基因测序行业深度报告：基因测序飞跃发展，精准医疗渐行渐近.pdf

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基因测序行业深度报告 1 爱建证券有限责任公司 研究所 医药生物行业 证券研究报告 行业深度报告 发布日期 2016 年 12 月 26 日 星期一 基因测序飞跃发展，精准医疗渐行渐近 分析师：侯佳林 执业编号：S0820511030002 TEL: 021-32229888-25508 E-mail: houjialin@ 联系人：李东升 TEL：021-32229888-33352 投资要点  报告主要结论 本报告对体外诊断行业发展历程进行了研究分析，我们从临床需求、患者、医 院、医保三方利益诉求角度分析得出基因测序是未来体外诊断发展的确定性趋 势这一结论。同时，我们对基因测序产业链进行了分析，我们看好在上游进行 并购或超前自主研发，在中游具备较强的临床样本获取能力及数据解读分析能 力的标的。  基因测序是体外诊断发展的确定性方向 纵观体外诊断发展历程，从生化诊断到免疫诊断再到分子诊断，契合临床需求 及符合患者、医院、医保利益诉求是诊断技术更新换代，产业变迁的驱动力。 基因测序则完全满足这些体外诊断发展的内涵式要求，同时，随着监管政策等 外部大环境的转暖，行业步入新的高速发展轨道。从行业初现端倪的高速增长 也可侧面印证我们的观点：基因测序是体外诊断发展的确定性方向。  上游短期垄断格局不变，中游样本获取能力+数据解读分析能力强者可能胜出 从测序全产业链看，上游壁垒较高，短期内寡头垄断格局不变，通过并购或超 前自主研发或能在未来改变这一格局。中游在现有政策限制下的临床试点资源 有限，对于临床医院的控制就愈发重要，同时拥有优秀的数据解读能力，能够 使企业在目前数据解读依然是大多数测序企业面临的重大挑战的背景下，脱颖 而出。因此中游具备较强样本获取能力以及数据解读分析能力者将胜出。  投资建议 基因测序是体外诊断发展的确定性方向，未来在基因测序技术突破，政策逐步 放开，行业规范有序发展情况下，行业空间巨大。关注：在上游，通过并购具 有核心技术标的，并深度开发，或在临床需求方向上进行超前自主研发的标的； 中游具备强大样本获取能力，数据解读分析能力的标的。建议关注：1）具备渠 道优势，规模优势的具备高通量测序临床试点资质的独立医学实验室标的：迪 安诊断、达安基因、华大基因；2）布局完善+持续投入型标的：新开源、丽珠 集团；3）数据分析挖掘服务：荣之联  风险提示 1、技术进展不及预期；2、政策监管趋严；3、上游技术突破，产业格局巨变； 4、中游竞争加剧；5、下游应用拓展不及预期 行业评级：同步大市(维持) PE(2016) 最新 PB (%) 1 个月 6 个月 12 个月 绝对表现 % % % 相对表现 % % % 数据来源：WIND，爱建证券研究所 重点公司评级 公司 评级 EPS 16E 17E 18E 丽珠集团 推荐 新开源 推荐 迪安诊断 推荐 达安基因 推荐 数据来源：爱建证券研究所 2 正文目录 前言 ......................................................................................................................................... 6 一、基因测序是体外诊断发展的确定性趋势 ...................................................................... 6 体外诊断的发展历程 ...................................................................................................... 6 免疫诊断的发展 .............................................................................................................. 7 体外诊断发展的经验：契合临床需求，符合患者、医院、医保三方利益诉求 ....... 8 基因测序：符合 IVD 内涵式发展要求，外部环境转暖 ............................................11 二、基因测序市场潜在发展空间巨大 ...............................................................................18 HGP 计划参与国家引领全球基因测序快速增长 .........................................................18 NGS 是分子诊断增速最快的细分领域.........................................................................19 三、基因测序产业链分析 ................................................................................................... 20 基因测序产业链上游：寡头垄断，三四代测序仪是方向 ......................................... 20 基因测序产业链中游：布局临床意义确切的领域+样本获取+数据解读能力强者可 能胜出 ...................................................................................................................................31 基因测序产业链下游：短期主要应用于临床意义确切领域，远期空间广阔 ......... 37 四、国外相关公司介绍 ....................................................................................................... 52 Illumina：测序上游龙头，全产业链布局显野心 ........................................................ 52 Roche：持续布局基因测序，力图实现个性化医疗宏伟蓝图....................................56 Pacific Biosciences（PACB）：三代测序仪制造龙头 ..................................................58 Sequenom（SQNM）：NIPT 龙头，逐步拓展服务领域 .............................................59 Foundation Medicine（FMI）：肿瘤基因测序服务龙头 ..............................................61 Myriad Genetics（MYGN）：产品丰富的分子诊断龙头 ............................................. 62 五、国内相关公司介绍 .......................................................................................................63 华大基因：国内测序服务龙头 ....................................................................................63 丽珠集团：精准诊断+靶向治疗，通往罗氏之路 ......................................................65 新开源：坚定转型精准医疗，长远发展值得期待 .....................................................66 六、风险提示 .......................................................................................................................68 图表目录 图 1 体外诊断技术的发展历程树形图 ................................................................................. 7 图 2 诊断方法的升级伴随着诊断指标的不断向上游转移 .................................................. 9 图 3 医院竞争力决定因素 ................................................................................................... 10 图 4 预防诊断与医疗开支的比例关系 ................................................................................ 11 图 5 基因测序仪的发展历程 ................................................................................................ 12 图 6 全基因组测序价格不断降低 ........................................................................................ 13 图 7 BRCA1/BRCA2 基因突变患者的乳腺癌患病风险是普通人的 5 倍 ......................... 14 图 8 早期诊断含有 BRCA1/BRCA2 突变患者切除乳腺癌后患乳腺癌概率减少到 5% . 14 图 9 乳腺癌后期治疗费用与早诊断早预防费用比较（元） ........................................... 15 3 图 10 全球基因测序市场（亿美元） .................................................................................. 18 图 11 亚洲基因测序市场增长迅速 ...................................................................................... 18 图 12 全球主要测序市场基因测序仪数量 .......................................................................... 19 图 13 国内基因测序市场（亿元） ...................................................................................... 19 图 14 测序仪全球装机量份额 .............................................................................................. 21 图 15 基因测序仪销售额比例 .............................................................................................. 21 图 16 Illumina 公司毛利率不断提高 .................................................................................... 22 图 17 Illumina 公司产品销售中耗材占比较高 ................................................................. 24 图 18 454 测序仪快速接近从头测序长读长、低成本的要求 ............................................ 25 图 19 罗氏、雅培 90 年代末期体外诊断收入比较（百万美元） .................................... 27 图 20 第二代 ECL 技术优势 ................................................................................................ 28 图 21 罗氏、雅培近年诊断业务收入比较（百万美元） .................................................. 28 图 22 国内化学发光领域市场份额 ...................................................................................... 28 图 23 IVD 领域全球市场份额 ............................................................................................... 28 图 24 不同来源抗体的结构示意图 ...................................................................................... 29 图 25 全球测序产业上游及中游市场空间 .......................................................................... 31 图 26 国内 NIPT 领域市场竞争格局 ................................................................................... 32 图 27 FDA 上市的肿瘤伴随诊断试剂盒份额 ...................................................................... 32 图 28 华大基因生育健康类服务增速显著高于其他领域增速（单位：亿元） .............. 33 图 29 Illumina 公司收入组成情况及增速（单位：亿美元） ............................................ 33 图 30 各独立实验室全国布点情况 ...................................................................................... 35 图 31 数据处理领域的现状及挑战 ...................................................................................... 36 图 32 基因测序在生育健康领域的应用 .............................................................................. 38 图 33 基因测序在全球生育健康领域的市场空间（百万美元） ...................................... 38 图 34 NIPT 诊断原理示意图 ................................................................................................. 39 图 35 NIPT 未来应用前景广阔 ............................................................................................. 40 图 36 使用 PGS 能够显著提高试管婴儿受孕成功率 ......................................................... 44 图 37 伴有遗传性突变的肿瘤患者比例 .............................................................................. 46 图 38 循环肿瘤 DNA 检测的发展 ....................................................................................... 49 图 39 液体活检技术潜在应用领域广泛 .............................................................................. 49 图 40 伴随诊断提高肿瘤治疗有效率 .................................................................................. 50 图 41 伴随诊断市场份额不断提高 ...................................................................................... 50 图 42 Illumina 公司研发投入、研发投入增速及研发占比情况 ........................................ 54 图 43 公司业绩利润持续高速增长 ...................................................................................... 55 图 44 公司近年股价涨跌幅表现 .......................................................................................... 55 图 45 罗氏全面布局基因测序领域 ...................................................................................... 56 图 46 公司营业收入及增速（百万美元） .......................................................................... 60 图 47 公司检测样本量变化 ................................................................................................... 60 图 48 Myriad Genetics 公司收入、利润及增速情况 ........................................................... 63 图 49 华大基因营业收入及增速（万元） .......................................................................... 64 图 50 华大不同业务收入结构 .............................................................................................. 