荧光、沉
淀、气体等现象
光谱
法
IR
用于组分单一、结构明
确的有机原料药
反映较多的结构信息
UV
含有能吸收的紫外光的
基团而显示特征吸收光
谱
反映的结构信息较少，
尽量不用单一吸收峰
作鉴别依据
28
• 1、原料药质量研究
鉴别
• 关注不同原理的方法相结合以起到互补作用
• 一般情况下，化学法（或光谱法）+盐基或酸根鉴别
• 理想的鉴别试验应能很好地区分可能存在的结构相似的
化合物
三、质量研究的基本内容
29
• 1、原料药质量研究
检查：通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容，
重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性
• 粒度分布：光散射法，用于制备固体或混悬制剂的原料
药
• 多晶型：熔点、IR法、粉末X-射线衍射、热分析等，同
质异晶，有效晶型
三、质量研究的基本内容
30
原
料
药
粒
度
考
察
制剂是否为固
体或含有不溶
性原料药的液
体制剂
对液体制剂，其原料药的
粒度认可标准不做要求
否
是
1、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利
用度的关键因素？
2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？
3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？
4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因
素？
5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素
？
不必制定认可标准
如果均不影响
如果任一条会影
响
制定认可标准
31
• 1、原料药质量研究
有关物质（工艺杂质。降解产物）：化学法、光谱法、色
谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测
方法
• 杂质种类和含量的对比
种类不一致：按照ICH指导原则，对性杂质进行研究
种类一致、含量不一致：优化工艺，降低杂质含量
• 有关物质（HPLC）中需考虑不同波长、不同检测原来方
法的对比，一针对不同特征的杂质
三、质量研究的基本内容
32
• 1、原料药质量研究
残留溶剂（GC法）：在制备过程中使用/生成的有机溶剂
• 有机残留溶剂与制备工艺密切相关
• 需结合其制剂的临床应用来考虑如何对可能的残留溶剂
进行研究。
关注：制备过程中形成的溶剂化物
制备过程中生成的有机溶剂。如甲醇钠-甲醇
所用溶剂中含有其他溶剂。如甲苯-痕量苯
三、质量研究的基本内容
33
• 1、原料药质量研究
异构体
• 单一光学活性手性药物中的对映异
构体
• 两个对映异构体组合物的两对映体
比例
• 几何异构中的顺反异构
• 芳香体系中的位置异构体
三、质量研究的基本内容
34
• 1、原料药质量研究
含量测定：
• 在有关物质采用专属性较好的HPLC
法严格控制的前提下，则含量测定
方法可侧重于方法的准确性，一般
可首选容量分析法。
如：血管紧张素转移酶抑制剂卡
托普利（CP2005）
卡托普利二硫化物检查：
HPLC法
卡托普利含量测定：容量法
三、质量研究的基本内容
35
• 1、原料药质量研究
• 验证项目：
－鉴别
－杂质检查（限度试验、定量试
验）
－含量测定（定量测定）
－其他特定项目
• 验证内容：方法的专属性、线性、
范围、准确性、精密度、检测限、
定量限、耐用性、系统实用性等
三、质量研究的基本内容
36
• 2、制剂的质量研究
• 总体原则：
－在原料药质量研究的基础上，
结合剂型特点、制剂的处方工艺、
以及临床使用方法确定
• 基本内容：
－研究项目的确立
－分析方法的选择与验证
三、质量研究的基本内容
37
• 2、制剂的质量研究
• 性状：
－在国家标准的基础上，根据处
方工艺特定和产品的实际状况描述，
外观、色泽等。
• 鉴别：与原料药相同，注意辅料的
干扰
• 检查：
－通常应考虑安全性、有效性、
纯度和均一性等方面的内容，重点
验证方法的专属性、灵敏度、准确
性、辅料干扰等。
三、质量研究的基本内容
38
• 2、制剂的质量研究
• 粒度大小/分布：
－显微镜法、筛分法、光散射法，难溶性药物或吸入制
剂，如前列地尔注射液。
• 晶型：
－固体制剂或含有不溶性原料药的液体制剂，测定制剂
中多晶型的变化，在技术上通常比较困难，一般可用替
代方法（如：溶出度）来监测产品的性能。
• 溶出度：片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服固体制剂
