无菌制剂GMP实施指南 目录 目录 1. 前言 ............................................................................................................................................. 1 背景 ................................................................................................................................... 1 指南说明 ................................................................................................................. 1 法规背景 ................................................................................................................. 1 技术背景 ................................................................................................................. 1 范围 ................................................................................................................................... 2 2. 质量管理 ...................................................................................................................................... 4 3. 人员 ........................................................................................................................................... 34 无菌药品生产对人员的基本要求和原则 ....................................................................... 34 人员的培训 ........................................................................................................... 34 人员卫生 ............................................................................................................... 35 人员监测计划 ....................................................................................................... 36 实验室人员 ........................................................................................................... 37 关键区域人员的良好行为规范 ...................................................................................... 37 无菌区着装和更衣确认 .................................................................................................. 39 4. 厂房设施 .................................................................................................................................... 44 设计和布局 ...................................................................................................................... 44 功能区设计 ....................................................................................................................... 52 无菌操作区 ............................................................................................................ 52 气锁........................................................................................................................ 53 无菌准备区和辅助区 ............................................................................................ 59 传递区域 ................................................................................................................ 60 仓贮区 .................................................................................................................... 60 建筑设计与房间装饰 ....................................................................................................... 60 建筑设计 ................................................................................................................ 60 房间装饰 ................................................................................................................ 62 5. 公用系统 .................................................................................................................................... 63 概论 ................................................................................................................................. 63 空调净化系统（HVAC） ................................................................................................. 63 水系统.............................................................................................................................. 69 气体系统 .......................................................................................................................... 71 压缩空气 ............................................................................................................... 71 氮气....................................................................................................................... 73 无菌产品生产的电力系统 .............................................................................................. 74 6 仪器设备 ..................................................................................................................................... 75 设备的选型与设计 ........................................................................................................... 78 净化、清洗和灭菌的要求 .................................................................................... 78 材质、外观和安全设计要求 ................................................................................ 78 结构设计要求 ........................................................................................................ 79 在线监测、控制和验证的要求 ............................................................................ 79 对公用工程的要求 ................................................................................................ 79 仪器、仪表 ...................................................................................................................... 80 仪器、仪表和计量 ................................................................................................ 80 仪器、仪表的设计、性能、定位 ........................................................................ 80 仪器仪表的周期校准 ............................................................................................ 82 仪器仪表校准的内容 ............................................................................................ 83 设备维修 ........................................................................................................................... 83 i
目录 无菌制剂GMP实施指南 电脑系统 ........................................................................................................................... 83 概述........................................................................................................................ 83 计算机验证 ........................................................................................................... 84 7 物料 ............................................................................................................................................ 86 无菌药品生产对物料的基本要求和原则 ...................................................................... 92 无菌药品物料的风险控制 .............................................................................................. 95 8 生产管理 ..................................................................................................................................... 98 工艺流程 ........................................................................................................................... 99 过程控制 ......................................................................................................................... 100 计划管理 .............................................................................................................. 101 时限管理 .............................................................................................................. 101 内毒素控制 .......................................................................................................... 102 批次划分 .............................................................................................................. 106 .清场管理 .............................................................................................................. 107 取样...................................................................................................................... 108 物料平衡 .............................................................................................................. 110 生产管理控制要点的实例分析 ..................................................................................... 110 药液称量配制 ...................................................................................................... 111 制袋管理 .............................................................................................................. 111 灭菌管理 .............................................................................................................. 111 灭菌后样品的传输 .............................................................................................. 112 粉体分装 .............................................................................................................. 112 阻隔膜包装 .......................................................................................................... 