（医疗药品管理）化学药仿
制药研究技术指导原则
指导原则编号:
化学药仿制药研究
技术指导原则
二 OO七年月
目录
壹、前言………………………………………………………………2
二、仿制药研究的基本原则………………………2
（壹）安全、有效和质量可控原则……………………………2
（二）等同性原则……………………………………………3
（三）仿品种而不是仿标准原则……………………………5
三、质量控制研究…………………………………………………6
（壹）原料药制备工艺研究………………………………………7
（二）结构确证研究………………………………………………9
（三）制剂处方筛选及工艺研究…………………………………10
（四）质量研究和质量标准………………………………………12
（五）稳定性研究…………………………………………………16
四、安全性、有效性研究……………………………………………19
（壹）口服给药制剂……………………………………………20
（二）注射给药制剂……………………………………………23
（三）局部给药制剂……………………………………………24
【 】
五、参考文献………………………………………………26
六、化学药仿制药研究技术指导原则起草说明………28
七、著者………………………………………………………33
壹、前言
根据《药品注册管理办法》，仿制药申请是指生产国家食品药品
监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。
我国已经颁布的化学药物研究技术指导原则涵盖了仿制药研究
的壹般性技术要求。本指导原则于此基础上，结合我国仿制药品研制
的现状，针对其不同于新药的特点，较为系统地提出了仿制药研究过
程中有关安全性、有效性和质量控制研究的壹般性原则，且重点阐述
了于仿制药研制中关联技术要求之间的内于联系及其科学内涵，旨于
指导注册申请人于研制仿制药时能够科学、合理地运用已有的化学药
物研究技术指导原则。
本指导原则适用于仿制药申请中的化学药品。于仿制药研发和评
价中，建议参考本指导原则，对具体问题作具体分析，以保证研究的
系统性、科学性。
二、仿制药研究的基本原则
（壹）安全、有效和质量可控原则
无论新药仍是仿制药，对其安全性、有效性和质量可控性的要求
是壹致的，研发的根本原则均应围绕安全、有效和质量可控进行充分
的研究。而仿制药的研究有别于新药之处于于能够利用已上市药品的
可获得资料，因此有可能减少相应部分的研究工作。
如果研制的仿制药和被仿制药的药学基础相同，即原料药的合成
路线、工艺条件以及所用原材料、试剂和溶剂的来源、规格等均壹致；
制剂的处方工艺相同，包括其中所用原料药、辅料的来源、规格等壹
致；且经验证仿制药和被仿制药质量壹致、生物等效，则仿制药能够
桥接被仿制药的安全性、有效性以及质量控制信息。对于原料药合成
工艺、制剂处方工艺等和被仿制药不完全壹致的情况，由于其中的壹
些差异可能导致药品安全性、有效性以及质量控制方面的不同，应通
过深入系统的研究工作对产品质量以及安全性、有效性进行充分验证
之后，才能采用被仿制药的安全性、有效性以及质量控制信息。
于仿制药的研制中，应通过系统的质量控制研究验证现有的国家
药品标准是否适用于研制的药品，必要时应针对研制品种的自身特点，
拟定个性化的注册标准以更好地控制产品质量；于有效性方面，应证
明仿制药和被仿制药生物等效；于有关安全性的质量指标上，仿制药
应不低于上市药品，对于仿制药和被仿制药之间存于的药学方面的差
异需要分析和/或验证是否会带来新的安全性问题。
（二）等同性原则
被仿制药的安全性、有效性已经得到验证，其安全性、有效性和
质量控制指标之间的联系也较为明晰。因此，被仿制药是研制仿制药
的重要参考。于研究思路上，首先要求证仿制药和被仿制药于质量上
的“壹致性”或“等同性”，于此基础上再进行必要的安全性和有效
性的研究和验证。
如果仿制药于原料药生产工艺、制剂的处方工艺等方面均和被仿
制药壹致、各项质量指标特别是有关产品安全性和有效性的质量指标
均达到被仿制药的质量要求，能够认为仿制药和被仿制药“质量壹致”。
如果仿制药的原料药生产工艺、制剂处方工艺等和被仿制药不完
全壹致，但存于的差异仅可能导致药品质量无实质的改变，则能够认
为仿制药和被仿制药“质量等同”。
于仿制药的研发中，仿制药和被仿制药质量“壹致”或者“等同”
是前提，基于这壹前提能够预测仿制药于安全性、有效性上和被仿制
药壹致。这种壹致性壹般能够通过人体生物等效性试验进行验证。如
果难以判断仿制药和被仿制药质量“壹致”或者“等同”，则需要审
慎分析对药品安全性和有效性的影响，必要时应进行全面的安全性和
有效性的研究，证明仿制药的安全性不低于上市药品、疗效和被仿制
药相当。
对比研究是证明仿制药和被仿制药质量“壹致性”或“等同性”
的重要研究方法。对于药品质量“壹致性”或“等同性”的判断要基
于对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价，而不是基
于部分质量指标的简单对比。
于安全性、有效性验证中，壹般也需要采用对比研究的方法。不
仅于生物等效性试验中需要采用被仿制药作为参比制剂，安全性研究
中有时也需要和被仿制药进行对比。例如，于局部给药毒性试验中采
用被仿制药作为对照药，能够帮助分析出现的阳性结果。
由于仿制药的安全性、有效性和质量控制信息主要来源于被仿制
药，对比研究中被仿制药的选择需要慎重，选用研究基础和临床应用