64 图 51 华大基因全产业链布局 .............................................................................................. 65 图 52 丽珠抗体技术平台优势 .............................................................................................. 66 4 表 1 体外诊断技术对比介绍 .................................................................................................. 6 表 2 免疫诊断技术对比介绍 .................................................................................................. 7 表 3 不同诊断技术的检验精度比较 ...................................................................................... 8 表 4 免疫诊断技术诊断时间比较 .......................................................................................... 9 表 5 不同诊断方法在 1999 年与 2015 年的价格比较 ........................................................ 10 表 6 不同测序仪特性比较 .................................................................................................... 11 表 7 批准开展肿瘤基因测序临床应用试点单位 ................................................................ 13 表 8 基因测序相关行业政策及要点 .................................................................................... 15 表 9 分子诊断细分领域市场空间及增速情况 .................................................................... 20 表 10 Illumina 公司近年并购案例 ........................................................................................ 22 表 11 罗氏公司近年在基因测序领域的并购案例 .............................................................. 23 表 12 四代测序仪比较 .......................................................................................................... 24 表 13 三四代测序仪领域近年投融资情况 .......................................................................... 26 表 14 国内测序仪研发上市情况 .......................................................................................... 27 表 15 不同类型抗体比较 ...................................................................................................... 29 表 16 抗体药物上市里程碑事件 ........................................................................................... 30 表 17 全球药物销售额前十药物（百万美元） .................................................................. 30 表 18 近年发生的基因组学分析公司收购案例 .................................................................. 33 表 19 获批进行基因测序的第三方独立实验室及业务开展情况 ...................................... 34 表 20 三种模式优劣势比较 .................................................................................................. 35 表 21 基因大数据云平台介绍 .............................................................................................. 36 表 22 不同产前诊断方法比较 .............................................................................................. 39 表 23 国外 NIPT 厂家服务比较 ........................................................................................... 40 表 24 国内 NIPT 市场空间预测 ........................................................................................... 41 表 25 PGD/PGS 在生育方面的应用 ..................................................................................... 42 表 26 不同 PGS 方法的优劣势比较 .................................................................................... 42 表 27：2015 年我国新增癌症患者人数及癌症死亡人数 ................................................... 45 表 28 全球不同治疗领域药物销售额及增长率 ................................................................... 45 表 29 已知肿瘤相关易感基因 .............................................................................................. 46 表 30 主要肿瘤早期诊断的五年生存率 .............................................................................. 47 表 31 肿瘤早期诊断不同方法优劣势比较 .......................................................................... 47 表 32 目前常用的富集循环肿瘤细胞的方法 ...................................................................... 48 表 33 目前已经获得 FDA 批准的伴随诊断产品 ................................................................ 51 表 34 Illumina 公司上市产品 ................................................................................................ 52 表 35 Illumina 公司近年并购案例 ........................................................................................ 54 表 36 Illumina 公司发展历程 ................................................................................................ 55 表 37 Roche 近年在基因测序领域并购案例 ........................................................................ 56 表 38 Roche 已上市的靶向药物及相对应的伴随诊断产品 ................................................ 57 表 39 PACB 公司推出的三代测序仪比较 ............................................................................ 58 表 40 不同测序仪测序性能比较 .......................................................................................... 59 表 41 Sequenom 公司检测产品介绍 ..................................................................................... 60 5 表 42 Sequenom 公司发展历程 ............................................................................................. 61 表 43 Foundation Medicine 公司产品介绍 ........................................................................... 61 表 44 FMI 公司在肿瘤基因测序及数据分析方面的优势 ................................................... 62 表 45 不同 CTC 技术介绍 .................................................................................................... 65 表 46 宫颈癌检测方法优劣势比较 ...................................................................................... 66 6 前言 作为在临床应用尚不广泛的新生事物，以基因测序技术为代表的分子诊断技术未来能否 重复生化诊断与免疫诊断的发展历程？我们梳理了体外诊断的技术更迭和产业变迁，总 结了体外诊断发展经验，试图从以往技术更替的经验来预测未来体外诊断技术的走向、 发展的趋势。 在测序产业链方面，国内在上游测序仪方面较薄弱，但是令人欣喜的是国内依然有一些 创新型企业在推进三四代测序仪的研发，未来也许存在改变行业格局的机会。中游测序 服务领域进入者众多，但大多数进入的是对数据解读要求低的科研领域，同时他们大多 数提供人力密集型的单纯服务（测序仪器、试剂耗材等需外购），毛利率极低，而临床 意义确切的临床测序服务领域则呈现寡头垄断的格局，因此中游并不是如大家预期中的 人力密集型的低端产业。下游随着致病机理研究的逐渐深入，未来前景广阔。我们从国 内外测序上下游产业链发展特点、核心壁垒、发展趋势角度，分析国内测序产业的发展 方向，产业变迁路径，以期能够帮助投资者了解测序行业、发现潜在的投资机会。 一、基因测序是体外诊断发展的确定性趋势 基因测序技术作为一种新的体外诊断技术，未来能否得到快速发展，可以从同样作为体 外诊断技术的免疫诊断技术的发展历程及趋势得到答案。 体外诊断的发展历程 从体外诊断发展的全景图看，行业快速发展的驱动力主要是检测精确度提高、检测 周期缩短、成本下降。这些因素驱动体外诊断从经验型向精确型，从耗时长向耗时更短， 从高成本向低成本快速迭代发展。 表 1 体外诊断技术对比介绍 时间 技 术 类 型 检测原理 临床用途 细分类型 优势 劣势 20 世 纪初 生 化 诊 断 生物化学反 应，引起各 种颜色等反 应 测定糖、脂、 蛋白等含量， 了解肝功能、 肾功能等 干化学 耗时短，检测较 快 定性检测 其他 成本低 检测范围有限 20 世 纪 60 年代 免 疫 诊 断 抗体与抗原 特异性结合 反应 传染性疾病、 甲状腺功能、 肿瘤特异性标 志物、血型鉴 定 放射免疫 检测精确度高 环境污染、检测 周期长，价格贵 胶体金 较简单，快速， 无污染 检测范围受限 酶联免疫 成本低，技术成 熟 检测结果与操 作者熟练程度 有关 化学发光 精确度高 检测费用较高 20 世 纪 80 分 子 诊 断 核酸杂交， 碱基配对， 病毒、单基因 遗传病、肿瘤 核酸分子 杂交 结果分析简单， 成本低 过程复杂，周期 长，通量低 7 年代 氢键结合力 FISH 成本较低 检测精度低，通 量低 PCR 特异性强、灵敏 度高 通量小，过程复 杂，易污染 基因测序 精确度高 成本高，数据分 析难度大 基因芯片 快速，便捷 通量低，检测精 确度较低 数据来源：爱建证券研究所 图 1 体外诊断技术的发展历程树形图 数据来源：中国体外诊断技术的发展与创新，爱建证券研究所 免疫诊断的发展 从目前处于成熟期，国内快速发展的免疫诊断的发展历程看，检测精确度提高、检 测周期缩短、成本下降依然是技术发展的最主要驱动力。 表 2 免疫诊断技术对比介绍 时间 免疫诊断技术类别 优势及劣势 20 世纪 60 年代 放射免疫法 优点：诊断精确度高 缺点：同位素半衰期短、需要特殊水源处理装置、环境污 染、试剂有效期短、出报告时间长、标准曲线稳定性差、 20 世纪 70 年代 酶联免疫诊断 优点：检测成本低，技术成熟 缺点：干扰因素较多，测试灵敏度、稳定性、重复性较差。 20 世纪 80 年代 时间荧光免疫诊断 优点：特异性强，敏感度高 缺点：血清样本中存在内源性荧光带，增强非特异性本底 荧光、样本对荧光光信号的散射也干扰实验结果 20 世纪 90 年代 化学发光免疫诊断 优点：1、高度敏感，检测极限达到 10-17g/mL，远高于 其余检测方法 8 2、特异性强，重复性好 3、测定范围宽，可达 7 个数量级 4、试剂稳定性好，无污染有效期 6 个月 5、操作简单，自动化程度高 缺点：价格稍比其余免疫诊断高 数据来源：爱建证券研究所 体外诊断发展的经验：契合临床需求，符合患者、医院、医保三方利益 诉求 不管从体外诊断技术的快速发展，还是从目前国外已处于成熟期而国内正处于快速 成长期的免疫诊断技术的发展经验来看，一种崭新的诊断技术从出现到临床广泛使用， 从技术角度以及患者、医院、医保方面考虑，需要具备的特质包括： 技术升级促使诊断技术更加贴合临床需求 技术的快速发展促使诊断技术更加贴合临床需求，是该技术逐渐被接受的最主要的推动 力。诊断技术的升级使得诊断精确度更高，检验周期缩短，检验更加趋向于疾病本质， 这些都促使诊断技术更加贴合临床应用需求。  检验精确度提高： 20 世纪初生化诊断技术出现，极大促进了医疗水平的提高，但 技术低端，经验型定性检测（非定量），主观性较强。20 世纪 60 年代出现了免疫诊 断技术，由于免疫诊断检测精度的极大提升，国外临床免疫诊断技术快速发展，市 场份额逐渐超过生化诊断。同时，免疫诊断技术也不断发展，先后出现了放射免疫 诊断技术、酶联免疫诊断技术、时间荧光免疫诊断技术、化学发光免疫诊断等技术。 技术的快速发展，使得临床诊断精确度快速提高，为疾病治疗提供更精确的依据。 表 3 不同诊断技术的检验精度比较 诊断技术类别 细分技术类别 诊断范围及精度 生化诊断 μg ~mg 级（10-6~10-3g）（血糖：约 5mmol/L、脂： 约 1mmol/L、蛋白：约 1mmol/L） 免疫诊断 放射免疫诊断 pg ~ng 级（10-12~10-9 g） 酶联免疫诊断 ng~μg 级（10-9~10-6 g） 时间荧光免疫诊断 ng~μg 级（10-9~10-6 g） 化学发光免疫诊断 pg ~ng 级 （10-12~10-9 g） 分子诊断 PCR fg~pg 级（10-15~10-12g） 基因测序 fg~pg 级（10-15~10-12g） 基因芯片 fg~pg 级（10-15~10-12g） 数据来源：爱建证券研究所  检验周期缩短：临床检测周期是临床检测考虑的另一重要的因素。对于一些突发型、 传染性疾病的诊断，方便快速地得到结果，能减少病情延误，减小疫情传播的机会。 9 从不同类别的免疫诊断技术的发展历程看，免疫诊断技术向着半自动/自动化方向 发展，极大提高了检验科工作效率，缩短检验周期，便于临床医生及时做出治疗决 策。 表 4 免疫诊断技术诊断时间比较 免疫诊断分类 自动化程度 检测所需时间 胶体金 手工 效率较低，时间较长 放射免疫 手工 操作复杂，时间较长 酶联免疫 手工/半自动 操作过程多，时间较长 时间分辨荧光 半自动/全自动 自动化设备提高效率，检测周期较短 化学发光 半自动/全自动 自动化设备提高效率，检测周期较短 数据来源：利德曼招股说明书，爱建证券研究所  检测趋向上游，更接近于疾病本质：从不同体外诊断方法主要的检测指标分析，随 着诊断技术的快速发展，诊断指标越来越上游，越来越接近于疾病本质。从生化诊 断阶段，主要检测处于蛋白质调控下游的糖、脂，到免疫诊断阶段，主要检测调控 糖、脂的蛋白质，再到分子诊断阶段，主要检测的是指导蛋白质合成的核酸。总体 上，体外诊断技术检测指标越来越上游，呈现从表型到基因型，从现象到本质的根 本变革。（注：这里指主要的诊断指标，即诊断最核心、最常用的诊断指标，我们 并不否认生化诊断也可检测蛋白质等特殊情况存在） 图 2 诊断方法的升级伴随着诊断指标的不断向上游转移 数据来源：爱建证券研究所 总体上看，诊断技术的更新换代使得检验精确度不断提高、检验周期不断缩短、检测趋 向上游，更接近于疾病本质，这些都使得新的技术更加贴合临床需求。 价格不断下降，逐渐达到患者可支付范围 符合消费端支付能力是诊断技术能够大规模应用的基础。旧诊断技术的拓展，新诊断技 术的出现，以及该领域进入公司的逐渐增多，使得诊断技术的价格呈现下降趋势。从北 京市发改委医疗服务价格目录上可以发现，从 1999 年到 2015 年，生化诊断、酶免诊断 以及化学发光免疫诊断价格没有变化，分子诊断则快速下降。而同期，全国人均可支配 收入则从 1999 年的 5854 元，提高到 2015 年的 31195 元，增长了近 5 倍。从检测价格/ 10 人均可支配收入这一指标看，呈现下降趋势。（数据来源：国家统计局） 另外随着诸如单抗技术、纳米磁珠生产等上游原材料关键技术的逐渐发展和成熟，免疫 诊断价格整体上处于不断下降趋势。 