目 录
3中药、天然药物注册分类及申报资料要求
3一、注册分类及说明
3(一)注册分类
3(二)说明
3二、申报资料项目及说明
3(一)申报资料项目
4(二)说明
7三、申报资料项目表及说明
7(一)中药、天然药物申报资料项目表
9(二)说明
10生物制品注册分类及申报资料要求
10第一部分 治疗用生物制品
10一、注册分类
10二、申报资料项目
11三、申报资料说明
12四、申报资料要求
15五、关于临床试验的说明
15六、进口治疗用生物制品申报资料和要求
16第二部分 预防用生物制品
16一、注册分类
16二、申报资料项目
17三、申报资料项目的说明
18四、申报资料项目表
19五、关于临床试验的说明
19六、进口预防用生物制品申报资料和要求
21化学药品注册分类及申报资料要求
21一、注册分类
21二、申报资料项目
21(一)综述资料
21(二)药学研究资料
21(三)药理毒理研究资料
22(四)临床试验资料
22三、申报资料项目说明
23四、申报资料项目表及说明
23(一)申报资料项目表
24(二)说明
25五、临床试验要求
26六、进口化学药品申报资料和要求
26(一)申报资料项目要求
26(二)资料项目2证明性文件的要求和说明
27(三)在中国进行临床试验的要求
27七、放射性药品申报资料和要求
27(一)申报资料项目要求
27(二)申报资料项目说明
28(三)临床试验要求
28(四)定义
中药、天然药物注册分类及申报资料要求
本附件中的中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。
本附件中的天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。
一、注册分类及说明
(一)注册分类
1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。
2、新发现的药材及其制剂。
3、新的中药材代用品。
4、药材新的药用部位及其制剂。
5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。
6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。
7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。
8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。
9、已有国家标准的中药、天然药物。
(二)说明
注册分类1~8的品种为新药,注册分类9的品种为已有国家标准的药品。
1、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取得到的天然的单一成份及其制剂,其单一成份的含量应当占总提取物的90%以上。
2、“新发现的药材及其制剂”是指未被国家药品标准或省、自治区、直辖市地方药材规范(统称“法定标准”)收载的药材及其制剂。
3、“新的中药材代用品”是指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。
4、“药材新的药用部位及其制剂”是指具有法定标准药材的原动、植物新的药用部位及其制剂。
5、“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂,其有效部位含量应占提取物的50%以上。
6、“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”包括:
传统中药复方制剂;
现代中药复方制剂;
天然药物复方制剂;
中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。
传统中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方,以传统工艺制成,处方中药材必须具有法定标准。
现代中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方,可以采用非传统工艺制成。
天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方,其适应症用现代医学术语表述。
中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品,天然药物和化学药品,以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。
7、“改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂”包括:不同给药途径之间相互改变的制剂及局部给药改为全身给药的制剂。
8、“改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂”是指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。
9、“已有国家标准的中药、天然药物”是指我国已批准上市销售的中药或天然药物的注册申请。
二、申报资料项目及说明
(一)申报资料项目
综述资料
1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
药学研究资料
7、药学研究资料综述。
8、药材来源及鉴定依据。
9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植(培育)技术、产地加工和炮制方法等。
10、药材标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料。
11、提供植、矿物标本,植物标本应当包括花、果实、种子等。
12、生产工艺的研究资料及文献资料,辅料来源及质量标准。
13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。
14、质量研究工作的试验资料及文献资料。
15、药品标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料。
16、样品检验报告书。
17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
药理毒理研究资料
19、药理毒理研究资料综述。
20、主要药效学试验资料及文献资料。
21、一般药理研究的试验资料及文献资料。
22、急性毒性试验资料及文献资料。
23、长期毒性试验资料及文献资料。
24、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。
25、致突变试验资料及文献资料。
26、生殖毒性试验资料及文献资料。
27、致癌试验资料及文献资料。
28、动物药代动力学试验资料及文献资料。
临床试验资料
29、临床试验资料综述。
30、临床试验计划与方案。
31、临床研究者手册。
32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
33、临床试验报告。
(二)说明
1、申报资料项目说明
综述资料
(1)资料项目1药品名称包括:
①中文名;
②汉语拼音名;
③命名依据。
(2)资料项目2证明性文件包括:
①申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请新药生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;
②申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等在中国的专利及其权属状态的说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明;
③麻醉药品、精神药品、医用毒性药品研制立项批复文件复印件;
④申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件;
⑤直接接触药品的包装材料(或容器)的《药品包装材料和容器注册证》或《进口包装材料和容器注册证》复印件。
⑥其他证明文件。
如为进口申请,还应提供:
①生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书;出口国物种主管当局同意出口的证明;
②由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的,应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件;
境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的,应当提供委托文书、公证文书以及中国代理机构的《营业执照》复印件;
③安全性试验资料应当提供相应的药物非临床研究质量管理规范证明文件;临床试验用样品应当提供相应的药品生产质量管理规范证明文件。
(3)资料项目3立题目的与依据:中药材、天然药物应当提供有关古、现代文献资料综述。中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据,国内外研究现状或生产、使用情况的综述,以及对该品种创新性、可行性等的分析,包括和已有国家标准的同类品种的比较。中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。
(4)资料项目4对研究结果的总结及评价:包括申请人对主要研究结果进行的总结,及从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行的综合评价。
(5)资料项目5药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献:包括按有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明、有关安全性和有效性等方面的最新文献。
药学研究资料
(6)资料项目16样品检验报告书:是指对申报样品的自检报告。临床试验前报送资料时提供至少1批样品的自检报告,完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。
药理毒理研究资料