基础较为可靠的上市药品作为被仿制药对于保证仿制药的安全、有效
和质量可控具有重要意义。基于上市药品研究基础和临床应用基础有
所不同，于选择被仿制药时壹般遵循以下原则：如原发厂家生产的制
剂已于我国上市，壹般首选原发厂产品作为被仿制药；如不能获得原
发厂产品，能够考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发
厂产品作为被仿制药。
（三）仿品种而不是仿标准原则
仿制药的研究目标是要达到安全性、有效性上和被仿制药壹致，
即仿制药的疗效和被仿制药相当、安全性不低于上市药品。不同生产
单位实现这壹目标的药学基础可能不同，即可能会采用不同的原料药
生产工艺、制剂的处方工艺，这可能导致产品质量控制方法的不同。
因此，于仿制药的研究中，不能机械地套用已有的国家标准，需要遵
循“仿品种而不是仿标准原则”，即于仿制药的研制中，以仿制药和
被仿制药安全性、有效性壹致为目标，针对具体品种制定个性化注册
标准。
国家药品标准中收载的上市药品的质量控制的项目、检测方法和
限度等信息能够作为仿制药质量控制研究的基础。可是研究时应注意
如下诸方面的问题，以根据仿制药自身特点有针对性地进行质量控制
研究，必要时于现有的国家药品标准基础上自行拟定注册标准。
其壹，仿制药和被仿制药于原料药的生产工艺、制剂的处方工艺
等方面可能不完全壹致，因此于质量控制的项目、检测方法和限度等
方面，已有的国家药品标准可能不完全适用于所研制的产品。
其二，药品质量的控制需要过程控制和终点控制相互结合。由于
不同生产企业于药品生产过程中，对产品质量的过程控制方法不同，
因此可能需要调整药品质量标准的项目设置、检测方法和限度等。
其三，统壹的国家药品标准，例如中国药典等，于检测项目等设
置时主要是针对不同生产企业生产的同壹品种质量控制的共性问题，
难以兼顾各企业产品的个性。对于所仿制药中和安全性、有效性密切
关联的个性化质量控制项目于国家药品标准中可能未做规定。
其四，我国目前有多种形式的国家药品标准，其中壹些陈旧的标
准存于项目不全、检测方法的灵敏度和准确度不足、限度设置不当等
问题。随着检测技术的发展，药品标准中的检测方法也需要更新。
需要注意“仿品种而不是仿标准”原则中对于国家药品标准的修
订完善仅指改变质量控制方法，不能因此而根本改变产品质量，也不
能引起药品有效性的改变或者导致新的安全性问题。
三、质量控制研究
《化学药物质量控制研究技术指导原则》中所论述的质量控制研
究的基本规律和基本原则、质量控制研究评价的基本原则不仅适用于
新药，也适用于仿制药。
为全面把握药品的质量特征，保证药品的安全性、有效性和质量
可控性，无论新药仍是仿制药均需进行全面的质量控制研究。化学药
物质量控制研究的基本内容包括原料药的生产工艺研究、原料药的结
构确证、剂型的选择和处方工艺的研究、质量研究和质量标准的建立
和修订、稳定性研究、包材的选择研究，其目的是获得药物的可工业
化生产的生产工艺和能有效控制上市药物质量的标准。
于研制仿制药时，如果原料药的生产工艺、制剂处方工艺和已上
市药品壹致，理论上二者的物质基础壹致，则质量控制研究的内容能
够适当简化，重点关注仿制药和已上市药品的各项质量指标是否相当，
且针对仿制药质量控制的需要，分析是否需要于国家药品标准的基础
上自行拟定注册标准。
如果仿制原料药的生产工艺、制剂处方工艺等和已上市药品不壹
致，可能导致影响产品安全性、有效性的物质基础不壹致，包括原料
药的有关物质、残留溶剂的种类和含量不同，晶型、结晶水/结晶溶
剂不同，辅料的种类和用量不同等。于这种情况下，对于产品质量“等
同性”的判断，需要基于对质量控制研究各个方面的系统、综合的比
较和评价，即需要参考新药的要求进行全面、系统的质量控制研究。
主要研究内容包括原料药生产工艺研究、结构确证研究、制剂处方工
艺研究、质量研究和稳定性研究等。
（壹）原料药生产工艺研究
《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》所论述
的原料药制备工艺研究的壹般规律适用于研制仿制的原料药。于申请
仿制原料药的生产时，应参照该指导原则进行系统的制备工艺研究，
提供详细的生产工艺及关联的工艺研究资料。申报资料中所提供的生
产工艺应和实际的生产工艺壹致，其详细程度应能保证操作的可重现
性。应提供全面的验证资料以支持技术转移的可行性。
如果仿制药和已上市药品的生产工艺壹致，生产工艺研究资料中
应提供已上市药品的详细生产工艺及其出处。需要注意仿制药和已上
市药品的生产规模、过程控制方法、起始原料和试剂、溶剂的来源及
质量等是否壹致。如不壹致，应结合质量研究包括杂质分析、稳定性
研究等分析对终产品质量的影响。
如果仿制药和已上市药品的生产工艺不壹致，应参照《化学药物
原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求进行全面的工艺
研究。仿制的原料药壹般可直接申请生产，于生产工艺研究中仍应注
意以下方面：
1、工艺路线及工艺条件选择
工艺路线及工艺条件不同可能导致原料药中的有关物质、残留溶
剂的种类和含量不同，因此对于仿制的原料药，选择工艺路线除从收
率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合大生产等方
面进行分析外，仍需要结合杂质的分析等综合考虑。
2、溶剂选用原则