112 产品检漏 .............................................................................................................. 112 9 清洗和准备 ............................................................................................................................... 113 胶塞 ............................................................................................................................... 115 胶塞的清洗和准备 ............................................................................................. 115 胶塞清洗机 ......................................................................................................... 119 玻璃容器 ........................................................................................................................ 122 玻璃容器的清洗和准备 ..................................................................................... 122 洗瓶机 ................................................................................................................. 125 隧道烘箱 ............................................................................................................. 127 塑料容器 ......................................................................................................................... 129 颗粒杂质 ........................................................................................................................ 130 传递 ................................................................................................................................ 131 10 药液的配制 ............................................................................................................................. 133 起始物料....................................................................................................................... 135 溶液的配制 ................................................................................................................... 138 微生物污染水平控制 ................................................................................................... 143 除菌过滤...................................................................................................................... 146 药液配制设备 .............................................................................................................. 160 11 灌装......................................................................................................................................... 167 C级下大容量灌装 ........................................................................................................ 169 小容量灌装 .................................................................................................................. 172 A/B级下小容量灌装 ......................................................................................... 172 A/C级下小容量灌装 ......................................................................................... 175 粉针剂的分装 .............................................................................................................. 176 灌装设备...................................................................................................................... 180 12 冻干......................................................................................................................................... 184 冻干流程...................................................................................................................... 184 冻干工艺的验证 ........................................................................................................... 189 ii
无菌制剂GMP实施指南 目录 冻干机 ......................................................................................................................... 197 设备技术要求 ................................................................................................... 197 设备确认 ........................................................................................................... 200 13 轧盖......................................................................................................................................... 205 轧盖工序...................................................................................................................... 206 轧盖的环境要求 .......................................................................................................... 207 轧盖机 ......................................................................................................................... 209 14 灭菌方法 ................................................................................................................................. 212 灭菌概述...................................................................................................................... 212 湿热灭菌....................................................................................................................... 213 湿热灭菌概述 ................................................................................................... 214 湿热灭菌程序的开发 ........................................................................................ 221 湿热灭菌确认与验证 ........................................................................................ 228 灭菌系统的日常维护 ....................................................................................... 230 干热灭菌....................................................................................................................... 231 干热灭菌概述 .................................................................................................... 232 干热灭菌确认与验证 ....................................................................................... 236 干热灭菌设备日常管理要点 ........................................................................... 243 辐射灭菌...................................................................................................................... 243 辐射灭菌概述 ................................................................................................... 244 辐射灭菌的确认和验证 ................................................................................... 246 辐射灭菌的日常管理要点 ............................................................................... 249 环氧乙烷灭菌 .............................................................................................................. 257 环氧乙烷灭菌概述 ........................................................................................... 258 环氧乙烷灭菌的确认和验证 ............................................................................ 261 过滤除菌工艺 ............................................................................................................... 268 除菌级过滤器的验证/细菌截留 ...................................................................... 268 完整性检测 ........................................................................................................ 276 过滤器的选择和特性描述 ................................................................................ 287 15 无菌药品的最终处理 ............................................................................................................. 295 密封完整性测试 ........................................................................................................... 295 颗粒/可见异物和其它缺陷检查 ................................................................................ 302 半成品的灯检、贴签和包装 ...................................................................................... 309 16 无菌工艺模拟试验 ................................................................................................................. 311 无菌工艺模拟试验方法 ............................................................................................... 312 无菌工艺模拟试验的实施 ........................................................................................... 316 无菌工艺模拟试验结果解读 ....................................................................................... 321 17 清洁和消毒 ............................................................................................................................. 326 概述.............................................................................................................................. 326 清洁消毒体系建立 ...................................................................................................... 329 清洁消毒效果 ............................................................................................................... 334 18 环境监控 ................................................................................................................................. 342 污染来源....................................................................................................................... 342 洁净区级别的划分 ...................................................................................................... 343 监测方案...................................................................................................................... 345 限度 ................................................................................................................... 346 监测方法和设备 ................................................................................................ 349 取样计划 ............................................................................................................ 354 取样点及取样量的设置 .................................................................................... 355 超标处理...................................................................................................................... 358 数据分析...................................................................................................................... 360 iii