(7)资料项目24过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料:根据药物给药途径及制剂特点提供相应的制剂安全性试验资料。具有依赖性倾向的新药,应提供药物依赖性试验资料。
(8)资料项目25致突变试验资料及文献资料:如果处方中含有无法定标准的药材,或来源于无法定标准药材的有效部位,以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药或有细胞毒作用等的新药),应报送致突变试验资料。
(9)资料项目26生殖毒性试验资料及文献资料:用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及致突变试验阳性或有细胞毒作用等的新药),应根据具体情况提供相应的生殖毒性研究资料。
(10)资料项目27致癌试验资料及文献资料:新药在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长有异常促进作用的以及致突变试验结果为阳性的必须提供致癌试验资料及文献资料。
2、申报资料的具体要求
(1)申请新药临床试验,一般应报送资料项目1~4、7~31。
(2)完成临床试验后申请新药生产,一般应报送项目资料1~6、15~17、29~33以及其他变更和补充的资料,并详细说明理由和依据。
(3)申请已有国家标准的中药、天然药物(中药、天然药物注射剂除外),一般应报送项目资料2、4~8、12、15~18。
(4)进口申请提供的生产国家或者地区政府证明文件及全部技术资料应当是中文本并附原文;其中质量标准的中文本必须按中国国家药品标准规定的格式整理报送。
(5)由于新药品种的多样性和复杂性,在申报时,应当结合具体品种的特点进行必要的相应研究。如果减免试验,应当充分说明理由。
(6)中药、天然药物注射剂的主要成份应当基本清楚,与口服给药途径比较有明显优势,其主治或适应症为急重病症。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑,对其技术要求另行制定。
(7)对于“注册分类1”的未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成分及其制剂,当有效成分或其代谢产物与已知致癌物质有关或相似、预期连续用药6个月以上或治疗慢性反复发作性疾病而需经常间歇使用时,必须提供致癌性试验资料。
(8)对于“注册分类3”的新的中药材代用品,除按“注册分类2”的要求提供临床前的相应申报资料外,还应当提供与被替代药材进行药效学对比的试验资料,并应提供进行人体耐受性试验以及通过相关制剂进行临床等效性研究的试验资料,如果代用品为单一成份,尚应当提供药代动力学试验资料及文献资料。
新的中药材代用品获得批准后,申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理,但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。
(9)对于“注册分类5”未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效部位及其制剂除按要求提供申报资料外,尚需提供以下资料:
①申报资料项目第12项中需提供有效部位筛选的研究资料或文献资料;申报资料项目第13项中需提供有效部位主要化学成份研究资料及文献资料;
②由数类成份组成的有效部位,应当测定每类成份的含量,并对每类成份中的代表成份进行含量测定且规定下限(对有毒性的成份还应该增加上限控制)。
③申请由同类成份组成的有效部位及其制剂,如其中含有已上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成分,则应当与该有效成分进行药效学及其他方面的比较,以证明其优势和特点。
(10)对于“注册分类6”未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂按照不同类别的要求应提供资料为:
①传统中药复方制剂的主治病证在国家中成药标准中没有收载,可免做药效、毒理研究,临床试验只需做100对。但是,如果有下列情况之一者需提供毒理试验资料:一是含有法定标准中标示有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材;二是含有十八反、十九畏的配伍禁忌。
②现代中药复方制剂,处方中使用的药用物质应当具有法定标准,如果处方中含有无法定标准的药用物质,还应当参照“注册分类2”中的要求提供临床前的相应申报资料。
③天然药物复方制剂应当提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料,处方中如果含有无法定标准的药用物质,还应当参照“注册分类2”中的要求提供临床前的相应申报资料。
④中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂中的药用物质必需具有法定标准,申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药品间药效、毒理相互影响(增效、减毒或互补作用)的比较性研究试验资料及文献资料及中药、天然药物对化学药品生物利用度影响的试验资料;申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性,并提供中药、天然药物对化学药品人体生物利用度影响的试验资料。处方中含有的化学药品(单方或复方)必须被国家药品标准收载。
(11)对于“注册分类8”改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂,应当说明新制剂的优势和特点。新制剂的功能主治或适应症原则上应与原制剂相同,其中无法通过药效或临床试验证实的,应当提供相应的资料。
改变剂型时,如果生产工艺有质的改变,申报资料应当提供新制剂与原制剂在制备工艺、剂型、质量标准、稳定性、药效学、临床等方面的对比试验及毒理学的研究资料。
改变剂型时,如果生产工艺无质的改变,可减免药理、毒理和临床的申报资料(缓释、控释制剂及注射剂除外)。
缓释、控释制剂临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学、人体药代动力学及临床的对比研究试验资料,以说明此类制剂特殊释放的特点。
(12)对于“注册分类9”已有国家标准的中药、天然药物,必要时应当提高质量标准,提高后的质量标准按试行标准管理。
(13)关于临床试验
①临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。
②临床试验的最低病例数(试验组)要求为Ⅰ期为20~30例,Ⅱ期为100例,Ⅲ期为300例,Ⅳ期为2000例。
③属注册分类1、2、4、5和、、的新药,应当进行Ⅳ期临床试验。
④生物利用度试验一般为18~24例。
⑤避孕药Ⅰ期临床试验应当按照本办法的规定进行;Ⅱ期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验;Ⅲ期临床试验应当完成至少1000例12个月经周期的开放试验;Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素,完成足够样本量的研究工作。
⑥新的中药材代用品的功能替代应当从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究,每个功能或主治病症需经过两种以上中药制剂进行验证,每种制剂临床验证的病例数不少于100对。
⑦申请已有国家标准的注射剂和国家食品药品监督管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制剂注册,应当进行临床试验,病例数不少于100对。
⑧进口中药、天然药物制剂按注册分类中的相应要求提供申报资料。并应提供在国内进行的人体药代动力学研究资料和临床试验资料,病例数不少于100对。多个主治病证或适应症的,每个主要适应症的病例数不少于60对。
⑨改变剂型时,如果生产工艺有质的改变,应当根据药品的特点,设计不同目的的临床试验,一般临床试验的病例数不少于100对。
三、申报资料项目表及说明
(一)中药、天然药物申报资料项目表
资料分类
资料项目
注册分类及资料项目要求
1
2
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综述资料
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药学资料
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药理毒理资料
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临床资料
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(二)说明
1、“+”指必须报送的资料;
2、“-”指可以免报的资料;
3、“±”指可以用文献综述代替试验研究的资料;
4、“▲”具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供,否则必须提供资料;
5、“* ”按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。
生物制品注册分类及申报资料要求
第一部分 治疗用生物制品
一、注册分类
1、未在国内外上市销售的生物制品。
2、单克隆抗体。
3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。
4、变态反应原制品。
5、由人的、动物的组织或者体液提取的,或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。
6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。
7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。
8、含未经批准菌种制备的微生态制品。
9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品(包括氨基酸位点突变、缺失,因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰,对产物进行化学修饰等)。