制备工艺中壹般避免使用第壹类溶剂，控制使用第二类溶剂。对
于仿制的原料药，如果工艺中使用了第壹类溶剂，需要提供充分的研
究资料或文献资料以说明第壹类溶剂于工艺中使用的不可替代性。
原料药中的有机溶剂残留量应符合《化学药物残留溶剂研究的技
术指导原则》的规定。
3、工艺的优化和放大
于原料药的工艺研究中，工艺的优化和中试放大是原料药从实验
室过渡到工业生产不可缺少的环节，是该工艺能否工业化的关键，对
评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。
仿制的原料药于申报生产时，除提供确定后的生产工艺外，仍应
提供关联的工艺优化和放大研究资料，以反映工艺优化研究和放大试
验的基本情况。质量研究、稳定性研究等均需要采用中试之上规模生
产的样品进行，以避免小试样品的研究结果不能反映由于扩大规模带
来的质量、稳定性的问题。
（二）结构确证研究
《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》所论述
的原料药结构确证的壹般规律、研究内容及研究方法适用于仿制的原
料药。结构确证主要研究内容包括对骨架结构、构型、结晶水或结晶
溶剂、晶型的确证。
进行结构确证研究时应根据化合物的结构特点、拟解决的结构问
题，选择适当的测试方法。
骨架结构：能够通过红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、质谱等对
比测试，具有紫外吸收的化合物可增加紫外光谱等进行确证。
构型：能够通过理化常数、手性拆分对比分析等结合骨架结构研
究提供的信息进行确证。
晶型：能够通过熔点、红外光谱、粉末 X－射线衍射、热分析等
对比测试进行确证。
结晶水/结晶溶剂：能够通过元素分析、干燥失重和水分检查、
红外光谱、热分析等对比测试进行确证。
已上市的原料药作为对照品，能够作为骨架结构、构型、结晶水
/结晶溶剂、晶型确证的依据。其他来源的对照品仅限于作为骨架结
构、构型确证的依据。
对于无法得到对照品的化合物，能够参照《化学药物原料药制备
和结构确证研究的技术指导原则》中的有关要求进行研究。
（三）制剂处方筛选及工艺研究
《化学药物制剂研究基本技术指导原则》所论述的制剂处方筛选、
制备工艺研究的壹般原则适用于仿制药制剂。
除遵循《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的壹般要求外，
于仿制药制剂的研究中仍需要注意以下方面：
1、处方研究
处方前研究
对于仿制药制剂，处方前研究应了解被仿制药的处方组成情况，
为仿制药和被仿制药的处方壹致性提供直接依据。
如果能够获得被仿制药的处方，应提供被仿制药的详细处方组成
及其来源，于对该处方进行合理性分析后作为处方设计的依据。
如果无法获得上市药品的处方，应按《化学药物制剂研究基本技
术指导原则》要求进行详细的处方前研究，包括对原料药的理化性质
和生物学特性、辅料的关联性质进行全面了解。也可对被仿制药进行
处方分析研究，通过对被仿制药处方中使用的辅料种类和用量的初步
分析，为仿制药的处方设计提供依据。
需要注意的是，研制仿制药制剂通常采用外购原料药，其来源众
多，质量存于差异。因此于选择原料药时，除其质量要符合国家药品
标准要求外，仍需观察具体项目的检测数据，择优选用。于辅料的选
用方面，除非有证据显示被仿制药处方中使用了某些特殊辅料，否则
通常优先选取安全性有保障的常用辅料，辅料的级别应符合给药途径
的要求。
处方筛选
如果有证据显示仿制药处方组成和被仿制药完全壹致，包括所用
辅料的规格均壹致，能够免除处方筛选过程。
对于无法证明仿制药处方和被仿制药壹致的，可参考《药物制剂
研究基本技术指导原则》进行处方筛选，尤应注意针对不同剂型选择
重点筛选指标。
口服给药制剂
口服固体制剂的辅料对活性成分的体外溶出/体内释放的影响可
能导致药品安全性、有效性的差异，因此溶出度/释放度检查是重要
筛选指标之壹。仿制药和被仿制药的溶出/释放曲线的壹致性和溶出
均壹性能够初步提示二者体内释放行为的壹致性，依此可减少或避免
生物等效性试验中不等效的风险。建议采用3种之上常用溶出介质（例
如水、
放曲线的对比，其中应包括国家药品标准中收载的溶出度/释放度检
查方法。
注射给药制剂
和注射制剂安全性关联的指标例如有关物质、pH值、渗透压、溶
液的澄清度和颜色等均是处方筛选的重要指标。
局部给药制剂
应结合使用部位、剂型特点等确定合理筛选指标。例如眼用制剂，
由于用药部位的特殊性，有关物质、pH值、粘度检查等均是重要的筛
选指标。透皮给药制剂的透过皮肤的能力是保证有效性的前提，和被
仿制药进行体外释放度以及透皮试验等对比考察是处方筛选的重要
内容。
2、制剂工艺研究
工艺前研究
对于已有国家标准的制剂，工艺前研究应注重于了解被仿制药的
制剂工艺情况，为仿制药和被仿制药的制剂工艺壹致性提供直接依据。
如果能够获得被仿制药的制剂工艺，应提供被仿制药的详细的工
艺过程及其来源，于对该工艺进行合理性分析后作为制剂工艺选择依
据。
如果无法获得被仿制药的制剂工艺，则应按《药物制剂研究基本
技术指导原则》要求，进行详细的工艺前研究。
工艺研究
应参考《药物制剂研究的技术指导原则》，结合剂型、原料药和
辅料特点确定仿制药生产工艺，通过详细的制剂工艺研究以及验证，
确定工艺的可行性。即使有证据显示制剂工艺和被仿制药完全壹致，
也应提供全面的验证资料以支持技术转移的可行性。
