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无菌医疗器械生产环境控制 上海市食品药品监督管理局 上海市食品药品包装材料测试所 洁净检测室 徐敏凤 Tel:021-50798235 M:13916582946 mail:xuminfeng@ 8/6/2022 1 内 容   医疗器械生产质量管理规范（试行） 相关法规中关于洁净室（区）的内容 比较  洁净室（区）的测试/维护及验证 8/6/2022 2 Shanghai training 4/8/2010 3D= 设计 M= 维护 日常“无菌保证” 无菌生产时需要 介质灌装试验 无菌生产线 D/M 偏差处理 /环境趋势控制 消毒程序／操作 QA/QC 厂房设施 D/M 流程 •人流 •物流 •布局 人员 空调净化系 统/公用系统 8/6/2022 3 无菌医疗器械实施细则 －第三章 资源管理  12条  13条  14条  15条  16条  17条  20条 8/6/2022 4 无菌医疗器械检查评定标准（试行）  1101～1602  1701～2005 8/6/2022 5 医疗器械的质量管理规范 －无菌医疗器械的专用要求  为了最大程度的降低污染，无菌医疗器械生产企业首先要有整 洁、卫生的生产环境。环境不好不仅不能确保无菌医疗器械的 质量，同时也会造成净化系统成本的增加。  无菌医疗器械生产企业的加工厂要选择在卫生条件好、空气清 新、大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好的地区 建设。如农村、城市远郊等，不宜选择在有严重空气污染的城 市工业区。特别是加工厂的周围不能有严重的空气和水等的污 染源。厂址还应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大 量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染、水质 污染、振动或噪声干扰的区域。考虑到厂区总平面布置的可能 性以及厂区围墙或厂内绿化的阻尘作用等因素，洁净厂房与主 要交通干道之间的距离不宜小于50米。 8/6/2022 6 厂区内的环境   厂区的地面、路面及运输等不要对无菌医疗器械的 生产造成污染。厂区内主要道路要宽畅，路面平整， 并选择不易起尘的材料建造。厂区的布局要合理， 行政区、生活区和辅助区不能对生产区有不良影响， 人流、物流设置合理。  洁净室（区）周围要清洁、整齐。要尽量减少露土 面积，扩大绿地面积。因为绿化有良好的吸尘、阻 尘作用，且绿化宜以种植草坪为主，种植对大气含 尘、含菌浓度不产生有害影响的林木，宜种植枝叶 茂盛的常绿树种，但不宜种花和产生花絮、绒毛、 粉尘等对大气有不良影响的树种。 8/6/2022 7 洁净级别的设置  无菌医疗器械生产洁净室（区）的洁净度等级，按 洁净室（区）空气中的含尘浓度和含菌量，分为四 个等级：100级、10，000级、100，000级、 300，000级。  洁净度级别 尘埃最大允许数，个/m3 微生物最大允许数 ≥µm ≥5µm 沉降菌数， CFU/皿 浮游菌数， CFU/m3 100级 10，000级 100，000级 300，000级 3，500 350，000 3，500，000 10，500， 000 0 2，000 20，000 60，000 1 3 10 15 5 100 500 — 8/6/2022 8 空气过滤和送风系统  空气净化调节系统向洁净室（区）输送洁净空气，以控制和调节洁净 室（区）内的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、尘埃数、菌落数等 环境参数。  各级别洁净度的空气净化处理一般应采取初效、中效、高效过滤器三 级过滤。独立的洁净车间应采用集中式中央净化空气调节系统。  空气净化调节系统设计时应合理合理布置送风口和回风口。凡工艺过 程中产生大量有害物质或气体的生产工序不应利用回风，还应设局部 排风装置，排风装置应有防倒灌措施，如中效过滤排风机组。  送风、回风和排风的启闭应联锁，系统的开启程序为先开送风，再开 回风和排风机，关闭时联锁程序应相反。  回风口必须有初效过滤器，以防止在关闭风机时，外界空气中的尘埃 倒灌入洁净室（区）。  