10、与已上市销售制品制备方法不同的制品(例如采用不同表达体系、宿主细胞等)。
11、首次采用DNA重组技术制备的制品(例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等)。
12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药,或者由局部用药改为全身给药的制品。
13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。
14、改变给药途径的生物制品(不包括上述12项)。
15、已有国家药品标准的生物制品。
二、申报资料项目
(一)综述资料
1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、研究结果总结及评价。
5、药品说明书样稿、起草说明及参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
(二)药学研究资料
7、药学研究资料综述。
8、生产用原材料研究资料:
(1)生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料;
(2)生产用细胞的来源、构建(或筛选)过程及鉴定等研究资料;
(3)种子库的建立、检定、保存及传代稳定性资料;
(4)生产用其它原材料的来源及质量标准。
9、原液或原料生产工艺的研究资料,确定的理论和实验依据及验证资料。
10、制剂处方及工艺的研究资料,辅料的来源和质量标准,及有关文献资料。
11、质量研究资料及有关文献,包括参考品或者对照品的制备及标定, 以及与国内外已上市销售的同类产品比较的资料。
12、临床试验申请用样品的制造和检定记录。
13、制造和检定规程草案,附起草说明及检定方法验证资料。
14、初步稳定性研究资料。
15、直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
(三)药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述。
17、主要药效学试验资料及文献资料。
18、一般药理研究的试验资料及文献资料。
19、急性毒性试验资料及文献资料。
20、长期毒性试验资料及文献资料。
21、动物药代动力学试验资料及文献资料。
22、致突变试验资料及文献资料。
23、生殖毒性试验资料及文献资料。
24、致癌试验资料及文献资料。
25、免疫毒性和/或免疫原性研究资料及文献资料。
26、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。
27、复方制剂中多种组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
28、依赖性试验资料及文献资料。
(四)临床试验资料
29、国内外相关的临床试验资料综述。
30、临床试验计划及研究方案草案。
31、知情同意书草案。
32、临床研究者手册及伦理委员会批准件。
33、临床试验报告
(五)其他
34、临床前研究工作简要总结。
35、临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准和药理毒理研究等方面的工作总结及试验研究资料。
36、对审定的制造和检定规程的修改内容及修改依据。
37、稳定性试验研究资料。
38、连续3批试产品制造及检定记录。
三、申报资料说明
1、申请临床试验报送资料项目1~31;完成临床试验后报送资料项目1~6、15和29~38;申请新药证书报送资料项目1~6和29~37。
2、资料项目1药品名称,包括:通用名、英文名、汉语拼音、分子量等。新制定的名称,应说明依据。
3、资料项目2证明性文件包括:
(1)申请人机构合法登记证明文件(营业执照等)、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;
(2)申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明;
(3)申请新生物制品生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准;
(4)直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
4、资料项目3立题目的与依据,包括:国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述;对该品种的创新性、可行性等的分析资料。
5、资料项目4研究结果总结及评价,包括:研究结果总结,安全、有效、质量可控等方面的综合评价。
6、资料项目5药品说明书样稿、起草说明及参考文献,包括:按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明,相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。
7、生产用原材料涉及牛源性物质的,需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。
8、由人的、动物的组织或者体液提取的制品、单克隆抗体及真核细胞表达的重组制品,尚需增加病毒灭活工艺验证资料。
9、生产过程中加入对人有潜在毒性的物质,应提供生产工艺去除效果的验证资料,制定产品中的限量标准并提供依据。
10、资料项目11质量研究资料:生产工艺确定以后,根据多批试制产品的检定结果,用统计学方法分析确定。包括:制品的理化特性分析、结构确证、鉴别试验、纯度测定、含量测定和活性测定等资料,对纯化制品还应提供杂质分析的研究资料。
11、人体组织或者体液中提取或者分离的物质,使用剂量不超过生理允许剂量范围,且未进行特殊工艺的处理和未使用特殊溶剂的生物制品(不包括复方制品),在提出相关资料或证明后,可免报安全性研究资料(资料项目19~28)。
12、生物制品临床前研究,应选择相关的动物种属(指受试物在此类动物体内能通过表达的受体或抗原表位产生药理活性等)进行体内、体外试验;某些常规的毒理研究方法(如遗传毒性、致癌性、过敏性试验)如果不适用于所申报的制品,应予说明,必要时可提供其他相关的研究资料。
13、由于生物制品的多样性和复杂性,在涉及具体品种时,应结合生物制品自身的特点,参照相应的技术指导原则,从科学、合理的角度进行研究,以满足对药品评价的要求。
14、体内诊断用生物制品按治疗用生物制品相应类别要求申报。
四、申报资料要求
(一)治疗用生物制品申报资料项目表(资料项目1~15,29~38)
资料分类
资
料
项
目
注册分类及资料项目要求
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
综述资料
1
+
+
参照相应指导原则
参照相应指导原则
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
2
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
3
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
4
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
5
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
6
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
药学研究资料
7
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
8
+
+
+
-
+
+
+
+
+
-
-
-
+
9
+
+
+
-
+
+
+
+
+
-
-
-
+
10
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
11
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
12
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
13
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
14
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
15
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
临床试验资料
29
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
30
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
31
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
32
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
33
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
其他
34
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
35
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
36
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
37
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
38
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
+
-
+
注: 1.+ :指必须报送的资料;
2.-:指可以免报的资料;
(二)治疗用生物制品药理毒理研究资料项目要求(资料项目16~28)
分类
项目
注册分类及资料项目要求
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
药理毒理研究资料
16
+
+
参照相应指导原则
参照相应指导原则
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