确定工艺参数时，评价指标除常规指标外，重点指标的选择和处
方筛选部分基本壹致。
制剂处方和工艺研究应达到工业化生产规模。申报资料中所提供
的处方工艺应和实际生产的处方工艺壹致，其详细程度应能保证操作
的可重现性。质量研究、稳定性研究等均需采用中试之上规模样品进
行。
（四）质量研究和质量标准
仿制药的质量研究以及质量标准的制定，应遵循《化学药物质量
标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方
法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究的技术指导原则》和《化
学药物残留溶剂研究的技术指导原则》等壹般要求。于研究内容上，
仿制药和新药是壹致的。于研究方法上，如能获得被仿制药作为参比
制剂，通常可采用对比研究的方法。如果无法获得被仿制药，则应按
照新药的技术要求进行全面和系统的研究。
1、质量研究
质量研究项目的选择
仿制药的质量研究考察项目要求和新药壹致。应结合品种的具体
特点，同时参考国家标准中收载的检验项目确定研究内容，注意分析
国家标准中收载项目的全面性，必要时根据产品的特点增加标准中未
予收载的项目或调整标准中研究项目。研究项目的选择应遵循《化学
药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》。
静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂和增（助）溶剂
等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应对相应的辅料进行定量研究。
对于其他剂型，如口服溶液剂、埋植剂和黏膜给药制剂等，当处方中
加入了影响产品安全性和有效性的辅料时，则应视具体情况进行研究。
质量研究方法的选择及方法学验证
对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的
检测方法。方法学研究侧重于验证国家标准中的检测方法和条件是否
适用，对具体的检测条件（如色谱柱/薄层板的种类、型号、流动相/
展开剂组成、流速、检测方法、检测器种类、检测波长等）必要时仍
需做进壹步筛选研究。对于含量、溶出度、释放度等定量测定，重点
考察方法的专属性、准确度、精密度；对于原料药的有关物质检查，
重点通过采用合成中间体、粗品等考察方法的专性；对于制剂的有关
物质检查，重点通过破坏性试验等考察方法的专属性。
方法学研究结果若提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法。
若需要建立新的检测方法，则应进行相应的方法学验证，且证明新方
法较原方法更适用。
对于国家药品标准中未收载的项目，检测方法建立和方法学验证
的原则和新药壹致，技术要求可参考《化学药物质量控制研究关联指
导原则》。
质量对比研究
质量对比研究是判断仿制药和被仿制药质量“壹致性”或“等同
性”的重要方法，能够全面了解产品的质量特征，为仿制药注册标准
的建立提供依据。
仿制药应和被仿制药进行质量对比研究。质量对比研究不能局限
于采用三批研制样品和壹批已上市对照样品按照国家药品标准进行
简单的质量对比“检验”，质量对比研究的核心于于“对比的研究”，
而不是“对比的检验”。质量对比研究于仿制药研发中具有多方面的
作用：
（1）通过质量对比研究能够分析仿制药和被仿制药于有关安全
性、有效性的重要指标上的壹致性，为预测二者安全性和有效性的壹
致提供依据。
对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，
仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，此时能够按照《化学药物杂
质研究技术指导原则》的壹般要求进行对比研究，分析仿制药和被仿
制药中杂质的种类和含量情况。如果研制产品中杂质的含量超出了国
家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则
建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不高于被仿制药。
否则需要分析杂质的安全性且提供有关数据，必要时应进行关联的安
全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质
含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更
多，否则也需要分析杂质的安全性且提供有关数据，必要时应进行关
联的安全性试验。杂质研究的具体要求能够参照《化学药物杂质研究
技术指导原则》。
对于口服固体制剂，特别是主药属难溶性药物的口服固体制剂，
通过进行体外溶出/释放曲线的比较，能够提示仿制药和被仿制药的
体外溶出特性是否壹致，从而减少出现生物不等效的可能性。
（２）检测方法验证：如研究发现国家药品标准中壹些检测方法
不适用于研制产品，为进壹步验证是检测方法存于问题，仍是研制产
品自身存于质量问题，能够采用被仿制药进行对比研究。
（３）为制订注册标准提供依据：某些国家药品标准中检测项目
不够全面或者根据仿制产品的自身特点需要增加某些检测项目时，通
过建立方法且和被仿制药进行质量对比，有助于对仿制产品质量的了
解。由于没有充分的安全性和有效性研究资料作为依据，这些项目的