目录 无菌制剂GMP实施指南 环境微生物的鉴别 ...................................................................................................... 360 19 无菌检查 ................................................................................................................................. 362 参数放行法 .................................................................................................................. 362 无菌检查的环境条件 .................................................................................................. 365 方法描述...................................................................................................................... 371 检验数量和检验量 ...................................................................................................... 372 检验数量 ............................................................................................................ 372 样品量（检验量） ........................................................................................... 373 培养基出现浑浊时的处理程序 ................................................................................... 375 观察和评价 .................................................................................................................. 375 培养基 ......................................................................................................................... 377 培养基种类 ........................................................................................................ 377 培养基控制（培养基的适用性检查） ............................................................ 378 方法验证....................................................................................................................... 381 20 吹-灌-封技术 .......................................................................................................................... 383 工艺流程 ....................................................................................................................... 384 设备设计和气体质量 ................................................................................................... 386 设备设计 ............................................................................................................ 386 气体质量 ............................................................................................................ 387 20. 3验证和确认 .................................................................................................................. 388 批监测和控制 ............................................................................................................... 389 21 隔离技术 ................................................................................................................................. 391 隔离技术的要求及应用 ............................................................................................... 391 隔离系统的验证 ........................................................................................................... 405 隔离系统的维护体系 ................................................................................................... 412 22 EHS .......................................................................................................................................... 415 环境——空气 .............................................................................................................. 415 废气排放 ........................................................................................................... 415 VOC's（可挥发性有机化合物），异味 ............................................................. 416 消耗臭氧层物质 ............................................................................................... 417 环境——废水 .............................................................................................................. 418 污水处理 ........................................................................................................... 418 预防措施 ........................................................................................................... 419 应急措施 ........................................................................................................... 419 废水分质处理 ................................................................................................... 420 回收与废物最小化 ........................................................................................... 420 环境——噪音 .............................................................................................................. 421 外界噪音 ........................................................................................................... 421 噪音敏感区域 ................................................................................................... 422 噪声治理 ........................................................................................................... 422 环境——固体废物 ...................................................................................................... 423 管理要求 ........................................................................................................... 423 垃圾填埋地 ....................................................................................................... 424 废物运输 ........................................................................................................... 425 焚烧处理 ........................................................................................................... 425 废物的回收利用 ............................................................................................... 426 健康和安全 .................................................................................................................. 426 危险物质和有毒产物 ....................................................................................... 426 工作环境中的噪音 ........................................................................................... 427 健康体检 ........................................................................................................... 427 物料控制 ........................................................................................................... 428 iv
无菌制剂GMP实施指南 目录 表面和安全通道 ............................................................................................... 429 防火 .................................................................................................................. 429 设施防护 ........................................................................................................... 430 电气安全和静电危害 ....................................................................................... 431 压力系统的安全性 ........................................................................................... 431 粉尘爆炸 ......................................................................................................... 432 厂址选择...................................................................................................................... 432 环境空气洁净度 ............................................................................................... 432 供水 .................................................................................................................. 433 环境敏感区 ....................................................................................................... 433 选址的其它问题 ............................................................................................... 434 能源供应...................................................................................................................... 434 热能 .................................................................................................................. 434 燃料储存 ........................................................................................................... 