17
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
18
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
19
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
±
20
+
±
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
21
+
±
±
±
±
-
+
±
+
+
+
+
±
22
+
-
±
±
±
-
+
±
±
+
-
±
-
23
+
-
±
±
±
-
+
±
±
+
-
±
-
24
+
-
±
±
±
-
+
±
±
+
-
±
-
25
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
-
+
±
26
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
±
27
-
-
-
+
-
-
-
-
-
-
-
-
-
28
+
-
-
-
-
-
+
-
-
±
-
-
-
(三)申报资料项目表说明
1、对于注册分类7、10和15的制品,应从比较研究角度证实其制备工艺、质量研究和生物学活性(必要时包括药代动力学特征)与已上市销售制品基本相同。毒理方面一般仅需采用一种相关动物进行试验研究,长毒试验方面一般仅要求进行给药一个月的研究,一般药理研究可结合在长毒试验中进行,主要药效学研究应结合质量研究中的活性检测试验结果来综合考虑。必要时应当根据其分子结构的复杂性、药学方面与已上市销售制品存在差别的可能性和程度、适应症等具体情况,提供与已上市销售制品比较研究资料或者其他比较研究资料。若能充分确证其与已上市销售制品的一致性,也可申请减免相应的药理毒理研究。
2、对于注册分类2的制品,在设计药理毒理试验时,应考虑以下情况:
(1)当有抗原结合资料表明,灵长类为最相关种属时,未偶联的单克隆抗体的试验应考虑采用此类动物进行主要药效学和药代动力学研究;
(2)涉及毒理和药代动力学试验时,应当选择与人有相同靶抗原的动物模型进行试验,无合适的动物模型或无携带相关抗原的动物,且与人组织交叉反应性试验呈明显阴性,则可以免报毒理研究资料;
(3)对单克隆抗体通常不要求进行动物重复剂量给药的毒性试验和常规的遗传毒性试验;
(4)对拟给育龄人群反复或长期使用的产品,应该用适当的动物模型进行生殖毒性试验;
(5)免疫毒性研究应当考察与非靶组织结合的潜在毒性反应,如与人组织或者细胞的交叉反应性或者与非靶组织的结合情况等。如有合适的模型,交叉反应试验除了体外试验,还应在动物体内进行,尤其是对具有溶细胞性的免疫结合物或者具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的抗体,还应考虑进行一种以上动物超剂量及重复剂量的动物毒性试验。
3、对于注册分类8的制品,应当提供确定使用剂量的研究资料和对正常菌群影响的研究资料。申请免做某些项目,应当提供相关依据和说明。
4、对于注册分类13的制品,应当根据剂型改变的特点及可能涉及的有关药学和临床等方面的情况综合考虑,选择相应的试验项目。申请免做某些项目,应提出充分的理由。下列情况可考虑减免:
(1)药学符合要求,并提供临床用药安全性依据的情况下,可免报药理毒理研究资料;
(2)对于不改变原剂型的临床使用方法和剂量的粉针剂、小水针剂之间的相互改变,可仅提供局部耐受性研究资料;
(3)对于速释、缓释、控释制剂及脂质体等其它特殊剂型,应结合生物制品本身的性质、安全范围、体内代谢特征、临床适应症、用药人群等,考虑该类制剂对患者的安全性的影响。一般主要从安全性角度考虑,应在临床前提供单次给药的动物药代动力学比较试验研究资料,以反映制剂特殊释放的特征。如有充分的理由可以说明其安全性,也可免此项研究。有关说明资料可在申请临床时一并提交国家食品药品监督管理局审核。
5、对于注册分类14的制品,如果有充分的试验和/或文献依据证实与改变给药途径前的生物制品在体内代谢特征和安全性方面相似,则可提出减免该类制品所要求的某些其他项目。
五、关于临床试验的说明
1、申请新药应当进行临床试验。
2、临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。最低病例数包括试验组和对照组。
3、临床试验的最低病例数要求为:Ⅰ期:20-30例,Ⅱ期:100例,Ⅲ期:300例。
4、注册分类1~12的制品应当按新药要求进行临床试验。
5、注册分类13~15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验,临床试验例数不少于200例。
6、对创新的缓控释制剂,应进行人体药代动力学的对比研究和临床试验。
六、进口治疗用生物制品申报资料和要求
(一)申报资料项目要求
申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的制品,按照注册分类1的规定报送资料;其它品种均按照注册分类7的规定报送资料。
(二)资料项目2证明性文件的要求和说明
1、资料项目2证明性文件包括以下资料:
(1)生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件、公证文书及其中文译本。
申请未在国内外获准上市销售的制品,本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后,与临床试验报告一并报送;
(2)由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的,应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。
境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的,应当提供委托文书、公证文书及其中文译本,以及中国代理机构的《营业执照》复印件;
(3)申请的制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
2、说明
(1)生产国家或者地区药品管理机构出具的允许制品上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件,须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证;
(2)在一地完成制剂生产由另一地完成包装的,应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件;
(3)未在生产国家或者地区获准上市销售的制品,可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件,并须经国家食品药品监督管理局认可。但该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件须由生产国家或者地区药品主管机构出具。
(三)其他资料项目的要求
1、资料项目29应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。
2、全部申报资料应当使用中文并附原文,且中文译文应当与原文内容一致。
3、生物制品标准的中文本,必须符合中国国家药品标准的格式。
(四)在中国进行临床试验的要求
1、申请未在国内外上市销售的生物制品,应当按照注册分类1的规定申请临床试验。
2、申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的生物制品,应当按照注册分类7的规定申请临床试验。
3、申请已有国家药品标准的生物制品,应当按照注册分类15的规定申请临床试验。
第二部分 预防用生物制品
一、注册分类
1、未在国内外上市销售的疫苗。
2、DNA疫苗。
3、已上市销售疫苗变更新的佐剂,偶合疫苗变更新的载体。
4、由非纯化或全细胞(细菌、病毒等)疫苗改为纯化或者组份疫苗。
5、采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗(流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外)。
6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。
7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。
8、与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。
9、更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗;采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。
10、改变灭活剂(方法)或者脱毒剂(方法)的疫苗。
11、改变给药途径的疫苗。
12、改变国内已上市销售疫苗的剂型,但不改变给药途径的疫苗。
13、改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。
14、扩大使用人群(增加年龄组)的疫苗。
15、已有国家药品标准的疫苗。
二、申报资料项目
1、综述资料。
(1)新制品名称;
(2)证明性文件;
(3)选题目的和依据;
(4)药品说明书样稿、起草说明及参考文献;
(5)包装、标签设计样稿。
2、研究结果总结及评价资料。
3、生产用菌(毒)种研究资料。
(1)来源和特性:生产用菌(毒)种的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史(包括分离、鉴定和减毒等),特性和型别、对细胞基质的适应性、感染性滴度、抗原性、免疫原性、毒力(或者毒性)及保护力试验等研究;
(2)种子批:生产用菌(毒)种原始种子批、主代种子批、工作种子批建库的有关资料,包括各种子批的代次、制备、保存,对种子库进行全面检定,检定项目包括外源因子检测、鉴别试验、特性和型别、感染性滴度、抗原性、免疫原性等;主代种子批菌毒种还须进行基因序列测定;
(3)传代稳定性:确定限定代次的研究资料,检定项目参见种子批的检定项目;
(4)中国药品生物制品检定所对生产用工作种子批的检定报告。
4、生产用细胞基质研究资料。