限度往往难以确定。通过对被仿制药进行检测，能够帮助确定部分项
目的限度。
由于壹些国家药品标准无法获得，通过对仿制药和被仿制药进行
全面的质量对比研究，能够为仿制药注册标准的建立提供检测方法、
项目设置和限度方面的依据。
2、质量标准的制订
质量标准的制定应遵循《化学药物质量标准建立的规范化过程技
术指导原则》等的要求。
质量标准的制定应基于对质量控制研究的综合分析和评价，首先
明确研制产品是否能够执行国家药品标准。若国家药品标准不适用于
研制产品，则需要根据质量控制研究的关联结果，按照《化学药物质
量标准建立的规范化过程技术指导原则》等论述的壹般原则，建立仿
制产品的注册标准。
仿制产品的注册标准和国家药品标准相比能够于项目设置、检测
方法以及限度方面有所不同：
（1）项目设置：根据产品特点和质量控制的需要，应该增加必要
的检测项目。如，原料药的有机溶剂残留量、有关物质检查；静脉注
射制剂的细菌内毒素或热原检查；难溶性药物制成的口服固体制剂的
溶出度或释放度检查等。
（2）检测方法：经研究发现国家药品标准中收载方法不适用于仿
制产品时，或者经研究证明新建方法较国家药品标准中收载的方法于
检测专属性、灵敏度、准确性、稳定性、耐用性等方面有明显提高，
更有利于控制产品质量时，注册标准中可采用新建检测方法。如果研
究结果提示新建方法和国家药品标准中收载方法相比无明显优点时，
因国家药品标准已经过较长时间和多家单位的验证，建议仍采用国家
药品标准中收载方法。
（3）限度：检测方法不改变，而仅改变限度时，限度的改变应有
利于控制产品质量。当检测方法改变，限度随之改变时，需要进行详
细的研究以说明限度的改变不影响产品质量的控制。
仿制产品的注册标准应不低于已有的国家药品标准。
（五）稳定性研究
仿制药的稳定性研究要求和新药壹致，应遵循《化学药物稳定性
研究的技术指导原则》。
仿制药的稳定性信息（贮存条件、有效期、降解产物等）可通过
药品说明书、质量标准和其他公开发表的文献资料获知。于进行稳定
性研究时，可参考这些信息进行试验设计。
研制产品的稳定性不得低于被仿制药的稳定性，这是缩短稳定性
研究时间、参考被仿制药稳定性研究结果确定研制产品有效期的前提。
1、基本要求
稳定性研究的基本要求已于《化学药物稳定性研究的技术指导原
则》中已进行了详细的阐述。仿制药的稳定性研究仍具有如下特点：
样品
用于稳定性研究的样品应达到中试之上规模。
包装材料可于分析被仿制药包装材料的特点、和主成分的相容性
等基础上进行选择，且和拟上市包装材料相同。
考察时间
被仿制药的稳定性研究结果、有关文献资料如能提示化合物及制
剂的稳定性较好，且且研制产品的稳定性试验结果和此吻合，能够作
为仿制药稳定性研究的支持和补充，由此于申请注册时长期稳定性试
验的时间可短于拟申请的有效期。
试验条件
根据被仿制药的稳定性信息以及国家药品标准和说明书中规定
的贮存条件，分析确定初步的试验条件。
2、试验内容
稳定性研究的具体试验内容和方法能够参考《化学药物稳定性研
究的技术指导原则》。试验内容和新药基本相同，包括影响因素试验、
加速试验、长期试验。
影响因素试验
原料药制备工艺的不同可能导致晶型、结晶水/结晶溶剂及杂质
等的不同，从而引起稳定性的改变。制剂的处方工艺的不同对稳定性
也有直接的影响。因此，对于仿制药，应进行影响因素试验，以全面
考察产品对光、湿、热等的稳定性，为包装材料、贮存条件的选择提
供依据，同时为加速试验、长期试验条件选择提供依据，也为制剂处
方工艺的确定提供依据。
加速试验
仿制药加速试验的要求和新药相同，应于选定的试验条件下进行
6个月的考察。
长期试验
长期试验时间的选择应依据产品稳定性情况、和被仿制药稳定性
的比较情况、拟定有效期等综合考虑。申请注册时，壹般应提供不少
于 6个月的长期稳定性研究资料。
3、结果的评价
包装材料的确定
被仿制药的包装材料是确定仿制药包装材料的重要参考，应分析
已上市产品所用的包装材料的适用性和合理性。结合稳定性研究结果
最终确定包装材料。
贮藏条件的确定
应结合自身产品的稳定性研究结果，尤其是长期试验的试验条件
和试验结果来确定。被仿制药的贮藏条件是确定研制产品贮藏条件的
重要依据和参考。
有效期的确定
仿制药有效期的确定原则和新药相同，即有效期应综合加速试验
和长期试验的结果，必要时进行适当的统计分析确定，最终有效期壹
般根据长期试验的结果确定。
如果长期试验时间较短，能够结合被仿制药的稳定性信息及有效
期、研制产品和被仿制药的质量对比研究结果和稳定性试验结果等确
定初步的有效期。
四、安全性、有效性研究
被仿制药的安全性、有效性已经过非临床研究、临床试验的验证，
故研制仿制药壹般无须重复进行系统全面的上述研究。但由于存于仿
制药的制备工艺、制剂处方工艺等难以和被仿制药完全壹致等因素带
来的安全性、有效性的担忧，故应进行相应的研究以证实仿制药的安
全性不低于被仿制药、疗效和被仿制药相当。
安全性、有效性研究和评价应注意以下问题。
第壹，早期已上市药品可能缺乏充分的研究，说明书不完善，临
床使用信息欠缺，缺少系统的再评价，本身存于安全性、有效性方面
的问题。因此于立题时要对已上市药品整体情况进行充分调研和了解，
特别是分析安全有效性和质量可控性方面的信息是否完整、适应症定
位是否合理，判断是否有开发的必要性和可行性。对于安全性、有效
性信息欠缺的品种，应进行相应研究加以完善。
第二，于研发过程中，应通过系统、全面的质量对比研究分析仿
