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重症病人的凝血紊乱
（获得性凝血病）
解放军总医院一附院
林洪远
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凝血的生理学
• 生理的凝血机制
▲ “内源性”与“外源性”双途径论
▲ “启动”与“放大”双阶段论
▲ “细胞表面模式”论
• 生理的抗凝机制
▲ 人体三大天然抗凝物质
▲ 内皮细胞的抗凝机制
• 纤维蛋白溶解系统
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经典理论 — “内源”与“外源”双途径论
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现代理论 — “启动”与“放大”双阶段论
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生理的抗凝机制
• 天然的三大抗凝物质
▲ 蛋白C（PC）
▲ 抗凝血酶（AT）
▲ 组织因子途径活化抑制物（TPAI）
• 其它抗凝物质
• 血管内皮细胞（VEC）的抗凝作用
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蛋白C
• 由肝脏合成，被凝血酶或凝血酶/血栓调理素复合体激活为APC，并在蛋白S的辅
助下灭活Ⅴa和Ⅷa。APC还具有抑制Ⅹa与血小板结合、灭活纤溶酶原激活抑制物、
促进纤溶酶原激活物释放等其它作用。
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抗凝血酶
• 一种主要由肝脏和内皮细胞合成的糖蛋白，对丝氨酸蛋白酶有抑制作用，故对多数诸如Ⅱ、
Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但单独AT的抑制活性很低，而与硫酸乙酰肝素
（HS）或肝素结合后其抑制速度可被提高达千倍以上。
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组织因子途径活化抑制因子
• 由内皮细胞合成和释放的一种糖蛋白，在血浆中以游离型和与脂蛋白结合型两种形式存在，
但发挥抗凝作用的是游离型。TFPI的抗凝作用的步骤是：先与Ⅹa结合形成Ⅹa-TFPI复合物，
然后再与Ⅶa-TF复合物结合为Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合体，从而使Ⅶa-TF失去活性。
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纤维蛋白溶解系统
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内皮细胞的保护作用
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内皮细胞的保护作用
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促凝/抗凝平衡维持机体稳定
ATIII
Clotting Factors
Tissue factor*
PAI-1
Antiplasmin
TFPI
Prot. C
Prot. S
Procoagulant Anticoagulant
Fibrinolytic System
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凝血系统的实验室检查
• 血小板计数：正常对照参考值100～300×109/L；
• 出血时间（BT）：正常对照参考值1～3min（Duke法）或1～6min（Ivy
法），主要决定于血小板数量也与血管收缩功能有关。血小板计数＜
100×109/L将导致BT延长；＜30×109/L 导致BT无限延长；
• 活化凝血时间（ACT）：正常参考值～，为内源性凝血途径
状态的筛选试验，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、双香豆
素或纤溶产物）增加；缩短可见于高凝早期；
• 激活的部分凝血活酶时间（APTT）：正常参考值～，为反映
内源性凝血途径的试验。凝血因子减少或抗凝物质增加导致APTT延长；
缩短可见于高凝早期；
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• 凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间比值（PTR）和国际标准化比值
（INR）：是为反映外源性凝血途径的试验。PT正常参考值11～
14s（Quick一期法）。为使结果更准确，采用受检者与正常对照的比值，
称为PTR，正常参考值为～。为进一步达到国际统一，又引入国
际敏感度指数（ISI）对PTR进行修正，即INR=PTRISI，正常参考值与PTR
接近。凝血因子减少或抗凝物质增加可导致上述三项试验延长，而高凝则
导致缩短；
• 凝血酶时间（TT）：是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间，
正常参考值为16～18sec。纤维蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝
物质，如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，可使TT延长；
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• 纤维蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常参考值为～
示消耗增加。敏感性较低，较严重的消耗方导致其下降；
• 纤维蛋白原降解产物（FDP）：ELISA法正常参考值＜10mg/L。包括纤
维蛋白原和纤维蛋白降解产物，对反映纤溶的特异性较差；
• D-二聚体（D-dimmer）：胶乳凝集法阴性，ELISA法正常参考值＜