434 电力供给 ........................................................................................................... 435 能源节约 ........................................................................................................... 435 监测和管理措施 .......................................................................................................... 436 环境现状公示 ................................................................................................... 436 环境影响评价 ................................................................................................... 436 排污注册与申报 ............................................................................................... 437 应急预案 ........................................................................................................... 438 管理体系 ........................................................................................................... 438 信息安全...................................................................................................................... 439 技术保密 ........................................................................................................... 439 文件存放 ........................................................................................................... 439 标签存放 ........................................................................................................... 440 资料与物品销毁 ............................................................................................... 440 附录：无菌药品生产风险控制实例 ........................................................................................... 441 附 注射剂质量风险分析与质量风险控制 ................................................................... 441 附 注射剂车间风险评估实例 ....................................................................................... 448 参考资料....................................................................................................................................... 474 词汇表 .......................................................................................................................................... 475 术语表 .......................................................................................................................................... 479 关键词列表 ................................................................................................................................... 487 v
配图索引 无菌制剂GMP实施指南 配图索引 图1-1 指南框架示意图 .......................................................................................................... 3 图2-1 文件管理的层次 .......................................................................................................... 9 图2-2 风险评估的一般方式 ................................................................................................ 11 图2-3 自检流程和供应商审计流程示例 ............................................................................. 14 图2-4 计划内外来审计管理流程示例................................................................................. 15 图2-5 偏差管理流程示例 .................................................................................................... 16 图2-6 一般变更流程 ............................................................................................................ 17 图2-7 产品放行文件审核流程 ............................................................................................ 18 图2-8 验证的一般流程 ........................................................................................................ 19 图2-9 OOS处理的一般流程 ................................................................................................ 20 图2-10 投诉管理流程示例 .................................................................................................. 21 图2-11 召回管理流程示例 ................................................................................................... 22 图2-12. CAPA系统结构示例 ............................................................................................... 23 图2-13 A/B级区各房间出现微生物的数量 ........................................................................ 26 图2-14 针剂车间2008和2007年A/B级区微生物的种类和个数 .................................. 27 图2-15 偏差分析鱼骨图 ...................................................................................................... 30 图4-1 设施明细表示例 ........................................................................................................ 48 图4-2 结构单元示例：灌装线 ............................................................................................ 49 图4-3 概念性布局的示例 .................................................................................................... 49 图4-4 设备布局示例 ............................................................................................................ 50 图4-5 物流图 ........................................................................................................................ 50 图4-6 人流图 ........................................................................................................................ 51 图4-7 无菌关键区域嵌入式设计示意图 ............................................................................. 53 图4-8 从控制区到D级区的气锁 ........................................................................................ 54 图4-9 从D级区到C级区的气锁 ....................................................................................... 55 图4-10 从D级区到B级区的气锁 ..................................................................................... 56 图4-11 D-C的物料气锁 ....................................................................................................... 56 图4-12 D-B的物料气锁 ....................................................................................................... 57 图4-13 压力式气锁的分类 .................................................................................................. 57 图4-14. 正压气锁相关性示意图 ......................................................................................... 58 图4-15 有隔离要求无菌药品正压气锁示意图 ................................................................... 59 图4-16 负压气锁示意图 ...................................................................................................... 59 图4-17 无菌准备区和辅助区设计示意图 ........................................................................... 60 图6-1 压差和气流示意图（示例） .................................................................................... 69 图6-2 漂移和限度示意图 .................................................................................................... 81 图8-1 无菌工艺产品流程图示例 ...................................................................................... 100 图8-2 最终灭菌工艺流程图示例 ...................................................................................... 100 图8-3 超滤法除热原示意图 .............................................................................................. 105 图9-1 胶塞清洗和准备的工艺流程图示例 ....................................................................... 115 图9-2 西林瓶清洗和准备的工艺流程图示例： ............................................................... 122 图10-1 最终灭菌产品的工艺流程图示例 ......................................................................... 133 图10-2 非最终灭菌产品（可除菌过滤）工艺流程图示例 ............................................. 133 图10-3 最终灭菌产品工艺路线图示例............................................................................. 147 图10-4 非最终灭菌产品工艺路线图示例 ......................................................................... 148 图10-5 密闭系统过滤工艺示例 ........................................................................................ 149 图10-6 过滤芯安装示意图 ................................................................................................ 155 图10-7 过滤器蒸汽灭菌系统示意图 ................................................................................ 155 vi