• 释放度：缓释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等
★比较仿制药与被仿制药在多种介质中的溶出曲线/释放曲
线，如存在差异，需重新对仿制药的处方工艺进行研究
三、质量研究的基本内容
39
• 2、制剂的质量研究
• 有关物质（降解产物）：
－通常采用HPLC/TLC，关注辅料干扰验证。
• 含量均匀度：
－片剂、胶囊、粉针剂、膜剂等单剂量用药、主要
10mg以下、或辅料过多（主要5％以下）、或制备工艺
中难以混匀者。
• 热原/细菌内毒素：注射剂
－热原主要源于革兰氏阳性菌细菌内毒素，不具内毒
素结构的热原少，充分试验验证后，可用细菌内毒素替
代。
其它：无菌、异常毒性、降压物质、过敏试验、微生
物限度检查等
三、质量研究的基本内容
40
• 2、制剂的质量研究
• 其它：
－静脉注射剂处方中加有抗氧剂、
抑菌剂、稳定剂、增溶剂等，眼用
制剂处方中加有防腐剂等，应视具
体情况进行定量研究。
• 含量测定：
－考虑辅料等的干扰，首选HPLC
法，一般不选用容量法。
三、质量研究的基本内容
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四、质量标准的建立四、质量标准的建立
• 1、质量标准的重要性
• 2、质量标准的基本原
则
• 3、质量标准的基本内
容
42
• 1、质量标准的重要性
• 药物的质量控制：
－－过程控制（GMP、SOP）
－－终点控制（质量标准）
• 质量稳定可靠－－临床安全、有效
－－质量源于设计，过程决定质
量，检验揭示品质。
四、质量标准的建立
43
• 2、质量标准的基本原则
• 基本原则：
－－不低于已有的国家药品标准。
－－执行国家标准；国家标准适
用于在研产品，且国家标准可以有
效控制产品质量。
－－执行注册标准：国家标准不
适用于在研产品，或国家标准不能
够有效控制产品的质量。
关注拟定的注册标准的项目设置
的全面性，方法建立的先进性，限
度确定的合理性。
四、质量标准的建立
44
• 3、质量标准的基本内容
• 项目设置的全面性：
－－在充分的质控研究基础上，根据不同药物的特征确
定，以达到控制产品质量的目的。
－－需要以能否有效的控制产品质量作为标准，而不能
以国家标准是否设立作为标准。
－－针对产品自身特定的需要，如：口服固体制剂的溶
出度/释放度检查供无菌分装制剂原料药的无菌检查等
四、质量标准的建立
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• 3、质量标准的基本内容
• 方法建立的先进性：
－－通过方法学研究考察国家标准中的方法是否适用于在研产品，
自行建立的检测方法是否合理可行。
－－有关物质：TLC→HPLC法，分离度
－－溶出度/释放度：检测方法和条件的合理性
• 限度确定的合理性
－－通过研究考察国家标准中的限度是否适用于在研产品，自行
建立的限度是否合理可行。
主要依据：安全性
生产工艺
分析方法
数据的积累
四、质量标准的建立
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• 3、质量标准的基本内容
• 注册标准与国家标准比较：
项目设置－－可以增加或者减少检测项目
检测方法－－ 新建方法较国家标准中收载的方法在检
测专属性、灵敏度、准确度等方面有明显提高时，可采
用新建的检测方法；新建方法较国家标准中收载的方法
相比无明显优点时，建议仍然采用国家标准中收载的方
法
限度确定－－检测方法不改变时，限度的改变应有利于
控制产品的质量；当检测方法改变时，需要进行详细的
研究以说明限度的合理性。
四、质量标准的建立
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• 3、质量标准的基本内容
• 质量标准撰写的规范性：
－－需采用中国药典2005年版中
的规范用语
eg：性状中颜色的描述在包含多
种颜色时描述为“至”，如“本品
为白色至微黄色……”，避免用“
或”引起过渡颜色缺失而导致结果
误判；
分光光度法→紫外－可见分光光
度法
有机溶剂残留→残留溶剂
四、质量标准的建立
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• 3、质量标准的基本内容
• 质量标准起草说明：
－－质量控制研究和质量标准制订工作的总结
－－质量标准的注释
• 质量标准起草说明的内容：
－－各项目设置及限度确定的依据（列出有关研究数据、
实测数据和文献数据）
－－部分研究项目未定入质量标准的理由
－－方法研究中出现的问题及操作注意事项
四、质量标准的建立
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THANKS