400μg/L。D-二聚体只来自纤维蛋白降解产物，对诊断继发性纤溶疾
病有特异性高，并对鉴别原发性纤溶有重要价值；
• 血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）：鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体聚
合成胶状或条状物。3P试验可检出＞50μg/ml的纤维蛋白单体，故具
有较高的敏感性。
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获得性凝血病的定义及意义
• 定义：
▲ 继发于其它病症的凝血紊乱
• 获得性凝血病的临床意义
▲ 凝血病伴随许多病理过程，成为影响重症病人预后潜在的，
甚至决定性的因素；
▲ 目前已知，凝血系统与炎症反应系统在基因上具有同源性。
由于炎症反应是机体抗病的基本反应，故凝血系统激活几乎存
在于所有病症，但其临床意义则取决于不同病症和病况。
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获得性凝血病的分类
• 稀释性凝血病
因血液被严重稀释而导致，主要由于严重失血而未补充足够的
凝血物质
• 功能性凝血病
因凝血物质功能受损而导致，主要见于合并低温和酸中毒的重
症病人
• 消耗性凝血病
因血液高凝而引发，主要见于特殊组织损伤或炎症反应性疾病
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稀释性凝血病
• 在严重失血的病人，如果仅给予普通液体和红细胞复苏，而没
有给予足够的凝血物质，便可发生稀释性凝血病。
• 凝血障碍的表现取决于凝血物质缺乏的严重程度，并与相关检
查呈线性关系：
▲ 血小板﹤100×109，出血时间延长；
﹤30×109，出血时间将无限延长，并可发生自发性
出血；
▲ 凝血因子﹤正常30%（？）导致凝血时间延长
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功能性凝血病
• 凝血物质数量和质量基本正常，但特殊的病理环境导致血小板
和凝血因子功能障碍。
• 作为酶触反应，血小板和凝血因子行使正常功能需要有适宜的
环境（温度、酸碱度），故引发功能性凝血病的主要原因有：
• 低温（＜35℃ ）：见于长时间暴露在低温环境下、休克、输
入大量低温液体；
• 酸中毒：见于休克和大量输血。
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消耗性凝血病
• 与弥漫性血管内凝血（DIC）为同义语
• 由血液高凝所引发，从而造成凝血物质的耗竭
• 国际血栓止血学会DIC专业委员会将DIC定义为：
DIC是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性
为特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时
将导致器官衰竭。
• 该定义强调了三个要点：弥漫性的凝血、微血管损伤和器官衰
竭，而出血、继发纤溶均未提及。
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引发DIC的常见原因
• 任何使血液处于持续高凝状态的病症均具有引发DIC的风险，包
括：
• 组织损伤：如肺挫裂伤、脑损伤、羊水栓塞、死胎滞留等
• 恶性肿瘤：急性白血病、肿瘤播散等
• 严重创伤
• 休克
• 大量输血
• 严重感染
• 炎症反应性疾病
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创伤病人DIC与非DIC的比较
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创伤病人DIC与非DIC的比较
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Sepsis 导致血液高凝和纤溶抑制
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凝血活化与炎症反应相互促进
炎症反应 凝血活化Cross Talk
炎症反应和凝血活化同属机体对病损打击的反应，
而且具有“交叉对话”的性质，相互加强，是正反馈的关系
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凝血紊乱是sepsis重要的病理组分
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Sepsis预后与纤溶抑制有关
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获得性凝血病的诊断
• 病史
▲ 稀释性凝血病有严重的失血性休克且没有补充足够凝血物
质的病史
▲ 低温性凝血病有暴露于低温环境、休克、大量输注低温液
体病史
▲ 消耗性凝血病有引发 DIC 的多种因素
• 临床表现
出血倾向，消耗性凝血病早期可有高凝表现，器官衰竭
• 实验室检查
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血液学的实验室诊断
• 稀释性凝血病的各项指标均异常
• 低温性凝血病以PT、APTT正常为特征
• DIC诊断指标的筛选（美国麻省大学医学中心）
▲ 敏感性（%）：血小板计数（97）、FDP（100）、
D-二聚体（91）
▲ 特异性（%）：Fbg（100）、SC（73）、D-二聚体
（68）
▲ 诊断效率（%）：FDP（87）、D-二聚体（80）、AT
（70）
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DIC实验诊断指标的评价
• DIC实验室诊断主要在两个方面：凝血物质减少、继发性纤
溶。
• 凝血因子的检查价值不大，主要用于抗凝治疗监测和指导
药物剂量调整。
• 炎症反应导致Fig增加而掩盖被消耗真相，故敏感性差但特异
性很高。