制药和被仿制药质量之间存于的差异，且分析这些差异对药品安全有
效性的影响以及影响程度。必要时应进行动物或人体试验，进壹步验
证药品的安全性和有效性。这些情况包括：仿制药和被仿制药的杂质
种类显著不同，仿制药的杂质含量明显高于被仿制药；体外研究不足
以说明俩者于体内的壹致；产品处方中使用了和被仿制药不同的存于
安全性担忧的辅料或辅料使用量超出常规用量等。
第三，安全性、有效性研究的试验方法应进行充分验证，可参照
已有的化学药物安全性、有效性研究的关联指导原则进行。
生物等效性试验是仿制药临床研究中的主要内容，可参照《化学
药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》进行。
由于不同制剂本身的特性，不同因素的变更对产品质量的影响程
度不同，因此安全有效性研究考虑的侧重点不同，对于仿制药，于进
行安全性、有效性研究和评价中应结合不同给药途径和剂型考虑。
（壹）口服给药制剂
1、有效性研究
口服药物的释放、吸收行为和药物的有效性直接关联。影响制剂
释放吸收的因素主要来自药物活性成分和药物制剂俩个方面。如活性
成分的溶解性和渗透性、制剂的溶出度或释放度等。
由于体内吸收环境的复杂性，体外试验难以模拟真实的体内吸收
情况，因此，对于口服制剂，壹般要求于体外溶出/释放壹致的前提
下进壹步验证其体内释放吸收行为和参比制剂等效。可考虑采用 F2
因子法判断体外溶出/释放是否壹致，具体内容参见关联技术要求。
2、安全性研究
于原料药质量合格的前提下，其他可能引起口服制剂安全性问题
的原因主要包括：不明确辅料种类或质量是否符合口服给药的要求、
辅料用量超过已知的安全范围、活性成分生物利用度高于已上市药品
而可能产生不良反应等，存于上述情况应通过动物试验和/或临床试
验验证。
3、不同类型口服制剂研究要求
不同类型的口服制剂于体内释放吸收的特点不同，进行研究的内
容也有所不同。
口服固体制剂
主要包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
口服固体制剂于体内要经过崩解、溶出、吸收等过程（指经消化
道吸收、全身起作用的制剂，消化道局部起作用的制剂不包括于内），
所以制剂上的差异有可能最终影响药物的体内过程，进而导致生物利
用度的改变。因此，对此类制剂，通常应进行人体生物等效性试验。
对于于水中易溶的药物加上水溶性辅料制成的可溶颗粒、泡腾颗
粒等，如溶化性检查符合《中国药典》附录规定，且制剂中不含有影
响胃肠道转运、吸收和活性成分体内稳定性的辅料，如山梨醇、甘露
醇等，壹般能够不进行人体生物等效性试验。
对于口服缓控释制剂，和普通制剂相比,影响口服缓控释制剂的
释放、吸收行为的因素更为复杂，必须进行人体生物等效性试验。
口服液体制剂
主要包括口服溶液、混悬液、乳剂等。
溶液型制剂例如口服溶液剂、糖浆剂等，活性成分以分子或离子
形式分散于溶液中,不经体内的释放、溶出过程，因此其吸收受制剂
因素影响较小。如果此类制剂于服用时以均壹溶液进入体内，溶液中
活性成分的浓度和被仿制药相同，且制剂中不含有影响胃肠道转运、
吸收和活性成分体内稳定性的辅料，壹般能够不进行人体生物等效性
试验。
口服混悬液,活性成分是以不溶性颗粒悬浮于液体中,需经体内
的释放、溶出过程,因此应进行人体生物等效性试验。口服乳剂，如
果乳化技术等因素导致产品吸收和体内分布的变化，通常应进行人体
生物等效性试验。
复方口服制剂
多个活性成分的复方制剂，因为各个成分理化性质不同，处方工
艺对各成分释放的影响也可能不同，因此不能保证壹个成分的体内释
放吸收行为能够提示其它成分的体内行为，原则上应证实每壹个活性
成分的生物等效性。对其中每个活性成分生物等效性试验的要求应同
单方制剂。
（二）注射给药制剂
1、有效性研究
该类制剂壹般以溶液状态给药，不存于活性成分从制剂中释放溶
出的过程，也不经过环境复杂的胃肠道吸收，壹般不必通过考察活性
成分的释放和吸收来验证其有效性。对于某些注射剂，如采用了可能
对活性成分的吸收产生影响的辅料或者影响活性成分转运、分布等制
剂技术，则需要对其释放、吸收行为进行考察。
2、安全性研究
注射剂安全性的影响因素主要来自三个方面：
（1）无菌保证工艺，因注射给药制剂应用后药物直接入血，故
达到符合要求的无菌保证工艺非常重要，所有注射给药制剂必须达到
相应无菌保证工艺要求。
（2）原料药的质量，特别是所含的杂质，往往直接影响制剂的安
全性。应保证研制产品所用原料药质量和已上市产品所用原料药质量
壹致，必须符合注射用要求。
（3）所采用的各种辅料如金属络合剂、抗氧剂、助溶剂、抑菌剂
等以及制剂的理化性质如 pH值、渗透压等可能导致安全性问题。
所用辅料应符合注射用要求。辅料用量应于常规用量范围，超过
常规用量使用的辅料，应有关联安全性文献资料或试验资料以支持其
用量。
3、不同类型注射剂研究要求
应进行全身过敏性试验、溶血性试验及局部刺激性试验。
注射用无菌粉针、注射液、大输液
直接以水性溶液进入体内的注射剂，因其活性成分已充分溶解，
直接吸收进入血液，因此无须考察药物释放溶出行为，主要对其原料
药和辅料的安全性给予关注。
如果仿制药使用了非注射制剂常用的辅料，或其用量超过常规用
量范围，或制备工艺为特殊工艺，为验证处方工艺对产品安全性的影
响，应进行临床试验。
按化学药品管理的含有中药成分的复方制剂，由于其中的中药成
分组成复杂，杂质情况不清楚，应参考中药注射剂的有关技术要求进
