（医疗药品管理）EMEA治
疗抑郁药物临床研究指南
说明关于抗抑郁药物临床
研究一般
发布日期 20060124
栏目 化药药物评价>>临床安全性和有效性评价
标题 EMEA“治疗抑郁药物临床研究指南说明”－－关于抗抑郁药物临床研究壹般要求
作者 王水强赵建中
部门
正文内容 审评四部王水强赵建中
摘要：本文较为全面地介绍了抗抑郁药物临床研究的基本内容，包括临床试验的设计、疗效评价方法和评价标准等。
关键词：抑郁症药物治疗临床试验
壹、引言
壹种药品，只有当其用于治疗重性抑郁发作（majordepressiveepisodes）有效时，才能考虑作为抗抑郁药物。重性抑
郁发作为抑郁综合征，和单纯的抑郁症状能够鉴别。
于不同的分类系统中，对抑郁症（Depressivedisorders）进行了分类，如 DSM-IV、ICD-10。依照 DSM-IV，抑郁症可
分 为 重 性 抑 郁 症 （ MajorDepressiveDisorder） 、 心 境 恶 劣 （ DysthemicDisorder） 和 非 特 异 性 抑 郁 症
（DepressiveDisorderNotOtherwiseSpecified）。
该指南仅涉及重性抑郁症，其临床特征为壹次或多次重性抑郁发作。
重性抑郁症是壹种常见病，人群的终生患病率约为 15%，于女性中可能高达 25%。重性抑郁症且非良性疾病
（benigndisorder），自杀的危险性大，且有慢性化趋势，经常会出现复发（relapse）和再发（recurrence）。
治疗重性抑郁的关键于于控制急性症状和维持发作后缓解期的疗效（theindexepisode）的；其次是预防新的发作
（newepisodes）或再发（recurrence）。
于双向障碍的病程中可见重性抑郁发作，这时应称作“双向抑郁”。
二、临床研究
（壹）药效学研究
可采用多种试验进行药效学研究，但目前仍没有专门的人类抑郁症模型。认知、反应时间或睡眠结构研究，可能会为
药物不良反应提供壹些资料。
（二）药代动力学研究
应当进行常规的药代动力学研究（参见人体药代动力学研究指南），尤其是于量－效关系研究中，可探讨个体的血浆
药物浓度。
（三）药物相互作用研究
于研究可能的药代动力学和药效动力学相互作用时，壹般要遵循药物相互作用指南。对于药效学相互作用，应对药物
和酒精和其他 CNS活性药品的相互作用进行研究。
（四）临床试验
1、研究人群
应根据国际公认的分类系统（如：DSM-IV）的诊断标准对抑郁症进行分类，如果有抑郁症实际类型方面的其他资料，
也可采用 ICD-10。于整个药品开发过程中应采用同壹个分类系统。只采用量表评分是不够的，它们不能用于诊断。
重性抑郁症可进壹步分为轻度、中度和重度。临床试验通常会入选病情为中度的患者，因为于轻度抑郁的患者难以证
明药物的疗效。于中度抑郁患者中显示出满意的受益/风险比，可获准用于“重性抑郁发作”。应当尽可能记录更多的
描述性参数，如发作的严重程度、详细病史（如抑郁症的持续时间、本次发作的持续时间、总发作次数、以及以前的
治疗转归等）。
另外，根据适当的量表，阈值评分可作为入组标准。
有关适应症的剂量探索和关键研究中，最好选择临床情况壹致的样本（参见“有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几
点考虑”的第三部分）。
尽管有些早期研究可能于住院患者中进行，但整个数据库中大多数研究要于门诊患者中进行。
于研究药物预防再发的作用时，应当包括符合重性抑郁症（再发）标准、处于持续缓解状态的患者。为鉴别复发和再
燃，病人应于预先确定的壹段时间内停止用药且病情稳定，以防万壹有抑郁发作而难以进行研究。对于双相障碍患者
复发的预防应遵循关联指南。
2、研究设计
原则上，要评价药品的效果，就必须进行平行、双盲、随机的安慰剂对照试验。壹般情况下，仍需要和足量的标准产
品进行比较，研究设计中应当说明选用剂量和对照药的合理性。
壹般说来，为排除安慰剂有效的患者而设立安慰剂洗脱期且无助益，且可能妨碍试验结果的推广。当患者已使用抗抑
郁药治疗时，洗脱期是必要的。应对排除安慰剂有效者的各种原因进行讨论。
此外，应按临床标准（有效者）和生物统计学标准论证样本量大小的合理性。统计分析应当包括多个方面：如意向治
疗人群分析、符合方案人群分析等。于试验方案中，应预先制订对脱落和缺失数据的处理方案，讨论对疗效估计不足
或过高的风险（参见其他生物统计指南）。
于患者评价方面，要对研究者进行适当培训。预先评估每位研究者量表评分的壹致性（κappa 值），必要时仍应记录
研究期间各评分者之间的可靠性（κappa 值），可靠性分析包括诊断和用于评估疗效和/或安全性的量表，根据具体
情况而定。
必须详细记录研究前用药和合且用药情况，关联用药必须进行洗脱，且应根据可能出现的情况提供补救药物。
如果治疗开始时必须使用抗焦虑药或催眠药，应该按照用药情况进行分层，分析这些药物对疗效的影响。
必须详细记录脱落情况、脱落原因及脱落时间；应记录经过筛查但未入组的患者的资料。
必要时，可将标准化的心理治疗、心理教育、心理支持或心理咨询作为辅助治疗，尽管这可能会增强安慰剂效应，但