初、中效过滤器的滤材应视情况定期清洗，晾于后可重复使用；高效 过滤器如发现风速降至最低限，经清洗或更换初、中效过滤器后风速 仍不能提高，或出现无法修补的渗漏应予以更换。 8/6/2022 9 气流组织  洁净室（区）的气流应满足洁净度和人体健康的要 求，如关键工作操作点应位于洁净空气流的上风侧， 对散发有害物质的工作点，人的头部应避免在其空 气流正对的下风侧。应使洁净室（区）气流流向单 一。  非单向流洁净室内设置操作台时，其位置应远离回 风口。产品也不应摆放在回风口附近，因为回风口 处的洁净度比较差。  回风口应均匀布置在洁净室（区）的下部，高度应 低于工作台面。  洁净室（区）内有局部排风装置时，其位置应设在 工作室气流的下风侧，以免气流短路。 8/6/2022 10 工艺布局  工艺流程和洁净度   器具清洗  洁具  中间存放  物料传递  压差梯度  正文－工艺布局 8/6/2022 11 %E6%AD%A3%E6%96%87%EF%BC%8D%E5%B7%A5%E8%89%BA%E5%B8%83%E5%B1% %E6%AD%A3%E6%96%87%EF%BC%8D%E5%B7%A5%E8%89%BA%E5%B8%83%E5%B1% HVAC的布局原则  洁净房间一般被设计程有特殊目的地功能性单元。一个正确设 计的洁净房间是由容易清洁和消毒的材料制成的。好的设计的 样本的特征包括无缝、楼板与墙的接口应该圆滑。楼板、墙体、 天花板应该平滑、坚硬的表面可以清洗。天花板和HEPA过滤 器的层应该被设计成能够保护无菌物料不被污染。洁净房间而 且应该不含有不必要的装置和固定设备，物料。  处理设备和系统应该装有消毒装置和阀门。一致认为，地漏不 应该出现在无菌房间内。  如果可行，设备应该被设计能够灭菌。为了改善灭菌，安装简 单应该也是重要的考量。关于洁净房间的环境的设备设计的影 响也应涉及。积聚微粒的平面和凹凸物都应该避免。在严格区 域，设备不应该阻隔气流。  改变控制系统应该涉及由空气处理系统或设备的关闭而引起的 非典型性环境，也应涉及建筑活动在设备控制上的影响。 8/6/2022 12 HVAC的布局原则  房间完整性很关键时，应最小化设备与建筑材料/涂料的接触面。 当不能避免时，设备的位置应保证可以从设备四周轻易接触设 备，以方面设备在密封房间内安装，清洁和保养。  如可能，功能分布和管道应位于洁净室外，设置在邻近独立多 样房内以便于保养维修。  设备可交换性也应和日常/长期保养/替换问题一起被说明，如 可能应将接触要求也加入设计中。 8/6/2022 13 HVAC的布局原则  建筑内部的一般管道和功能分布应通过水平和垂直分布区分配 阐明。  HVAC产生的气流模式应与设备布局比较，确保不符合要求的乱 流或死角在关键区内不存在，且气流应位于产品接触面可能被 污染的区域。  隔断－隔离技术的采用会严重影响隔断－隔离装置内物流以及 人员的接近  在无菌中心区应避免平坦表面，以防止对层流造成不必要的干 扰。  无菌加工区不允许有水槽 8/6/2022 14 生产环境的污染  与生产环境质量相关的微粒污染   微生物的污染途径通常有4种：  A：自身污染－－由于患者或工作人员自身带菌 而污染  B：接触污染－－由于和非完全无菌的用具，器 械和人的接触而污染  C：空气污染－－由于空气中所含细菌的沉降、 附着或被吸入而污染  D：其他污染－－由于昆虫等其他因素而污染  细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物 8/6/2022 15 污染源 污染类型 示例 来源： （举例） 处理方法： （举例） 非活性 （粒子） －金属斑点 －服装纤维 －设备 －员工服装 －外界空气 －水供应 －浮游粒子通过HEPA过滤 －接触地方清洗和灭菌 －水纯化系统 活性 （微生物） －细菌 －发酵菌 －人员 －水 －外界空气 －设备，工具 －辅料，原料药 －限制无菌核心干扰 －浮游粒子通过HEPA过滤 －液体无菌过滤（） －组分蒸汽灭菌或辐射灭菌 内毒素 （通常和浮游细 菌不相关） －来自某种生物（通常 为水生）的细胞壁残渣 －暴露一段时候之后的 湿设备更换零部件或者 容器/密封装置 －热苛性钠溶液 －高温（＞200℃）根据时间决定 8/6/2022 16 空气净化的主要过程  