行相应的非临床和临床试验。
对于活性成份不清楚，且需要用工艺和标准控制药品质量的注射
剂，应进行临床试验。
改变体内分布代谢的特殊注射剂
某些特殊注射剂，如脂质体、乳剂、微囊（球）等，其质量和活
性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，引起药物于体内分布和
消除的差异，这类制剂需要进行非临床研究和临床试验。非临床研究
包括非临床药代动力学和毒理研究。
（三）局部给药制剂
1、有效性研究
局部给药制剂通常需要经过药物从制剂中释放，随后通过皮肤/
粘膜屏障渗透吸收，最后到达靶器官产生预期的药理作用过程，因此
应通过考察其活性成分的释放吸收行为验证产品的壹致性。
影响活性成分释放吸收的因素包括和药物活性成分关联的因素
和制剂关联的因素。需要考虑药物活性成分能否于局部从制剂中释放
溶出，尤其应关注活性成分的粒径分布、处方中所用促渗剂、表面活
性剂及基质的成分和数量等直接影响到药物渗透吸收的因素。
2、安全性研究
由于局部用药后出现的局部刺激性和/或过敏性能明显改变药物
渗透通过皮肤/粘膜屏障的能力，进而可能导致药物的安全有效性发
生改变，因此局部给药制剂壹般要求进行非临床局部安全性试验研究。
对于经皮肤和粘膜给药等制剂仍应考察其过敏性。当已经进行的安全
性试验研究结果提示药物具有壹定毒性时，应和已上市药品进行安全
性对比研究。具体技术要求可参见《化学药物刺激性、过敏性和溶血
性研究技术指导原则》。
对局部过量吸收可能导致系统毒性的局部起效药物，如某些系统
毒性大的药物，仍应进行全身暴露量研究。可通过测定血、血浆和/
或尿中药物浓度等方法来考察该制剂全身吸收带来的安全性问题。
3、不同类型局部用制剂研究要求
局部给药制剂种类繁多，其给药途径包括皮肤、鼻、口腔、眼、
直肠、阴道等，其剂型类型有溶液制剂、半固体制剂以及固体制剂等。
对其安全性和有效性的验证应结合给药部位、剂型以及释药机制等综
合考虑。
壹般将局部给药制剂按作用方式的不同，分为局部吸收产生全身
疗效和仅于局部发挥作用俩类。
产生全身疗效制剂
壹般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究，且以被仿制
药为参比制剂，以药代参数为指标进行人体生物等效性试验，同时注
意观察药物可能引起的局部和全身不良反应。
产生局部疗效制剂
壹般应进行动物局部刺激性和/或过敏性试验研究。
对于仿制药处方工艺和被仿制药不壹致的情况，仍应进行体外释
放或局部吸收等试验以证明该差异不影响药物的安全有效性；如难以
判断处方工艺之间的差异是否影响药物的安全有效性，则应进壹步进
行临床研究。
五、 参考文献
:impuritiesindrugsubstances,No
,ANDAsapprovals,and18
0-dayexclusivityundertheHatch-Waxmanamendmentstothefederalf
ood,drug,
-dayexclusivitywhenmultipleANDAs
,30-monthstays,andapprov
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六、 已有国家标准化学药品研究技术指导原则起草说明
（壹）背景资料
1、“仿制药”这壹概念是我国曾经使用的“仿制药”概念的延伸
和扩展。《药品注册管理办法》（试行）相对于以前的《新药审批办法》
缩小了新药定义范围，相应的扩大了“仿制药”的定义范围。我国于
1999年颁布的《仿制药审批办法》中规定“仿制药系指仿制国家已批
准正式生产、且收载于国家药品标准（包括《中国生物制品规程》）
的品种。2002年颁布的《药品注册管理办法》（试行）中规定“仿制
药的申请，是指生产国家药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的
注册申请”，同时规定国家药品标准包括国家药品监督管理局颁布的
《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准。
由于“仿制药”定义的扩展，其研究的思路、方法和原“仿制药”
有所不同。本指导原则是于对原“仿制药”研究的壹般技术要求进行
总结、分析的基础上，针对目前国内“仿制药”研究和评价中遇到的
具体问题，通过系统的整理和分析而形成的对于“仿制药”研究的壹
般思路和原则。
2、部分药品注册申请人对于仿制药的研发于认识上仍存于壹些
误区，认为这类品种的研究较为简单，导致研究内容不够完整、系统，
未能通过系统的研究真正揭示药品的安全性、有效性和质量可控性以
及互相之间的联系，从而给临床使用带来安全性和有效性方面的隐患。
目前，于仿制药的开发中主要存于如下问题：
-----于立项上缺乏对于已上市药品的全面了解。
已有国家标准的药品壹般有同品种正于或曾经于我国上市。由于
历史的原因其中的壹些药品的安全性、有效性和质量可控性等方面的
研究工作和目前的药品注册要求有壹定差距，存于某些问题。部分仿
制药的注册申请人于立项时缺乏对于已上市药品的全面了解，因此缺
乏有针对性的研究工作以弥补不足，未能有效的解决问题。
同时，由于药品的更新换代，壹些已上市药品已经或逐渐被安全
性、有效性更好的药品所取代；壹些药品的供应已经大于需求，市场
竞争激烈。于立项时不进行充分的调研，盲目进行仿制开发，导致资
源的极大浪费。