表 5 不同诊断方法在 1999 年与 2015 年的价格比较 诊断方法 1999 年 2015 年 检测价格/人均可支 配收入（1999 年） 检测价格 /人均可 支配收入（2015 年） 生化诊断 5 元 /次（各种酶 法）；6 元/次（干化 学法，简易血糖测 定仪）；15 元/次（干 化学法，全自动生 化仪） 5 元/次（各种酶法）； 6 元/次（干化学法， 简易血糖测定仪）；15 元/次（干化学法，全 自动生化仪） %（以干化学 法，全自动生化仪 15 元/次为例） %（以干 化学法，全自动生 化仪 15 元/次为例） 酶联免疫 诊断 7 元/次（国产）20 元/次（进口） 7 元/次（国产）20 元 /次（进口） %（以进口 20 元/次为例） %（以进口 20 元/次为例） 化学发光 免疫诊断 35 元/次 35 元/次 % % 分子诊断 480 元/次 250 元/次 % % 数据来源：国家统计局，北京市发改委，爱建证券研究所 其中：生化诊断以常见的血糖生化检测为例，免疫诊断以常见的乙肝表面 e 抗原检测为例，分子诊断以常见的 DNA 倍体分析为例 提高医院整体诊断水平，助力医院竞争 医院是诊断技术应用的主要场所，符合医院利益诉求的诊断技术能够更迅速的推广。随 着我国医疗体制改革的逐渐深化（如卫生改革的市场化取向、国家鼓励民营资本进入）， 医疗市场逐步开放，医疗服务市场竞争日趋激烈。从长远看，医院的竞争力一方面取决 于硬实力（仪器、设备），另一方面取决于软实力（人才、科研实力、诊断水平等）。高 端体外诊断设备的采购，有助于提高医院诊断水平，以吸引更多的患者来院就诊，因此 医院有较强动力使用更加精确的、高端的诊断技术。同时，对于目前衍生的新模式，比 如样本外包给第三方独立实验室，高端设备的采购也能够提高独立实验室的知名度及影 响力。 图 3 医院竞争力决定因素 数据来源：爱建证券研究所 11 诊断精度提高，节约医保基金开支 精确的诊断，可减少误诊导致的后续治疗费用投入，节约医保基金开支。据世界药学会 (FIP)针对葡萄牙医疗系统的一项研究显示，在疾病的早期阶段提供预防、诊断和筛查服 务，每投入 1 欧元，可为民众及政府省下 欧元的医疗支出。更加精确的诊断技术的 出现，减少误诊导致的后续治疗费用投入，将大幅节约医保基金开支，缓解各国医保基 金入不敷出的现状，这也是各国医保基金大力推荐预防大于治疗的原因。 图 4 预防诊断与医疗开支的比例关系 数据来源：世界药学会，爱建证券研究所 基因测序：符合IVD内涵式发展要求，外部环境转暖 基因测序是基因检测的标准，即通过分析确定组成基因组的各碱基序列（即 A、T、 G、C 四个碱基的排列顺序），临床上基因测序找出疾病状态下与正常状态下的基因、蛋 白差异，以便针对性的用药，真正实现个体化治疗。基因测序技术临床上主要用于遗传 疾病诊断、肿瘤早期诊断与预防以及生育医学等广阔领域。 技术飞速发展、检测周期逐渐缩短 在临床需求的推动下，基因测序技术快速发展，目前，基因测序技术已经快速发展 到第四代，随着技术的飞速发展，测序通量显著提高，测序周期快速下降。第二代测序 仪以其通量高、较低的成本以及较高的测序准确度的特点，目前在临床及科研应用较为 广泛。 表 6 不同测序仪特性比较 测序仪 第一代 第二代 第三代 第四代 推出时间 1977 年 2005 年 2008 年 2012 年 代表仪器平台 ABI/LIFE 3500 ABI/LIFE 3730 Roche 454 Illumina Solexa ABI SoLiD PACB PacBio RS/Heliscope Oxford MiniOn 12 测序原理 Sanger双脱氧链 终止法 边合成边测序 / 边延伸边测序 单分子测序 碱基通过纳米 孔引起的电流 变化 分析方法 毛细管电泳、荧 光检测 文库制备，边合 成边测序 /边延 伸边测序 通过进入 DNA 聚合酶的碱基荧 光基团信号确定 碱基类别 电信号的脉冲 变化 定量属性 通量 400Mb~ -30GB 5-50GB 读长 1000bp(base pair)左右 50-400bp ＞1000bp ＞1000bp 测序时间 （人全基 因组） 2h-3d 2h -2h 测序准确 度 ＞99% ＞99% ＜90% ＜90% 优势 精确度较高 高通量、测序成 本低 高通量、高读长、 酶用量少、低成 本 高读长，高通 量、低成本 劣势 每个碱基价格 较高（约 元 /bp）；通量较低 读长短、测序仪 成本高 错误率较高 错误率较高 科研及临床应用 科研用常规测 序；序列确认 复杂基因组测 序 微生物测序、复 杂基因组测序 研发阶段，未真 正商业化应用 数据来源：Wikipedia，爱建证券研究所整理 图 5 基因测序仪的发展历程 数据来源：爱建证券研究所 13 价格不断下降，逐步符合患者支付能力 技术快速发展，使得测序成本以偏离摩尔定律方式急速下降。第一代测序仪基因组 测序成本大约 1000 万美元，第二代测序仪基因组测序价格则快速下降，2013 年 Illumina 推出 HiSeq X Ten 则将全基因组测序价格下降到 1000 美元以下。预计随着技术的更新换 代，基因组测序价格还将持续下降，逐渐达到患者的可支付范围。而价格是限制基因测 序在临床应用的一大主要因素，价格障碍的突破，为基因测序未来在临床的大范围应用 打下坚实基础。 图 6 全基因组测序价格不断降低 数据来源：NIH，爱建证券研究所 基因测序仪配置助力医院竞争 卫计委公布的第一批高通量基因测序技术临床应用试点单位、批准开展肿瘤基因测 序临床应用试点单位中入选医院均为三甲医院，且数量相当有限。基因测序仪的配置， 可帮助医院进行精密的分子诊断，提高医院对于复杂疾病的诊断精确度，另一方面能够 帮助医院利用已有的临床样本资源开展转化医学学术研究，发表高水平论文，提高医院 的学术地位。因此，医院有较强动力购置较高端的基因测序仪。（第三方独立检测机构 同样有较强动力购置高端测序仪，其原因在于高端测序仪的配置有利于提高检验精度， 同时提高品牌知名度及影响力） 表 7 批准开展肿瘤基因测序临床应用试点单位 地区 入选医院或第三方检验机构 北京 北京协和医院 中国医学科学院肿瘤医院 北京大学人民医院 北京肿瘤医院 北京博奥医学检验所 14 上海 肿瘤医院 中山医院 瑞金医院 长海医院 东方肝胆医院 天津 中国医学科学院血液病医院 天津市肿瘤医院 天津华大基因科技有限公司医学检验所 湖南 湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学检验所 浙江省 杭州迪安医学检验中心 浙江大学医学院附属第一医院 广东 中山大学附属肿瘤医院 深圳华大临床检测中心 广州达安临床检验中心 数据来源：卫计委，爱建证券研究所 尽早预防+精准治疗，节约医保基金开支 基因测序可用于肿瘤及先天缺陷疾病的预防，以及指导对于肿瘤等疾病的精准治 疗，达到尽量减少医保开销的目的。基因测序用于肿瘤易感基因的检测，可尽早提示肿 瘤患病风险，及时给予饮食及治疗建议，使得患者患肿瘤的概率大幅下降；在胚胎移植 前筛选健康的胚胎移植，降低婴儿缺陷的风险，另外，基因测序同时可用于指导肿瘤的 精准治疗，这些都大幅减少了医保基金的开支。 图 7 BRCA1/BRCA2 基因突变患者的乳腺癌患 病风险是普通人的 5 倍 图 8 早期诊断含有BRCA1/BRCA2突变患者切除 乳腺癌后患乳腺癌概率减少到 5% 数据来源：National Cancer Institute，爱建证券研究所 数据来源：National Cancer Institute，爱建证券研究所 15 图 9 乳腺癌后期治疗费用与早诊断早预防费用比较（元） 数据来源：Review Breast Cancer in China（Lancet Oncol），爱建证券研究所 其中：文中提到的 2012 年中国乳腺癌患者平均治疗费用为 1216 美元（全球乳腺癌患者平均治疗费用则达到 22000 美元，2012 年美元兑人民币汇率取平均汇率 ，中国乳腺癌患者平均治疗费用约合 元），BRCA1/2 基因检 测费用 5000 元，乳腺切除费用为 360 美元（约合人民币 2200 元） 政策破冰，扬帆远航正当时 我国基因测序行业在经过 2014 年前的监管混乱、市场无序发展阶段，到 2014 年监 管机构加强监管，规范行业发展阶段后，2015 年政策面逐渐转暖，先后批准了一些大型 的三甲医院和有资质的第三方检测中心作为高通量基因测序在遗传病、无创产前诊断及 肿瘤诊断方面应用的试点单位。同时，CFDA 先后批准了华大基因、达安基因和贝瑞和 康生产的高通量基因测序仪及高通量基因测序试剂盒。这些举措均表明监管层将逐渐有 限度地放开一些高通量测序应用较为成熟的领域。在行业经过前期严肃整顿并再次放开 后，行业内有竞争力的企业将迎来发展良机。 表 8 基因测序相关行业政策及要点 出台时 间 政策文件 监管单 位 政策要点 关于加强临床 使用基因测序 相关产品和技 术管理的通知 CFDA/ 卫计委 1. 基因检测等所有检测仪器、诊断试剂、相关医用软件等相 关产品，用于临床诊断、预防等，需经 CFDA 审批注册，并 经卫生行政许可部门批准技术准入方可应用。已经应用的， 需立即停止。 2. 各级卫生行政部门要加强对基因测序技术的管理，相关技 术标准出台前，任何医疗机构不得开展基因测序的临床应用， 已经开展的，立即停止。 关于开展高通 卫计委 1. 申报要求为已经开展高通量基因测序技术，且符合申报条 16 量基因测序技 术临床应用试 点单位申报工 作的通知 件的医疗机构可以申请试点。 2. 申报条件为具有通过省级技术审核的临床基因扩增检验 实验室的三甲综合医院、妇幼保健院、医学检验所、专科医 院。 卫计委 国家卫计委正式授牌 ―国家卫计委个体化医学检测试点单 位‖：中国医科大学第一附属医院、中南大学湘雅医学检验所、 北京博奥医学检验所。 二代基因测序 诊断产品获批 上市 CFDA CFDA 首次批准了两款基因测序仪及两款胎儿染色体非整倍 体检测试剂盒医疗器械注册。 二代基因测序 诊断产品再次 获批上市 CFDA 继首次批准华大基因产品后，CFDA 再次批准了达安基因基 因测序仪及达安基因胎儿染色体非整倍体检测试剂盒。 关于产前诊断 机构开展高通 量基因测序产 前筛查与诊断 临床应用试点 工作的通知 卫计委 1． 卫计委公司首批 108 家可开展 NIPT 的产前诊断试点单 位； 2． 未纳入试点的产前诊断机构和不具备产前诊断技术资 质的医疗保健机构，不得擅自开展高通量基因测序产前筛查 与临床诊断应用，或向任何机构递送样本开展高通量基因测 序产前筛查与临床诊断服务。 关于辅助生殖 机构开展高通 量基因测序植 入前胚胎遗传 学诊断临床应 用试点工作的 通知 卫计委 审批通过了 13家医疗机构开展高通量基因测序植入前遗传学 诊断（PGD）临床试点。 高通量基因仪 及诊断试剂盒 再度获批 CFDA CFDA 批准了贝瑞和康基因测序仪（NextSeq CN500）以及胎 儿染色体非整倍体（T13/T18/T21）检测试剂盒（可逆末端终 止测序法）。 关于肿瘤诊断 与治疗专业高 通量基因测序 技术临床应用 试点工作的通 知 卫计委 通过了北京协和医院为代表的 13家医院以及以深圳华大临床 检验中心为代表的 7 家第三方检验中心作为第一批肿瘤诊断 与治疗专业高通量基因测序技术临床应用试点单位。 关于开展肿瘤 诊断与治疗高 通量基因测序 检测（多基因 检测）空间质 量评价预研的 通知 卫计委 卫生部临床检验中心将开展对肿瘤诊断与治疗高通量基因检 测（多基因检测）空间质量评价的预研，对全国各相关实验 室进行调查。 国家发展改革 国家发 重点发展基因检测等新兴医疗技术，并快速推进基因检测技 17 委关于实施新 兴产业重大工 程包的通知 改委 术的临床应用以及基因检测仪器试剂国产化，建设 30 个基因 检测应用示范中心，推动基因检测技术普及惠民。 湖南省促进基 因检测技术应 用 若 干 政 策 (试行) 湖南省 人民政 府 推动湖南省基因检测技术的发展和普及,推动基因检测技术在 重大疾病防治上的应用,促进健康惠民。 关于规范我省 高通量基因测 序产前筛查与 诊断临床应用 试点工作的通 知 江西省 卫计委 通知要求未纳入试点的产前诊断机构与不具备产前诊断技术 资质的医疗保健机构不得擅自开展高通量基因测序产前筛查 与诊断应用。 支持基因检测 技术应用政策 措施（试行） 贵州省 人民政 府 政策提出支持：组建网络化基因测序机构体系、支持拓展业 务空间、探索纳入医保报销范围、支持基因测序技术研发及 产业化、支持人才队伍建设、加大融资支持、落实财税扶持 政策、落实政府采购政策、加强组织协调。同时提出高龄单 独两孩孕产妇出生缺陷基因筛查享受全面政策。 关于第一批基 因检测技术应 用示范中心建 设方案的复函 国家发 改委 正式批复建设 27 个基因检测技术应用示范中心。 十三五规划 中共中 央 将生物技术和精准医疗列为战略性新兴产业重点支持领域。 国家重点研发 计划精准医学 研究等重点专 项 2016 年度 项目申报指南 的通知 科技部 将精准医疗作为国家重点研发计划组织实施，项目聚焦国家 重大战略任务，目的在于解决当前国家发展面临的瓶颈和突 出性问题。 国家发 改委 发改委基因检测技术应用示范中心建设项目正式启动，提出 加快培育基因检测战略性新兴产业，鼓励加快基因检测产业 的快速发展。 关于规范有序 开展孕妇外周 血 胎 儿 游 离 DNA 产前筛 查与诊断工作 的通知 卫计委 取消 108 家临床试点单位，所有具备产前检测资质的医院原 则上都可以开展无创 DNA 产前筛查与诊断；取消 7 家医学 检验所的临床试点，具有临床基因扩增实验室资质的所有医 学检验所原则上都可以开展无创 DNA 产前筛查与诊断。 同 时要求合理规划布局、规范技术服务、 加强监督管理等措施 规范、有序开展孕妇外周血胎儿游离 DNA 产前筛查与诊断 工作， 满足广大孕妇对产前筛查与诊断分子遗传新技术服务 的需求。 数据来源：CFDA，卫计委，国家发改委，科技部，爱建证券研究所 18 小结：通过梳理生化诊断与免疫诊断发展历程，我们发现一项能够被广泛应用的体外诊 断技术必须符合诊断精确、契合临床需求等特点，满足患者、医院、医保的利益诉求。 基因测序技术则完全符合这些体外诊断发展的内涵式要求。加上国家政策等外部大环境 的逐渐转暖，行业步入新的高速发展轨道。基于此，我们认为，基因检测是未来体外诊 断发展的确定性方向。 二、基因测序市场潜在发展空间巨大 HGP计划参与国家引领全球基因测序快速增长 目前，美国、中国、德国、英国、法国等 HGP（Human Genome Project，人类基因 组计划）参与国家拥有的测序仪位居全球前列，这些国家拥有的测序仪数量约占据全球 测序仪总数量的 85%。从绝对市场容量上看，北美和欧洲是全球基因测序最主要的市场， 以中国、日本为主要发展驱动力的亚洲增长潜力巨大，复合年增长率高达 40%。基因测 序的临床使用需要大量的学术科研基础以及数据量的积累作为支撑，我们预测未来一段 时间基因测序主要市场将仍由这些早期参与 HGP 计划的国家占据。 图 10 全球基因测序市场（亿美元） 图 11 亚洲基因测序市场增长迅速 数据来源：BCC Research，爱建证券研究所 数据来源：Market Research，爱建证券研究所 19 图 12 全球主要测序市场基因测序仪数量 数据来源：omicsmap，爱建证券研究所 国内基因测序在卫计委态度转暖后，开始迅速增长，预计到 2020 年中国基因测序 市场空间将达到 100 亿元，年复合增长率 20%。 图 13 国内基因测序市场（亿元） 数据来源：前瞻产业研究院，爱建证券研究所 NGS是分子诊断增速最快的细分领域 基因测序技术作为精准医疗的基础性工具，对精准医疗的深入开展具有支撑作用。 据中国产业信息网数据，NGS 预计未来几年增速约为 18%左右，是分子诊断领域增速 最快的细分子领域之一，成长空间巨大。 20 表 9 分子诊断细分领域市场空间及增速情况 百万美元 市场容量 年复合增长率 细分市场主要公司（按市场 份额排序） 2007 2012 2017E 历史 未来预 计 FISH 150 250 285 11% 3% Abott，Agilent PCR 2504 3330 4220 6% 5% Real-Time PCR 1600 2300 3050 8% 6% Life Technologies，Roche 数字 PCR 4 30 220 50% 49% Fluidlgm，Life Technologies 传统 PCR 900 1000 950 2% -1% Life Technologies，Roche 基因芯片 825 800 810 -1% 0% 基因表达 300 180 80 -10% -15% Affymetrix，Illumina，Agilent 基因型分析 350 370 350 1% -1% Illumina，Affymetrix，Agilent 细胞遗传法 40 100 250 20% 20% Agilent，Affymetrix，Illumina 其他 135 150 130 2% -5% Illumina，Affymetrix，Agilent 测序 1021 1950 3410 14% 12% 一代测序 850 650 490 -5% -5% Life Technologies，GE 二代测序 171 1300 2920 50% 18% Illumina，Life Technologies 其他试剂相关 500 650 780 5% 4% Life Technologies，Thermo Fisher 基因诊断整体市场 5000 6980 9510 7% 6% 数据来源：中国产业信息网，爱建证券研究所 如果说第一部分仅从体外诊断发展经验分析，以基因测序技术为主要的分子诊断是未来 体外诊断发展的确定性趋势，第二部分则从目前初见端倪的基因测序的高增长态势，更 加印证了我们的判断，未来基因测序为主的分子诊断是体外诊断发展的确定性方向，且 市场空间巨大。 三、基因测序产业链分析 基因测序产业链包括上游的基因测序仪及配套试剂生产制造商，中游的基因测序服 务商，下游的基因测序应用端。整体上看，产业链上游是整个产业链壁垒最高的部分， 短期国外寡头垄断格局将持续。中游测序服务的核心在于临床样本的获取以及数据处理 解读能力，在国内目前有限的测序试点单位背景下，对于临床样本资源的抢占极为关键。 下游测序应用端，目前集中在比较成熟的生育健康、单基因遗传病、肿瘤伴随诊断等临 床意义确切的领域，未来随着对于疾病机理的深入理解，测序在肿瘤等领域的应用空间 非常广阔。 基因测序产业链上游：寡头垄断，三四代测序仪是方向 21 （1）借助高技术壁垒，实现寡头垄断 研究测序仪产业上游，我们发现行业呈现如下特点： 1、 行业集中度高，高技术壁垒进一步提高行业集中度 2、 发挥高壁垒优势，积极延伸产业链 3、 上游并购盛行，龙头全方位布局核心技术 4、 试剂耗材提供绝大部分利润，但封闭式仪器是核心竞争力 5、 未来发展趋势：三代四代测序仪是未来有前景的方向，但短期内二代测序仪是主流 寡头垄断，高壁垒进一步提升行业集中度 基因测序仪的生产是基因测序产业链壁垒最高的部分，处于基因测序产业价值链顶端。 从全球范围看，基因测序产业链上游呈现高度垄断格局。根据 Macquarie 数据，Illumina 占据全球基因测序仪装机量的 62%，Thermo Fisher 占据 31%，两大巨头占据了全球已 装备的基因测序仪数量的 93%。由于极高的技术壁垒，基因测序仪市场呈现高集中度特 征，Illumina 和 Thermo Fisher 市场份额（销售额占比）从 2008 年的 60%左右提高到 2013 年的超过 90%。 图 14 测序仪全球装机量份额 图 15 基因测序仪销售额比例 数据来源：Company data, Macquarie Capital(USA)， 爱建证券研究所 数据来源： Company data, Macquarie Capital(USA)，爱 建证券研究所 发挥高壁垒优势，积极延伸产业链 测序仪生产制造壁垒高，能够大规模产业化的厂家全球仅有几家。测序仪制造企业利用 仪器制造高壁垒优势，顺势延伸产业链，将测序产业链中下游服务同时纳入到业务范围 内，一方面能够带动公司自产测序仪、耗材的消费使用，另一方面延伸的产业链将帮助 公司获得更广阔的利润空间，克服单一领域的增长瓶颈，同时完整的产业链将进一步提 高公司竞争力。 