(1)来源和特性:生产用细胞基质的来源、可用于生产的研究资料或者证明文件、历史(包括建立细胞系、鉴定和传代等),生物学特性、核型分析、外源因子检查及致肿瘤试验等研究;
(2)细胞库:生产用细胞基质原始细胞库、主代细胞库、工作细胞库建库的有关资料,包括各细胞库的代次、制备、保存,对细胞库进行全面检定,检定项目包括生物学特性、核型分析及外源因子检查等;
(3)传代稳定性:确定使用的限定代次,检定项目参见细胞库的检定项目,并增加致肿瘤试验;
(4)中国药品生物制品检定所对生产用细胞基质工作细胞库的检定报告;
(5)培养液及添加成份的来源、质量标准等。涉及牛源性物质的,需按国家食品药品监督管理局的有关规定提供相应的资料。
5、生产工艺研究资料。
(1)疫苗原液生产工艺的研究:确定的理论和实验依据及验证资料。包括优化生产工艺的主要技术参数,细菌(或者病毒)的接种量、培养条件、发酵条件、灭活或者裂解工艺的条件、活性物质的提取和纯化、对人体有潜在毒性物质的去除、偶合疫苗中抗原与载体的活化、偶合和纯化工艺、联合疫苗中各活性成份的配比和抗原相容性研究资料等,提供投料量、各中间体以及终产品的收获量与质量等相关的研究资料;
(2)制剂的处方和工艺,并提供确定依据;辅料的来源及质量标准。
6、质量研究资料:生产工艺确定以后,根据多批试制产品的检定结果,用统计学方法分析确定。
(1)联合疫苗、偶合疫苗和多价疫苗中各单组份的质量标准和检定结果;
(2)检定方法的研究以及验证资料;
(3)产品抗原性、免疫原性和动物试验保护性的分析资料;
(4)生产过程中加入对人有潜在毒性的物质,应提供生产工艺去除效果的验证资料,制定产品中的限量标准并提供依据;
(5)动物过敏试验研究资料;
(6)与同类制品比较研究资料;
(7)抗原组份、含量、分子量、纯度的测定,特异性鉴别,以及非有效成份含量(或者残留量)等的检测等;
(8)动物安全性评价资料;
(9)采用DNA重组技术生产的疫苗,应参照治疗用生物制品要求。
7、制造及检定规程草案,附起草说明和相关文献。
8、临床试验申请用样品的制造检定记录。
9、初步稳定性试验资料。
10、生产、研究和检定用实验动物合格证明。
11、临床试验计划、研究方案及知情同意书草案。
12、临床前研究工作总结。
13、国内外相关的临床试验综述资料。
14、临床试验总结报告,包括知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
15、临床试验期间进行的有关改进工艺、完善质量标准等方面的工作总结及试验研究资料。
16、确定疫苗保存条件和有效期的稳定性研究资料。
17、对审定的制造和检定规程的修改内容及其修改依据。
18、连续三批试产品的制造及检定记录。
三、申报资料项目的说明
1、申请临床试验报送资料项目1~11;完成临床试验后报送资料项目1、2和12~18;申请新药证书报送资料项目1、2和12~17。
2、综述资料:
(1)新制品名称:包括通用名、英文名、汉语拼音、命名依据等。新制定的名称,应说明依据;
(2)证明性文件包括:
①申请人机构合法登记证明文件(营业执照等)、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;
②申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态的说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明;
③申请新生物制品生产时应当提供《药物临床研究批件》复印件及临床试验用药的质量标准;
④直接接触制品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件;
(3)立题目的与依据:包括国内外有关该制品研究、上市销售现状及相关文献资料或者生产、接种使用情况的综述;对该品种的创新性、可行性等的分析资料;
(4)药品说明书样稿、起草说明及参考文献,包括:按照有关规定起草的药品说明书样稿、说明书各项内容的起草说明,相关文献或者原发厂最新版的说明书原文及译文。
3、关于资料项目11、12临床试验计划和临床试验方案内容,参照相应的技术指导原则。
4、细菌疫苗一般可免报资料项目4。
5、资料项目6(6)包括:
与原疫苗的比较研究;
与已上市销售疫苗的比较研究;
联合疫苗与各单独疫苗的比较研究。
6、纯化疫苗等应提供资料项目6(7)的资料。
7、资料项目6(8)的说明:
(1)对类毒素疫苗或者类毒素作为载体的疫苗应提供毒性逆转试验研究资料;
(2)根据疫苗的使用人群、疫苗特点、免疫剂量、免疫程序等,提供有关的毒性试验研究资料。
8、按照疫苗管理的体内诊断用生物制品按照预防用生物制品相应类别要求申报。
四、申报资料项目表
资
料
项
目
注 册 分 类 及 资 料 项 目 要 求
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
1
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
2
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+
+
+
+
+
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+
+
+
+
+
+
+
+
3
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+
-
-
+
+
+
+
±
-
-
-
-
-
+
4
+
+
-
-
+
+
+
+
±
-
-
-
-
-
+
5(1)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
-
-
-
+
5(2)
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
-
+
6
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
7
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
8
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
9
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
10
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
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+
+
+
+
11
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
12
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
13
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
14
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
15
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
16
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
17
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
±
18
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
注:1、+ 指必须报送的资料;
2、- 指毋须报送的资料;
3、± 根据申报品种的具体情况要求或不要求;
五、关于临床试验的说明
1、临床试验的受试者(病例)数应符合统计学要求和最低受试者(病例)数的要求;最低受试者例数包括试验组和对照组。
2、临床试验的最低受试者(病例)数要求:Ⅰ期:20~30例,Ⅱ期:300例,Ⅲ期:500例。
3、注册分类1~9和14的疫苗按新药要求进行临床试验。
4、注册分类10的疫苗,提供证明其灭活或者脱毒后的安全性和有效性未发生变化的研究资料,可免做临床试验。
5、注册分类11的疫苗,一般应按新药要求进行临床试验,但由注射途径给药改为非注射途径的疫苗可免做Ⅰ期临床试验。
6、注册分类12和15的疫苗,一般仅需进行Ⅲ期临床试验。
7、注册分类13中改变免疫程序的疫苗,可免做Ⅰ期临床试验。
8、应用于婴幼儿的预防类制品,其I期临床试验应当按照先成人、后儿童、最后婴幼儿的原则进行。
9、每期的临床试验应当在设定的免疫程序完成后进行下一期的临床试验。
六、进口预防用生物制品申报资料和要求
(一)申报资料项目要求
申报资料按照《注册申报资料项目》要求报送。申请未在国内外上市销售的疫苗,按照注册分类1的规定报送资料;其它种类的疫苗均按照注册分类6的规定报送资料。
(二)资料项目1.(2)证明性文件的要求和说明
1、资料项目1.(2)证明性文件包括以下资料:
(1)生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件、公证文书及其中文译本。
申请未在国内外上市销售的疫苗,本证明文件可于完成在中国进行的临床试验后,与临床试验报告一并报送;
(2)由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的,应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。
境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的,应当提供委托文书、公证文书及其中文译本,以及中国代理机构的《营业执照》复印件;
(3)申请的生物制品或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
2、说明
(1)生产国家或者地区药品管理机构出具的允许疫苗上市销售及该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件,须经所在国公证机关公证及驻所在国中国使领馆认证;
(2)在一地完成制剂生产由另一地完成包装的,应当提供制剂厂和包装厂所在国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件;