• FDP敏感高但特异性差，D-二聚体较敏感且特异性高。
• 血小板和D-二聚体是诊断DIC最重要的指标。
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DIC实验诊断的分析
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血液高凝早期预警
• 凝血酶－抗凝血酶复合物（TAT）：活化的凝血酶与抗凝血酶
不可逆的结合物，升高提示凝血酶活性增强。
• 凝血酶原片断1＋2（F1+2）：凝血酶原经Ⅹa因子裂解形成凝
血酶过程中产生的分子片断，升高提示凝血酶产生增加。
• 纤溶酶－抗纤溶酶复合物（PAP）：纤溶酶与其天然抑制物－
α抗纤溶酶结合的产物，升高提示纤溶活动增强。
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稀释性和酸中毒性凝血病的治疗
• 对稀释性凝血病的治疗是补充血小板和凝血因子
• 迄今没有普遍接受的补充方法，主要基于个人经验
• 对酸中毒性凝血病的治疗是纠正酸中毒
• SSC指南的纠酸阈值是~，但如果出现凝血病，
可以适当提高pH。
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低温性凝血病的治疗
• 研究显示：快速复温优于缓慢复温，但并发症来势更猛、更凶险。
• 有效控制并发症是成功复温的关键
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DIC的治疗
• 去除引发DIC的诱因是最根本和有效的治疗，即使病情已经十
分严重，也不应该放弃有可能用外科方法去除病灶的努力；
• 输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维
蛋白原等被消耗的凝血物质，但这些补充治疗应该在抗凝治疗
开始后进行；
• 全身及器官支持；
• 抗凝治疗。
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DIC的抗凝治疗
• 肝素仍是抗凝药物的首选；
• 原则是早用、疗程足，约1周左右，取决于病情控制情况；
• 近年较主张使用低剂量，推荐的剂量是，成人约6000～
12000μ/d，或300～600μ/h，连续静滴；
• 可以静脉或皮下，连续或间断给药，使用静脉途径时推荐连续给
药；
• 应常规监测APTT,以按照维持其在正常对照的～倍的标准
调整肝素剂量；
• 每8小时复测实验室指标，评估疗效并调整治疗方案。
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• 重症DIC或合并酸中毒者应适当增加肝素用量；而合并肝、肾
损害应减少用量；
• 大手术后和血小板＜30Х109/L不是抗凝的绝对禁忌症，颅出
血和尚未控制的严重出血是绝对禁忌症；
• 不主张进行抗纤溶的治疗；
• 对激素治疗存在争议；
• 其它抗凝药物可在发生HIT时使用；
• 有用低分子肝素取代普通肝素的趋势。
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有限的研究显示低肝优于普通肝素
药 物 凝血象改善 器官功能改善 出血改善 副作用率 安全率
普通肝素
LMWH
普通肝素与LMWH治疗DIC的疗效比较（%）
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获得性凝血病可以同时存在
酸中毒
低
温
凝
血
病
死亡三角
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重点总结
• 生理凝血过程有经典的“内源性和外源性”双途径理论和现代的
“启动和扩大”双阶段理论。后一理论认为，几乎所有凝血过程
都是由外源凝血启动，而通过内源凝血扩大。
• 细胞表面模式理论认为凝血扩抪是在细胞表面进行的，生理凝血
在血小板表面，病理凝血在单核细胞表面。
• 促凝/抗凝、纤溶/抗纤溶的平衡维持着血液正常功能。生理状态
下，抗凝功能居优势；病理状态下，促凝功能占优势。
• 内皮细胞在维持凝血生理状态中发挥重要作用。
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• 继发于其它病症的凝血紊乱称作“获得性凝血病”。
• 获得性凝血病包括“稀释性凝血病”、“功能性凝血病”和“消
耗性凝血病（DIC）”。
• 稀释性凝血病是由于严重失血，而复苏中没有补充足够的凝血物
质。
• 功能性凝血病是由于低温、酸中毒导致凝血物质功能抑制。
• 消耗性凝血病是由于血液高凝导致凝血物质严重耗竭。
• 新的DIC定义更强调微血管的损害和器官衰竭，而没有提到出血
和继发性纤溶问题。
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• 所有的获得性凝血病都以出血倾向为主要表现，但消耗性凝血病
早期可以出现高凝现象。
• 所有的获得性凝血病的实验室检查均可呈现异常，但消耗性凝血
病早期可以正常。
• 有出凝血障碍，但PT、APTT正常是低温凝血病的特征。
• DIC最重要的诊断指标是血小板和D-二聚体。
• 所有的获得性凝血病的治疗均以去除病因为首要。
• 稀释性凝血病的补充治疗尚无统一方法，仍为经验性治疗。
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• 低温凝血病主张快速复温，最严重的挑战是来自严重并发症。
• 在DIC，补充凝血物质应在抗凝治疗开始后进行。
• 肝素抗凝仍是目前对DIC的基本治疗。
• 抗凝治疗的原则是早用和疗程足，近年主张小剂量，有用低分子肝
素取代普通肝素的趋势。
• 使用普通肝素应常规监测APTT以调整剂量，每8小时全面检测以调整
整体方案。
• 除了有未被控制的严重的活动性出血和颅脑损伤，没有其它绝对禁
忌症阻止抗凝治疗，但发生HIT应以其他抗凝药替代肝素。
• 三类获得性凝血病可以转化或并存。
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THE END