以上游龙头 Illumina、Roche 为例，Illumina 公司早期主要从事基因测序仪的生产制造， 公司在基因测序仪生产领域逐渐取得领导地位后，通过多项并购，向中下游测序服务及 生物信息学方向拓展，延伸产业链，意在提供基因检测整体解决方案。 22 表 10 Illumina 公司近年并购案例 时间 并购标的 意义 Epicentre Technologies Corporation 该公司在核酸样本制备试剂及测序和试剂盒用酶开发 方面技术领先 BlueGnome Ltd BlueGnome Ltd 公司在染色体异常筛查以及基因变异 相关的发育迟缓和不孕不育检测领域具有优势，并购提 高了公司在生殖健康和肿瘤领域提供整体解决方案的 能力 Verinata Health, Inc 通过并购Verinata进一步丰富了公司在无创产前诊断产 品菜单 Advanced Liquid Logic Inc 该公司在数字化微流体及液体解决方案方面处于领先 地位 NextBio 加强公司在临床和基因组信息学方面的实力 Myraqa 使公司在临床伴随诊断方面处于领先地位 GenoLogics Life Sciences Software Inc 增强公司在实验室信息管理系统开发的实力 数据来源：Illumina 公司年报，爱建证券研究所 并购后，公司毛利率相对并购前，有一定程度提高（除 11、13 年并购当年，公司并购 费用支出较多，毛利率有降低外）。 图 16 Illumina 公司毛利率不断提高 数据来源：Illumina 公司年报，爱建证券研究所 同时，罗氏（Roche）在基因检测领域布局也逐渐拓展。上游在关闭 2007 年收购的 454 公司（生产二代测序仪）后，公司将目标直接锁定在三代基因测序仪的研发、技术投资 上，而且战略眼光极具前瞻性，除了布局三代测序仪生产领域，同时布局三代测序仪最 核心的测序酶领域（三代单分子测序时，测序酶要经过长时间的激光信号照射，易失活， 造成测序较早结束或者降低测序准确度）以及核酸富集技术，试图未来实现三代测序仪 的大规模商业化应用，实现弯道超车。中下游领域，同时并购了 Ariosa Diagnostics、 Foundation Medicine、CAPP Medical、Bina Technologies，拓展在 NIPT、肿瘤基因检测、 肿瘤早期诊断以及测序大数据处理领域的业务。整体而言，罗氏前瞻性的布局对 Illumina 23 目前的霸主地位造成严重威胁，未来极有可能凭借三代测序仪的大规模商业化打破 Illumina 垄断地位，同时借助罗氏雄厚的资本实力及既有的强大制药、诊断平台扩张在 测序服务及下游领域的业务，实现罗氏个性化医疗的宏伟蓝图。 表 11 罗氏公司近年在基因测序领域的并购案例 时间 并购标的 意义 454 Life Sciences 454 是全球市场份额第三的二代测序仪生产厂家，罗氏收购该 公司进入基因测序仪的生产领域。（该部门于 2013 年关闭） NimbleGen 公司在高密度基因芯片领域有很多领先技术，产品广泛用于致 病机理的研究及药物研发 Pacific Biosciences （ 罗 氏 先 期 投 资 3500 万美元） 公司正在研发第四代基因测序仪，双方将推进单分子测序技术 在临床上的应用 Genia Technologies 公司专注开发基于单分子、半导体纳米技术的 DNA 测序平台 Stratos Genomics（罗 氏注资 500 万美元） 公司首创 Sequencing By Expansion™（SBX）技术，将 DNA 分 子转化为较大的替代分子，穿过纳米孔时读取信号 Abvitro（收购基于引 物延伸的靶向富集 技术） 该技术能够从血液等样本富集 DNA 后，直接用于测序，可大 大简化试验流程，缩短检测时间 Ariosa Diagnostics 公司拥有最先进准确率最高的无创产前诊断专利技术，罗氏借 此进军无创产前诊断领域 Bina Technologies 公司拥有 NGS 数据中央管理和处理平台，专利化上市产品 Bina-GMS(1)使基础、转化医学研究人员能够快速、规模化处 理测序数据 Foundation Medicine （罗氏以 亿美 元购买公司 %股 权） 公司是全球领先的血液肿瘤及实体瘤基因检测产品生产商，拥 有 FoundationOne 和 FoundationOne Heme 两大检测产品 Signature Diagnostics 公司是一家转化肿瘤学及基因组学公司，开发了大量的多中心 临床血液样本及组织样本库，Signature 利用这些样本开发有潜 力的 ctDNA 检测技术 CAPP Medical 公司专注于利用 NGS 开发通过检测血液中的 ctDNA进行癌症 筛查和监测的技术 Lumora（收购该公司 核酸纯化技术） Lumora 开发了适用于多种样品类型的核酸纯化技术，能够在 较短时间内快速自主分离马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤 样本的核酸，还可用于血液、唾液样本、排泄物等 Kapa Biosystems 公司专注于利用专利技术优化用于 NGS、PCR 以及 RT-PCR 的酶，该并购使罗氏能够提供客户完整的测序解决方案 数据来源：Roche Sequencing 官网，爱建证券研究所 上游并购盛行，龙头全方位布局核心技术 上游技术壁垒较高，核心技术包括 DNA 聚合酶、DNA 提取富集技术、光电技术等，包 含领域众多，上游龙头公司很难在这些众多领域全面精通，同时由于技术创新，众多研 24 究领域专一、有特色的小企业如雨后春笋，快速发展。对于有创新技术需求的龙头以及 有资金需求的创新型小企业，并购对于双方而言是互利共赢的选择。从 Roche 及 Illumina 在上游的并购案例看，这些龙头均在 DNA 聚合酶、DNA 提取富集技术等核心领域全面 布局，以满足测序仪对于创新型核心技术的高度要求。 试剂耗材提供绝大部分利润，但封闭式仪器是核心竞争力 虽然与基因测序仪配套的试剂和耗材贡献了主要的利润，但与其余体外诊断境况一致， 封闭的仪器使得仪器使用者必须使用仪器生产厂家提供的试剂及相关耗材，因此仪器的 封闭性为仪器制造商提供了利润保障。 图 17 Illumina 公司产品销售中耗材占比较高 数据来源：Illumina 公司年报，爱建证券研究所 未来发展趋势：三代四代测序仪是未来有前景的方向，但短期内二代测序仪是主流 从 IVD 的发展趋势看，精确度更高，价格更便宜是诊断技术更新换代的确定性趋势。三 代，四代测序价格有降低趋势，随着错误率问题的解决，将成为未来极有潜力的主流测 序仪器。但是短期内，二代测序仪在正确率、读长方面仍然具有不可颠覆的优势。  短期内，二代测序仪仍是主流测序方法 第一代基因测序，测序准确度较高，但测序耗时长，且测序费用高。其中，文库制备、 模板制备及测序是制约第一代基因测序的三大障碍，二代测序大幅解决了第一代基因测 序的主要成本限制问题（通过体外扩增方式取代一代的体内扩增方式，酶用量更少）， 同时较三代、四代更高的准确率，也是目前二代测序成为主要测序方法的主要原因。二 代测序读长较短的缺陷，也可以通过优化的数据处理算法加以解决。 表 12 四代测序仪比较 样本制备及测序 成本（每 百万碱基 费用，美 元） 读长 通量 精确度 优劣势 文库制备 模板制备 测序 第一 代测 通过酶切将基 因组酶解为一 通过体内扩增 方式（即通过 双脱氧终 止法 2400 较 长 （ 一 般 为 400-900bp） 低 % 准确度极高，读长长， 应用广泛，但文库制 25 序 定 长 度 小 片 段，嵌入到克 隆载体中 宿 主 细 胞 扩 增）（细菌克隆 过程中还有可 能导致基因序 列丢失） 备、模板制备耗费成 本较大，测序通量低。 第二 代测 序 超声波或者喷 雾法将基因组 打碎，并连接 上接头 通过体外扩增 方式（PCR 方 式扩增） 边连接边 测 序 （ SBL ） 或者边合 成边测序 （SBS） 较 低 （ 一 般 为 50-300bp） 高 % 准确度较高，样本制 备过程比第一代测序 简单，快速省时。但 片段读长较短，给数 据处理带来较大困 难，整体时间依然较 长。 第三 代测 序 单分子测序，不涉及文库制备及模板制备步 骤 较 长 ， 一 般 为 10000bp-15000bp，最 大读长超过 40000bp 高 87% 相比二代测序，测序 周期缩短，读长长， 但错误率较高，会引 入缺失、插入的情况 第四 代测 序 纳米孔测序（将化学信号转化为电信号），不 涉及文库制备及模板制备步骤 平均 5400bp，最长达 到 300kb 高 约 90% 读长长，测序周期短， 但错误率较高 数据来源：A glimpse into past, present, and future DNA sequencing ，Wikipedia 等，爱建证券研究所整理 图 18 454 测序仪快速接近从头测序长读长、低成本的要求 数据来源：The development and impact of 454 sequencing(Nature Biotechnology)，爱建证券研究所  长期看，三代、四代测序仪将是未来极有前景的方向 理想的测序仪应该具备：低成本，高通量，高读长，高精确率的特性。一代、二代技术 需要耗费长时间的文库制备、样本制备过程，伴随该过程的酶等试剂的大量使用，也提 高了测序成本。三代、四代测序仪因为其较高的错误率而在目前尚无法取代二代测序仪。 26 但三代、四代测序仪不需繁杂的文库、模板制作过程，节省时间，以及文库、模板制作 费用，更长的读长，具有契合临床检验需求的潜力，是未来极有前景的的方向。 表 13 三四代测序仪领域近年投融资情况 公司 产品及技术介绍 融资情况 Oxford Nanopore Technologies Oxford Nanopore 推出 MinION 测序平 台，该平台采用纳米孔测序法，体积小 巧，价格便宜 2009 年获得 1800 万美元投资；2010 年 获得 2800 万元 B 轮投资；2011 年获得 4100 万美元 C 轮投资；2012 年获得 5080 万美元 D 轮投资；2013 年获得 6400 万 美元 E 轮投资；2014 年获得 5900 万美 元 F 轮投资；2015 年获得 1 亿美元 G 轮 投资。 10×Genomics 10×Genomics 2015 年 正 式 发 售 GemCode 测序平台，该平台能够与现有 的短读长测序仪互补，产生长片段信息 （10-100kb），实现结构变异和单倍体型 分析等。 2015 年获得 5550 万美元 B 轮投资，2016 年获得 5500 万美元 C 轮投资。 Genia Corporation Genia 正在研发的测序平台主要采用单 分子测序和电子传感器捕获信号的方法 2013 年获得 1040 万 A 轮投资；2014 年 被罗氏以 亿美元收购。 Stratos Genomics Stratos Genomics 正在研发的称为边扩 大边测序的技术，该技术将 DNA 转化 为更大的替身分子，再通过检测这个替 身分子来测定原始的 DNA 序列。 2010 年获得 400 万美元 A 轮投资；2011 年获得 20 万美元追加投资；2012 年获得 200 万 B 轮投资；2013 年获得 200 万美 元追加投资；2014 年获得 1000 万美元投 资；2015 年获得 1500 万追加投资。 Genapsys Genapsys 推出了 Genius 测序平台，该平 台采用基于聚合酶的边合成边测序技 术，以及基于芯片的电子检测，大小与 笔记本电脑相当。 2013 获得 850 万美元 A 轮投资；2013 年获得 3700 万 B 轮投资。 Nobelgen 光学纳米孔基因测序技术 2010 年获得 20 万美元种子轮投资 GnuBIO GnuBIO 正在开发一种基于液滴的测序 平台，该平台专门为临床市场而开发。 2010 年获得 800 万美元 A 轮投资；2012 年获得 2012 万美元 B 轮投资；2014 年 被 Bio-Rad 收购。 瀚海基因 单分子靶向测序 从 2013 年成立至今，已获得约 亿元 投资。 数据来源：艾瑞咨询，爱建证券研究所 （2）并购或超前自主研发，意欲打破垄断 在测序设备国产化道路上，国内企业主要有三种方式。一种是通过并购有核心技术 的企业实现测序仪器国产化的路径，如华大基因，其在 2013 年 3 月收购 Complete Genomics，在 CG 技术上推出国产化的测序仪。第二种是贴牌路径的国产化，如达安基 27 因与 Life Tech 合作，贝瑞和康与 Illumina 合作。第三种则是完全自主创新研发、生产的 国产化，如华因康基因、瀚海基因。 表 14 国内测序仪研发上市情况 公司 实现形式 产品 华大基因 海外并购 Complete Genomics BGISEQ-100 BGISEQ-1000 BGISEQ-500 达安基因 贴牌国产化 DA8600 贝瑞和康 贴牌国产化 NextSeq CN500 博奥生物 贴牌国产化 BioelectronSeq 4000 华因康基因 自主研发 HYK-PSTAR-IIA 紫鑫药业 自主研发 BIGIS 瀚海基因 自主研发 样机未上市 数据来源：各公司官网，爱建证券研究所 医药生物发展史上不乏通过并购以及超前自主研发打破垄断的案例。 案例 1：罗氏诊断收购宝灵曼，获得电化学发光技术  收购宝灵曼，打破雅培垄断格局 在收购宝灵曼前，罗氏诊断业务收入仅 6 亿美元左右，与当时诊断霸主雅培相差甚远 （1997 年，雅培诊断业务收入为 26 亿美元）。雅培于 1995 年首先推出全球首个商业化 的化学发光免疫诊断 Prism 血站系统，迅速占领免疫诊断市场。1996 年宝灵曼公司推出 的 Elecsys2010，是世界上第一台应用电化学发光免疫技术的全自动免疫分析仪。1998 年初，罗氏收购了宝灵曼，获得其电化学发光免疫诊断技术，逐渐打破雅培一家独大的 免疫诊断市场格局。 图 19 罗氏、雅培 90 年代末期体外诊断收入比较（百万美元） 数据来源：爱建证券研究所  深度开发以契合临床需求，继续扩大优势 28 罗氏在获得宝灵曼化学发光技术后，持续深度开发创新技术。在宝灵曼第一代 Elecsys 1010 ® /2010 ®化学发光技术上，开发出第二代 Cobas 化学发光技术。该技术具有检测时间 更短，稳定性更高等优势。同时，通过将 Cobas 模块与生化检测形成联合的模块，大大 提高了检测的便捷性，检测项目更齐全，更加贴合临床检测的需求。公司目前已成为全 球市场份额最大的化学发光检测设备、试剂耗材供应商。 图 20 第二代 ECL 技术优势 图 21 罗氏、雅培近年诊断业务收入比较（百万美 元） 数据来源：公司官网，爱建证券研究所 数据来源：公司年报，爱建证券研究所 图 22 国内化学发光领域市场份额 图 23 IVD 领域全球市场份额 数据来源：中国产业信息网，爱建证券研究所 数据来源：EvaluateMedtech，爱建证券研究所 案例 2：CAT 超前自主研发创新，打破单抗行业格局 抗体发展历程经历了鼠源性单抗、嵌合型单抗、人源化单抗、全人源化单抗。剑桥抗体 技术公司（CAT，Cambridge Antibody Technology）使用专利技术-噬菌体展示技术，成 功开发第一个上市的全人源化单抗，一举打破当时由 Genentech 等垄断的抗体药物市场。  抗体人源化是抗体发展的确定性方向 29 在鼠源性单抗、嵌合型单抗早期时代，抗体药物的主要缺陷表现在人体对鼠源抗体易产 生免疫反应，导致早期抗体药物的治疗效果较差。因此，解决免疫原性缺陷，提高抗体 治疗效果是抗体药物发展的确定方向。全人源单抗利用新的噬菌体表面展示技术使得表 达抗体的基因片段全部为人源，减少非人源成分引起的免疫反应，提高抗体治疗效果。 表 15 不同类型抗体比较 鼠源性单抗 嵌合型单抗 人源化单抗 全人源单抗 主要技 术 杂交瘤细胞融合技 术 Overlap PCR 技术（重 叠 PCR 技术） CDR 移植技术 噬菌体表面展示、转 基因小鼠及蛋白质 工程技术 有效性 因人体易产生鼠源 抗体的抗体，产生 免疫耐受，导致单 抗治疗效果较差， 同时鼠源抗体子体 内的半衰期较短 有一定程度提高 较好 因较低的免疫原性 及改造的分子更小 （更容易进入到实 体瘤内部），效果更 好 免疫原 性 全鼠来源，易产生 人体免疫反应 约 70%为鼠来源，免 疫原性仍较严重 程度可接受 与人体抗体序列基 本一致，免疫原性很 低 生产工 艺 细胞株融合、筛选 较简单，细胞产量 较高，工艺并不复 杂 细胞株构建、筛选过 程较复杂，表达量较 低，大规模发酵培养、 蛋白质纯化工艺较复 杂 细胞株构建、筛选过 程较复杂，表达量较 低（主流的表达宿主 为 CHO 细胞，理论 上，由于宿主的排异 性，人源化程度越高， 高表达难度越大），大 规模发酵培养、蛋白 纯化工艺较复杂 细胞株构建、筛选过 程复杂，表达量较 低，大规模发酵培 养、蛋白纯化工艺复 杂 价格 因技术较简单，抗 体产量较高，价格 较低 价格较高 价格较高 价格较高 数据来源：爱建证券研究所整理 图 24 不同来源抗体的结构示意图 数据来源：absolute antibody，爱建证券研究所 30  核心技术突破，助力 CAT 推出全球首个全人源化单抗 在众多公司聚焦于鼠源抗体及嵌合型抗体的开发时，剑桥抗体技术公司独辟蹊径，成功 解决鼠源抗体及嵌合抗体的缺陷。20 世纪 80 年代末，噬菌体表面展示技术诞生，CAT 是最早将噬菌体展示技术应用于全人源单抗的设计和研发的公司，其在噬菌体展示和核 糖体展示技术上拥有多个专利。公司利用噬菌体展示技术成功开发出全球最早上市的全 人源化单抗药物-抗 TNFα 单抗 Adalimumab（Humira），打破鼠源抗体及嵌合型抗体垄断 单抗市场的格局。该药物是全球最畅销的药物之一，2015 年销售额突破 140 亿美元。 表 16 抗体药物上市里程碑事件 上 市 时 间 单抗药物 生产商 类型 1986 年 Ortholone OTK3 Ortho Biotech 鼠源单抗 1997 年 Rituxan Genentech（Roche） 人鼠嵌合单抗 1998 年 Palivizumab MedImmune（后被 AstraZeneca 收购， 与剑桥抗体合并） 人源化单抗 2002 年 Adalimumab （Humira） Abbott（与剑桥抗体技术公司合作开发） 全人源单抗 数据来源：Wikipedia，爱建证券研究所 表 17 全球药物销售额前十药物（百万美元） Ranking Drug Company Sales of 2015 Sales of 2014 Growth rate 1 Humira AbbVie/ Abbott 14012 12543 % 2 Harvoni Gilead Sciences 13864 2127 % 3 Enbrel Amgen/Pfizer 8697 4688 % 4 Remicade Johnson & Johnson 8355 6868 % 5 Rituxan Roche 7115 5659 % 6 Lantus Sanofi 7029 6978 % 7 Avastin Roche 6751 6481 % 8 Herceptin Roche 6603 6338 % 9 Revlimid Celgene 5801 4980 % 10 Sovaldi Gilead Sciences 5276 10283 % 数据来源：Wikipedia，爱建证券研究所 通过并购并继续深度开发，形成强大的护城河，或者在临床需求趋势确定的方向超前自 主研发创新，在未来都有打破垄断的潜力。我们看好在上游通过并购有核心技术、并购 后进行深度开发的公司以及在确定性方向上的自主研发创新的公司。上游基因测序仪制 造壁垒较高，测序仪又是封闭系统利润来源的保障，因此测序仪的独立自主显得尤为重 要。贴牌国产化路径，核心技术仍将受制于寡头公司，未来在与国产厂家竞争时可能处 于劣势。 31 基因测序产业链中游：布局临床意义确切的领域+样本获取+数据解读能 力强者可能胜出 基因测序产业链中游是测序及数据解读服务，测序服务主要包括样本制备及测序过程， 数据解读主要包括数据存储、数据解读。