要预先于方案中做出规定。要详细记录，且且要分析这些辅助治疗对疗效的影响，认真评价潜于的中心效应。
临床试验有短期试验、长期试验二种类型：
（1）短期试验
要确定临床有效剂量范围的下限和最佳有效剂量，就必须至少采用 3个剂量进行的对照、平行、固定剂量研究。壹般
情况下，增加壹个安慰剂组和壹个活性药物对照组是有益的。
申报文件中，仍应当包括和安慰剂和/或活性对照药进行比较的平行对照研究，最好是 3组或多组研究。因为此类研究
必须进行内部验证，因而引入了检测灵敏度的问题。研究目的能够是优于安慰剂或活性对照药，也能够是显示出和公
认的标准抗抑郁药相比，试验药的受益/风险评估至少相仿。
这些试验的持续时间通常为 6周左右。
（2）长期试验
由于所研究的抑郁障碍的特点，进行较长期的双盲试验是必须的，以验证于壹次发作期间的效果能够保持。于“有关
抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑”的第二部分讨论了这些试验的设计和持续时间。
申请注册时无需进行能预防新的发作的研究，尽管这种研究很有价值。
为研究长期治疗的最佳剂量，应考虑对试验药采用多个剂量进行研究的价值。
3、疗效评价方法
要使用量表评价疗效，应根据试验质量标准（可靠性、效度）论证量表选择的合理性，检测量表的灵敏度。为了评价
好转，需要制定专门的评分方法。
目前采用较多用于评定症状好转的量表包括：汉密顿抑郁量表（最好是 17项）、MontgomeryAsberg抑郁量表。方案
中应当明确将哪个量表用作主要变量。
另外，总体评价（如临床总印象量表的第 2项）也可作为终点评定的次要指标。
4、疗效评价标准
应当从临床价值和统计学意义俩个角度对结果进行讨论。如果发现疗效只存于统计学有意义，即使分析指标稳定也应
该根据试验目的，从临床的角度进行讨论。此外，值得壹提的是产品的临床效应是评价受益/风险的基础，于估算样本
量含量时也要考虑到这个问题（见 2.研究设计）。进行多个研究将降低重性抑郁症临床研究的不可靠性问题。
（1）短期试验
“好转”应采用基线和治疗结束后症状评分之间的差异、有效患者的比例来表示。对于重性抑郁症，常用量表的减分
率大于 50%被认为是有临床意义的疗效；也能够使用“有效”的其他定义，如轻度抑郁患者的“缓解率”，但必须于
试验方案中论证这些定义的合理性。
缓解是指没有遗留或仅遗留很少疾病表现的状态。于试验方案中，所采用的评分量表应经过验证，必须确定评分量表
的阈值，且要论证阈值的合理性。
（2）长期试验
于随机撤药试验中，通常用病情恶化（复发）的病例数和/或时间表示药物疗效，这俩个疗效指标的标准均值得关注。
哪个作为主要标准，它们于临床方面的意义如何将取决于入选患者的类型和试验目的，而且必须于方案中论证其合理
性。分析时要认真考虑由脱落和处理脱落的统计方法可能造成的偏倚。
恶化和复发必须于方案中予以定义，且且应当具有临床意义。通常根据壹次或多次访谈时的量表评分判断有临床意义
的症状增多。
于预防再发的试验中，也必须于方案中对再发作出规定。通常所说的再发是指有临床意义的抑郁症状的再度出现（根
据经过验证的量表的评分判断）。
5、安全性方面
对发现的不良事件，应当明确其和治疗持续时间、剂量和/或血浆药物浓度、恢复时间、年龄和其他关联变量间的关系。
应当进行适当的实验室检查和心脏方面的记录作为临床观察的补充。最好根据实际情况，使用专门的评分量表。
对临床试验过程中发生的所有不良事件，均应当作完整记录，对治疗期间的药物不良反应、脱落情况和死亡患者分别
进行分析。要特别注意自杀的可能性，某些情况下仍要特别注意发生 5-羟色胺综合征的可能性。
对于意外用药过量或故意用药过量，应当提供和临床特点和治疗措施有关的各种资料。
根据对不同受体部位如 5-羟色胺能受体、多巴胺能受体或去甲肾上腺素能受体的作用，或抗胆碱能作用、抗组胺作用，
应特别注意评价所研究产品类药物特有的潜于不良反应。
（1）反跳/撤药症状/依赖性
停止药物治疗，可能会发生反跳和/或撤药症状。设计试验时应该考虑到这些问题，能够对这些现象进行研究。于壹些
短期临床试验和长期临床试验中，应突然中断治疗，病对患者进行适当时段的随访，于适当时间记录发生反跳和/或撤
药症状的情况。
要探讨新的化合物是否会产生依赖性，或有发生依赖性的可能时，则必须进行动物试验。根据动物试验的结果，可能
需要于人体进行进壹步的研究。
（2）精神病学不良反应
根据药物的种类及和不同受体的相互作用，必须研究对认知、反应时间和/或驾驶的影响，以及镇静作用的程度。药品
的特殊作用必须基于特殊研究结果。
（3）血液学不良反应
要特别注意中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血的发生率。
（4）心血管不良反应
应当研究心血管事件，如高血压、体位性低血压，以及药物对心脏的影响（如对 QT间期的影响）。
（5）性功能障碍
要特别注意对性功能和性欲的影响。
（6）长期安全性
（本文内容源于 EMEA《治疗抑郁药物临床研究指南说明》）
