口服降糖药的应用口服降糖药的应用
内容
11 治疗指南
22 口服降糖药分类
33 口服降糖药联合应用
在诊断为2型糖尿病时，
胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存
2型糖尿病进程
Weyer C,et al. J Clin Invest. 1999;104(6):787-94
正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常
代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功
能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿
病的表现，血糖正常
失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不
能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升
高，临床诊断为2型糖尿病。
糖尿病治疗
• 维持生命
• 缓解症状，改善生活质量
• 防止微血管和大血管并发症
使血糖正常
使血脂正常
控制血压
戒烟
降糖治疗的收益
Kumamoto 研究
强化治疗与常规治疗相比:
视网膜病变进展的相对风险降低 67%
临床神经病变的进展降低64%
肾病进展降低 66%
Kumamoto Trial. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000; 48:201-210
降糖治疗的收益
UKPDS
糖化血红蛋白每下降1%
糖尿病相关死亡下降 21%
心梗的发生下降 14%
微血管并发症下降 37%
中风的发生下降 12%
心衰的发生下降 16%
UKPDS 35. BMJ 2000, 321:405-12
口服降糖药对糖尿病治疗的意义
在2型糖尿病人中，仅有15%~30%
的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到
满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部
分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食
疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制
满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年
后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。
朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，:192.
糖尿病治疗药物学上的里程碑
磺脲类 1957
相继问世二代、三代磺脲类
双胍类 1957
α- 糖苷酶抑制剂 1990
噻唑烷二酮类 1997
GLP-1类似物 2006
DPP—IV抑制剂 2007
口服降糖药 （年）
餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000)
朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，: 1-2.
中国2型糖尿病控制目标
理想 尚可 差
血糖(mmol/L) 空腹
非空腹
~
~
≤
≤
>
>
HbA1c(%) < ~ >
血压(mmHg) <130/80 >130/80~
<140/90
≥140 /90
BMI(kg/m2) 男性
女性
<25
<24
<27
<26
≥27
≥26
TC(mmol/L) < ≥ ≥
HDL-C(mmol/L) > ~ <
TG(mmol/L) < < ≥
LDL-C(mmol/L) < ~ >
中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.
选择降糖药物应注意的事项
肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、
肝病可影响药物选择
联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物
口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采
用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗
三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有
待评估
严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生
糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据
病情重新制定治疗方案
中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.
内容
11 治疗指南
22 口服降糖药分类
33 口服降糖药联合应用
Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32–S40.
口服降糖药物的作用位点
葡萄糖
胰岛素
I
I
I
I I
I
I
I
G
G
G
G
G
G
G
GI
G
G
G
脂肪组织
肝脏
胰腺
肌肉
肠
IG
碳水化合物
胃 -糖苷酶抑制剂
胰岛素促泌剂
双胍类
噻唑烷二酮类药物
分类 主要
作用方式
药物 剂量*
mg/片
最大剂量
(mg)
最大效果
剂量(mg)
降低HbA1c
幅度
磺脲类 增加
胰岛素
分泌
格列本脲 10bid 10qd
格列吡嗪 5 20bid 10qd-bid
格列吡嗪控释片 5 20qd 5-20qd
格列美脲 1，2 8qd 4qd
非磺脲类
胰岛素
促泌剂
增加
胰岛素
分泌
瑞格列奈（诺和龙） 1，2 4tid 2tid
那格列奈 60,120 120tid 120tid
双胍类 抑制肝糖
输出，减
轻外周肌
肉组织胰
岛素抵抗
二甲双胍 250
500
850tid 1000bid
格华止
（缓释片）
500 2000qd 2000qd
噻唑烷
二酮类
减轻
胰岛素
抵抗
罗格列酮 4 8qd,4bid 4bid
吡格列酮 15 45qd 45qd
α糖苷酶
抑制剂
延缓
葡萄糖
吸收
阿卡波糖 50 100tid 50tid
Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200* 中国市场现有剂量
口服降糖药分类
磺脲类促泌剂
非磺脲类促泌剂——格列奈类
双胍类
α-葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂————噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类
磺脲类促泌剂
β细胞生成胰岛素
并储存在分泌小体中
ATPATP
ADPADP
丙酮酸
电压门控钙通道
CaCa++++
CaCa
++++
GG G
G
G
G
葡萄糖转运子
G
GG
G
G
G
G
G
G
GG
K+通道K
+
NNXX
K+通道阻断──细胞膜建立极性
S
R K +
磺脲类药物作用机理
刺激胰岛β细胞分泌胰岛素
与β细胞膜上的SU受体特异性结合
抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，
β细胞去极化，改变膜电位。
钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞
内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。
抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促
进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。
朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，:192-193
格列本脲（Glibenclamide，优降糖）
为第二代磺脲类的第一个品种。
半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放 ，
持续作用时间长。
降糖效果与其他磺脲类药物相当。
从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。
有胃肠道反应。
严重低血糖发生率高。
可使体重中度增加。
对不同KATP通道相对缺乏特异性。
Joslin’s Diabetes ;41:717
格列齐特（Gliclazide，达美康®）
为中效磺脲类降糖类药
在血中持续作用时间可达10-15小时
对大多数患者，一日服用2次即可
朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，:194.