无菌制剂GMP实施指南 配图索引 图10-8 搅拌平台 ................................................................................................................ 161 图11-1 大容量注射剂灌装工艺流程示例 ......................................................................... 169 图11-2 非最终灭菌小容量注射剂灌装工艺流程示例 ..................................................... 173 图11-3 最终灭菌小容量注射剂灌装工艺流程示例 ......................................................... 175 图11-4 无菌分装粉针剂分装工艺流程示例 ..................................................................... 177 图12-1 冻干过程示意图 .................................................................................................... 185 图12-2 冻干粉针剂的冻干工艺流程示例 ......................................................................... 186 图12-3 冻干工艺曲线示意图 ............................................................................................ 187 图12-4 压力升测试工作原理示意图 ................................................................................ 192 图12-5 压力升测试示意图 ................................................................................................ 192 图12-6 冻干机构造示例 .................................................................................................... 199 图13-1 轧盖工艺流程示例 ................................................................................................ 206 图14-1 溶液剂型产品灭菌方法选择决策树 ..................................................................... 213 图14-2 非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择决策树 ..................................... 213 图14-3 脉动真空灭菌器示意图 ........................................................................................ 215 图14-4 脉动真空灭菌温度压力曲线示例 ......................................................................... 216 图14-5混合蒸汽-空气灭菌器示意图 ................................................................................ 216 图14-6 蒸汽-空气混合物程序示例 ................................................................................... 217 图14-7高压过热水喷淋灭菌器工艺流程示例 .................................................................. 218 图14-8 高压过热水喷淋灭菌器工艺参数曲线示例 ......................................................... 218 图14-9 灭菌平衡时间 ........................................................................................................ 224 图14-10 液体容器中探头位置示例 .................................................................................. 226 图14-11 批量式强制对流干热灭菌柜 ............................................................................... 232 图14-12 强制对流式干热隧道烘箱灭菌柜 ....................................................................... 233 图14-13 隧道烘箱空载探头布点 ...................................................................................... 240 图14-14 灭菌隧道悬浮粒子/沉降菌检测测试点取样示例图 .......................................... 241 图14-15 托箱式和吊箱式辐照装置示意图 ....................................................................... 255 图14-16 单板源双层六通道72工位货盖源步进式伽玛辐照装置鸟瞰图和平面图 ..... 255 图14-17 辐照容器 .............................................................................................................. 256 图14-18 微生物性能验证方框图 ...................................................................................... 266 图14-19 高真空纯环氧乙烷灭菌过程示意图 ................................................................... 266 图14-20 除菌过滤工艺验证策略决策树 ........................................................................... 274 图14-21 膜特征曲线 .......................................................................................................... 277 图14-22 完整性测试可选项 .............................................................................................. 281 图14-23 完整性测试失败分析决策树............................................................................... 286 图15-1 安瓿自动在线高压电检漏原理示意图 ................................................................. 299 图15-2 软袋自动在线高压电检漏原理示意图 ................................................................. 299 图15-3 自动在线高压电检漏灵敏度示意图 ..................................................................... 300 图15-4 自动在线高压电检漏机 ........................................................................................ 300 图16-1 污染调查分析（以鱼骨图为例） ......................................................................... 325 图17-1 消毒剂分类 ............................................................................................................ 334 图17-2 实验室消毒剂效力硬面测试法示意图 ................................................................. 339 图18-1 某药检所细菌鉴定流程图 .................................................................................... 361 图18-2 某药检所真菌鉴定流程图 .................................................................................... 361 图20-1 吹灌封技术过程示意图 ........................................................................................ 384 图20-2 洁净空气系统——无菌风的全过程保护 ............................................................. 385 图20-3时间压力定量灌装系统，保证装量准确 .............................................................. 385 图20-4 无菌灌装空间 ........................................................................................................ 386 图21-1 无菌完整性图谱 .................................................................................................... 392 图21-2 开放式洁净室原理 ................................................................................................ 392 图21-3 RABS原理 .............................................................................................................. 393 vii
配图索引 无菌制剂GMP实施指南 图21-4 隔离器原理 ............................................................................................................ 393 图21-5 隔离器类型及要求 ................................................................................................ 395 图21-6 柔性墙 .................................................................................................................... 396 图21-7 刚性墙 .................................................................................................................... 396 图21-8 隔离器的DPTE系统 ............................................................................................ 397 图21-9 隔离器的RTPs系统 .............................................................................................. 397 图21-10 隔离器的压力警报装置 ...................................................................................... 398 图21-11 隔离器的监控装置 ............................................................................................... 398 图21-12 手套型操作方式 .................................................................................................. 399 图21-13 套装型操作方式 .................................................................................................. 399 图21-14 隔离器进行无菌生产的工艺流程 ....................................................................... 400 图21-15 灭菌程序的开发 .................................................................................................. 408 viii
无菌制剂GMP实施指南 表格索引 表格索引 表2-1. 一般的审计系统文件 ............................................................................................... 13 表2-2. 具体的文档和记录的描述 ....................................................................................... 18 表2-3. 制药行业对纠正和预防措施的常见理解 ................................................................ 23 表2-4. 冻干机辅助管路系统风险评估评分表 .................................................................... 24 表2-5. 风险评估表 ............................................................................................................... 24 表2-6. 某公司关于无菌制剂生产的自检表 ........................................................................ 28 表2-7. 风险点分析总结 ....................................................................................................... 32 表4-1 建筑材料/抛光等级 ................................................................................................... 61 表5-1. 2010版GMP对洁净级别的划分 ............................................................................. 64 表5-2. 我国、欧盟和美国洁净区压差标准（指南） ........................................................ 65 表5-3. 典型环境参数及其控制方法示例： ........................................................................ 67 表5-4. 2010版中国药典纯化水和注射用水专论的标准表 ................................................ 70 表5-5. 欧洲药典标准表 ....................................................................................................... 70 表5-6. 美国药典标准表 ....................................................................................................... 71 表5-7. 露点与水分含量对照表 ........................................................................................... 71 表5-8. 欧洲药典制药用氮气标准 ....................................................................................... 73 表6-1 计算机系统软件和特殊性 ........................................................................................ 84 表6-2 计算机验证的范畴和属性 ........................................................................................ 85 表8-1 在不同溶液体系中热原存在的形式 ....................................................................... 103 表10-1. 称量记录 ............................................................................................................... 137 表10-2.批生产记录的操作和复核部分示例 ...................................................................... 139 表10-3 设备使用确认表 .................................................................................................... 141 表10-4. 配液生产记录表示例 ........................................................................................... 142 表10-5偏差分析表 ............................................................................................................. 143 表10-6 各阀门功能 ............................................................................................................ 