中游业务是连接上游测序仪及下游应用端的重 要桥梁。 相比上游测序仪制造高的壁垒，中游测序服务壁垒较低，但大多数进入者数据分析能力 较弱，导致大部分公司进入科研领域，同时大多数公司仅提供单纯测序服务（测序产品 需外购），而临床意义确切的领域呈现寡头垄断格局，样本获取能力以及数据解读能力 是中游测序服务商的核心壁垒。 中游是测序产业链增速最快的领域 与测序上游属技术密集、资金密集的情况不同，中游技术壁垒较低，且对资金投入要求 较低，下游临床及科研需求广泛，因此是目前测序产业链中增速最快的领域。根据 BCC Research 数据，2011 年全球仪器耗材市场规模为 16 亿美元左右，测序服务市场规模为 亿美元，测序解读市场规模为 亿美元，到 2016 年预测仪器耗材市场为 22 亿美 元，复合增长率为 %，测序服务市场为 35 亿美元，复合增长率为 %，测序数据 解读市场为 亿美元，复合增长率为 %。 图 25 全球测序产业上游及中游市场空间 数据来源：BCC Research，爱建证券研究所 研究国外和国内中游基因测序服务及数据解读发展，可发现测序中游呈现如下特点： 1、 中游集中度低是表象，临床有潜力领域呈现寡头垄断格局 2、 临床意义确切的服务领域增长迅速 3、 基因组大数据的积累、挖掘价值巨大 4、 中游核心竞争力在于临床样本获取能力+大数据处理解读能力 5、 发展趋势：产业链延伸、数据存储计算云端化、业务外包分工细化、产品+服务一 体化 中游集中度低是表象，临床意义确切领域呈现寡头垄断格局 32 中游测序服务技术壁垒较低，但是数据解读及大数据的积累是中游最有价值的部分。中 游较低的壁垒也直接造成测序服务参与者众多，但恰恰大多数参与者进入的领域是对数 据解读要求低的且市场空间有限的科研服务领域。测序产业链中游有潜力的领域是在临 床样本的测序及数据解读领域，而这些领域目前则呈现寡头垄断格局。以 NIPT 为例， 2013 年我国无创产前诊断市场主要被华大基因及贝瑞和康占据。北美及欧洲市场也类 似，主要由 Sequenom，Virinata Health，Ariosa Diagnostics，Natera 四个厂家垄断。 图 26 国内 NIPT 领域市场竞争格局 数据来源：贝瑞和康，爱建证券研究所 在肿瘤伴随诊断领域，同样呈现寡头垄断格局。FDA 目前批准的肿瘤伴随诊断试剂盒产 品为 28 个，其中罗氏、安捷伦、雅培、凯杰占据了约 3/4 的市场份额。 图 27 FDA 上市的肿瘤伴随诊断试剂盒份额 数据来源：FDA，爱建证券研究所 临床意义确切的服务领域增长迅速 基因测序在科研及个人消费领域或限于成长空间或受制于政策，检测意义不明确等原 因，增速并不明显，而在临床检测意义确切的比如生育健康、肿瘤伴随诊断领域，增速 则显著高于科研领域增速。从华大基因的收入组成看，公司生育健康类服务近年增长迅 速，总量已超过一直为主要收入来源的基础科研类服务，并且增速显著高于药物研发类 及基础科研类服务的增速。 33 图 28 华大基因生育健康类服务增速显著高于其他领域增速（单位：亿元） 数据来源：华大基因招股说明书，爱建证券研究所 注：2015 年数据为披露的 1-6 月数据扩大两倍预估的 2015 年全年销售额 从 Illumina 公司收入情况看，服务收入同样呈现类似的高增长情况。其中，2015 年年报 披露公司服务增速较快的原因是由于 NIPT 服务的快速增长驱动。 图 29 Illumina 公司收入组成情况及增速（单位：亿美元） 数据来源：Illumina 年报，爱建证券研究所 基因组大数据的积累、挖掘价值巨大 基因测序服务商在测序服务中涉及到大量临床样本的基因组信息，这些信息的积累、基 因组信息的深度挖掘对于未来个性化医疗的实现具有重大价值。在制药研发领域，基因 组大数据同样重要，全球近年来上市的新药数量越来越少，基因组大数据的积累和深度 挖掘能够帮助制药企业开发新的治疗靶点，推出新的治疗药物。鉴于对基因组大数据商 业价值的认识，近年各制药公司、测序公司大力布局基因信息学分析领域，进行了多起 并购。 表 18 近年发生的基因组学分析公司收购案例 时间 收购方 被收购方 收购金额（亿美元） 34 Amgen DeCODE Illumina NextBio 未披露 Qiagen Ingenuity Systems Qiagen CLC bio 未披露 Qiagen Biobase 未披露 Roche Bina Technologies 未披露 Roche Signature Diagnostics AG 未披露 Teva Immuneering （收购 51%股 权） 未披露 WuXi PharmaTech（药明康 德） NextCODE Health Illumina GenoLogics 未披露 Vela Diagnostics（绿叶集团） Lifecode Inc 未披露 数据来源：各公司官网，爱建证券研究所 中游核心竞争力在于临床样本获取能力+大数据处理解读能力 医院是测序样本的主要来源，大型医院既可以独立开展基因测序分析，也可以与外部机 构合作。目前华大基因、贝瑞和康等通过与医院合作的形式开展基因测序服务，在未来 样本量足够大时，一些医院甚至可能独立开展测序业务。因此，在商业测序服务厂家并 不具备样本资源情况下，基因测序服务厂家需要通过跑马圈地获得更多的医院入口，抢 占临床样本资源，在同类竞争者中胜出。同时通过建立规模优势，降低成本，进一步减 少未来医院独立开展测序业务的可能性。在国内测序服务厂家测序仪配置已经足够充分 的情况下，临床样本的获取能力是测序服务厂家胜出的关键因素。 在样本获取方面，目前测序服务机构的商业模式主要包括：试点医院测序外包、与试点 医院合作共建实验室、建设独立实验室并申请临床试点。 表 19 获批进行基因测序的第三方独立实验室及业务开展情况 CFDA 认证的基因测序产品 PGD 遗传病诊断 肿瘤诊断 华大医学 √ √ √ √ 达安基因 √ √ 迪安诊断 √ 贝瑞和康 √ 安诺优达 博奥医学检验所 √ √ √ 爱普益医学检验中心 湘雅医学检验所 √ √ √ 数据来源：卫计委，CFDA，爱建证券研究所 注：NIPT 已取消试点 自建独立实验室是重资产模式，且需要在全国各个主要区域中心建立多个独立实验室， 对于设备、人才、资金要求都较高，同时独立医学检验中心还存在较高的政策门槛。但 相比其他两种模式，独立实验室可拥有较多的检验领域，可满足不同等级、不同需求的 35 各级医院的检测需求，同时独立医学检验中心在建立起规模优势后，可迅速降低检验成 本，满足医院盈利需求。由于医学检验中心不但有资金和技术人员的设置门槛，还有行 政审批的政策门槛，因此具有一定资源属性，成为商业测序厂家进入的主流商业模式。 目前看来华大基因和达安基因的医学检验所数量和布局占优势。 表 20 三种模式优劣势比较 测序外包 与医院合建实验室 独立医学检验中心 资产 重 轻 重 医学检验所资质 无 无 有 检测领域 多 较单一 多 技术延展性 一般 较强 一般 检测成本 低 较高 低 商业贿赂风险 低 低 高 数据来源：爱建证券研究所 图 30 各独立实验室全国布点情况 数据来源：生物谷，爱建证券研究所 除了要保证样本获取，测序后的数据处理并正确解读分析，也是中游测序服务厂家的另 一核心壁垒所在。目前数据处理主要的壁垒和挑战在于：1、算法标准化（各种不同的 算法经常给出不同的结果）；2、解决短序列组装时参比序列偏好性的问题（短序列组装 时存在参比序列偏好性）；3、优化发现新的 SNP 的方法（目前发现新的 SNP 方法费时， 同时存在参比序列偏好性，需要开发更优的算法）；4、改进序列比对质量控制指标。这 些需要专业的生物信息学人才以及专业的处理器设备，具有一定的进入壁垒。 36 图 31 数据处理领域的现状及挑战 数据来源：爱建证券研究所 基因测序中游发展趋势：产业链延伸、数据存储计算云端化、业务外包分工细化、产品 +服务一体化  行业潜在龙头全面布局，延伸产业链 国外企业如 Roche，近年来全面布局基因测序产业。在上游收购了 454，Genia，布局二 代及三代测序仪。中游以 10 亿美元参股 Foundation Medicine，收购 Ariosa，分别进入肿 瘤测序服务及产前诊断服务领域，收购 Bina Technologies 及 Signature Diagnostics AG 进 入基因测序大数据处理领域，同时借助于 Roche 自身的制药平台，将测序信息应用于肿 瘤、免疫等新药的开发。国内测序厂家如华大基因也通过并购 Complete Genomics 进入 测序仪的生产领域，总体上行业潜在龙头均在全面布局基因测序产业链，以突破单一领 域的产业瓶颈，并最终实现精准医疗的长远规划。  数据存储计算云端化 目前，很多实验室及中小测序企业面临数据存储及传输难题。大量数据存储对设备要求 高，TB 级数据传输速度受限。同时，为达到大数据处理的最优化，需要算法的并行化 运行，将大量任务分配到大量计算机处理器上进行处理。云架构下的平台搭建、数据存 储、计算软件开发可有效解决目前的一些难题。 表 21 基因大数据云平台介绍 公司 云平台名称 平台介绍 Google Google Genomics Google 将 DNA 数据存储在公司的服务器集群上，并利用这 些数据进行实验。其中用到的数据库技术与 Google 索引和用 户追踪技术相同。 SevenBridges SevenBridges Genomics SevenBridges Genomics 主要提供人类癌症基因组研究和生物 制药产品服务，实现生物信息的可视化，数据分析等方面。 Seven Bridges Genomics 在人类基因组排序和分析中综合应 用了云计算和 NoSQL 数据的技术，比如 EC2、S3 和 MongoDB。 Illumina BaseSpace Illumina 为普通规模实验室推出小型测序仪 Miseq，MiSeq 仪 器将数据从仪器无缝推送到云端——BaseSpace，进行自动化 37 的分析和储存，立即与合作者随时随地共享数据，并储存无 限的数据。同时可选择保留数据，进行本地托管和分析。 Amazon AWS 亚马逊的 Amazon Web Services (AWS) 于 2006 年推出，以 Web 服务的形式向企业提供 IT 基础设施服务，现在通常称为 云计算。其主要优势之一是能够以根据业务发展来扩展的较 低可变成本来替代前期资本基础设施费用。 Apple ResearchKit ResearchKit 数据整合平台可以收集来自用户设备的信息，将 信息进行打包用于医学研究。医院和其他研究人员可以连接 至该平台，从而迅速获得大量的研究样本。苹果的下一步计 划是收集用户的基因数据，研究人员将在 ResearchKit 的云 计算平台中保存这些数据，其中一些信息将直接出现在用户 的 iPhone 中。 DNAnexus DNAnexus DNANexus 专注于建立一个云计算服务器中的 DNA 数据库， 然后以服务方式将该数据库提供给研究者和科学家。目的是 将更多基因存储至云端，实现基因的便捷的访问和对比分析。 该项目同时还提供人类基因数据备份，基因检索和配对等。 通过检索和配对，医生可以从数千万的基因信息中找到对病 人有效的药物。 数据来源：爱建证券研究所  业务外包，分工细化 在基因测序服务及数据储存方面外包业务将是中游发展的一个方向。国内仅少量学术科 研型医院购买了基因测序仪，大多数医院不具备基因测序能力，因此大量的临床样本需 要外包给第三方实验室测序。在海量数据存储计算方面，测序厂家限于计算机处理器及 人才资源，将数据储存及计算业务外包给云服务厂家。中游各业务领域分工逐步细化， 效率提升，也是行业走向成熟的重要标志。  产品+服务一体化 从国外及国外测序中游服务提供商的商业模式看，大部分服务公司都实现了测序产品的 自产，具有测序产品自产能力的公司也都积极申请临床检测资格，进行测序服务，产品 及服务一体化趋势明显。与单纯服务提供商相比，具有产品研发、生产能力的企业竞争 能力更强，盈利能力更优。 国内厂家胜出之道： 1、 布局临床意义确切的细分领域，如生育健康、肿瘤伴随诊断领域 2、 具备渠道优势，样本获取能力强 3、 具备优秀的测序数据处理解读能力 基因测序产业链下游：短期主要应用于临床意义确切领域，远期空间广 阔 基因测序产业下游为应用端。应用端从应用领域可分为：临床领域应用，科研领域应用， 其他（如法医检验、农业领域等）；从应用终端可分为：个人用户，制药企业，医院临 38 床，科研机构等。 临床应用领域是测序最主要的使用领域，且是未来增长潜力最大的领域。目前，基因检 测临床意义比较明确、临床主要应用领域包括：生育健康领域，肿瘤诊断与用药领域等。 生育健康领域： 基因测序在生育健康领域的应用主要包括婚前孕前检测，胚胎移植筛选，无创产前诊断， 新生儿单基因遗传病检测。我国新生儿缺陷发病率快速上升，据《中国妇幼卫生事业发 展报告》数据，我国新生儿出生缺陷发生率由 1996 年的每万人中 人，上升到 2010 年的每万人中 人，增长幅度达到 %。同时，由于高龄孕妇数量不断增加，国 内不孕不育发生率达到 %。孕前及产前诊断、胚胎移植筛选市场潜力巨大。 图 32 基因测序在生育健康领域的应用 图 33 基因测序在全球生育健康领域的市场空间（百 万美元） 数据来源：爱建证券研究所 数据来源：Macquarie Capital (USA)，爱建证券研究所 目前，高通量测序在生育健康类方面的临床应用主要包括无创产前诊断及胚胎移植筛 选。与传统检测技术相比，高通量基因测序技术具有明显优势，同时随着试点的逐步取 消（11 月卫计委取消无创产检的临床试点限制，放开也意味着政府部门对于高通量测序 在无创产检应用的认可），两项检测渗透率将有望快速得到提高。 （1）无创产前诊断 无创产前诊断（Noninvasive Prenatal Testing，NIPT）是一种通过高通量测序技术结合生 物信息学分析方法，对孕妇外周血中的胎儿游离 DNA 进行检测和分析，以确定胎儿特 定染色体数目有无异常的新型检测技术。 39 图 34 NIPT 诊断原理示意图 数据来源：爱建证券研究所 克服常规手段缺陷，临床应用价值高  常规手段缺陷：漏检率高，流产率高 现行产前筛查，如血清学检查，通过超声检查颈部透明带厚度等检测手段，假阳性率、 漏检率较高。现行的产前诊断如羊水穿刺等侵入性检测手段检出率较高，但具有一定的 致流产风险。  NIPT 检测：高检出率，低假阳性率，安全 NIPT 技术则通过抽取孕妇少量外周血，使用高通量基因测序方式检测孕妇外周血中微 量的胎儿 DNA，克服了现行检测手段检出率低、流产风险高的缺陷，具有极高的临床 应用价值。 表 22 不同产前诊断方法比较 方法 检出率 流产风险 检测时间 孕期 产 前 筛 查 孕妇外周血生化筛 查 5%假阳性率，60% 左右 无 2-3 天 14-20 周 超声颈部透明带 5%-10%假阳性率， 80% 无 较快 11-14 周 产 前 诊 断 绒毛穿刺取样 ＞99% 1%-5% 4-5 周 10-13 周 羊水穿刺取样 ＞99% %-1% 4-5 周 16-21 周 静脉脐血穿刺取样 ＞99% 1%-2% 4-5 周 20-28 周 NIPT 接近 100% 无 2-3 周 12-24 周 数据来源：爱建证券研究所 目前应用领域较保守，尚有广阔领域可挖掘 目前，NIPT 的应用范围主要为高风险孕妇（即通过超声及血清学检测常见染色体非整 倍体临界风险）、介入性产前诊断禁忌以及错过最佳产前诊断时间的孕妇，应用领域较 保守。而目前已有美国医学遗传和基因组学会（American College of Medical Genetics and 40 Genomics，ACMG）推荐 NIPT 全面替代传统筛查技术，随着样本量的积累（目前一些 权威学会对 NIPT 推广至普通孕妇保持谨慎的原因大部分源于样本量过少），预期将有更 多的权威学术团体将推荐 NIPT 作为传统筛查技术的替代技术而在临床拥有更高的渗透 率。 同时，在 NIPT 的检测范围方面，目前该技术仅用于 21、18、13 染色体的非整倍体筛查， 近期有公开发表文章（包括发表于 PNAS 等高水平文章）研究结果表明，通过提高 NIPT 的测序深度，可以检测出胎儿染色体微缺失/微重复，同时，华大基因已经计划开展几十 种单基因病（如地中海贫血症、遗传性耳聋）的无创产前基因检测相关产品的注册工作， 未来该技术也有望用于单基因遗传病的无创产前诊断。 图 35 NIPT 未来应用前景广阔 数据来源：爱建证券研究所 探索多种模式，支付方压力正在逐步降低 在价格方面，NIPT 远高于其余产前筛查与诊断技术，高昂的检测费用也是限制该技术 渗透率进一步提高的因素之一。国外如瑞士，已将 NIPT 纳入医保，为符合条件的高风 险孕妇提供强制医疗保险，报销无创产前染色体非整倍体筛查的相关费用。在美国 NIPT 检测大部分采用个人与保险共担及自费形式，NIPT 公司也积极寻求与保险公司的合作。 国内目前已有深圳将 NIPT 纳入社保，每人次仅需支付 700 元左右，除政府层面的保障 性保险外，国内无创产前诊断公司也在积极探索与商业保险的合作，例如华大基因，其 与中国人寿、中国人保合作，对检测阴性但出生为唐氏儿进行赔付，同时对检测阳性的 患者，支付进一步介入性诊断的费用。 表 23 国外 NIPT 厂家服务比较 Sequenom MaterniT21 Varinata Health Verifi Ariosa Harmony Netera Panorama 检测结果形式 阳性或阴性 多倍体，不明确， 非多倍体 综合考虑母亲年 龄及孕周给出得 分 综合考虑母亲年 龄及孕周给出得 分 21 三体综合征 （灵敏度 /假阳 性） % / % >% / % >99% / % >99% / 0% 41 18 三体综合征 （灵敏度 /假阳 性） >% / % % / % 98% / % >98% / <% 13 三体综合征 （灵敏度 /假阳 性） % / % % / % 80% / % 80% / 0% 错误率 % <% % - % % - % 样本采集量 2 管母亲外周血 1 管母亲外周血 2 管母亲外周血 4 管母亲外周血 检测菜单 T21，T18， T13， 性染色体多倍体 T21，T18， T13， 性染色体多倍体 T21，T18， T13， Y 染色体多倍体 T21，T18， T13， 性染色体多倍体 收费 自费$1700，保险 与个人共担：个人 $235，需向保险公 司缴纳健康保费 $2900 自费$295，保险与 个人共担：个人 $200，需向保险公 司缴纳健康保费 $1200 自费$795，保险与 个人共担：个人 $95 自费$850； 保险 与个 人 共 担 ： 个 人 $145，需向保险公 司缴纳健康保费 $1495 检测所需时间 5-7 天 5 天 5-7 天 10 天 监管情况 CAP 认可， CLIA 认证，计划提交 IVD、 PMA 申请 CAP 认 可 ， CLIA 认证， 计 划 提 交 IVD 、 PMA、 FDA 申请 CAP 认 可 ， CLIA 认证 CAP 认 可 ， CLIA 认证 数据来源：Company data，Macquarie Capital(USA) ，爱建证券研究所 国内 NIPT 市场空间预测 假设条件： 1、 国内高危产妇人群数量约 30 万人，适龄孕妇数量为 1400 万人（2014 年末 35 岁以 上并首次怀孕人数为 万人，35 岁以下产妇及 35 岁以上非首次怀孕产妇人数为 1355 万人） 2、 NIPT 在高危产妇渗透率估计保守为 30%，中性为 50%，乐观为 70%，在适龄产妇 中的渗透率估计保守为 5%，中性为 10%，乐观为 20%； 3、 国内 NIPT 每例价格为 2500 元； 表 24 国内 NIPT 市场空间预测 高危产妇市场 高危产妇人数（万人） 30 30 30 NIPT 渗透率 30% 50% 70% NIPT 价格（元） 2500 2500 2500 高危产妇市场（亿元） 适龄孕妇市场 适龄孕妇人数（万人） 1400 1400 1400 NIPT 渗透率 5% 10% 20% NIPT 价格（元） 2500 2500 2500 42 适龄孕妇市场（亿元） 35 70 总体市场（亿元） 数据来源：爱建证券研究所 （2）胚胎筛选方面的应用 PGD/PGS (Preimplantation Genetic Diagnosis/Screening)减少缺陷婴儿发生率 PGD 用于父母代含有已知的遗传缺陷疾病时对胚胎的检测，以筛选不含遗传缺陷的胚胎 移植，避免将单基因遗传病遗传给后代。