格列吡嗪（Glipizide，美吡达®）
吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。
降糖效果等同于格列本脲。
应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。
Joslin’s Diabetes ;41:717
格列吡嗪控释片（Glipizide XL，瑞易宁®
）
是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。
每日一次，剂量为5～20mg,可使全天血药浓度维
持在一个较稳定的水平。
降糖作用与速效格列吡嗪相似。
Joslin’s Diabetes ;41:717
格列喹酮（Gliquidone，糖适平®）
迅速吸收。
口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。
主要由肝脏代谢。
对轻度肾功能损害患者可考虑应用。
朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，:194.
格列美脲（Glimepiride，亚莫利®
）
对β细胞KATP通道的选择性更强。
不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。
口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但
其降糖作用在24小时仍然存在。
在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。
每日一次给药，剂量范围1～8mg。
低血糖发生率低于格列本脲。
Joslin’s Diabetes ;41:718
* Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563
磺脲类药物的不良反应
磺脲类主要不良反应为低血糖
—老年人慎用，个体差异较大
体重增加（高胰岛素血症）
5%的胃肠道反应
皮肤瘙痒、斑丘疹
少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等
朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，:195.
磺脲类药物的失效
原发性失效
继发性失效
口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在
B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失
效的主要原因
补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手
段
原发性口服药物失效
在使用口服药治疗的第一
个月内，无法达到满意的血糖
控制(FPG≥ 14mmol/L)，这种情
况称为原发性口服药失效或称为
口服药无效。
继发性口服药失效
•口服药治疗一年以上，曾经能有效控制
血糖， 最近2-3个月内，口服药已使用到次
大日剂量但仍不能有效控制血糖，即：
空腹血糖 ≥
口服降糖药物失效-糖尿病
进展的结果
•约有30%的2型DM患者磺脲类药物原发性失效
•每年大约有10%的2型糖尿病患者出现继发失效
•糖尿病病程为5年时,50%2型糖尿病患者需用胰岛素
•糖尿病病程为10年时,60%2型糖尿病患者需用胰岛素
•糖尿病患者病程14年后，β细胞功能衰竭,任何口服
降糖药均无法维持血糖控制
口服降糖药分类
磺脲类促泌剂
非磺脲类促泌剂——格列奈类
双胍类
α-葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂————噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类
生理状态下葡萄糖刺激
胰岛素释放的模式
葡萄糖
葡萄糖转运蛋白－２
葡萄糖
葡萄糖激酶
G-6-P
代谢
信号
ATP
ADP
K+ATP
去极化
钙内流
胰岛素分泌
分泌颗粒 钙内流
甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®
）
与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制
蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌
口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值
半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模
拟胰岛素的生理性分泌
进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减
小
主要通过肝脏代谢，形成 无降糖作用的产物由胆
汁排出
老年及肾功能不全患者可以安全使用
Joslin’s Diabetes ;41:718-719
服药后时间(分钟)
0 100 200
瑞
格
列
奈
浓
度
(ng/ml)
25
20
15
10
5
0
300 400
•起效时间：0－30分钟
•达峰时间：1小时
•半衰期：约1小时
•4-6小时被清除
•<8％经肾排出
甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®
）
参考SFDA批准的药品说明书
不同的胰岛素促泌剂的清除途径1
诺和龙基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会
造成药物在体内的蓄积 2
1.《中国药品手册年刊》第八、九版，《药品信息手册》2003版
2. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.
Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152
诺和龙
®
安全性
－肾功能不全时可安全使用
半衰期1h，作用维持时间4-6小时
小于8%经肾脏排泄，药物不会蓄积
代谢产物无生物活性
诺和龙®无“肾功能不全” 的药物禁忌症 ，因此即便
“肾功能不全”的2型糖尿病患者仍可应用
瑞格列奈剂量及用法
餐前服用
餐前服用
1.