156 表10-7. 冻干粉针及小容量注射液车间药液配料罐配置要求 ........................................ 162 表10-8. 安装确认策略 ....................................................................................................... 164 表10-9. 运行确认策略 ....................................................................................................... 165 表11-1. 大容量灌装的常见问题及其分析应对 ................................................................ 171 表11-2 A/B级和A/C级小容量灌装过程中的常见问题及其分析应对 .......................... 176 表11-3 粉针剂分装的常见问题及其分析应对 ................................................................. 179 表12-1 常见缺陷的原因分析及其分析应对 ..................................................................... 188 表12-2 验证方案的实例（部分内容）............................................................................. 196 表12-3 操作顺序示例 ........................................................................................................ 197 表13-1 常见的轧盖缺陷，缺陷产生的原因和预防 ......................................................... 207 表13-2 A级区空气悬浮粒子的标准规定 .......................................................................... 208 表13-3 A级区微生物监测的动态标准 .............................................................................. 208 表14-1 灭菌工艺参数的考虑方面： ................................................................................ 223 表14-2. 液体产品的典型操作参数 ................................................................................... 227 表14-3 各国药典干热灭菌条件对比 ................................................................................ 233 表14-4. 远红外辐射隧道式干热灭菌器为例URS ........................................................... 236 表14-5 灭菌验证方案概要示例 ........................................................................................ 241 表14-6 干热灭菌相关要点 ................................................................................................ 243 表14-7 确定灭菌剂量 ........................................................................................................ 253 表14-7 工艺风险评估因素 ................................................................................................ 271 表14-8 推荐进行的鉴定和确认 ........................................................................................ 288 表15-1 方法评价 ................................................................................................................ 301 ix
表格索引 无菌制剂GMP实施指南 表15-2 颗粒种类及材质和产生的原因............................................................................. 303 表15-3 溶液中颗粒出现的频率 ........................................................................................ 304 表15-4三种仪器检测方法监测颗粒的比较 ...................................................................... 308 表16-1.抑菌作用的避免（以西林瓶冻干工艺为例） ...................................................... 321 表17-1 消毒剂对微生物细胞的作用机理 ......................................................................... 328 表17-2 制药企业内需进行消毒典型表面 ......................................................................... 332 表17-3. 中和剂中和效力评估测试记录示例 .................................................................... 339 表17-4. 消毒剂效力评估测试记录 ................................................................................... 340 表18-1 中国GMP附录1（2010版）、欧盟GMP附录1（2008版）、WHO GMP（2009版）洁净区级别空气悬浮粒子的标准 ....................................................................... 343 表18-2 最终灭菌产品生产操作洁净度级别 ..................................................................... 343 表18-3 非最终灭菌产品生产操作洁净度级别示例 ....................................................... 344 表18-4中国GMP附录1（2010版）、欧盟GMP附录1（2008版）、WHO GMP（2009(1)版）洁净区微生物污染限度标准建议表 ................................................................ 347 （）1表18-5 美国FDA无菌工艺药品指南（2004年版）空气级别分类 ........................ 347 表18-6 某公司洁净区（室）动态环境内控警戒限度 ..................................................... 348 表18-7 洁净区（室）动态环境内控纠偏限度 ................................................................. 348 表18-8 推荐环境监测用培养基灵敏度检查菌种 ............................................................. 353 表18-9.美国药典〈1116〉指导性环境监控取样频率（依洁净区的重要性而定） ...... 354 表18-10. 列举了无菌药品不同生产用洁净环境的常规取样频率和监控项目 .............. 355 表18-11. 洁净区空气悬浮粒子、浮游菌及沉降菌的最少取样点数 .............................. 356 表18-12 不同情况下可采取的纠偏措施 ........................................................................... 359 表19-1 中国GMP（2010年版）各级别空气悬浮粒子的标准 ...................................... 368 (1)表19-2 中国GMP（2010年版）洁净区微生物监测的动态标准 ............................... 368 表19-3 欧盟GMP（2008年版）各级别空气悬浮粒子的标准 ...................................... 368 (1)表19-4 欧盟GMP（2008年版）洁净区微生物监测的动态标准 ............................... 368 表19-5 美国FDA无菌工艺药品指南（2004年版）空气级别分类 .............................. 368 表19-6 美国药典＜1116＞医药工业洁净室建议最大允许的微生物数量 ..................... 369 表19-7 无菌检查室的环境监测频率（建议） ................................................................. 369 表19-8 无菌检查实验用隔离器的环境监测频率（建议） ............................................. 370 表19-9 中国药典规定的每种培养基最少检验量 ............................................................. 373 表19-10 欧洲药典和美国药典规定的每种培养基最少检验量 ....................................... 374 表19-11 欧洲药典规定的培养基促生长性检查所用菌种 ............................................... 379 表19-12 美国药典规定的培养基促生长性检查所用菌种 ............................................... 379 表20-1.各级别空气悬浮粒子的标准 ................................................................................. 387 表20-2. 各级微生物监测的动态标准 ............................................................................... 388 表21-1常规检查和零部件的更换频率表 .......................................................................... 413 x
无菌制剂GMP实施指南 1. 前言 1. 前言 背景 指南说明 本指南旨在为无菌药品生产的具体实施方法和检查实施提供参考，介绍国内外无菌药品生产的先进思路和理念，希望能够帮助企业在符合中国《药品生产质量管理规范》2010修1订版及其附录I的基础上，提高无菌生产的实施水平，而且在与国际接轨方面，对GMP检查和企业的国际化均有所帮助。 本指南是推荐性、非强制的、生产企业可以有其他合理选择。 法规背景 为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，我们在《药品生产质量管理规范》2010修订版及其“附录I 无菌药品”的基础上，考察了FDA、EMEA、WHO、ISPE、ICH、ISO、PIC/S、PDA等监管机构或国际组织颁布的，与无菌药品生产相关的规范、指南或技术文件，以及无菌药品研究的最新进展；同时在编纂过程中，广泛了解了企业的实际状况及需求，并结合国内的具体实例，旨在使指南更具指导性、实用性和可操作性。 技术背景 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。 无菌药品需要对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，无菌工艺的本质就是减少或者消除这些潜在污染源。本指南旨在提供对应的方法和手段，以此确保风险的控制。 无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，二者之间存在本质区别。 最终灭菌工艺通常要求在高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封。在这种环境下进行灌装和密封能够尽可能降低中间产品的微生物和微粒污染，结合后续的灭菌工艺，将更好的确保产品的无菌保证水平。在大多数情况下，在最终灭菌前，药品、容器和密封组件可以将灭菌前药品的微生物污染水平控制在较低的范围内，但不能达到无菌状态，所以产品在最终容器中密封后需要接受灭菌处理，比如热力学灭菌或辐射灭菌。 在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起。因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以必须在极高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封，这是非常关键的。相对于最终灭菌工艺，无菌操作工艺存在更多的可变因素。在组合成最终的无菌药品之前，产品的每个部分通常都要接受不同的灭菌处理。比如，玻璃容器进行干热灭菌；胶塞进行湿热灭菌；液体制剂进行除菌过滤。这些生产工艺的每一个步骤均要求验证，并进行过程控制。任何一个工序如发生失误，都将导致产品的污染。 1 下简称2010版GMP 1
1. 前言 无菌制剂GMP实施指南 在无菌操作前或操作过程中，对于已灭菌的药品、各种部件、容器或密封组件的手工操作或机械操作均会产生污染的风险，必须进行严格控制。而最终灭菌药品在密封容器中经过最终灭菌，可以有效降低因操作失误造成的质量风险。因此在条件允许的情况下，应尽可能采取最终灭菌的方式生产无菌药品。 当最终灭菌对产品造成不可避免的损害时，可以采取经过验证的替代方法生产无菌药品。有些情况下，可采用在无菌生产工艺的基础上增加热处理的方法，以此更好地保证产品的安全性。 无菌药品的生产企业应清楚认识到，在不良GMP条件下生产无菌药品，会降低药品的无菌保证水平。受到污染的无菌药品一旦流入市场，可能会危及患者生命，造成严重危害。 范围 本指南适用于所有无菌制剂的生产和检查，无菌原料药的相关内容参见《原料药生产和检查指南》。 本指南根据无菌药品的特殊性，对溶液配制、灌装、冻干、轧盖、最终处理等主要生产环节，以及人员控制、厂房设施、公用系统、仪器设备、物料管理、生产和质量管理、灭菌方法、清洁和消毒、微生物监控、无菌检查以及相关验证等进行了阐述；同时介绍了吹-灌-封技术、无菌隔离技术等先进的无菌生产技术，以此给予读者更多的指导和参考。 本指南主要突出了无菌药品的特点，产品实现所需公共系统的详细介绍，请参见配套的系统指南（如：质量系统、设施设备、水系统、空调系统、物料管理、质量控制等）。 2
无菌制剂GMP实施指南 1. 前言 图1-1. 指南框架示意图 3
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 本章将探讨以下问题： 质量管理系统的基本构造是什么？ 无菌产品的质量管理系统和普通产品有什么不同？ 怎样进行有效的质量管理？ 无菌产品的风险评估需关注哪些方面？ 无菌产品的偏差报告有哪些不同之处？ 药品制造许可持有人必须制造确保适合预期用途，符合上市许可要求的药品，不能由于安全性，质量或有效性不足而将患者置于风险。达到该质量目标是高级管理者的职责，同时也需要企业内部各层次，各部门员工，以及企业的供应商，销售商共同参与并承担义务。要可靠达到这样的质量目标，必须有一个综合设计，正确实施的质量体系，整合GMP法规、质量控制、质量保证体系与质量风险管理。其应当全部文件化并对有效性进行监测。应配备胜任人员，合适和足够的厂房、设备与设施。 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第五条 企业应建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。 第六条 企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。 第七条 企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。 第八条 质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。 第九条 质量保证系统应确保： （一） 药品的设计与研发体现本规范的要求； （二） 生产管理和质量控制活动符合本规范的要求； （三） 管理职责明确； （四） 采购和使用的原辅料和包装材料正确无误； （五） 中间产品得到有效控制； （六） 确认、验证的实施； （七） 严格按规程进行生产、检查、检验和复核； （八） 每批产品经质量受权人批准后方可放行； 4