此外，研发仿制药需要和已上市药品的质量相当、生物等效。由
于已上市药品存于质量参差不齐的实际情况，不加调研随意选取质量
控制研究、生物等效性研究的对照药，导致壹些研究结果难以评价。
-----质量控制研究工作不够系统，不能有效控制产品质量。
壹些药品注册申请人于仿制药的研发中不顾自身产品的特点，不
进行系统、完整的质量控制研究包括壹些验证性工作，不愿根据自身
产品特点制订切实可行的质量标准，盲目照搬国家标准，导致不能很
好控制产品质量。
-----盲目减免非临床试验和临床试验工作
机械理解仿制药减免非临床试验和临床试验问题，不能根据产品
评价的需要进行必要的安全性、有效性验证。由于无法获得已上市药
品的原料药制备工艺、制剂处方工艺等详细信息，因此难以做到研制
品的物质基础和产品质量和已上市药品壹致，此时不经分析和研究即
桥接已上市药品的安全性、有效性关联信息，常常留下隐患。
于本指导原则起草过程中，对仿制药的研发中存于的主要问题进
行了梳理、分析，指出不能够盲目简化研究工作，强调任何类别药品
注册申请时均必须紧紧围绕安全、有效和质量可控进行论证，且针对
其中壹些技术问题进行了重点的阐述。希望本指导原则能够帮助药品
注册申请人于进行仿制药的开发时避免这些问题的发生，认清药物研
发的基本规律，以保证研究内容的完整性、系统性，最终保证药品的
安全性、有效性和质量可控性。
3、美国 FDA有关 GenericDrug（仿制药）的有关文件指出，能够
获得 FDA批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的
活性成分，其中非活性成分能够不同；和被仿制产品的适应症、剂型、
规格、给药途径壹致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的 GMP
标准和被仿制产品同样严格。
我国“仿制药”的概念和美国 FDA的“GenericDrug”类似，因
此于本指导原则的起草中借鉴了国外关联指导原则的壹些技术要求。
考虑到我国的制药工业基础较为薄弱，人力和财力资源仍相对匮
乏，基础研究也较为落后，故于本指导原则中，坚持药物安全、有效、
质量可控的基本原则的同时，注重结合我国国情提出符合我国现阶段
药物研发水平的基本技术要求。随着我国药品研发水平的提高，本指
导原则也将不断修订和完善。
4、“仿制药”的注册申请中，存于对国家标准不经过分析验证简
单照搬的现象。由于同壹品种有多个企业生产，处方、工艺等方面差
别很大，因此，壹些情况下，已有的国家标准对个性化产品的质量控
制可能不适合或不充分，即按国家标准检验的结果不能准确反映产品
的质量。本文提出的“仿品种而不是仿标准”原则旨于表达：为有效
控制产品质量，有时须要于国家标准基础上制定个性化注册标准；于
保证仿制药和已上市药品的安全性、有效性等同的前提下，能够接受
二者质量标准的具体项目、方法和限度等不完全壹致的情况。
（二）本指导原则内容设置的考虑
1、本指导原则的基本内容包括仿制药研究的基本原则、质量控制研
究、安全性和有效性研究三部分。内容设置主要强调了仿制药研究的
整体性、系统性和关联性。
2、于已有国家药品研究的基本原则中，“安全、有效和质量可控”
原则是药物开发的基本原则。而对此类已有上市基础的药品，须要遵
循等同性原则，即通过和已上市药品的“壹致”或“等同”间接证明
安全、有效、质量可控。这种证明壹般能够采用“对比研究”的方法，
也是仿制药于研究方法上不同于新药之处。“等同性原则”不仅包含
了仿制药于质量上和已上市药品“等同”或“壹致”，更重要的是于
此基础上达到仿制药和已上市药品于安全性和有效性上的壹致性，这
是仿制药研究的目的。进而针对目前我国仿制药研发的现状，提出“仿
品种而不是仿标准”原则，阐述了对仿制药进行验证和针对自身品种
特点拟定注册标准的重要性。
3、于质量控制研究、安全性和有效性研究部分，壹些具体的技
术要求于已经颁布的化学药物的关联指导原则中均有论述，于本指导
原则中未做重复，而重点是针对仿制药的特点阐述关联的技术要求和
科学内涵。
（三）需要说明的问题
1、于本指导原则正文“基本原则”部分中提到：于有效性方面，
应证明仿制药和已上市药品生物等效。对于通过生物利用度试验来验
证生物等效性的研制品，壹般要求其和参比制剂的生物利用度相等
（于规定的等效区间范围内）。如生物利用度降低，将会影响产品的
有效性，显然是不可接受的；当出现生物利用度提高时，不应直接沿
用被仿制产品的用法用量，须通过临床试验探索适宜的用法用量，对
于需要改变用法用量的产品，不能再按仿制药批准。
2、关于首选原发厂家生产的制剂作为参比制剂的说明：因为已
有国家标准的同壹品种，壹般会有多家药厂生产和进口，但各家药厂
生产的同壹品种的研究工作且不壹致，壹般该品最早研发、上市且具
有自己的知识产权的生产单位对该品种所作的研究工作最全面，产品
最优，最能代表该品的质量，故于国内已有该品上市的情况下，应首
选原发厂家生产的制剂作为参比制剂。于国内没有原发厂家生产的制
剂上市的情况下，可考虑选择于上市前已作过系统的药学研究、药理
毒理研究和临床试验的品种作为参比制剂。于既无法得到原发厂家生
产的制剂，又无法判断哪些上市品种有较好的研究基础时，可选用多
个厂家生产的同壹品种进行质量对比，然后选择质量较好的产品作对
照。于选择原发厂生产的制剂作为参比制剂时，亦应根据其上市的背
景情况关注其可能存于的问题。
七、著者
已有国家标准化学药品技术指导原则课题研究组