(3)未在生产国家或者地区获准上市销售的,可以提供在其他国家或者地区上市销售的证明文件,并须经国家食品药品监督管理局认可。该药品生产企业符合《药品生产质量管理规范》的证明文件,须由生产国或者地区药品主管机构出具。
(三)其他资料项目的要求
1、资料项目13应当报送该制品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。
2、全部申报资料应当译成中文并附原文,其中文译文应当与原文内容一致。
3、疫苗标准的中文本,必须符合中国国家药品标准的格式。
(四)在中国进行临床试验的要求
1、申请未在国内外上市销售的疫苗,应当按照注册分类1的规定申请临床试验。
2、申请已在国外上市销售但尚未在中国上市销售的疫苗,应当按照注册分类6的规定申请临床试验。
3、申请已有国家药品标准的疫苗,应当按照注册分类15的规定申请临床试验。
化学药品注册分类及申报资料要求
一、注册分类
1、未在国内外上市销售的药品:
(1)通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂;
(2)天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂;
(3)用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂;
(4)由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物;
(5)新的复方制剂;
(6)已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品:
(1)已在国外上市销售的制剂及其原料药,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药途径的制剂;
(2)已在国外上市销售的复方制剂,和/或改变该制剂的剂型,但不改变给药途径的制剂;
(3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂;
(4)国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。
4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素),但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
5、改变国内已上市销售药品的剂型,但不改变给药途径的制剂。
6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
二、申报资料项目
(一)综述资料
1、药品名称。
2、证明性文件。
3、立题目的与依据。
4、对主要研究结果的总结及评价。
5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。
6、包装、标签设计样稿。
(二)药学研究资料
7、药学研究资料综述。
8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料;制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。
9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
10、质量研究工作的试验资料及文献资料。
11、药品标准及起草说明,并提供标准品或者对照品。
12、样品的检验报告书。
13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。
14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。
15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。
(三)药理毒理研究资料
16、药理毒理研究资料综述。
17、主要药效学试验资料及文献资料。
18、一般药理学的试验资料及文献资料。
19、急性毒性试验资料及文献资料。
20、长期毒性试验资料及文献资料。
21、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、 皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。
22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
23、致突变试验资料及文献资料。
24、生殖毒性试验资料及文献资料。
25、致癌试验资料及文献资料。
26、依赖性试验资料及文献资料。
27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。
(四)临床试验资料
28、国内外相关的临床试验资料综述。
29、临床试验计划及研究方案。
30、临床研究者手册。
31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。
32、临床试验报告。
三、申报资料项目说明
1、资料项目1药品名称:包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音,并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称,应当说明命名依据。
2、资料项目2证明性文件:
(1)申请人机构合法登记证明文件(营业执照等)、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。申请新药生产时应当提供样品制备车间的《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;
(2)申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明;
(3)麻醉药品、精神药品和属于新药的放射性药品需提供研制立项批复文件复印件;
(4)申请新药生产时应当提供《药物临床试验批件》复印件及临床试验用药的质量标准;
(5)申请制剂的,应提供原料药的合法来源证明文件,包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
(6)直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。
3、资料项目3立题目的与依据:包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况的综述。
4、资料项目4对研究结果的总结及评价:包括申请人对主要研究结果进行的总结,并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价。
5、资料项目5药品说明书、起草说明及相关参考文献:包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。
6、资料项目7药学研究资料综述:是指所申请药物的药学研究(合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等)的试验和国内外文献资料的综述。
7、资料项目8原料药生产工艺的研究资料:包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件(温度、压力、时间、催化剂等)和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等,并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物。
8、资料项目10质量研究工作的试验资料及文献资料:包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定及方法学验证及阶段性的数据积累结果等。
9、资料项目11药品标准及起草说明,并提供标准品或者对照品:质量标准应当符合《中国药典》现行版的格式,并使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液等,应当采用现行版《中国药典》收载的品种及浓度,有不同的,应详细说明。提供的标准品或对照品应另附资料,说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。
药品标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。
10、资料项目12样品的检验报告书:指申报样品的自检报告。临床试验前报送资料时提供至少1批样品的自检报告,完成临床试验后报送资料时提供连续3批样品的自检报告。
11、资料项目14药物稳定性研究的试验资料:包括采用直接接触药物的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。
12、资料项目16 药理毒理研究资料综述:是指所申请药物的药理毒理研究(包括药效学、作用机制、一般药理、毒理、药代动力学等)的试验和国内外文献资料的综述。
13、资料项目27非临床药代动力学试验资料及文献资料:是指所申请药物的体外和体内(动物)药代动力学(吸收、代谢、分布、排泄)试验资料和文献资料。
14、资料项目28国内外相关的临床试验资料综述:是指国内外有关该品种临床试验的文献、摘要及近期追踪报道的综述。
15、资料项目29临床试验计划及研究方案:临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症、用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述,并有所报送的研究资料支持。临床试验计划及研究方案应科学、完整,并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要。
16、资料项目30临床研究者手册:是指所申请药物已有的临床试验资料和非临床试验资料的摘要汇编,目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料,帮助他们了解试验药物的特性和临床试验方案。研究者手册应当简明、客观。
四、申报资料项目表及说明
(一)申报资料项目表
资料分类
资料项目