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 （九） 在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施； （十） 按自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。 第十条 药品生产质量管理的基本要求： （一） 制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品； （二） 生产工艺及其重大变更均经过验证； （三） 配备所需的资源，至少包括： 1. 具有适当的资质并经培训合格的人员； 2. 足够的厂房和空间； 3. 适用的设备和维修保障； 4. 正确的原辅料、包装材料和标签； 5. 经批准的工艺规程和操作规程； 6. 适当的贮运条件。 （四） 应使用准确、易懂的语言制定操作规程； （五） 操作人员经过培训，能按操作规程正确操作； （六） 生产全过程应有记录，偏差均经过调查并记录； （七） 批记录和发运记录应能追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅； （八） 降低药品发运过程中的质量风险； （九） 建立药品召回系统，确保召回任何一批已发运销售的产品； （十） 调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。第十一条 质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。 第十二条 质量控制的基本要求： （一） 应配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动； （二） 应有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三） 由经授权的人员按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样； （四） 检验方法应经过验证或确认； （五） 取样、检查、检验应有记录，偏差应经过调查并记录； 5
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 （六） 物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七） 物料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。 【背景介绍】 建立、实施并维护一个有效的质量管理系统是为了持续稳定地生产出符合质量要求的产品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面： 为生产符合法规要求、注册标准，并满足内外部客户的需求的产品提供保证； 能够减少或防止产品召回、退货或损毁、以及有缺陷的产品进入市场； 为一系列新的概念和方法提供了实施的架构，比如：质量源于设计（指将质量管理贯穿于从产品开发开始的整个生命周期）、持续改进，以及药品生产工艺中的风险管理等； 企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，量身制定相应的质量系统； 使系统始终处于受控状态，即，通过对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能力及其稳定性提供保障； 推动持续改进，包括：产品质量改进、工艺改进、降低不稳定性、技术创新、加强企业的质量系统管理等，增强企业不断地满足自身质量需求的能力。 另外，建立并实施一个有效的质量系统，同时深入理解生产工艺和产品知识，并运用风险管理方法，在这些措施的基础上对设施、设备和工艺进行变更，有可能因此减少药监部门对企业的检查次数或缩短检查时间。 本章重点讨论无菌产品不同于其他产品的特点和要求，或需着重强调的部分，更多内容，请参考本系列指南公共系统质量体系部分。 【技术要求】 下面简介质量管理体系的主要方面，详细内容参见本系列指南质量体系指南： A. 风险管理 一套有效的质量风险管理方法可以在开发和生产过程中提供一主动的方法以对可能的质量问题进行标识和控制，以进一步确保患者所用药品的高质量。此外，运用质量风险管理可以在出现质量问题时促进决策。有效的质量风险管理可以促进更好和更富有知识的决策，可以给管理者处理公司潜在风险的能力提供更大的保障，能有利地影响直接管理疏忽的程度6
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 和水平。质量风险管理的两大主要原则是：质量风险的评估最终都需要和保护患者联系起来；质量风险管理程序的努力，手续和文件化水平应当要和风险的水平相当，并要以科学知识为基础。 B. 年度质量回顾 在药品生产企业开展产品质量回顾的目的，是通过每年定期对药品生产企业生产的所有药品按品种进行分类后，开展产品质量汇总和回顾分析，以确认其工艺和流程稳定可靠程度，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现出现的不良趋势，从而确定出对产品及工艺、控制过程进行改进的必要性和改进的方法。 通常，产品质量回顾的范围包括药品生产企业及附属机构每年度生产的所有医药产品以及合同生产所有医药产品。包括由本公司生产或为本公司生产的所有上市的（国内销售或出口的）原料药、药品以及医疗器械，涉及隔离和暂存、拒收的所有批次。同时药品生产企业也要结合以前的质量回顾结果，确认本年度药品生产的各种趋势，并最终形成一份书面的报告。企业的质量回顾可以根据产品类型进行分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂等。 原则上产品质量回顾应覆盖一年的时间，但不必与日历的一年相一致。但如果产品每年生产的批次少于3批，则年度回顾可以延期至有2-3批产品生产后再进行，除非法规部门对此有特殊要求。 企业应记录需要开展纠正措施的原因，并保证批准的纠正和预防性措施能够及时有效地完成。企业应该建立相应的管理程序，对这些措施的有效性进行审核和管理，在企业的自检过程中还应该对该程序的有效性进行回顾。 C. 审计 按照GMP要求实施内部审计是制药企业的强制性义务，同时，制药企业必须对物料供应商进行质量审计或评估以确认供应商资质。 接受并通过相关监管机构的注册检查和GMP检查是药品获得上市销售许可的前提条件，另外，由于公司业务的需要，企业可能需要进行各种非强制性的质量认证（例如ISO 9001认证等），并因此接受相关的审计。 企业应建立两类审计系统： 主动开展内外部审计的系统，其中包括自检（内部审计）系统和供应商审计系统； 支持本企业接受、通过外部审计/检查（监管当局，认证机构，客户等）的外部审计管理系统，其中包括计划内外来审计管理系统和计划外外来检查管理系统（应急预案）。 针对每个审计系统，企业应建立程序、标准（例如内审员资质标准、自检检查标准等）和相应的记录表格，运行该系统，生成和保存相应的计划、详细记录和报告，及时向公司管理层报告和在企业内部沟通审计/检查的结果，推动公司质量管理体系的持续改进。 7
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 D. 偏差 有效的偏差管理建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标准的基础之上。在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药企业已经建立了一个很完整的偏差程序，也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。 制药企业应建立合理的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，作为实现产品质量的基本条件和偏差系统的基础；各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。预防偏差的产生比在偏差发生后处理偏差更为重要。 E. 变更 革新创造，持续改进，工序能力和产品质量检测及改进预防行动促进了变更。为了更好地评估，批准和执行这些变更，企业应建立有效的变更管理系统。通常首次提交注册文件之前和提交注册文件之后的变更管理程序会有所不同，对已注册文件的变更，可能需要遵守地区法规的要求。 变更管理系统应能确保及时有效地进行持续改进，同时确保不会产生不良的后果。变更管理系统应包括下列内容，并与产品生命周期的不同阶段相适应： 应使用质量风险管理的方法对变更进行评估。评估的水平和形式应与风险水平相适应。应按照地区法规的要求，评估并确定变更是否影响注册。 所有变更应进行适当的评估。应评估变更对上市许可的影响，包括设计空间，已建立的，和/或基于目前对产品和工艺的理解。正如ICH Q8中所指出的，在设计空间范围内的变动不认为是变更（从注册文件角度）。但是从制药质量体系的观点看，所有变更都应经过企业变更管理系统的评估。 变更应由不同领域（如，药物研发，生产，质量，注册事务和医学领域）的具有足够经验和知识的专家组进行评估，以确保变更在技术上的合理性，并应建立预期的可接受标准。 执行变更后，应评估变更是否已达到预期的目的，是否对产品质量产生不良影响。 对于已上市产品的变更应评估对注册申请/批准的影响。 F. 产品放行 产品质量是产品放行步骤的中心，所有有关质量受权人和相关部门人员的职责和工作，质量标准和测试结果的比较，生产、测试过程文件检查，以及其它同生产、测试相关的GMP支持性文件检查，包括偏差调查，变更执行等等活动都围绕确保产品质量展开。 建立产品放行系统(包括文件，人员，工作流程)应注意： 工厂层面参照相关法规要求建立书面程序来确定如何实施产品放行； 按照SOP和法规的要求实施, 并保持良好记录规范，内部审计中进行检查； 涉及到的人员经过相应培训(SOP，数据处理技术，生产要求，注册标准，GMP或其它法规要求等等)； 涉及计算机功能软件或固定的EXCEL计算/统计计算表格应经过验证，参见 8
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 计算机验证； 需要关注实验室，称量系统，物料管理系统，生产工艺参数控制系统等； 建议针对物料和产品放行尽可能采用相同系统，注意两者在内部程序中的定义； 应建立出现错误放行时的应急处理程序。 G. 文档和记录 为确保质量管理系统的有效性，能够全面体现质量管理系统组织结构的文件系统是十分重要的。为了方便有效的管理药厂数量庞大的文件，可以将文件分为图2-1的四个层次管理： 图2-1 文件管理的层次 H 验证及再验证 GMP 2010修订版对验证进行了重新的定义，并将确认作为一个独立的概念从验证中分离出来。其中规定： 验证是有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。 确认是有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 由此可看出确认于验证已不仅仅是被包含的关系，而验证的范围也从单纯针对生产工艺扩展为包含所有的生产工艺、操作规程和检验方法，并且新增加了清洁程序验证的内容。 GMP 2010修订版引入了设计确认的概念，从而贯彻了“质量应通过设计实现而不仅仅是最终测试”这一“质量源于设计”的理念，并且规定确认或验证的范围和程度应由风险评估来确定从而将“质量风险管理”与确认和验证活动结合在一起。 I 超标（Out Of Specification, OOS） 企业应建立检验结果超标调查程序及相关记录表格（如OOS调查表，纠正预防措施追踪表等）； 企业应运行该系统，切实对适用范围内的所有检验超标结果进行调查和处理、生成和保存相应的记录和报告； 9
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 企业应进行检验结果超标（OOS）调查和相应改进措施的有效性评估和趋势分析，并及时向公司管理层报告和在企业内部进行沟通，推动公司质量管理体系的持续改进。 J 投诉 应当建立书面规程，描述如何处理书面或口头收到的投诉，并遵照执行。 程序应当明确投诉的接收登记部门及投诉信息在内部的传递，应当有专人或指定部门对投诉处理负责，并且明确其他部门协助的职责。对与质量相关的投诉应当有质量部门参与评估，以决定是否需要通知客户，启动召回程序。 应当视投诉的内容，评估调查的必要性。所有与质量相关的投诉，不论是书面或口头收到的，都应当进行记录并充分调查。对于每个需要调查的投诉都应当有相关投诉的细节记录，及相关调查过程的书面记录。如果没有必要进行调查，应当写明不需要调查的原因及决定者。投诉的调查记录应当有统一格式。 应当检查和评估与投诉批号相关的批号产品是否受到影响。 在对投诉进行了恰当的调查和评估后，做出的决定和采取的措施应当进行记录，作为相关批号产品批记录的参考，并跟踪措施的执行情况。 应当在规定或客户要求的期限内对投诉进行答复。 投诉的相关记录应在产品的生产厂保存至产品有效期后一年。应定期评估投诉变化的趋势，以发现特殊的或反复发生的问题，并采取相应的纠正预防措施。 应对投诉进行年度回顾，对相关产品的投诉发生频率和严重性，和对投诉采取的纠正预防措施的有效性进行分析和总结，以发现产品的潜在质量缺陷，并在适当的时候采取进一步的纠正措施。 K 召回 企业应建立召回程序、标准（例如召回启动标准和召回分级标准等）和相应的记录表格。一种好的实践是预先制定各类召回所需的公告、通告、通知、报告和记录表格的模版，这样在必要时可以迅速完成相关文件并保证风格、标准和水平的一致性。 企业应正确培训和使用该系统，必要时召回相关产品以保护公众健康，生成和保存完整的记录和报告；企业应定期进行召回演练，评估召回系统的有效性，并保存相应的记录和报告。然而，一个清晰的召回管理流程图仍然能帮助制药企业很好地准备和组织召回活动。针对具体案例，企业可在其召回方案中对召回活动的流程组织进行适当调整。 召回演练的可采用相似的流程图，区别仅在于召回的启动原因以及与外界的沟通活动都是虚拟的。 L持续性改进（CAPA）: 质量管理体系的持续改进可分为三个层面：个体性缺陷的纠正、纠正措施及改进和预防措施、质量方针和目标等管理系统的不断优化和改进。针对质量活动中发生或发现的不符合事项或具有潜在不符合趋势（包括：投诉、偏差、OOS、内外部审计发现的缺陷、趋势分析发现的潜在趋势等），不能仅仅就事论事（纠正）。应进一步分析是否在此项管理中存在区10
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 域性缺陷，表现为同类缺陷反复、多部门发生。如：同一设备反复出现故障，反应釜搅拌故障在多台设备、多个车间发生。这种情况预示着：程序本身可能存在缺陷、培训性缺陷导致执行不到位、资源不足等。CAPA系统正是通过对单一缺陷的统计、分析评估、追踪管理，进而发现区域性的缺陷并采取纠正措施和预防措施。 实现质量管理体系的目标，是追求质量管理体系绩效的必然结果。因此，质量方针、目标是否适宜、完成情况如何，质量体系各要素及其程序之间、体系内部和外部的要素之间是否协调一致等，也要被评估、审核、纠正和预防，以使质量管理体系始终适宜且运行有效。这就需要对管理体系本身进行评审和持续改进。 【实施指导】 A 风险管理 无菌产品的质量风险评估最终都需要和保护患者联系起来，需更明确的主要特性有： 防止微生物污染 防止热原和细菌内毒素的污染 防止产品中有异物 装量准确 此外，欧盟GMP和FDA也开始注重在环境监测中的风险评估的应用，包括取样点的设计、取样方式的选择以及生产中异常情况发生后的处理等（具体示例见实例分析A）。 图2-2. 风险评估的一般方式 11
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 B 年度质量回顾 由于无菌产品无菌性很重要，无菌产品的年度质量回顾除一般要求外，需着重回顾水系统（纯化水、注射用水等）以及环境趋势分析方面的内容（具体示例见实例分析B）。 年度质量回顾一般包括： 产品的基础信息，包括产品的名称、规格、包装形式、有效期、处方、批量等等。 每种产品的所有生产批号、生产日期、终产品检验结果（物理、化学、微生物等）、关键中间控制检验结果（必要时），成品收率、产品最终放行情况（合格和不合格）。 每种产品的所有生产批次（合格和不合格）所用到的各批次原辅料和包装材料的信息(特别是来自新供应商的物料)。 对产品进行的返工和重加工的原因、涉及数量及处理结果。 所有检验结果超规格的批次及其调查结果。 所有重大偏差或不符合事件及其调查报告（内容、原因），以及已经采取的纠正和预防性措施的效果。 与产品相关的原辅料、包装材料（含印字包材）的变更。 产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法的变更。 对生产设施、设备、工艺参数等进行的所有变更（包括内容、申请时间及执行情况）。 对企业已提交/获得批准/被拒绝的上市许可变更申请的审核，包括向第三国（仅用于出口）递交的上市许可申请，以及上市后对相关承诺的执行情况。企业仅需要负责提供本公司上市产品的信息，合同生产产品由委托方给予必要的信息。 产品的稳定性实验结果和任何不良趋势(包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、各检验项目趋势总结等)。 所有与质量相关的退换货、投诉和召回的情况，以及对其进行的调查（包括发生的原因、涉及数量及其最终处理结果）。 企业之前对产品工艺或设备开展的整改措施是否有效。 生产相关设备和设施的验证状态，如HVAC、水系统、压缩空气系统等。 必要时需要对上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认。 对药品不良反应的情况进行回顾。 对环境监测结果进行回顾。 各项技术协议的现行性和有效性。 其他信息 C 审计 无菌产品的审计流程和其他产品无区别，但在针剂厂房的审计中应更关注环境的洁净程度、清洁体系、以及无菌操作能力等方面。 针对每个审计系统，企业应建立程序、标准（例如内审员资质标准、自检检查标准等）和相应的记录表格，运行该系统，生成和保存相应的计划、详细记录和报告，及时向公司管12
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 理层报告和在企业内部沟通审计/检查的结果，推动公司质量管理体系的持续改进（具体示例见实例分析C、D）。 表2-1. 一般的审计系统文件 计划内外来审计 计划外外来检查 自检系统 供应商审计系统 管理系统 管理系统 自检程序 供应商审计程序 计划外外来检查应急预案系计划内外来审计程序 自检相关标准， 供应商审计相关标准， 外来审计管理标准， 统外来审计管理标准， 例如： 例如： 例如 基例如 本---自检员资质标准 ---审计员资质标准 ---应急准备标准 ---审计准备标准 文---自检检查标准 ---偏差分类标准 外来审计管理相关表格 件 外来审计管理相关表---偏差分类标准 --- 合格供应商批准标准例如 格 自检相关记录表格 供应商审计相关记录表格---应急准备检查表 年度供应商审计计划 年度自检计划 审计/检查通知 供应商审计人员资质表 系合格自检员列表 审计/检查计划（方案）供应商审计检查表 统自检检查表 审计/检查记录 应急准备检查记录 运供应商审计记录和/或证自检记录 审计/检查报告 应急演练方案（必要时）行据 自检报告 CAPA方案/报告 应急演练报告（必要时）文供应商审计报告 件 CAPA方案 审计/检查最终报告 CAPA方案/报告 CAPA报告 认证证书（适用时） 供应商审计最终报告 13
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 图2-3 自检流程和供应商审计流程示例 14
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 图2-4 计划内外来审计管理流程示例 计划外部审计/检查外部审计准备组织准备技术准备文件准备后勤准备首次会议现场审计即时整改（可能时）末次会议收到审计报告制定并报告纠正预防措施不适当审计方审核CAPA 方案适当执行CAPA未完成内部或外部追踪CAPA已完成关闭审计/检查报告归档 15
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 D 偏差 由于无菌工艺产品的生产于人员、环境密切相关，在生产过程中，人员的操作和环境的保证显得非常重要。出现偏差后，如果涉及无菌性，偏差调查应注重人员操作和环境微生物方面的分析（具体示例见实例分析E）。 图2-5 偏差管理流程示例 偏差发生偏差识别偏差记录和报告主管紧急措施？否是执行紧急措施偏差报告质量管理部门不影响质量？确认不能确认根本原因调查偏差影响评估记录和解释建议纠正行动批准纠正行动完成纠正行动记录归档批准偏差报告纠正预防措施偏差处理结束(CAPA) 系统 16