PGS 是在胚胎移植入子宫前从胚胎中取少量细 胞进行活检，检查胚胎染色体数量、结构有无异常。PGS 用于父母代含有可能导致后代 染色体异常的因素时对于胚胎染色体的检测（比如父母年龄偏大，反复流产以及多次 IVF 不孕的情况）。 表 25 PGD/PGS 在生育方面的应用 检测范围 适用对象 疾病案例 PGD 已知的，单基因遗传疾 病 患有遗传病的夫妇 血友病（X 染色体隐性 遗传病），囊性纤维化 （常染色体隐性遗传 病） PGS 染色体水平的数量、结 构异常 父母含有潜在的可能引 起子代染色体组异常的 情况，比如高龄、反复 性流产 二十一三体综合症（唐 氏综合症，产前诊断做 的唐筛），13 三体综合征 数据来源：爱建证券研究所 PGD 通常常用的方法包括 FISH、PCR、DNA 测序，目前最常用的方法是 PCR 法。PGS 有多种方法包括 FISH、CGH、SNP arrays、CGH Arrays、RT-PCR、NGS 等，各种方法 均有优劣势。随着高通量测序技术的快速发展，其在 PGS 的应用也越来越受到重视。 表 26 不同 PGS 方法的优劣势比较 方法 原理 优势 劣势 FISH（Fluorescent In Situ Hybridization） 利用荧光标记的特异 核酸探针与细胞内相 应的靶 DNA 分子杂 交，在荧光显微镜下观 察荧光信号，来确定与 特异探针杂交后被染 色的个数（鉴定二倍 体，单倍体，或者三倍 体） （1）不需要 DNA 扩 增，避免了扩增中的错 配和基因污染发生； （2）快速，在接到样 品后的 4-10h，就可完 成 FISH 测试； （3）FISH 也可以在细 胞分裂间期，不需要细 胞同步化以及细胞分 裂中期时检测 （1）不能非常容易检 测所有的 23对染色体， 一般常用的只检测 5-8 对染色体。（虽然理论 上可行，但是准确度较 低，错误诊断可能性较 大） （ 2）大部分探针与 DNA 重复序列杂交， 在荧光显微镜下观察 到的胚胎单个细胞的 染色体呈现断裂信号 43 状态。 CGH （ Comparative Genomic Hybridization） 提取胚胎细胞的基因 组，与对照基因组样品 混合后，通过带有不同 颜色的探针杂交。获取 不同颜色强度比例，判 定整倍体还是非整倍 体。 所有的 23 对染色体以 及一些大的 (>10 Mb) 重复及缺失都可以识 别出来； （1）该方法最大的缺 点是需要耗费大量时 间，通常需要几天甚至 更长时间； （2）该过程需要 DNA 扩增（错误的扩增高达 10%），可能导致错配 及外源基因污染； （3）结果不能确定是 二倍体还是三倍体 Single Nucleotide Polymorphisms Microarrays （ SNP arrays） SNP arrays每一个芯片 都拥有成千上万个特 异性的位点，每个位点 含有位置在特定染色 体上的特异性单 SNP 的单核苷酸 （1）SNP 能够以高密 度检测所有的 23 对染 色体，而且能够检测临 床非常重要的缺失及 重复，而这些重要的缺 失及重复就有可能被 低 密 度 检测 ，比 如 FISH，CGH，RT-PCR 等忽略。 （2）SNP 提供的是各 基因标记的基因型，可 以分辨二倍体，三倍体 以及来源于单一亲代 的染色体。同时可以判 定非整倍体的父母来 源以及移植的胚胎。而 其 他 的 方法 ，比 如 CGH，FISH 却不能实 现这些功能。 （3）SNP 同时能够检 测一些单基因遗传缺 陷疾病。 （1）价格高昂，是 CGH 价格的两倍左右，同 时，过程费时费力； （2）所有涉及全基因 组扩增的技术均可能 导致等位基因缺失，或 者选择性的 DNA 片段 扩增，这些都可能导致 诊断结论错误。 Comparative Genomic Hybridization Arrays （CGH Arrays） 从胚胎细胞中提取出 基因组，与对照样本 DNA 混合后，扩增， 然后与微芯片上的 CGH 杂交，使用电脑 获取不同颜色强度比 例，判定整倍体还是非 整倍体。 （ 1）耗时短，仅需 12-15h 即可完成分析 过程，远低于 SNP 所 需的 30-40h 的时间； （2）对于非整倍体、 亲代倒置移位、罗伯逊 移位等的 CGH assays 可使 IVF 诊所能够在 前一天进行胚胎染色 体检测，接下来的一天 （1）检测密度较低（一 个 芯 片 仅 仅 约 2000-3000 个标记），因 此不能与 SNP 一样检 测临床上重要的片段 重复及缺失。 （2）CGH Arrays 不能 检测女性三倍体（69， XXX）（可检测男性三 倍体（69，XXY）） 44 进行胚胎移植，而不用 在得到结果前将胚胎 冻存。 （3）不能检测来源于 单亲代的非整倍体（比 如，源于母亲的两个 X 染色体），不能检测单 基因突变； RT-PCR 使用 PCR 方法，检测 染色体拷贝数目变动， 并与对照组比较 快速，能在 4-6h 内识 别非整倍体，能够检测 三倍体。 不能识别染色体的缺 失；不能识别由于单亲 代的染色体异常 基因测序 DNA 聚合酶催化荧光 标记的 NTP（脱氧核糖 核苷酸三磷酸）嵌入合 成的新 DNA 链中，通 过荧光吸收器获取大 量遗传信息 可检测胚胎 DNA 拷贝 数目变化，重要的染色 体缺失，重复，以及线 粒体基因组。与传统测 序方法比，具有通量 高、速度快及分辨率高 的优势。 比传统测序方法基因 片段读长短，准确度比 传统方法低 10 倍左右 数据来源：爱建证券研究所整理 PGD/PGS 能够提高试管婴儿受孕成功率 研究数据表明，年龄对妇女怀孕率及流产率均有显著影响。40 岁以上的妇女的成功受孕 率还不到 40 岁以下妇女的一半。35 岁的妇女流产率约为 25%，45 岁妇女流产率上升到 了 50%。如下图所示，试管婴儿 20 周后使用 PGS 比不使用 PGS 的受孕成功率高。胚 胎遗传筛查的优势在于显著提升试管婴儿的胚胎移植成功率；降低自发性流产；提高怀 孕率。 图 36 使用 PGS 能够显著提高试管婴儿受孕成功率 数据来源：Illumina，爱建证券研究所 预计我国辅助生殖领域高通量测序应用市场空间近百亿。国内每年出生的婴儿数量约为 1600 万，按 %～15%的不孕不育发病率计算，理论上每年应该有 200 万-240 万的孕 妇因为不孕不育无法生育。假设这部分婴儿的父母中的 60%选择试管婴儿手术，则每年 进行试管婴儿手术的夫妇为 120 万-144 万对。由于国内试管婴儿平均成功率不足 30%， 假设每对夫妇平均采用 次试管婴儿手术，按平均每周期 PGS/PGD 收费 2500 元计算， 45 则国内 PGS/PGD 潜在市场规模达 80 亿元的市场。 肿瘤遗传基因检测、早诊与个性化治疗 肿瘤双高特性为早期诊断及精准用药带来广阔空间  发病率高：目前我国已处于肿瘤高发阶段。从静态数量上看，数据显示，2015 年， 我国新增肿瘤患者人数约为 430 万人，因癌症死亡人数约 280 万人。同时，从疾病发病 率趋势看，近十年来，我国癌症发病率和死亡率不断上升。 表 27 2015 年我国新增癌症患者人数及癌症死亡人数 病种 新增疾病人数（千人） 疾病死亡人数（千人） 肺癌 胃癌 食道癌 肝癌 大肠癌 乳腺癌 脑部肿瘤 宫颈癌 胰腺癌 甲状腺癌 总体 数据来源：Cancer Statistics in China, 2015，爱建证券研究所  治疗费用高：全球范围内，癌症的治疗费用持续处于用药总额首位，因癌症治疗带 来的费用投入约占全球总用药费用的 1/10。高昂的癌症治疗费用开支，也给各国医保基 金带来沉重负担。 表 28 全球不同治疗领域药物销售额及增长率 排名 治疗领域 销售额（单位：百万美元） 复合增长率 2015 2014 2013 2012 1 Oncologics 78939 75411 67486 63082 % 2 Anti-diabetics 71471 63766 54850 50352 % 3 Pain 56191 60175 57625 56230 % 4 Autoimmune diseases 41928 37400 30952 27473 % 5 Anti-hypertensives,Plain&com 41393 47612 49648 52664 % 6 Respiratory agents 40037 39544 37985 39357 % 7 Antibacterials 38361 40934 40823 40244 % 8 Mental health 34870 39181 39533 41214 % 9 Viral Hepatitis 32027 18160 5941 % 46 10 Dermatologics 29484 28504 26561 24815 % Global market 954116 943934 879631 857710 % 数据来源：IMS health，爱建证券研究所 因此，在国民健康意识不断提高，以及各国控费持续加紧背景下，从个人及政府医保角 度看，高通量测序在遗传性肿瘤的早期预防及肿瘤治疗阶段的精准用药将有望发挥重要 作用，潜在的市场空间极为广阔。 （1）肿瘤遗传基因检测 肿瘤是一种基因病，肿瘤的发生、发展与基因密切相关。导致肿瘤发生的基因突变遗传 于父母，一些肿瘤的发生呈现明显的家族特征，也表明肿瘤遗传性是存在的。虽然携带 遗传性肿瘤突变基因并不一定导致肿瘤，但是能够极大提高肿瘤的发生率。因此对于家 族性肿瘤潜在携带者尽早进行遗传性基因突变检测，并尽早提出诊疗建议，对肿瘤的预 防具有重要的作用。数据显示，在卵巢癌，胃癌等肿瘤患者中，携带遗传性基因突变的 比例甚至高于 10%。对这部分遗传性基因突变携带者的早期诊断，及早提醒肿瘤风险， 患者尽早做出改变，将有助于减少肿瘤的发生，带来巨大的社会价值。 图 37 伴有遗传性突变的肿瘤患者比例 数据来源：Nature Communications，爱建证券研究所 表 29 已知肿瘤相关易感基因 疾病症候群 易感基因 相关肿瘤 遗传性乳腺癌和卵巢癌综合 征 BRCA1/BRCA2 女性乳腺癌、宫颈癌以及其他肿瘤，包括 前列腺癌、胰腺癌及男性乳腺癌 李弗劳明综合征 TP53 乳腺癌、软组织肉瘤、骨癌、白血病、脑 瘤、肾上腺皮质瘤等 Cowden 综合征 PTEN 乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌等 Lynch 综合征 MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, 结肠直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、肾癌、 47 EPCAM 胰腺癌、小肠癌等 家族性腺瘤息肉病 APC 结肠直肠癌、多发性非息肉性结肠息肉 眼癌 RB1 眼癌、松果体癌、骨肉瘤等 1 型多发性内分泌腺瘤 MEN1 胰腺癌、垂体瘤 2 型多发性内分泌腺瘤 RET 甲状腺髓样瘤、良性肾上腺瘤 Von Hippel-Lindau 综合征 VHL 肾癌、嗜铬细胞瘤 数据来源：National Cancer Institute，爱建证券研究所 （2）肿瘤早期诊断 肿瘤的高致死率主要源于肿瘤细胞的转移和侵袭能力，而早期及时的诊断和干预则将明 显干扰肿瘤细胞的迁移和侵袭，因而肿瘤的早期筛查与诊断对肿瘤治疗及患者生命周期 的延长具有重要意义，可显著降低肿瘤患者死亡率。有关肺癌筛查的数据显示，早期筛 查可使肺癌死亡率降低 %。与传统的肿瘤早期诊断相比，高通量基因测序在肿瘤测 序技术的应用精确度更高，检测更加早期。 表 30 主要肿瘤早期诊断的五年生存率 类别 肺癌 食道癌 胃癌 结肠癌 乳腺癌 宫颈癌 肝癌 早期诊断 80% % % % % % % 根治术后（包 括进展期） 35%-50% 10%-20% 20%-30% % 40-50% 60-70% % 数据来源：爱建证券研究所 基于高通量测序的肿瘤早期诊断具有显著优势 传统的肿瘤早期诊断，如通过观察有无细胞过度生长的影像学检查，通过检测特有的肿 瘤发生标志信号蛋白，通过穿刺活检等手段，都存在一定程度缺陷。借助于高通量测序 技术的循环肿瘤细胞检测，ctDNA 以及外泌体检测克服了传统肿瘤早期诊断的缺陷，能 够更早期、更精确地检测早期肿瘤的发生。 表 31 肿瘤早期诊断不同方法优劣势比较 诊断方法 优点 缺点 影像学诊断 无创检测，检测周期较短 辐射损伤，准确度较低，检测较滞后，可检测 肿瘤的最小直径为 2-3mm 肿瘤标志物检测 无创检测，检测周期较短，费用 低廉 肿瘤标志物特异性不强，准确度较低 组织穿刺活检 准确度较高 有创检测，可导致细胞或组织形态不典型，检 测费用较高 术后病理标本检 测 准确度较高 检测滞后，病情延误 基因测序 精确度高，检测较早期 费用较高，有些肿瘤致病机理不明确，应用范 围较窄 数据来源：爱建证券研究所整理 48  循环肿瘤细胞 循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell，CTC）是从肿瘤病灶脱落下来游离的存在于外周 血中的肿瘤细胞。由于其在外周血中的含量极其微弱，高通量测序极低的检测下限范围 便显示出明显优势。目前，FDA 和 CFDA 已经批准强生公司旗下 Veridex 公司开发的 CellSearch 检测平台，用于乳腺癌、转移肠癌、转移前列腺癌的 CTC 检测，美国于 2013 年将 CTC 检测纳入医保范围。 表 32 目前常用的富集循环肿瘤细胞的方法 平台系统 检测所需 血液样本 量（ml） 富集时间 （min） 富集原理 检测方法 富集细胞 的类型 检 测 阈 值 Oncoquick 15-35 45 细胞密度 免疫标记，病理分析 低密度细 胞 1 cell/μl MACS 5-15 120 免疫磁珠对上 皮细胞的捕获 免疫标记，分子分析 表达表皮 抗原的细 胞 1cell/ ml CellSearch 40 铁磁流体对上 皮细胞（EpCAM 阳性）的捕获 CD-45 负向选择（粒 细胞），CK-8,18,19 正向选择（上皮细 胞） 表达表皮 抗原的细 胞 1cell/ ml ISET 10 15 细胞体积 细胞病理学分析，免 疫标记 比粒细胞 大的细胞， 上皮细胞， 肿瘤细胞 1 cell/ml 数据来源：Circulating tumor cells (CTC) detection: Clinical impact and future directions，爱建证券研究所  ctDNA 循环肿瘤 DNA（Circulating Tumor DNA,ctDNA）是肿瘤患者血液中游离的来自肿瘤的 DNA。多项研究表明，循环肿瘤 DNA 的浓度与肿瘤负荷及肿瘤进展有强相关性。基于 此，2016 年美国 FDA 批准了 Epigenomics 公司的 Epi proColon 试剂盒，该试剂盒用于 检测外周血中 Septin9 的 V2 区域胞嘧啶甲基化，而这是大肠癌患者血液中的特殊―基因 标记‖。临床数据显示，Epi proColon 可检出 68%的病例，并区别 80%的正常患者。 49 图 38 循环肿瘤 DNA 检测的发展 数据来源：Cell-free nucleic acids as biomarkers in cancer patients，爱建证券研究所  外泌体 外泌体（Exosome）是胞内体膜与细胞质膜融合后将其内包含的微小膜泡释放到细胞外 形成的，其具有一定的细胞特异性，不同的细胞具有不同的外泌体。相比于 CTC 等其 余液体活检技术，外泌体检测无需抽血，同时在一些极端环境下，外泌体能够长时间存 在。2016 年 4 月美国 CLIA 审批通过了 ExoDx® Prostate 试剂盒，是全球首个获批应用 于临床的外泌体肿瘤早期检测产品。 液体活检潜在应用领域广泛 基于高通量基因测序技术的液体活检目前主要用于肿瘤的早期诊断与筛查，其潜在应用 的领域远超肿瘤早诊及筛查领域，在个性化治疗、新型抗肿瘤药物研发、肿瘤转移研究 等领域液体活检技术将有望成为强大的助推器，推动这些领域的快速发展并最终实现大 规模商业化应用。据高盛预测，未来 5 年，该领域全球市场潜在空间约为 230 亿美元， 我国市场潜力将达到 200 亿元。 图 39 液体活检技术潜在应用领域广泛 数据来源：爱建证券研究所 （3）靶向用药伴随诊断 50 靶向用药，具有特异性强，副作用小的特点，但靶向用药只针对某些特定群体患者。靶 向用药的伴随诊断能够提供与相应药物必须的安全及有效使用信息，确定从某一治疗中 获益的群体，从而改善预后并节约治疗开支。伴随诊断主要应用于肿瘤领域，其主要意 义在于能够将药物精准给到对应的肿瘤患者，极大提高治疗有效率。 图 40 伴随诊断提高肿瘤治疗有效率 数据来源：爱建证券研究所 伴随诊断重要性未来将逐步凸显 鉴于伴随诊断对于靶向用药的指导作用，FDA 在新发布的《体外伴随诊断试剂指南》明 确指出，未来将不再批准在要求进行伴随诊断情况下，诊断试剂未被批准或者诊断不合 格时的治疗产品。同时，在药物研发方面，伴随诊断的重要性同样毋庸置疑。数据显示， III 期临床是药物获批的最大障碍，统计显示 III 期试验成功率仅有 28%，而通过基于伴 随诊断开发的生物标志物指导实验，成功率将提高到 62%。 伴随诊断市场占有率将不断提高 目前，FDA 已批准了 30 项伴随诊断产品，预计随着靶向治疗药物的上市，个性化治疗 的逐渐成熟，越来越多的伴随诊断产品将上市。伴随诊断是未来几年体外诊断增长最为 迅速的细分领域。2010 年，伴随诊断在体外诊断领域市场份额为 %，预计 2020 年， 伴随诊断市场份额将达到 14%。 