瑞格列奈的不良反应
瑞格列奈主要的副作用为轻度
低血糖*，通过给碳水化合物较容易纠
正。
* 参考SFDA批准的药品说明书
口服降糖药分类
磺脲类促泌剂
非磺脲类促泌剂——格列奈类
双胍类
α-葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂————噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类
双胍类
双胍类药物
种类
二甲双胍
苯乙双胍
作用机理尚未完全阐明，包括
减少肝脏葡萄糖的输出
促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉
降低脂肪和葡萄糖的氧化
减少小肠葡萄糖的吸收
不刺激胰岛素分泌
Joslin’s Diabetes ;41:721
苯乙双胍（phenformin，降糖灵）
欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使
用（包括中国），价格低廉。
每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中
毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。
对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对
餐后高血糖的降低作用不明显
轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及
升高HDL胆固醇
不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其
轻度降低食欲有关
二甲双胍
Joslin’s Diabetes ;41:721
双胍类药物不良反应
消化道反应
金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻
乳酸性酸中毒
多发于老年人
缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意
服用苯乙双胍的患者相对多见
长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素
B12吸收不良
Joslin’s Diabetes ;41:722
二甲双胍的禁忌症
肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男
性≥
需要药物治疗的充血性心力衰竭患者
年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允
许使用
肝脏疾患
长期酗酒者
脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病
静脉注射造影剂期间
Joslin’s Diabetes ;41:723
双胍类药物－总结
由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，
不增加体重，临床适用于肥胖患者
乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双
胍在治疗剂量使用时少见
单独使用不会引起低血糖
二甲双胍剂量
二甲双胍: 常用剂量
二甲双胍缓释片：起始剂量
最大剂量2g/day
Joslin’s Diabetes ;41:721
口服降糖药分类
磺脲类促泌剂
非磺脲类促泌剂——格列奈类
双胍类
α-葡萄糖苷酶抑制剂
噻唑烷二酮类
α-葡萄糖苷酶抑制剂
阿卡波糖
伏格列波糖
米格列醇
α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
双
糖
酶
葡萄糖淀粉酶
多糖
单糖
寡糖或双糖
阿卡波糖阿卡波糖
--
--
-
伏
格
列
波
糖
-
- -
阿卡波糖特点
抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收
减轻餐后高血糖
单独应用不引起低血糖
不增加体重
α-糖苷酶抑制剂的临床应用
Joslin’s Diabetes ;41:728
注意：1.进餐时服药
2.以低剂量开始，逐渐
增加至满意剂量
阿卡波糖的不良反应
主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被
吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹
痛、腹泻
个别患者出现黄疸
Joslin’s Diabetes ;41:728
a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症
有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包
括炎症、溃疡、消化不良、疝等）
肝、肾功能损害者
妊娠期和哺乳期
对此药呈过敏反应者
18岁以下糖尿病患者慎用
严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用
朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，:200.
口服降糖药分类
磺脲类促泌剂
非磺脲类促泌剂——格列奈类
双胍类
α-葡萄糖苷酶抑制剂
噻唑烷二酮类
噻唑烷二酮类
Rosiglitazone（罗格列酮）
Pioglitazone（吡格列酮）
噻唑烷二酮类的作用机制
高选择性激活PPARγ(peroxisome proliferator
activated receptorγ, 过氧化物酶增殖体
激活受体γ )
增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取
增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组
织的合成不起作用
增加外周组织对胰岛素的敏感性
增加肝脏的胰岛素敏感性
Joslin’s Diabetes ;41:724
TZD的常用剂量
药物 常用剂量
罗格列酮 4-8 mg
吡格列酮 15－45mg
Joslin’s Diabetes ;41:725
噻唑烷二酮类药物的作用特点
主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出
罗格列酮的血浆半衰期为3～4小时，吡格列酮
及其活性代谢物的半衰期在16~24小时左右，每
日服药一次即可
极少引起低血糖
Joslin’s Diabetes ;41:725
噻唑烷二酮类药物的不良反应
与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖
部分患者的体重增加
可加重水钠瀦留
可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用
可引起贫血和红细胞减少
Joslin’s Diabetes ;41:726
当前针对罗格列酮争论热点：
潜在的不良缺血性心血管事件
Steven E,et Engl J Med 2007;356:1-15