空气净化主要的过程一是利用过滤器有效地控制送入室内 的全部空气的洁净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒 过滤同时也滤掉了细菌；  二是利用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风口 送入洁净空气，使室内产生的微粒和细菌被洁净空气稀释 后强迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混 合段和从室外引入的经过过滤的新风混合，再经过进一步 过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在 一个稳定的水平上，这个水平就应该低于相应的洁净度级 别；  三是通过调整，使不同级别洁净室室内的空气静压大于5 帕（包括与非洁净区），与室外大气大于10帕，防止外 界污染或交叉污染从门或各种缝隙部位侵入室内。 8/6/2022 17 嵌套生产区（壳式屏障系统） 8/6/2022 18 生产流程图 8/6/2022 19 洁净室的概念  洁净室不仅仅限于“ 洁净”，而是一个对 换气次数、静压差、温度、湿度、照度等都 有要求的综合体。  洁净室是空气的洁净度达到一定级别的可供 人活动的空间，其功能是控制微粒的污染。  对于洁净室的质量来说，设计、施工和运行 管理各占三分之一。 8/6/2022 20 关于换气次数-设计  6～20次/h（Grade D）  20～40次/h（Grade C）  40～60次/h（Grade B）  气流流速和气流流型一样重要 ISPE HVAC设计原则（2009） 8/6/2022 21 缓冲间Airlock－气闸－3种方式  Cascade-－一级一级的压力传递－－10～ 15 Pa－－两边联合计算  Bubble－－两边正压－－3倍  Sink－－两边负压－－4倍 8/6/2022 22 法规  医疗器械管理条例  医疗器械生产质量管理规范（试行）  医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则 （试行）  医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细 则（试行）  其他相关规章 8/6/2022 23 洁净室的基本要求  HVAC系统工程、工艺布局和相关维护设施应遵循 物料和产品发生任何污染的危险度降至最低的原则。  当生产技术不能保证生产不受污染或不能有效排除污染时，该 生产区域的洁净级别应在条件许可的前提下提高  生产控制区应为密闭空间，具备粗效过滤的集中送风系统，内 表面应平整光滑，无颗粒物脱落，墙面和地面能耐受清洗和消 毒，以减少灰尘的积聚。  应使用现行的设计和安装标准 8/6/2022 24 对洁净室（区）测试的规定  换气次数（截面平均风速）  温度  相对湿度  静压差  悬浮粒子  浮游菌  沉降菌  噪声  照度 8/6/2022 25 以悬浮粒子为例与国际标准比较  动态与静态  分级  数值  对核心区的控制 8/6/2022 26 ISO/TC209 Classification  number(N) 1 5 ISO class 1 10 2 ISO class 2 100 24 10 4 ISO class 3 1000 237 102 35 8 ISO class 4 10000 2370 1020 352 83 ISO class 5 100000 23700 10200 3520 832 29 ISO class 6 1000000 237000 102000 35200 8320 293 ISO class 7 352000 83200 2930 ISO class 8 3520000 832000 29300 ISO class 9 35200000 8320000 293000 8/6/2022 27 以浮游菌为例与国际标准比较 EU GMP 附录 1 FDA GMP USP 32 NF TGA GMP ISO 14644 洁净度级别 标准 洁净度级别 标准 洁净度级别 标准 洁净度级别 标准 洁净度级别 Grade A <1 100 <1 ≤3 Grade A <1 Class 5 Grade B ≤10 1000 ≤7 / / Grade B ≤10 Class 6 Grade C ≤100 10000 ≤10 ≤20 Grade C ≤100 Class 7 Grade D ≤200 100000 ≤100 ≤100 Grade D ≤200 Class 8 / / / / / / / / / 8/6/2022 28 以沉降菌为例与国际标准比较 EU GMP 附录 1 FDA GMP USP 32 NF TGA GMP ISO 14644 洁净度级别 标准 洁净度级别 标准 洁净度级别 标准 洁净度级别 标准 洁净度 级别 Grade A <1 100 <1 / Grade A <1 Class 5 Grade B ≤5 1000 ≤3 / / Grade B ≤5 Class 6 Grade C ≤50 10000 ≤5 / Grade C ≤50 Class 7 Grade D ≤100 100000 ≤50 / Grade D ≤100 Class 8 / / / / / / / / / 8/6/2022 29 以换气次数、压差为例比较  换气次数  静压差  关于测试状态 8/6/2022 30 洁净室（区）的分类举例  首先应布局合理、质量可控  其次应重视HVAC系统的功能协调  (1)洁净送风机组：三级过滤、去湿增湿、空气调节等装置 等。系统的新风量为总送风量的10～30％，一般人均新风 占有量为40m3，干净机组送风量设计的换气次数应大于验 收标准，机组功能是处理新风和回风；  (2)送回风管路：管道、调节筏、防火阀，有的装有消声装 置等，功能是输送较为洁净的空气；  (3)洁净室的布局按最低污染原则，主要是明确生产工艺流 程、明确人流物流和气流走向、预测若达到设计指标后的净 化系统运转产生的后果，然后确定最终格局。 8/6/2022 31 分类举例  举例  不同类型生产企业的洁净区布置  洁净室的检测 8/6/2022 32 举例：100级洁净室 8/6/2022 33 洁净室（区）的测试方法  测试人员  测试仪器  测试方法  JGJ 71－90    GB 16292~16294     GB 50073-2001洁净厂房设计规范.pdf  ISO_14644-3-2005[1].pdf  注意事项 8/6/2022 34 C:%5CDocuments%20and%20Settings%5CShangling%5C%E6%A1%8C%E9%9D%A2%5C2009%5CPMS090612%5C%E5%8C%BB%E8%8D%AF%E6%B4%81%E5%87%80%E9%97%B4%E6%A0%87%E5%87%86%E7%A0%94%E8%AE%A8%E4%BC%9A%E8%AE%AE%E8%B5%84%E6%96%99()%5CGB%2050073-2001%E6%B4%81%E5%87%80%E5%8E%82%E6%88%BF%E8%AE%BE%E8%AE%A1%E8%A7%84%E8%8C% C:%5CDocuments%20and%20Settings%5CShangling%5C%E6%A1%8C%E9%9D%A2%5C2009%5CPMS090612%5C%E5%8C%BB%E8%8D%AF%E6%B4%81%E5%87%80%E9%97%B4%E6%A0%87%E5%87%86%E7%A0%94%E8%AE%A8%E4%BC%9A%E8%AE%AE%E8%B5%84%E6%96%99()%5CGB%2050073-2001%E6%B4%81%E5%87%80%E5%8E%82%E6%88%BF%E8%AE%BE%E8%AE%A1%E8%A7%84%E8%8C% C:%5CDocuments%20and%20Settings%5CShangling%5C%E6%A1%8C%E9%9D%A2%5C2009%5CPMS090612%5C%E5%8C%BB%E8%8D%AF%E6%B4%81%E5%87%80%E9%97%B4%E6%A0%87%E5%87%86%E7%A0%94%E8%AE%A8%E4%BC%9A%E8%AE%AE%E8%B5%84%E6%96%99()%5CGB%2050073-2001%E6%B4%81%E5%87%80%E5%8E%82%E6%88%BF%E8%AE%BE%E8%AE%A1%E8%A7%84%E8%8C% ISO_14644-3-2005[1].pdf 