图 41 伴随诊断市场份额不断提高 51 数据来源：爱建证券研究所 表 33 目前已经获得 FDA 批准的伴随诊断产品 药物名称 设备名称 生产厂家 Pembrolizumab PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Dako North America, Inc. （Agilent） TAGRISSO™ (osimertinib) cobas® EGFR Mutation Test v2 Roche Tarceva® (erlotinib) cobas® EGFR Mutation Test v2 Roche VENCLEXTA (venetoclax) VYSIS CLL FISH PROBE KIT ABBOTT imatinib mesylate KIT D816V Mutation Detection by PCR for Gleevec Eligibility in Aggressive Systemic Mastocytosis (ASM) ARUP Laboratories, Inc. imatinib mesylate PDGFRB FISH for Gleevec Eligibility in Myelodysplastic Syndrome/Myeloproliferative Disease (MDS/MPD) ARUP Laboratories, Inc. Iressa (gefitinib) therascreen® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Xalkori (crizotinib) VENTANA ALK (D5F3) CDx Assay Ventana Medical Systems, Inc. Erbitux (cetuximab); Vectibix (panitumumab) The cobas® KRAS Mutation Test Roche Lynparza™ (olaparib) BRACAnalysis CDx™ Myriad Erbitux (cetuximab); Vectibix (panitumumab) therascreenKRAS RGQ PCR Kit Qiagen Erbitux (cetuximab);Vectibix(panitumumab) DAKO EGFR PharmDx Kit Dako Exjade (deferasirox) Ferriscan Resonance Health Analysis Services Pty Ltd Gilotrif(afatinib) therascreen EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Gleevec/Glivec(imatinib mesylate) DAKO C-KIT PharmDx Dako Herceptin(trastuzumab) INFORM HER-2/NEU Ventana Medical Systems, Inc. Herceptin(trastuzumab) PATHVYSION HER-2 DNA Probe Kit Abbott Herceptin(trastuzumab) PATHWAY ANTI-HER-2/NEU (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody Ventana Medical Systems, Inc. Herceptin(trastuzumab) INSITE HER-2/NEU KIT Biogenex Laboratories, Inc. Herceptin(trastuzumab) SPOT-LIGHT HER2 CISH Kit Life Technologies, Inc. Herceptin(trastuzumab) Bond Oracle Her2 IHC System Leica Biosystems Herceptin(trastuzumab) HER2 CISH PharmDx Kit Dako 52 Herceptin(trastuzumab) INFORM HER2 DUAL ISH DNA Probe Cocktail Ventana Medical Systems, Inc. Herceptin(trastuzumab);Perjeta (pertuzumab);Kadcyla(ado-trastuzumab emtansine) HERCEPTEST Dako Herceptin(trastuzumab);Perjeta (pertuzumab);Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) HER2 FISH PharmDx Kit Dako Mekinist (tramatenib); Tafinlar (dabrafenib) THxID™ BRAF Kit bioMérieux Inc. Tarceva (erlotinib) cobas EGFR Mutation Test Roche Xalkori (crizotinib) VYSIS ALK Break Apart FISH Probe Kit Abbott Zelboraf (vemurafenib) COBAS 4800 BRAF V600 Mutation Test Roche 数据来源：FDA，爱建证券研究所 四、国外相关公司介绍 Illumina：测序上游龙头，全产业链布局显野心 Illumina 公司成立于 1999 年，主要销售微阵列芯片，公司于 2007 年收购基因测序仪生 产厂家 Solexa 后，进入基因测序领域。目前，公司是全球市场份额最大的基因测序仪 生产厂家，约占全球测序仪市场份额的 75%。近年来，公司通过多项并购，介入到测序 服务及生物信息学领域，延伸产业链。 上游领域，丰富产品线，满足不同客户需求 公司现有产品线涵盖了从小型科研实验室到中大型基因组学研究中心，以及适用于临床 应用的基因测序仪，能够满足不同客户的科研、临床检测等需求。 表 34 Illumina 公司上市产品 产 品 MiniSe q MiSeq NextSeq 500 HiSeq 2500 HiSeq 3000 HiSeq 4000 HiSeq X Five HiSeq X Ten 特 点 检测单 个基因 及信号 通路时 简便易 行 小 基 因 组 测 序 快 速 简单 经常使用基因组 学时，此仪器快速 简单 大规模基因组测 序时快速高效 大规模测序时通 量高，成本低 群体规模的人 类全基因组测 序时显示出高 通量和低成本 特性 运 行 模 式 - - 中等输 出型 高输出 型 快速循 环型 高 输 出型 - - - - 芯 1 1 1 1 1 或 2 1 或 2 1 1 或 2 1 或 2 1 或 2 53 片 数 量 / 循 环 输 出 范 围 Gb -15 Gb 20-39G b 30-120 Gb 10-300 Gb 50-10 00 Gb 125-75 0 Gb 125-15 00 Gb 900-18 00 Gb 900-18 00 Gb 循 环 时 间 4-24 小 时 5-55 小时 15-26 小时 12-30 小时 7-60 小 时 ＜ 1-6 天 ＜ 天 ＜ 天 ＜3 天 ＜3 天 读 长 数 / 循 环 25milli on 25milli on 130mill ion 400mill ion 300mill ion 2billi on on on 3 billion 3 billion 最 大 读 长 长 度 2 × 150bp 2 × 300bp 2 × 150bp 2 × 150bp 2 × 250bp 2 × 125bp 2 × 150bp 2 × 150bp 2 × 150bp 2 × 150bp 数据来源：Illumina 官网，爱建证券研究所 作为研发驱动型的公司，Illumina 公司研发投入持续高速增长，增速水平平均维持在 15% 左右，公司研发投入占收入比例保持在 20%左右的较高水平。高强度的研发投入，将不 断完善现有产品缺陷，同时未来也将进一步丰富公司在测序仪领域的产品线。 54 图 42 Illumina 公司研发投入、研发投入增速及研发占比情况 数据来源：公司年报，爱建证券研究所 中下游领域，并购完善产业链，拓展业务范围 除了在上游不断巩固在测序仪领域的领导地位外，Illumina 同时通过外延并购，拓展在 中下游测序服务及生物信息学领域的业务，积极完善产业链。公司通过并购 Epicentre Technologies Corporation，Verinata Health，Myraqa，NextBio 等公司，在样本制备、测 序用酶、无创产前诊断、肿瘤伴随诊断、测序数据处理等领域全面布局，一方面打破原 测序领域的增长瓶颈，另一方面，测序完整生态的建立、测序整体解决方案的推出将进 一步降低成本，提高进入壁垒。整体上看，上中下游的全面布局，为公司成为测序行业 龙头奠定坚实基础。 表 35 Illumina 公司近年并购案例 时间 并购标的 意义 Epicentre Technologies Corporation 该公司在核酸样本制备试剂及测序和试剂盒用酶开发方面技 术领先 BlueGnome Ltd BlueGnome Ltd 公司在染色体异常筛查以及基因变异相关的 发育迟缓和不孕不育检测领域具有优势，并购提高了公司在 生殖健康和肿瘤领域提供整体解决方案的能力 Verinata Health, Inc 通过并购 Verinata 进一步丰富了公司在无创产前诊断领域产 品菜单 Advanced Liquid Logic Inc 该公司在数字化微流体及液体解决方案方面处于领先地位 NextBio 加强公司在临床和基因组信息学方面的实力 Myraqa 该公司专注于 IVD 和肿瘤伴随诊断领域的法规及质量咨询服 务 GenoLogics Life Sciences Software Inc 增强公司在实验室信息管理系统开发的实力 数据来源：Illumina 公司年报，爱建证券研究所 公司营收、利润稳定增长 公司近年业绩、利润呈现高速增长态势。2015 年，公司各项业务营收突破 20 亿美元， 55 达到 亿美元，利润达到 亿美元，分别同比增长 19%，31%，公司近 5 年来营 业收入及利润复合增长率分别达到 %，%。公司近年来股价也一路走高，投 资回报惊人，远超同期 NASDAQ 指数表现，目前公司市值约为 180 亿美元。 图 43 公司业绩利润持续高速增长 图 44 公司近年股价涨跌幅表现 数据来源：公司年报，爱建证券研究所 数据来源：wind，爱建证券研究所 表 36 Illumina 公司发展历程 时间 事件 1998 年 4 月 1 日 Illumina 公司成立 2000 年 7 月 1 日 Illumina 于 NASDAQ 上市，首次公开招募筹得超过 1 亿美元 2005 年 2 月 1 日 Illumina 收购 CyVera 公司，该公司开发的 VeraCode 技术是一种互补性的低-多 重技术，适用于靶点验证和分子检测开发 2005 年 2 月 5 日 Illumina 推出全球首个多个样品、全基因组表达芯片 2005 年 9 月 1 日 Illumina 推出世界上首个小鼠的全基因组表达阵列。 2006 年 11 月 1 日 Illumina 宣布以 6 亿美元收购 Solexa 公司，进军基因测序市场 2007 年 10 月 22 日 公司推出使用 BeadArray 技术的 MicroRNA 测试 2010 年 1 月 14 日 公司推出 Genome AnalyzerIIe 基因组测序系统 2011 年 1 月 11 日 Illumina 公司收购 Epicentre Biotechnologies，该公司擅长于测序样本制备试剂 和测序用酶的研发生产 2012 年 9 月 19 日 Illumina 公司收购 BlueGnome Ltd，将测序逐步应用到临床领域 2013 年 2 月 21 日 Illumina 公司完成对 Varinata Health 的收购，进军无创产前诊断领域 2013 年 7 月 23 日 Illumina 公司收购 Advanced Liquid Logic Inc 2013 年 9 月 25 日 MiSeqDx 测序系统获得欧盟 CE 认证，将应用领域拓展至临床领域 2013 年 10 月 14 日 Illumina 公司宣布将 Varinata Health verify Prenatal Test 拓展至双胎儿孕妇的产 前无创诊断 2013 年 10 月 28 日 Illumina 公司收购 NextBio，加强公司在生物信息学领域的布局 2014 年 7 月 16 日 Illumina 公司与贝瑞和康达成合作，共同开发国产测序仪 56 2016 年 1 月 11 日 Illumina 公司与 Bio-Rad Laboratories 达成合作，双方将合作用于单细胞分析的 基因测序系统 数据来源：，爱建证券研究所 Roche：持续布局基因测序，力图实现个性化医疗宏伟蓝图 罗氏于 2007 年从 CuraGen 收购了 454，进入到基因测序领域。目前，公司已放弃二代 测序，集中全力布局三代单分子纳米孔测序技术，并通过并购进入中游服务和信息学分 析领域，结合公司既有的强大制药、诊断业务平台，罗氏的战略意图非常明确，通过深 入至基因层面的精确诊断，结合靶向用药，实现个性化治疗的终极目标。 上游前瞻布局三代测序技术，中游持续并购拓展业务领域 罗氏在关闭 454 业务部门后，将上游重点转向三代测序仪领域。公司以 亿美元并购 了专注于单分子纳米测序技术的 Genia Technologies，投资 Stratos Genomics、Pacific Biosciences 形成双保险，确保在三代测序领域的领先优势。特别是，罗氏在上游布局相 当齐全且极有战略眼光，从测序技术研发，到核酸提取富集技术，再到适合三代测序酶 的研发技术，覆盖了上游所有核心领域。中游相继并购 Ariosa Diagnostics、 Bina Technologies、Signature Diagnostics、CAPP Medical，并以 亿美元入股 Foundation Medicine，进入 NIPT、肿瘤早期诊断、测序大数据处理等领域。与罗氏诊断、制药平台 结合，全面挖掘个体基因组信息，为实现个体化精准治疗打下坚实基础。 图 45 罗氏全面布局基因测序领域 数据来源：罗氏官网，爱建证券研究所 表 37 Roche 近年在基因测序领域并购案例 时间 并购标的 意义 454 Life Sciences 454 是全球市场份额第三的二代测序仪生产厂家，罗氏收购该 公司进入基因测序仪的生产领域。（该部门于 2013 年关闭） NimbleGen 公司在高密度基因芯片领域有很多领先技术，产品广泛用于致 病机理的研究及药物研发 Pacific Biosciences 公司正在研发第三代基因测序仪，双方将推进单分子测序技术 57 （ 罗 氏 先 期 投 资 3500 万美元） 在临床上的应用 Genia Technologies 公司专注开发基于单分子、半导体纳米技术的 DNA 测序平台 Stratos Genomics（罗 氏注资 500 万美元） 公司首创 Sequencing By Expansion™（SBX）技术，将 DNA 分 子转化为较大的替代分子，穿过纳米孔时读取信号 Abvitro（收购基于引 物延伸的靶向富集 技术） 该技术能够从血液等样本富集 DNA 后，直接用于测序，可大 大简化试验流程，缩短检测时间 Ariosa Diagnostics 公司拥有最先进准确率最高的无创产前诊断专利技术，罗氏借 此进军无创产前诊断领域 Bina Technologies 公司拥有 NGS 数据中央管理和处理平台，专利化上市产品 Bina-GMS(1)使基础、转化医学研究人员能够快速、规模化处 理测序数据 Foundation Medicine （罗氏以 亿美 元购买公司 %股 权） 公司是全球领先的血液肿瘤及实体瘤基因检测产品生产商，拥 有 FoundationOne 和 FoundationOne Heme 两大检测产品 Signature Diagnostics 公司是一家转化肿瘤学及基因组学公司，开发了大量的多中心 临床血液样本及组织样本库，Signature 利用这些样本开发有潜 力的 ctDNA 检测技术 CAPP Medical 公司专注于利用 NGS 开发通过检测血液中的 ctDNA进行癌症 筛查和监测的技术 Lumora（收购该公司 核酸纯化技术） Lumora 开发了适用于多种样品类型的核酸纯化技术，能够在 较短时间内快速自主分离马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤 样本的核酸，还可用于血液、唾液样本、排泄物等 Kapa Biosystems 公司专注于利用专利技术优化用于 NGS、PCR 以及 RT-PCR 的酶，该并购使罗氏能够提供客户完整的测序解决方案 数据来源：Roche Sequencing 官网，爱建证券研究所 诊断+治疗，建设个性化诊疗平台 公司在基因测序产业链领域布局完善，在上游领域，未来随着三四代测序仪逐渐成熟， 并大规模商业化，将快速打破 Illumina、Thermo 在测序仪产业的垄断地位，中游测序服 务业务及测序数据处理业务，将为下游基因测序在临床的应用提供足够的样本数据支 撑，结合罗氏诊断与制药业务，公司个体化治疗蓝图有望实现。 表 38 Roche 已上市的靶向药物及相对应的伴随诊断产品 药物名称 药物生产厂家 仪器设备 生产厂家 Tarceva (erlotinib) Genentech （Roche） cobas EGFR Mutation Test v2 Roche Zelboraf (vemurafenib) Roche COBAS 4800 BRAF V600 Mutation Test Roche Tarceva (erlotinib) Roche cobas EGFR Mutation Test Roche 数据来源：FDA，爱建证券研究所 58 Pacific Biosciences（PACB）：三代测序仪制造龙头 Pacific Biosciences 成立于 2004 年，公司利用专利零模波导孔技术（ zero-mode waveguides）、磷酸化连接碱基技术（Phospholinked nucleotides）开发出第三代单分子实 时测序平台（Single Molecule, Real-Time Technology，SMRT），先后推出PacBio RS、PacBio RS II、Sequel 三个三代测序系统。公司在经过 6 轮共计约 4 亿美元风险投资后，于 2010 年 10 月在 NASDAQ 上市。 深度开发三代测序技术 三代测序技术测序原理是将 DNA 聚合酶固定，在零模波导孔内存在四种荧光标记碱基， 碱基配对时，不同的碱基在激光照射下发出不同的光，根据光的峰值和波长即可判断碱 基类别。公司深耕三代测序技术，于 2011 年开发出商业化的 PacBio RS 系统，2013 年 4 月推出 PacBio RS II，2015 年 9 月推出 Sequel。伴随公司在三代测序技术的不断成熟， 测序通量不断提高，同时，仪器价格及碱基测序价格快速下降。在与罗氏达成合作协议 后，公司将 SMRT 技术与 NimbleGen 模板富集技术结合，未来有望持续推出创新型测 序及基因芯片产品。 表 39 PACB 公司推出的三代测序仪比较 产品 PacBio RS II (P6-C4) Sequel 样机 上市时间 ZMW 数量 15 万 100 万 测序时间 4 h 4 h 输出 ~500 Mb - 1 Gb 5 Gb - 10 Gb 每日输出 ~2 Gb 20 Gb 平均读长 10 -15 kb 10 -15 kb 单轮测序准确率 87% 87% 30 倍测序深度准确率 >% >% 单轮测序序列数量 ~50k ~500k 仪器价格 ~$700k $350k 单轮测序价格 ~$400 ~$850 数据来源： AllSeq，爱建证券研究所 SMRT 优势突出，远期具备大规模商业化潜力 公司 SMRT 技术拥有四大主要优势：长读长、高深度测序精确度、低碱基偏好度、即时 表观遗传学表征。与目前主流的二代测序仪相比，测序价格已比较接近，同时，较低的 准确度缺陷可通过提高测序深度解决，是对二代测序技术威胁最大的替代技术，同时存 在长读长、测序周期短等优势，具备远期大规模商业化的潜力。  长读长：SMRT 技术测序读长平均值超过 20kb，最长测序读长超过 60Kb。  高深度测序精确度：SMRT 单轮测序错误率较高，接近 13%，但这种碱基错误是随 59 机的，可通过提高测序深度加以解决。目前，30 倍测序深度时，测序精确度能够达 到>%。  低碱基偏好度：GC 含量高的区域也不需扩增，80%GC 含量时的测序覆盖与＜ 10%GC 含量覆盖度差异较小。  即时表观遗传学表征：在测序同时，可通过聚合酶动力学分析直接测定 DNA 碱基 的甲基化等。 表 40 不同测序仪测序性能比较 Method Generation Read length (bp) Single pass error rate (%) No. of reads per run Time per run Cost per million bases (USD) Sanger ABI 3730l 1 代 600-1000 96 –3 h 500 Ion Torrent 2 代 200 1 ×107 2–4 h 454 (Roche) GS FLX+ 2 代 700 1 1×106 23 h Illumina HiSeq 2500 (High Output) 2 代 2×125 8×109 7–60 h Illumina HiSeq 2500 (Rapid Run) 2 代 2×250 ×109 1-6days SOLiD 5500l 2 代 2×60 5 8×108 6 days PacBio RS II: P6-C4 3 代 – × 104 on average 13 × 104 –4 h ~ Sequel 3 代 – × 104 on average 13 × 105 –4 h ~ Oxford Nanopore MinION 4 代 2–5×103 on average 38 × 104 50 h – 数据来源：PacBio Sequencing and Its Applications，AllSeq，爱建证券研究所 Sequenom（SQNM）：NIPT龙头，逐步拓展服务领域 公司成立于 1996 年，主要包括两部分业务：临床检测业务和生命科学业务。