注册分类及资料项目要求
1
2
3
4
5
6
综述资料
1
+
+
+
+
+
+
2
+
+
+
+
+
+
3
+
+
+
+
+
+
4
+
+
+
+
+
+
5
+
+
+
+
+
+
6
+
+
+
+
+
+
药学研究
资料
7
+
+
+
+
+
+
8
+
*5
+
+
*5
*5
9
+
+
+
+
+
+
10
+
+
+
+
+
+
11
+
+
+
+
+
+
12
+
+
+
+
+
+
13
+
+
+
+
+
+
14
+
+
+
+
+
+
15
+
+
+
+
+
+
药理
毒理研究
资料
16
+
+
+
+
+
+
17
+
*16
±
*18
-
-
18
+
*16
±
*18
-
-
19
+
*16
±
*18
-
-
20
+
*16
±
*18
-
-
21
*19
*19
*19
*19
*19
*19
22
*13
-
-
-
-
-
23
+
±
±
±
-
-
24
+
±
±
±
-
-
25
*8
-
*8
*8
-
-
26
*9
-
-
-
-
-
27
+
*20
*20
+
*20
-
临床试验资料
28
+
+
+
+
+
+
29
+
+
+
+
+
△
30
+
+
+
+
+
△
31
+
+
+
+
+
△
32
+
+
+
+
+
△
注:1、“+”:指必须报送的资料和/或试验资料。
2、“±”:指可以用文献资料代替试验资料。
3、“-”:指可以无需提供的资料。
4、“* ”:按照说明的要求报送资料,如?8,指见说明之第8条。
5、“△”:按照本附件“五、临床试验要求”中第4条执行。
6、文献资料为所申请药物的各项药理毒理(包括药效学、作用机制、一般药理学、毒理学、药代动力学等)研究的文献资料和/或其文献综述资料。
(二)说明
1、注册分类1~5的品种为新药,注册分类6的品种为已有国家标准的药品。对监测期内的新药,如生产工艺确有重大改进,经国家食品药品监督管理局批准后,仍可按照该新药原注册分类申报。
2、申请注册新药,按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1~30(资料项目6除外);临床试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料1~6、资料项目12和14、临床试验资料28~32以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料,并按申报资料项目顺序排列。
对于注册分类1的品种,临床试验完成后应根据临床期间进行的各项研究的结果,重新整理报送资料项目1~30的全部资料。
同时申请注册属于注册分类3的原料药和属于注册分类6的制剂的,其原料药的注册申请应当符合申报生产的要求。
3、申请注册已有国家标准的药品,按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1~16和28~30。需进行临床试验的,在临床试验完成后报送资料项目28~32以及其他变更和补充的资料,并按申报资料项目顺序排列。
4、申请注册已有国家标准的药品,应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究,按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的,应按照新药的要求进行质量研究,必要时对国家药品标准项目进行增订和/或修订。
5、单独申请注册药物制剂,必须提供原料药的合法来源证明文件,一式2份,分别放入资料项目2的资料(证明性文件)和资料项目13号的资料(原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书)中。使用国产原料药的申请人,应当提供该原料药的药品批准证明文件、检验报告书、药品标准、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、与该原料药生产企业签订的供货协议、销售发票等的复印件。使用进口原料药的,应当提供与该原料药生产企业或国内合法的销售代理商签订的供货协议、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》、口岸药品检验所检验报告书、药品标准复印件等。药品注册过程中,研制制剂所用的进口原料药未取得《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的,必须经国家食品药品监督管理局批准。
6、同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请,应当由具备相应剂型生产范围的药品生产企业申报。
7、对用于育龄人群的药物,应当根据其适应症和作用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。
8、对于临床预期连续用药6个月以上(含6个月)或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物,均应提供致癌性试验或文献资料;对于下列情况的药物,需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料:
(1)新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的;
(2)在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的;
(3)致突变试验结果为阳性的。
9、作用于中枢神经系统的新药,如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药,应当报送药物依赖性试验资料。
10、属注册分类1的新药,一般应在重复给药毒性试验过程中进行毒代动力学研究。
11、属注册分类1中“用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂”,应当报送消旋体与单一异构体比较的药效学、药代动力学和毒理学(一般为急性毒性)等反映其立题合理性的研究资料或者相关文献资料。在其消旋体安全范围较小、已有相关资料可能提示单一异构体的非预期毒性(与药理作用无关)明显增加时,还应当根据其临床疗程和剂量、适应症以及用药人群等因素综合考虑,提供与消旋体比较的单一异构体重复给药毒性(一般为3个月以内)或者其他毒理研究资料(如生殖毒性)。
12、属注册分类1中“由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物”,如其组份中不含本说明8所述物质,可以免报资料项目23~25。
13、属注册分类1中“新的复方制剂”,应当报送资料项目22。
14、属注册分类1中“新的复方制剂”,一般应提供与单药比较的重复给药毒性试验资料,如重复给药毒性试验显示其毒性不增加,毒性靶器官也未改变,可不提供资料项目27。
15、属注册分类1中“新的复方制剂”,如其动物药代动力学研究结果显示无重大改变的,可免报资料项目23~25。
16、属注册分类2的新药,其药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟用途径一致。一般情况下应当提供与原途径比较的药代动力学试验和/或相关的毒理研究资料(如重复给药毒性试验和/或局部毒性试验)。
17、属注册分类3中“改变给药途径,已在境外上市销售的制剂”,应当重视制剂中的辅料对药物吸收或者局部毒性的影响,必要时提供其药代动力学试验或者相关毒理研究资料。
18、属注册分类4的新药,应当提供与已上市销售药物比较的药代动力学、主要药效学、一般药理学和急性毒性试验资料,以反映改变前后的差异,必要时还应当提供重复给药毒性和其他药理毒理研究资料。 如果改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)而制成的药物已在国外上市销售,则按注册分类3的申报资料要求办理。
19、局部用药除按所属注册分类及项目报送相应资料外,应当报送资料项目21,必要时应当进行局部吸收试验。
20、对于存在明显安全性担忧(如安全性范围比较小、给药剂量明显增加)的缓、控释制剂,一般应当提供与已上市缓控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料。
五、临床试验要求
1、属注册分类1和2的新药,应当进行临床试验。
(1)临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求;
(2)临床试验的最低病例数(试验组)要求:
I期为20至30例,II期为100例,III期为300例,IV期为2000例;
(3)避孕药的I期临床试验应当按照本办法的规定进行;II期临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验;III期临床试验完成至少1000例12个月经周期的开放试验;IV期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素,完成足够样本量的研究工作。
2、属注册分类3和4的新药,应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。多个适应症的,每个主要适应症的病例数不少于60对。避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验。
属于下列二种情况的,可以免予进行人体药代动力学研究:
(1)局部用药,且仅发挥局部治疗作用的制剂;
(2)不吸收的口服制剂。
3、属注册分类5的新药,临床试验按照下列原则进行:
(1)口服固体制剂应当进行生物等效性试验,一般为18至24例;
(2)难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂,应当进行临床试验,临床试验的病例数至少为100对;
(3)缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验,临床试验的病例数至少为100对;
(4)同一活性成份制成的小水针、粉针剂、大输液之间互相改变的药品注册申请,给药途径和方法、剂量等与原剂型药物一致的,可以免予进行临床试验。
4、对于注册分类6中的口服固体制剂,应当进行生物等效性试验,一般为18至24例。
需要用工艺和标准控制药品质量的,应当进行临床试验,临床试验的病例数至少为100对。