测试方法  测试顺序  温度, 相对湿度的影响  换气次数/风速的影响  静压差的影响  气流组织与自净时间对测试的影响  测试数据的处理 8/6/2022 35 洁净室的控制参数  1  悬浮粒子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染 和无菌程度  2  温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的 繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响  3  换气次数：影响洁净度和人员舒适度  4    工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度  5   静压差：影响洁净度  6   照度：影响产品的工艺条件  7 噪声：影响人员舒适度  8 新风量：影响人员舒适度  9 自净时间：代表系统的“ 恢复能力” 8/6/2022 36 静压差  作用：从理论上讲，有二个作用：  A：在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙掺入洁净 室内；  B：在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门 动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在以后门开启状态下， 保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小到最低程度。 8/6/2022 37 可能存在的问题  压差的测试应在所有的门都关闭的条件下，由高压 向低压、由平面布置上与外界最远的里间房间开始， 依次向外测试；有孔洞相通的不同等级相邻的洁净 室（区），其洞口处宜有合理的气流流向等等  关于“烟雾”测试  国际标准中提到的“气流流型”测试 8/6/2022 38 压力梯度示例 8/6/2022 39 关于悬浮粒子测试时的采样点布置  最小采样点数目的确定  采样次数  采样量  采样点布置  ９５％的置信上限  8/6/2022 40 浮游菌测试  测试前应检查采样器／培养皿等  消毒  气流速度和采样时间 8/6/2022 41 沉降菌测试  测试前的检查  采样的步骤  真菌的采样 8/6/2022 42 检测结果的评价     检测数据的采集  温度、相对湿度：采用温度、湿度计在洁净 室中心位置，系统至少稳定运行一段时间后 读出数值并记录  静压差：采用微压差计，在系统风量平衡， 运行稳定时测量，测量时所有的门应该关闭 8/6/2022 43 检测结果的评价  换气次数：    换气次数由送风量换算而得   对于非单向流洁净室，使用风量表直接测 量，直接读出送风量值（m3/h），并根据 各洁净室送风量值(m3/h)换算出换气次数。 也可用风速仪测量，测点数不应少于10点， 按平均风速计算送风量值，然后换算出换气 次数。  层流风速：采用风速仪，在工作面上测量， 读出数值，算出平均值 8/6/2022 44 检测结果的评价  尘粒最大允许数：现场检测人员：2人，测 点高度距地面米，测点布置按  GB/T  16292，一般为均匀布置，多于5点可以分 层；每测点采样次数不少于1~2次。  数据计算  结果评价 8/6/2022 45 检测结果的评价  浮游菌：现场检测人员：2人，测点高度距地面 米，测点布置按GB/T16293标准，一般为 均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数 不少于1次。经30～35℃培养不小于48小时后 计数。  沉降菌：现场检测人员：2人，测点高度距地面 ～米，测点布置按GB/T16294标准，一 般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样 次数不少于1次。经30～35℃培养不小于48小 时后计数。可考虑真菌的测试（沙堡劳氏琼脂） 8/6/2022 46 检测结果的评价  检测数据经过整理后，可以与标准值比较后 得出结论。   