临床检测 业务主要利用公司无创循环游离的 DNA 检测技术（NIPT）检测胎儿染色体疾病。生命 科学业务于 2000 年一季度推出商业化 MassARRAY®检测系统，该产品是基于高效基质 辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术的 DNA 分析平台，能够从仅含有痕量基因的生物 样本中检测得到可靠数据信息。公司于 2000 年 2 月 1 日登陆 NASDAQ 上市。 生育健康类检测服务齐全，业绩在触及天花板前增速较快 公司目前提供多项生育健康类检测服务，涵盖胎儿染色体数目异常检查、染色体形态缺 60 失、单基因遗传病、胎儿罕见病检测等检测项目。专注且丰富的检测项目，为孕妇提供 全面生育健康检测方案的同时，也极大提高了与同类服务提供商的竞争力。 表 41 Sequenom 公司检测产品介绍 检测服务 介绍 MaterniT21 PLUS Test （1） 用于检测胎儿染色体异常，包括 21 三体综合征（唐氏综合征）、18 三体综合征（爱德华综合征）、13 三体综合征（帕陶综合征） （2） 能够检测 Y 染色体是否存在（用于医学用途的性别筛选，如某些性 染色体遗传病需选择性妊娠） （3） 检测 16，22，X，Y 染色体异常 （4） 检测染色体微缺失（22q、15q、11q、8q、5p、4p、1p36 等） VisibiliT Test 用于 18/21 号染色体异常风险评估，比常规筛查准确度更高 MaterniT21 GENOME Test 用于检测超过 95%基因组范围的染色体缺失或重复 HerediT CF Test 用于产前筛查，辨别可能增加囊性纤维化胎儿风险的夫妇。该检测已拓展 至多项染色体组基因突变的夫妇产前筛查 HerediT UNIVERSAL Test 用于筛查与临床相关的遗传疾病，共三种备选检测项目：Complete Panel tests 用于检测超过 250 种遗传病基因突变；Standard Panel tests 用于 ACOG， ACMG 推荐的遗传病检测；Jewish Ancestry Panel 用于检测德裔犹太人、西 班牙人族裔 SensiGene RHD Test 用于检测 RhD 阴性母亲怀孕的胎儿的 RhD 基因型 数据来源：公司年报，爱建证券研究所 公司在 2014 年前业绩持续较快增长，由于美国国内高危孕妇检测数量有限，同时竞争 加剧，夹杂政府医保支付价降低等因素，导致公司业绩有所下滑。 图 46 公司营业收入及增速（百万美元） 图 47 公司检测样本量变化 数据来源：公司年报，爱建证券研究所 数据来源：wind，爱建证券研究所 拓展服务领域，克服增长瓶颈 61 为克服目前由于行业增长限制，导致的公司业绩下滑，公司将 NIPT 检测拓展至与临床 相关的遗传疾病检测（包括 9 种全染色体非整倍体以及 7 种染色体微缺失检测）、将生 育健康类基因检测拓展至低风险孕妇、与合作伙伴共同开发公司的肿瘤液体活检项目， 同时拓展与 Recombine 公司在生育健康基因检测方面的合作。新服务项目的拓展，将在 一定程度上改善公司的盈利状况。 表 42 Sequenom 公司发展历程 时间 事件 2009 年 推出 HerediT CF Test，该检测比 ACMG 推荐的标准突变检测试剂盒检测精度更 高，检测范围更广 2010 年 SensiGene RHD Test 成为世界上第一个从孕妇外周血中检测循环游离 DNA 的无 创产前检测产品 2011 年 推出全球首个检测胎儿 21 三体综合征的无创产前产品- MaterniT® 21 LDT 2012 年 MaterniT® 21 PLUS LDT 检测产品增加 18 三体和 13 三体综合征以及性染色体的 检测，该检测同时对多胎妊娠有效（原检测产品仅对单胎孕妇有效，多胎孕妇检 测准确度较差） 2013 年 MaterniT® 21 PLUS 拓展检测领域至性染色体多倍体、微缺失，以及 22/16 染色 体三倍体的检测 2014 年 MaterniT® 21 PLUS 检测领域继续拓展至更广泛领域 2015 年 推出 MaterniT® GENOME LDT 产品，是首个全染色体组的无创产前检测产品 数据来源：公司官网，爱建证券研究所 Foundation Medicine（FMI）：肿瘤基因测序服务龙头 公司成立于 2010 年，主要利用高通量基因测序技术检测肿瘤患者个体基因组信息，以 用于帮助医生正确合理用药及帮助制药公司找到合适治疗靶点。公司于 2013 年 8 月在 NASDAQ 上市，2015 年 1 月，Roche 以 亿美元获得公司 %的股权，成为公司 第一大股东。 专注于肿瘤基因检测 公司专注于肿瘤基因检测，目前拥有三项肿瘤基因检测产品，以及其他数据信息分析工 具。其中，FoundationOne 用于实体瘤检测，FoundationOne Heme 用于血液系统肿瘤检 测，FoundationACT 用于循环肿瘤 DNA 检测。FoundationCORE 储存基因变异信息，提 供分子信息学数据，FoundationICE 是公司推出的最新版本的交互式肿瘤搜索系统，能 够帮助医生更高效地使用公司肿瘤测序产品，同时使得肿瘤测序数据信息更有效的利 用。 表 43 Foundation Medicine 公司产品介绍 产品 介绍 FoundationOne 该产品能够检测全部 315 个实体肿瘤易感基因的编码序列，以及 28 个基因重 排概率较高的外显子序列。能够检测全部四种基因组变异：碱基替换、碱基 插入与缺失、基因拷贝数变化、基因重排 FoundationOne Heme 该产品主要检测血液系统肿瘤，检测范围包括 405 个肿瘤易感基因的基因重 排以及 265 个 RNA 序列融合 62 FoundationACT 该检测是一种循环肿瘤 DNA 检测技术，用于检测 62 种已存在靶向治疗药物 的肿瘤的基因组的四种变异 FoundationICE 该产品为公司提供的最新版本的交互式肿瘤搜索系统，可帮助医生了解样本 测序所处状态，患者分类，在线提交肿瘤药物检测，同时医生可通过此平台 了解相似病例的治疗情况以及就患者测序数据与公司基因组专家随时取得交 流 FoundationACCESS FoundationACCESS 帮助解决 FoundationOne、FoundationOne Heme 检测中的 费用、法律纠纷； FoundationACCESS Careline 帮助未购买保险的、已购买保险的患者解决获得 处方靶向药时遇到的难题； FoundationACCESS Trial Navigator 帮助患者寻找合适的临床试验及病人招募 报名 数据来源：公司官网，爱建证券研究所 测序+数据解读，公司肿瘤产品线优势突出 公司全线肿瘤肿瘤产品与竞争厂家相比，具有领先优势。在肿瘤测序方面，检测的高灵 敏度和高特异性，结合深度的肿瘤测序，为临床提供全面、可信、意义确切的信息。在 肿瘤测序数据分析方面，公司产品与临床信息、学术科研信息结合，帮助医生做出正确 治疗决策。 表 44 FMI 公司在肿瘤基因测序及数据分析方面的优势 类别 优势 肿瘤基因测序 检测灵敏度、特异性及覆盖面处于领先地位。FoundationOne 可高灵敏度、高特 异性检测 315 项与肿瘤相关的基因组变异，并且该检测能够检测其余商业化肿 瘤检测产品不能检测的基因组变异。FoundationOne Heme 除了检测 405 项基因 变异外，同时检测 265 项 RNA 变异情况。FoundationACT 能够检测血液中极微 量的循环肿瘤 DNA，对所有 62 项与疾病密切相关的基因变异能够精确分析。 测序数据分析 整合信息，为临床提供强大的学术、临床、公共数据库信息支撑。公司测序数 据信息结合临床用药、治疗信息。以及最新的学术期刊、政府公开数据库等信 息，帮助医生做出正确的治疗决策。 数据来源：公司官网，爱建证券研究所 Myriad Genetics（MYGN）：产品丰富的分子诊断龙头 Myriad Genetics 成立于 1991 年，公司产品包括遗传性肿瘤、泌尿系统肿瘤、肺癌、自 体免疫疾病等分子诊断产品。公司于 1995 年在 NASDAQ 上市，目前市值 亿美元。 创新基因驱动公司持续快速发展 BRCA1 /BRCA2 基因检测是公司最主要的产品，即使在申请 BRCA1 和 BRCA2 DNA 序列 测试专利方面未能成功，公司凭借在 BRCA1 /BRCA2 基因检测方面的垄断优势和数据积 累优势，仍然在该领域占据垄断地位。除了 BRCA1 /BRCA2 基因外，公司科学家与全球 科研机构合作，创新性发现了众多致癌基因，包括：p16（细胞周期控制基因，该基因 提高一系列肿瘤生成风险，特别是黑色素瘤）、PTEN （参与众多肿瘤发生的一种抑癌基 因）、ELAC2（前列腺癌基因）。目前，公司已经开发了相应的肿瘤基因检测产品，创新 63 产品的不断推出，奠定公司在业界的领先地位，同时垄断带来的赚钱效应使得公司持续 快速发展。 产品覆盖多种肿瘤预防、进展、伴随诊断，业绩增长较快 公司现有产品线丰富，涵盖多种肿瘤的早期诊断、肿瘤进展检测以及肿瘤伴随诊断。公 司在多个检测领域处于垄断地位，这些垄断检测项目推动公司业绩实现较快增长。2015 年，由于公司在 BRCA1/2 序列检测产品的收入受到名人效应减弱的影响（好莱坞著名影 星安吉丽娜·朱莉因使用公司 BRCA1/2 序列检测产品，发现乳腺癌风险而切除双侧乳腺 事件）而表现一定程度下降。总体上，公司业绩表现良好，呈现较快增长态势。 图 48 Myriad Genetics 公司收入、利润及增速情况 数据来源：公司年报，爱建证券研究所 五、国内相关公司介绍 华大基因：国内测序服务龙头 华大基因是国内最大的测序服务机构，拥有接近 180 台二代测序仪，同时拥有深圳、香 港、北京、武汉、杭州等数个大型生物信息学超级计算中心， 总内存容量达到 TB， 总存储能力达到 PB，其测序服务能力及数据解读能力位居全球前列。 测序服务项目丰富 公司主要业务领域覆盖生育健康类测序服务、基础科研类服务、复杂疾病类测序服务、 药物研发服务等多个业务领域，同时在各个服务领域检测服务项目丰富，以公司最主要 的业务生育健康类测序服务为例，在生育健康测序服务方面，公司拥有包括单基因病检 测、染色体异常检测、无创产前基因检测胎儿染色体非整倍体、胚胎植入前遗传学筛查 与诊断等 7 项服务，涵盖贯穿婚前、孕前、产前、新生儿等整个生育过程的检测测序服 务。其中，公司最主要的业务领域-生育健康类测序服务近年增长迅速，其总体量已超 过以往一直为主要收入来源的基础科研类测序服务。 64 图 49 华大基因营业收入及增速（万元） 图 50 华大不同业务收入结构 数据来源：华大基因招股说明书，爱建证券研究所 数据来源：华大基因招股说明书，爱建证券研究所（注： 2015 年数据为披露的 2015 年 1-6 月数据扩大两倍预测 的全年数据） 全产业链布局，平台价值将逐步凸显 在继续巩固原有测序服务业务，获得内生性稳健增长的同时，公司积极通过并购完成对 上游测序仪的控制。公司于 2013 年 3 月，收购 Complete Genomics，该公司推出二代测 序仪 Revolocity（出于商业原因，华大决定停止 CG 在 Revolocity 上的投入，仅推广 BGISEQ-500 测序仪），同时华大推出的 BGISEQ-500 技术同样源于 CG。自主测序仪的 推出，将减少对于测序寡头的严重依赖，对于意图成为全球测序服务龙头的华大意义不 言而喻。 同时公司不断完善下游应用业务，为未来基因测序的大规模应用做好铺垫。公司已拥有 华大农业、华大法医等测序应用业务。总体上看，公司在上游的并购，战略意义深远， 中游测序服务业务拥有先发优势、规模优势，下游应用业务不断拓展，远期公司测序平 台价值有望凸显。 65 图 51 华大基因全产业链布局 数据来源：华大基因招股说明书，爱建证券研究所 丽珠集团：精准诊断+靶向治疗，通往罗氏之路 公司是国内领先的高端专科制剂生产厂家，现有产品促性激素类、消化类、神经类制剂 销售增长迅速，在研项目包括多个市场潜力较大的单抗、心血管、精神类药物，公司在 抗体药物研发、微球药物开发方面处于国内领先水平。同时，公司通过投资 Abcyte、 Cynvenio 公司，布局新的肿瘤特异 T 细胞疗法、多功能单抗开发以及循环肿瘤细胞检测， 进军精准医疗领域。 投资 Cynvenio 公司，进入肿瘤早期诊断领域 公司于 2016 年 3 月投资 Cynvenio 公司，获得其 %的股份，同时与该公司成立合资 公司丽珠圣美医疗诊断公司。Cynvenio 公司是全球首个采取高纯度提取肿瘤循环 DNA 测序的企业，其专利技术检测肿瘤细胞灵敏度较高（能够在 10 亿个细胞中检测到一个 目标突变细胞），能同时检测源于循环肿瘤细胞及游离的 DNA。 表 45 不同 CTC 技术介绍 LiquidBiopsy CellSearch CanPatrol CytoploRare 生产厂家 Cynvenio Veridex（强生） 益善生物 格诺生物 上市时间 2012 年（CLIA） 2004 年（FDA）， 2012 年（CFDA） 2014 年 2016 年 富集及识别细胞 原理 微流控芯片+免疫 磁珠 免疫纳米磁颗粒富 集细胞+荧光染料 抗体 纳米滤膜截留+ 荧光原位杂交 靶向 PCR，配体 受体特异性结合 检验灵敏度 10 亿个细胞中可 检测到 1 个目标 CTC 400 亿个细胞中可 检测到 1 个目标 CTC 65%检出率（100 例肿瘤患者中有 65 例患者血液中 检出 CTC） %检出率（肺 癌各期总敏感度 为 %） 数据来源：爱建证券研究所 单抗技术平台国内领先，检测治疗协同发展 66 公司在治疗性单抗方面布局丰富，多个在研产品处于临床阶段，未来将实现肿瘤精准诊 断+靶向治疗协同发展。目前，公司单抗技术平台已具备完善的硬件设施，强大的研发 实力，丰富的在研管线，持续稳定的投入，整体水平已处于国内领先地位。随着公司在 精准医疗方面的持续布局，肿瘤诊断、单抗产品的逐步上市，公司个性化医疗的远景将 逐步实现。 图 52 丽珠抗体技术平台优势 数据来源：爱建证券研究所 新开源：坚定转型精准医疗，长远发展值得期待 公司主营业务为聚乙烯吡咯烷酮（PVP）系列产品的研发、生产销售，目前是全球第三 中国第一的 PVP 生产厂家。公司于 2014 年收购呵尔医疗、三济生物、晶能生物三家企 业，同时投资瑞典 Neodynamics，转型进入到精准医疗领域。 呵尔医疗：技术领先，渠道布局完善 公司基于深度光谱与成像技术，通过检测待检细胞的 DNA 指数变化情况，达到肿瘤早 期诊断的目的，由于 DNA 指数变化通常早于细胞形态变化，因此该技术比常规观察细 胞形态变化更加早期，与现有检测技术相比，检测精度更高。目前的液基薄层制片占据 国内宫颈癌早期筛查市场份额的 90%以上，预计 DNA 倍体技术将逐步取代现有早期筛 查技术，市场前景广阔。 同时在产品渠道方面，公司目前已经在全国多个省市建立 100 多个实验室，从 2010-2013 年间，总检测量接近 120 万人次。近年公司加大在各级医院的推广力度，月检测量接近 8 万例，预计未来检测样本量将持续增长。整体上，公司技术先进，同时渠道布局完善， 未来业绩快速增长确定性较强。 表 46 宫颈癌检测方法优劣势比较 DNA 倍体分析 液基薄层制片 常规巴氏涂片 应 用 时 间 2010 年 2000 年后 20 世纪 30 年代 优势 全程自动分析，检出 率高 使用简单，操作方便，提高癌变细 胞的检出率 价格便宜，适于大规模普查 劣势 价格稍贵 虽然检出率有一定程度提高，但漏 采集细胞少，同时由于血液 67 检率依然较高 等因素影响，导致检出率较 低 数据来源：爱建证券研究所 三济生物：个性化用药先行者 公司是国内领先的个性化用药检测企业，核心业务包括基因检测试剂研发生产销售、个 体化合理用药整体解决方案、细胞遗传学检测服务，同时三济生物拥有临床检验资质的 第三方独立医检所——三济医检所。公司具有雄厚的学术支持力量，与国内基因组学奠 基人、中国工程院院士周宏灏团队合作。三济医检所地位举足轻重，平台价值突出，借 助于公司雄厚的研发实力，公司将创新成果逐步转化为临床检测项目，在三济医检所得 到应用。 晶能生物：基础研究平台，硬件设备先进 公司主要提供基础研究科研服务，涵盖基因组学、转录组学、表观遗传学及生物信息学 等服务。公司设备先进，拥有 Bionano 单分子光学图谱平台、高通量测序平台、基因芯 片平台、生物信息学平台、分子生物学平台、细胞生物学平台。总体上，公司已经拥有 较齐全的基础设施、一定的生物信息学处理能力、较强的基础研究能力，未来公司将借 助于三济医检所或者自建第三方医检所，将基础研究能力向临床应用逐步转化。 总体上，三个子公司各有侧重，分别构建肿瘤早诊平台、伴随诊断平台、基础研究平台， 相辅相成，未来各平台协同发展，形成综合性精准医疗研发、服务体系，潜在价值巨大。 其他上市公司介绍 迪安诊断：公司是一家独立的第三方医学诊断服务机构，核心业务是诊断服务外包。公 司子公司杭州迪安医检所获得卫计委高通量肿瘤基因测序临床应用试点资格，同时公司 参股博圣生物，进入生育健康类基因测序业务。 达安基因：公司核心业务为分子诊断产品的研发、销售。2014 年，公司测序仪及无创产 前诊断产品获得 CFDA 批准，同时子公司广州达安基因临检中心获得高通量测序临床应 用 NIPT 试点资格（虽然目前已取消 NIPT 试点，但率先进入者先发优势、规模优势明 显），公司产品、第三方实验室在基因检测方面均具有先发优势，同时现有及未来开发 的基因测序服务将受益于第三方实验室完善的渠道覆盖，有望进入快速发展期。 北陆药业：公司于 2014 年投资南京世和基因，进军肿瘤基因测序领域。南京世和在肿 瘤基因富集、提取、高通量测序、数据分析方面，在国内处于领先地位，同时公司与国 内多家三甲医院进行合作，公司正在申请卫计委临床试点资格，待取得临床试点资格后， 测序样本有望快速上量。 紫鑫药业：公司与中科院基因组研究所合作开发二代测序仪，目前已推出首款国产测序 仪——BIGIS 测序系统，该系统测序读长可达 1000bp（主流二代测序设备读长约为 500bp），测序成本比进口测序设备整体成本低 1/3 左右。 68 千山药机：公司于 2014 年收购宏灏基因，该公司在个体化用药基因检测领域处于领导 地位，目前已拥有―高血压个体化药物检测基因芯片‖独家注册产品，同时拥有―用于恶 性肿瘤个体化用药相关基因突变检测的基因芯片及其应用‖、―焦磷酸测序法检测 CDA 基因多态性的试剂盒及方法‖等多个个体化用药领域的发明专利，拥有较强大的研发力 量。 东富龙：公司向伯豪生物增资 9000 万元，成为公司第一大股东。公司目前拥有高通量 测序、基因芯片、分子检测、生物标志物、生物信息学、生物样本分析、基因编辑等七 大技术平台，在分子检测领域技术实力强大。借助于伯豪医检所平台，公司强大的基础 研究能力将逐步转化为临床检测应用。 安科生物：公司全资收购无锡中美德联，该公司是法医 DNA 检测龙头，法医检测项目 齐全，涵盖常染色体、性染色体、混合系列等检测项目，能够满足不同案件的检测需求， 在法医 DNA 检测领域占有较高的市场份额，这些检测项目有望拓展至临床检测领域。 同时，公司投资博生吉，进入免疫细胞疗法领域。公司 CAR-T 技术先进，拥有非病毒 的转座子/转座酶系统的第二、第三、第四代 CAR-T 技术。 荣之联：公司帮助华大基因成功建立了测序大数据云平台，助力华大基因成为测序能力 及基因组分析能力位居亚洲第一、世界第三的基因组中心。随着基因测序大数据的积累， 测序数据储存及深度信息挖掘，价值巨大，公司有望与基因测序公司分享国内基因测序 大数据爆发式增长带来的数据存储、信息挖掘大蛋糕。 六、风险提示 技术进展不及预期、政策监管趋严、上游技术突破，产业格局巨变、中游竞争加剧、下 游应用拓展不及预期