5、同时申请化学原料药及其制成的小水针、粉针剂、大输液的新药注册,制剂属完全相同申请人的,可以仅进行其中一个制剂的临床试验,其余制剂,只要符合该类申请免临床试验的技术要求,可以免予进行临床试验。制剂属不同申请人的,则应当分别进行临床试验。
6、减免临床试验的申请,应当在申请药品注册时一并提出,并详细列出减免临床试验的理由及相关资料。对于已批准进行临床试验的,除《办法》规定可以减免临床试验的情况外,一般不再批准减免试验。如完成临床试验确有困难的,申请人应当提出申请,详细说明减免临床试验的依据和方案,从临床统计学、试验入组病人情况等各个方面论证其合理性。
7、临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。对必须要从国外购进的药品,需经国家食品药品监督管理局批准,并经口岸药品检验所检验合格方可用于临床试验。临床试验阳性对照药品的选择一般应按照以下顺序进行:
(1)原开发企业的品种;
(2)具有明确临床试验数据的同品种;
(3)活性成分和给药途径相同,但剂型不同的品种;
(4)作用机制相似,适应症相同的其他品种。
六、进口化学药品申报资料和要求
(一)申报资料项目要求
1、申报资料按照化学药品《申报资料项目》要求报送。申请未在国内外获准上市销售的药品,按照注册分类1的规定报送资料;其他品种按照注册分类3的规定报送资料。
属于注册分类1的药物,应当至少是已在国外进入II期临床试验的药物。
2、资料项目5药品说明书、起草说明及相关参考文献,尚需提供生产国家或者地区药品管理机构核准的原文说明书,在生产国家或者地区上市使用的说明书实样,并附中文译本。资料项目6尚需提供该药品在生产国家或者地区上市使用的包装、标签实样。
3、资料项目28应当报送该药品在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。
4、全部申报资料应当使用中文并附原文,其他文种的资料可附后作为参考。中文译文应当与原文内容一致。
5、药品标准的中文本,必须符合中国国家药品标准的格式。
(二)资料项目2证明性文件的要求和说明
1、资料项目2证明性文件包括以下资料:
(1)生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件、公证文书及其中文译本。
属于注册分类1的药物,证明文件可于完成在中国进行的临床试验后,与临床试验报告一并报送;但在申报临床试验时,必须提供药品生产国家或地区药品管理机构出具的该药物的生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。
(2)由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的,应当提供《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。
境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的,应当提供委托文书、公证文书及其中文译本,以及中国代理机构的《营业执照》复印件。
(3)申请的药物或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态说明,以及对他人的专利不构成侵权的声明。
2、说明:
(1)申请人提供的国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件应当符合世界卫生组织推荐的统一格式。其他格式的文件,必须经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证;
(2)在一地完成制剂生产由另一地完成包装的,应当提供制剂厂或包装厂所在国家或地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件;
(3)未在生产国家或者地区获准上市销售的,可以提供持证商总部所在国或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。提供持证商总部所在国或者地区以外的其他国家或者地区药品管理机构出具的允许药品上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件的,经国家食品药品监督管理局认可;
(4)原料药可提供生产国家或者地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件及允许该原料药上市销售或允许其制剂上市销售及该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。也可提供该原料药主控系统文件(DMF,Drug Master File)的资料和文件或者该原料药的欧洲药典适用性证明文件(CEP,Certificate of Suitability to the Monographs of the European Pharmacopeia)。
(5)申请国际多中心临床试验的,必须提供药品生产国家或地区药品管理机构出具的该药品生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件。
(6)对于生产国家或地区按食品管理的原料药或者制剂应提供该国家或地区药品管理机构出具的该生产企业符合药品生产质量管理规范的证明文件或有关机构出具的该生产企业符合ISO9000质量管理体系的证明文件,和该国家或者地区有关管理机构允许该品种上市销售的证明文件。
(三)在中国进行临床试验的要求
1、申请未在国内外获准上市销售的药物,应当按照注册分类1的规定进行临床试验。
2、申请已在国外上市销售但尚未在中国境内上市销售的药品,应当按照注册分类3的规定进行临床试验。
3、申请与国内已上市销售药品的剂型不同,但给药途径相同的药品,如果其资料项目28符合要求,可以按照注册分类5的规定进行临床试验;不符合要求的,应当按照注册分类3的规定进行临床试验。
4、申请已有国家药品标准的制剂,如果其资料项目28符合要求,可以按照注册分类6的规定进行临床试验;不符合要求的,应当按照注册分类3的规定进行临床试验。申请已有国家药品标准的原料药不需进行临床试验。
5、单独申请进口尚无中国国家药品标准的原料药,应当使用其制剂进行临床试验。
七、放射性药品申报资料和要求
(一)申报资料项目要求
1、申报放射性药品:应当按照放射化学品、药盒及制剂,参照化学药品相应类别及《申报资料项目》要求分别组织申报资料。其中资料项目22、26可以免报。
2、申报诊断用放射性药品:可免报资料23、24、25。
3、申报放射化学品、药盒:可免报资料项目17、18。申报药盒时还应报送制剂项下要求的资料。
(二)申报资料项目说明
1、资料项目8按下列要求报送:
(1)放射化学品:应提供所用核素生产方式的选定、照射条件、核反应式、辐照后靶材料的化学处理工艺(附化学反应式及工艺流程图),详细操作步骤,可能产生的放射性核杂质,精制(纯化)方法,所用化学试剂(特别是靶材料)的规格标准及分析测试数据,国内外有关文献资料。
(2)药盒:应提供药盒处方选定的依据及制备工艺路线、反应条件、操作步骤,药盒中各组分原料的质量标准。若某一组分为自行制备,应提供详细的合成路线选定的依据、合成工艺流程、化学反应式、反应条件、操作步骤、投料量、收得率及可能产生或夹杂的杂质,各步中间体质控方法,最终产品精制(纯化)的方法,原料的质量标准,国内外有关文献资料。
(3)制剂:应提供制剂的处方选定的依据、制备工艺、反应条件、操作步骤、精制或纯化的方法,原料的质量标准及分析测试数据,国内外有关文献资料。
2、资料项目9按下列要求报送:
(1)放射化学品:应当提供其结构确证的试验资料(图谱、数据及综合解析等)以及国内外文献资料。若含有国家标准尚未收载的放射性核素,还应提供该核素的衰变纲图,确证其核性质的试验数据(或图谱)以及与国内外公认的该核素的核性质进行比较的试验资料及文献资料。
(2)药盒:应提供药盒的详细组分及其用量,并说明各组分在药盒中的作用。自行制备的组分,应当提供其结构确证的试验资料(图谱、数据及综合解析等)以及国内外文献资料。
(3)制剂:应当提供确证其结构的试验数据。如确有困难,应说明理由,并进行合理推断可能存在的结构或引用文献依据。
3、资料项目10按下列要求报送:
(1)放射化学品:应当根据样品的特性和具体情况确定理化常数研究项目,纯度检查内容,含量测定方法以及方法确定的依据等。如:放射性核纯度及主要核杂质的含量、放射性活度、化学纯度等。并提供详细测定方法和测定数据。
(2)药盒:应提供性状、鉴别、溶液的澄清度、Ph值等分析测试方法、原理及数据,主要组分含量测定方法的选定及试验研究数据,无菌、细菌内毒素检查方法及限度的研究资料。
(3)制剂:应当提供理化性质、性状、鉴别及原理、pH值、放射性核纯度(包括主要核杂质)、放射化学纯度、放射性活度、化学纯度的测定方法及试验数据等资料。若为注射液还应提供无菌、细菌内毒素检查方法及数据,细菌内毒素限度规定的依据等资料。
4、资料项目17按下列要求报送:
(1)诊断用放射性药品:应当提供实验动物的靶器官及全身显像或模拟临床功能测定试验的研究方法、试验条件和结果解释等资料,试验观察各时限的显像或功能测定结果的图像照片或其复印件。
(2)治疗用放射性药品:应当提供治疗主要适应症的动物模型试验资料,并提供本品或同类药物国内外有关药效学研究的详细文献资料。
5、资料项目19按下列要求报送:
注册分类1和3的放射性药品主要原料,应当进行小鼠急性毒性试验,药盒及制剂可进行异常毒性试验。若主要原料的合成精制产量有限,临床用量又极微,也可采用异常毒性试验。
6、资料项目20按下列要求报送:
(1)注册分类1的治疗用放射性药品,应当提供大鼠和狗的长期毒性试验资料,医学内照射吸收剂量(MIRD)的试验资料及文献资料。
(2)注册分类1的诊断、治疗用放射性药品,应当提供药品中放射性核素完全衰变后的内照射吸收剂量,人体靶器官和非靶器官的吸收剂量的估算或国外相同或同类药物的文献资料。
(三)临床试验要求
放射性药品的临床试验,一般按照化学药品相应类别的要求进行。特殊情况下,临床试验的病例数在满足统计学要求的情况下可适当调整。
(四)定义
本要求中所指的放射化学品、药盒及制剂的定义如下:放射化学品:系指直接用于放射性药品制剂的制备,含有放射性核素的物质。
药盒:系指与放射化学品配套使用,临用前快速配制放射性药品的一组待标记配体、还原剂、氧化剂、分离剂等组分的总称。制剂:系指放射性核素与其他原料经过加工后制成的放射性药品。