检测时应做好记录，记录包含足够的信息。   标题、记录的唯一性标识（如编号等）、 工序或洁净室名称、检测日期、采用标准、 采用仪器名称及编号、检测项目、检测数据 及其计算、签名等 8/6/2022 47 维护及验证  微生物的控制  人员以及管理  良好的规范以及执行 Part 2 Supplier Guide Part 1 User Guide 8/6/2022 48 人员的管理  有能力，有资格，有经验  数量充分  组织机构完善、关键岗位人员配备合理  生产，工程，维护，保洁等部门所有员工的培训： 洁净厂房，卫生学，微生物学以及行为的基本培训  制订健康规定，行为规范，服装规则  控制人员到最小量，出入控制 8/6/2022 49 人体是微生物和颗粒污染的主要来源  颗粒无处不在    人眼可见最小颗粒为30微米  坐着不动能产生100,000个颗粒  行走能产生5,000,000个颗粒  跑动能产生15,000,000个颗粒  微生物在空气和人体内外表面  包括细菌、病毒、霉菌和酵母  人体携带的微生物数量惊人，且根据个人卫生习惯 的不通因人而异 8/6/2022 50 微生物污染 －难以察觉的污染源  一个字母“D”的发音可产生30个颗粒 （>=5um）  一个字母“P”的发音可产生100个颗粒 （>=5um）  说话1分钟可产生15,000-20,000个颗粒 （>=5um）  咳嗽可产生700,000-20,000个颗粒 （>=5um）  打喷嚏可产生1,400,000-20,000个颗粒 （>=5um） 8/6/2022 51 进入洁净室的程序 （换鞋、更衣和洗手） 8/6/2022 52 人员  只有通过穿衣验证和相关质 量要求的人员才能进入无菌 灌装区域                                                                       无菌衣应该覆盖所有的皮肤 和毛发（面罩，兜篷，手套， 洁净房穿的靴子） 8/6/2022 53 好的无菌操作实例                                 接触无菌物料时只能用无菌的工具（例如： 镊子）  动作缓慢，从容不迫  保持良好的穿衣规范 8/6/2022 54 洗手 8/6/2022 55 启动限和报警限  对于微生物测试的取样频次，如果出现下列情况应 考虑修改，在评估以下情况后，也应确定其它项目 的测试频次：    －连续超过报警限和启动限；  －停工时间比预计延长；  －关键区域内发现有传染的试剂；  －在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；  －环境设施的限制引起工艺的改变；  －日常操作记录反映出倾向性的数据；  －净化和消毒规程的改变；  －引起生物污染的事故等 8/6/2022 56 适宜的清洁消毒和检查  建议采用LPH st 和Vesphene Ⅱ st 等酚类的杀菌剂轮换使用 （如每3个月轮换一种杀菌剂）  设备可以用calagon foam 140喷剂进行消毒，定期对墙面、工 作台面等进行杀灭孢子的消毒  使用工具  使用于墙面、椅子及工作面的灭菌。其方法同一般的无菌室灭菌 剂擦拭法，但使用无纤维脱落（非纯棉的）的抹布或海绵  使用于地面时则可用棉质抹布  擦洗时最好能设法尽快从室内将潮气移走（可以打开空调系统）  使用的稀释容器是能用蒸汽事先消毒的 8/6/2022 57 适宜的清洁消毒和检查  使用注意事项  从较重要的，洁净处向外或比较不干净处顺序擦拭  为了避免一经擦过的地方再次受到污染，擦拭时应始 终朝着一边方向擦拭，而不要在同一位置上来回擦  必要时使用两个桶，一个盛灭菌剂，另一个则用于挤 干抹布，防止抹布对灭菌剂的污染  为了安全，所有的容器上均应明确标明内容物  擦拭人员应戴上无菌手套 8/6/2022 58 测试中悬浮粒子与细菌的对比  对于控制微生物污染来说，了解微生物的污染途径 是必要的。微生物的污染通常有4种途径：自身污 染、接触污染、空气污染、其它污染。对于自身污 染、接触污染、其它污染均可通过严格管理来控制， 而空气污染是由空气净化系统带来的。在《无菌医 疗器具生产管理规范》中所涉及的空气净化系统的 悬浮粒子是和5um粒径的粒子。生物粒子 因其生物特异性只能附着于3~7um以上粒径的粒 子上生存，即大气菌的效率等价直径为5um。我们 的5um记数方法是以5um为底线将粒径比它大的 粒子全部记录下来，通常5um以上粒子的多少直接 影响到生物粒子的附着量。下面对301间洁净室作 了个统计 8/6/2022 59 数据统计 洁净度级别 间数 （间） ≥5um粒子数（个 /m3） 沉降菌数 （个/皿） 浮游菌数 （个/立方米） 100级 4 0 0 1 10000级 47 195~1267 0~3 1~12 100000级 84 230~13670 1~8 4~156 300000级 166 1125~22386 6~13 40~280 8/6/2022 60 洁净室的使用和清洁 8/6/2022 61 V Model – 验证 User Requirement . What Functional Design . How in concept Detail Design . How to make Installation Qualification Operational Qualification Performance Qualification PQ Test Plan OQ Test Plan IQ Test Plan Implementation (inc. PDI) (inc. FAT) Impact Assessment Design Development Design Development 8/6/2022 62 验证的历史和价值 · 生产过程或中间控制系统的不恰当，对工艺控制指标、程序缺乏合理 评价及测试数据。缺乏对水、空气及表面的辅助工序、规格指标和检 测数据的监测 · 1976年，FDA提出修改GMP的有关规定，详细提出设备和过程 如何 设计、制造和测试。 · 首先从灭菌步骤开始：湿热和干热消毒、环氧乙烷消毒、除热原工艺  、SIP（在线灭菌）和过滤。 · 开始使用验证、规程和认证等术语 · 大多数公司对验证的努力是防御性的，一开始对于国家规范的要求是 被动的 · 随着验证的积累和验证本身的价值体现，验证变成自觉的行为，和执 行规章制度一样 。 8/6/2022 63 ＨＶＡＣ系统验证的测试项目  气 溶 胶 对 Ｈ Ｅ Ｐ Ａ 的 检 漏  ..\ 气 溶 胶 .w m v  自 净 时 间 － 恢 复 测 试  气 流 流 型 ..\ 气 流 方 向 .m o v    ..\ 康 乐 宝 6 2 .m p g  动 态 的 重 现 性  核 心 区 的 控 制 － 换 气 次 数 － 粒 子 － 微 生 物 － 压 力 梯 度 等  微 生 物 － 增 加 C o n ta ct  P la te － S w a b 等  其 他 常 规 项 目 的 测 试  验 证 评 价  再 验 证 － IS O  1 4 6 4 4 .2 等  风 险 管 理 － F M E A 等 F M E A _ u tiliza tio n _ a n d _ co n d u ct_ p ro ce d u re _ in 8/6/2022 64 ../%E6%B0%94%E6%BA%B6%E8%83% ../%E6%B0%94%E6%BA%B6%E8%83% ../%E6%B0%94%E6%BA%B6%E8%83% ../%E6%B0%94%E6%B5%81%E6%96%B9%E5%90% ../%E6%B0%94%E6%B5%81%E6%96%B9%E5%90% ../%E6%B0%94%E6%B5%81%E6%96%B9%E5%90% ../%E5%BA%B7%E4%B9%90%E5%AE% ../%E5%BA%B7%E4%B9%90%E5%AE% ../%E5%BA%B7%E4%B9%90%E5%AE% ../ ../ HVAC系统的验证步骤  常规的验证工作有以下几个步骤；  1，设立验证的组织机构（验证小组等）；  2，制定验证计划，确定所需的设备、系统、过程和时间 表；  3，制定验证方案，必须确定为达到预期目的的具有可操 作性的验证方法；包括验证目的、适用范围、系统或设备、 验证方法、可接受标准、实施步骤等  4，按照验证方案实施；  5，收集验证数据出具验证报告，包括验证结果、验证评 价和建议，再验证周期等。 8/6/2022 65 结束语 8/6/2022 66