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 E 变更 无菌产品的变更，在对产品的评估应更关注无菌性方面的评估，例如在评估中注重影响产品无菌性的洁净环境的维持。 图2-6 一般变更流程 变更发起人准备变更文件解决方案变更理由和计划是否提交具有唯一追溯编号是否接受和变更供审核评估变更设计部门变更后承诺的跟进审核请求和计划否发起人修改计划是否接受？并重新提交批准并执行计划变更实施否委员会审核是否接受？变更相关部门建立变更后承诺 F 产品放行 应有严格的质量评价程序：批生产记录须经过各主管和生产工艺工程师的审核；中间控制记录、质量检验记录须经相应的负责人审核。在此基础之上，QA质量评价员、QA主管对批生产记录进行双重审核。 涉及无菌性偏差，可成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调查，撰写偏差调查报告。质量经理根据调查报告的意见决定产品是否放行，且在无菌产品放行资料中，应对环境监控报告进行回顾。 17
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 图2-7 产品放行文件审核流程 G 文档和记录 无菌产品和其他产品在流程文档和记录方式上没有明显区别。 表2-2. 具体的文档和记录的描述 文件类别 描述 政策 公司政策综述： 政策定义了框架、基本原则和目标。不涉及具体的系统、工艺或要求。 系统、通用性工艺、总体要求： 指南 指南定义了通用性工艺和总体要求/职责。 详细的操作要求和规程： 基于相应的指南，详细的操作要求和规程包括 规程 - 通用性工艺的详细说明 - 工厂或/和某职能的（内部）标准操作 记录 所有与GMP相关活动的记录文件，提供这些活动的历史和相关情况。 18
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 H 验证和再验证 验证是质量体系中的一个基本要素，用来确保工艺、过程、方法或系统等能够实现预定用途。无菌产品的验证需和产品的特性相关，如空调系统、水系统等，按照设备和无菌控制水平制定相关的验证和再验证计划，一般再验证频率会比普通系统高。对于无菌产品验证试验中最关键的培养基挑战试验请参见16 无菌工艺模拟试验。 图2-8 验证的一般流程 确认生命周期设计确认设计采购施工安装确认变更测试运行确认控制性能确认操作、维护确认状态的维护设备退役 I 超标 无菌产品和其他产品在流程上无明显区别，但无菌试验的OOS需着重关注无菌试验阳性方面的内容，详见19 无菌检查。 19
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 图2-9 OOS处理的一般流程 检验检验结果检验记录合格不合格保留供试液，报告主管放行调查阶段重新复核调查结论QC 检验问题非QC检验问题计算错误仪器故障或其他问题调查阶段改正重新检验合格即放行纠正预防措施QA 负责追踪 J 投诉 无菌产品和其他产品在流程上无明显区别，但由于无菌产品的特殊性，在投诉类型上需关注包装完整性（如.西林瓶上有裂缝）和产品中有可见异物等。 20
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 图2-10. 投诉管理流程示例 21
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 K 召回 无菌产品和其他产品在流程上无明显区别，但是无菌产品的召回由于无菌性的严重程度可能造成较大的召回事件。 图2-11. 召回管理流程示例 22
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 L 持续性改进(CAPA) 无菌产品和其他产品在流程和内容上无明显区别。 表2-3. 制药行业对纠正和预防措施的常见理解 纠正措施 纠正措施是指为直接消除所发现的问题所采取的措施。 预防措施是指为防止所发现的错误或缺陷在将来重复发生，或防止该错误或缺陷更严重而采预防措施 取的措施。 制药企业在建立CAPA程序时，应明确定义本公司采用的术语。欧美各国制药行业法规有向ICH指南看齐的趋势，而ICH指南趋向于与ISO标准取得一致，因此，全球化趋势下，企业可采用ICH Q10和ISO标准的术语定义。 在审计或检查时，明确被考察公司使用术语的具体内容很重要，这可以防止对该公司CAPA系统的结构产生大的误解。 图2-12. CAPA系统结构示例 23
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 【实例分析】 A 无菌产品的风险评估示例 目的：某公司对针剂厂房冻干机辅助管路系统进行风险评估。 方法：按照以下表格进行打分，纵坐标为严重性（1-4分），横坐标为可能性（1-4分），分数的说明见下表。如果两者的乘积为1-6分为低风险，可以不制定下一步措施；如果两者的乘积为8-16分为高风险，必须制定下一步措施消除或者降低风险。 表2-4. 冻干机辅助管路系统风险评估评分表 分数 可能性 严重性 1 近一年来没有发生 对产品无质量影响 2 在6个月中发生一次 可能对产品质量有影响，但不会有无菌性影响 3 在3个月中发生一次 可能对产品无菌造成影响 4 在一周发生一次 直接影响产品的无菌性 4 3 严重性 2 1 1 2 3 4 表2-5. 风险评估表 可能性 辅助系统 关键点 现有控制措施 影响 可能性严重性 分数 风险 常规控制:压力表控制 硅油罐不会直接影1 2 2 低 泄漏 响产品 日常巡检,季度/年度维护 硅油系统 常规控制:日常巡检,季度/不会直接影循环管年度维护 响产品,由1 2 2 低 路泄漏 硅油罐补充应急措施:修补 24
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 辅助系统 关键点 现有控制措施 影响 可能性严重性 分数 风险 常规控制:4个加热器并联,尚未达到最大工作效率；硅油升温程如果有故障,会报警通知中加热器序无法控制 1 1 1 低 控室及现场；日常巡检,季故障 (加热器多度/年度维护 数损坏) 应急措施：有备件准备 常规控制:日常巡检,季度/循环泵硅油温度无年度维护 3 4 12 高 故障 法控制 应急措施:未有 常规控制:清场检查；压力液压门影响生产环报警通知中控室及现场 1 3 3 低 栓泄漏 境 应急措施:有备件准备 常规控制:季度/年度维护；压力报警通知中控室及现液压杆影响生产环1 3 3 低 场 泄漏 境 应急措施:有备件准备 常规控制:季度/年度维护；压力报警通知中控室及现液压系统 蘑菇阀影响生产环1 3 3 低 场 泄漏 境 应急措施:有备件准备 常规控制:季度/年度维护 液压泵不能继续生2 4 8 高 故障 产 应急措施:暂无 常规控制:日常巡检,季度/年度维护；压力报警通知管路泄影响生产环1 3 3 低 中控室及现场 漏 境 应急措施:修补 生产后UT常规控制:前一次UT测试不能通过 管路/阀结果；季度/年度维护 1 3 3 低 门泄漏 压力升不能应急措施:修补 通过 通风及过滤系统 常规控制:前一次IT测试过滤器不能通过完结果 不通过2 2 4 低 整性测试 IT 应急措施:两个过滤器保证 25
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 结论：通过风险评估，在硅油系统循环管路故障和液压泵故障时处于高风险，因此需制定下一步措施降低风险，对于硅油系统循环管路故障，考虑现工作年限的增加，建议考虑增加循环泵作为备件;对于液压泵故障，由于液压泵使用时间不长，不属于易损部件，因此不考虑增加备件，在本地选择有资质的供应商作为外包对象。 B 某公司XX年无菌产品年度回顾（环境和水系统方面内容） 目的：由于无菌产品需重点关注环境和水系统，这里介绍环境和水系统年度产品回顾方面的内容。 （1）环境方面回顾报告 A/B级区中, 发现微生物数量最多的是产品收集间（R10）和人流缓冲间（R14）。灌装间（R17）中地衣杆菌数量占大多数, 并且发现了一次霉菌, 详见偏差报告XX，而人流缓冲间（R14）中90%为微球菌, 葡萄球菌。灌装间中发现的微生物数量的80%是地衣芽孢杆菌, 均是灌装间的层流区域的偏差及其后续调查中发现的, 详见偏差报告XX。针对此次偏差生产区域已经对A/B级区增加了杀孢子剂的使用频率。人流缓冲间微生物出现频次和数量较高主要是由人员更衣行为造成。 图2-13 A/B级区各房间出现微生物的数量 关键区域如层流台, 灌装间, 收集间的监测结果几乎都为零, 说明我们的操作人员严格地按照SOP和 B级区良好行为规范进行操作。尽管无菌生产车间发生了几次环境方面的偏差, 但经过相应的纠偏行动, 在随后的监测中未发现重复的偏差, 其余所有结果均符合限度要求, 表明无菌生产车间的整年整体环境仍然处于良好的控制之中。 26
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 图2-14. 针剂车间2008和2007年A/B级区微生物的种类和个数 （2）水系统回顾报告 纯水系统运行良好，全年无论化学指标还是微生物指标都没有发生超警戒及超标情况。 注射用水和纯蒸汽均按照SOP注射用水和纯蒸汽的质量监控规程 严格进行监控。第5周和第33周，按规定对注射用水和纯蒸汽系统进行了两次再验证，结果均符合要求，没有任何超警戒或是超标情况发生。化学指标日常监测结果无超警戒情况，均符合要求。 与往年相比，注射用水和纯蒸汽系统微生物指标有所改善，未发生超警戒限度的情况。在日常监测中，注射用水阀门XX 和YY各出现一次微生物生长，结果为1CFU/100ml（1CFU/plate, 32℃）。经鉴定分别为巨大芽孢杆菌和环状芽孢杆菌，该两种菌在52℃培养下无法生长，因此排除为注射用水系统本身的污染。经调查分析， XX和YY取样点分别位于针剂部门的1号房和2号房内，这些房间均为技术服务区，为非洁净控制区，因此取样时易受空气环境影响。从之后的监测结果来看，均未出现微生物生长的情况。 C 2006年5月FDA公布的某企业的检查结论 目的：简述该企业在FDA检查后的偏差条款 偏差：没有进行质量审计以确认其质量体系能有效地满足其质量体系目标的要求。特别是： 审核内部审计计划时发现该公司未对其投诉处理系统进行常规审计； 该公司没有程序定义供应商审计的频次； 该公司从未审计物料X的供应商，该物料是生产XX多功能溶液的一种原料； 未按照规定的频次审计负责检验原料和成品的合同试验室（供应商），例如： 试验室A的最后一次审计是在1998-12-11 供应商A的最后一次审计是在2001-11-09 此外，对试验室B本应两年一次进行审计，但对它的最后一次审计是在2003-12-03。 27
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 D 自检 目的：某公司进行的有关无菌制剂生产区域的自检，通过自检确认该生产区域是否符合GMP生产要求，并且对发现的缺陷项制定CAPA，跟踪CAPA的执行情况。 表2-6. 某公司关于无菌制剂生产的自检表 无菌制剂的生产 结论 1 进入无菌分装区域的人员数量是否受控？ 符合要求 2 无菌操作区内操作人员是否经过无菌培训？检查相应的培训档案。 符合要求 3 无菌操作区域的操作人员的操作行为是否规范？操作是否影响洁净环境？ 符合要求 4 是否有报警装置以避免无菌操作区和非无菌操作区两侧的门同时打开？如可能测无 试一下报警装置是否有效？ 传递窗 符合要求 湿热灭菌柜 符合要求 干热灭菌柜 符合要求 5 灭菌（非最终灭菌产品前除菌过滤前）是否监控微生物负荷？ 符合要求 6 湿热灭菌柜： 无 其装载模式是否经过验证、批准。实际生产装载方式是否和验证时一致？ 符合要求 检查一份批生产记录看其灭菌自动检测记录图中的参数与SOP规定的灭菌温度、符合要求 时间等参数是否一致？ 是否有湿热灭菌柜空气过滤器的维护记录？更换频率？完整性测试的结果？ 符合要求 湿热灭菌柜的排水口是否有气封？检查气封是否合适？ 符合要求 是否结合产品的质量安全性（如无菌、热源、含量、澄明度、稳定性等）进行符合要求 产品灭菌工艺（或除菌过滤）有效性验证？ 7 药液过滤系统： 无 过滤器使用前后是否进行完整性测试？测试结果是否符合要求？ 符合要求 相应的SOP是否规定除菌过滤器使用期限？期限是否合理？ 符合要求 除菌过滤器是否重复使用？ 符合要求 更换是否有记录？ 符合要求 更换是否符合要求？ 符合要求 使用后的完整性测试是否有失败的记录，检查： 无 相关产品是否按sop处理？ 符合要求 纠偏措施有记录， 纠偏措施是否有记录？ 但未及时完成 8 无菌物料储罐、冻干机等设备的气体除菌过滤装置是否有以下记录： 无 28
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 过滤器更换记录？ 符合要求 完整性测试记录？ 符合要求 9 无菌操作区域在生产操作过程中是否对操作环境进行动态监控，检查其监控记录符合要求 是否符合要求？ 对于不符合要求的，是否有文件说明如何处理，并有处理记录？ 符合要求 10 进入无菌操作区的物料、设备、容器具及消毒剂等是否经过消毒、灭菌（或除菌）符合要求 处理？ 进入无菌操作区的11 进出无菌操作区的物料、中间产品的传递过程是否能够保证不受污染？ 清洁流程不合理 12 直接接触药品的包装材料、工具、设备等的清洁、干燥、灭菌到使用是否制定了符合要求 最长储存时间？ 清洁消毒后的包装材料、容器具和设备等储存过程中是否能避免二次污染？ 符合要求 13 直接接触药品的包装材料是否回收使用？ 符合要求 14 从配液到灭菌（或非最终灭菌产品最后一道过滤除菌）完成是否制定了时限范符合要求 围？ 该时限是否经验证后确定？ 符合要求 抽查是否在规定范围内，并检查超过规定时限的物料的处理记录。 符合要求 SOP是否规定尾料的处理方式？结合实际情况查是否符合要求？ 符合要求 15 成品无菌检查是否按灭菌柜次取样检验？ 符合要求 结论及跟踪：在此次自检过程中发现两个缺陷项，一是XX月XX日发生的完整性测试结果超标，见偏差XX，但当时制定的纠偏措施未及时完成；另一个是进入无菌操作区的清洁流程存在一定问题，不能确保清洁的有效性。根据以上两点缺陷，自检小组制定了如下CAPA： ① 完成偏差XX中的纠偏措施 ② 优化进入无菌操作区域的清洁流程 E 某公司的一次环境偏差的调查处理过程 偏差描述：在XX批生产监测结果中发现取样点RX（灌装站处）结果为阳性，超出限度标准，限度标准为不得生长。 偏差调查：分为两个部分，实验室方面和生产方面，针对该取样点位置，评估灌装生产过程中和取样生产中与微生物污染风险有关行为。我们将根据人员、设备、物料、方法和环境等方面进行调查。 29
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 图2-15. 偏差分析鱼骨图 （1） 生产方面 生产方面，我们将生产过程分为装机、干扰动作和生产其他方面进行分析。 1○装机动作 经回顾发现B级区人员资质证书和微生物环境监测取样资格证书都在效期之内，该人员生产结束后的手指取样结果符合要求。 灌装部件灭菌在有效期内，使用前检查包装完好。 在整个装机过程中装机人员的操作符合sop要求，安装顺序和正常装机无区别。 2○干扰动作 在整个生产过程中有正常的干扰动作，并且有一次较大的维修干扰，因此整个生产干扰将包括正常生产干扰和维修干扰。 经回顾发现B级区维修操作人员和生产操作人员资质证书和相关操作资格证书都在效期之内。 干扰动作，将整个干扰分为维修前、维修中和维修后三部分。 维修前：维修前的所有干扰均在胶塞进料槽和振荡锅区域，在刚开始生产时，在敞口处所有的干扰次数已经达到50次，虽然这些干扰本身是常规操作，但是开关门较频繁，层流内可能净化能力并不充分，有一定的微生物污染的风险。因此，经现场QA、微生物、生产和维修达成一致，如果继续进行生产，可能会造成频率很高的干扰动作，引起很大的微生物污染风险，现场决定对灌装站进行维修。 维修动作：整个维修过程包括准备、维修和清洁时间共涉及30分钟，其中有10分钟需打开层流门进行操作，位置在灌装站附近，该维修过程存在较高的污染风险。 维修后：所有动作和频率无异常。 总结：在整个灌装过程中，由于刚开始生产时在胶塞进料槽和振荡锅区域高频率的干扰动作，虽然干扰动作属于常规干扰，但频繁地在层流内进行操作对层流内的净化可能造成一定的影响，且还会带来一定的微生物污染的风险；为了消除高频率的干扰，进行了维修动作，整个30
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 维修过程包括准备、维修和清洁时间共涉及30分钟，其中有10分钟需打开层流门进行操作，位置在灌装站附近，并且尖嘴钳调整弹簧片的过程也在这个区域，由于尖嘴钳本身可能存在表面清洁难于清洁彻底的问题，该维修过程存在较高的污染风险；在胶塞进料槽的位置上总的干扰次数为大于培养基灌装挑战的要求，因此也会有一定的风险。 3○生产过程中其他方面 本批所用西林瓶经过灭菌后进入A级区，开始洗瓶灭菌时间和灭菌温度正常，灭菌隧道速度正常，风速正常； 本批衣服经过灭菌后进入B级区，灭菌在有效期内，使用前检查包装完好；本批手套在灭菌有效期，使用前检查包装完好； 本批胶塞在有效期内，出料后置于11号房层流台内，使用前检查包装完好； B/C级区每周清洁符合流程，所有可清洁表面都用消毒液进行擦拭消毒，并保持30min以上。 （2）实验室方面 1○本批取样涉及的四名取样人员均按照sop规定的取样人员上岗资格确认程序要求，在今年内至少完成12批次A/B级区内取样工作。B级区人员资质证书和微生物环境监测取样资格证书都在效期之内。 2○取样用品配制后用灭菌釜灭菌，然后放置于冰箱保存、取样后样品在培养箱内培养。 查看培养箱、冰箱设备校验日志，都处于效期之内。 这些设备的日常温度监控都由实验室温控系统自动监控，检查温度控制系统记录，未发现储存和培养过程中的温度异常。 灭菌釜已进行年度再验证，顺利通过。 3○实验室物料 本次取样检出监测点使用的TSB液体培养基，该批培养基在完成营养试验，结果符合要求。 取样前后样品进出洁区的消毒转移流程符合要求。 4○根据取样员回顾及本批录像，在监测取样时取样人员按照SOP的要求执行，遵循并符合无菌操作要求。该批监测其他A/B级区监测点取样结果都符合要求，包括灌装针头、换下的吸胶塞块等在内的其余培养基取样点均无微生物生长。批生产过程中人员监测结果未发现微生物生长。 总结：在微生物实验室的整个调查过程中从人员资质、实验室设备、实验室物料和方法上未发现明显的风险点，但是在调查过程中我们发现TSB瓶外没有灭菌袋包裹，由于从实验室转移至生产区域需跨越非级区，且路程较长，虽然转移过程中会用消毒剂表面擦试，但还是可能存在较低的风险。 偏差总结：本次调查主要从生产区域与实验室区域进行分析，查找其污染的原因。调查分析了期间主要的人员活动，设备运行，工具使用，物料进出等情况，找寻出可能的污染源。 31
2. 质量管理 无菌制剂GMP实施指南 经分析调查，并未发现明显的污染原因，但通过全面的分析之后，也发现的一些风险点，总结概括如下表，针对这些风险点制定了相应措施，从而达到优化流程，降低风险的目的，杜绝此类偏差的再次发生。 表2-7. 风险点分析总结 序号 风险点 风险理由 1. 在胶塞进料槽和振荡锅区域频次较高的干扰动作 影响层流环境 半压塞位置不准确，需调整过桥处弹片引起长时间的维修2. 影响层流环境，开门状态下带来污染动作（10分钟），该动作处理过程中层流门始终打开 调整弹片的操作是由尖嘴钳进行的，该物品是通过表面擦3. 未清洁彻底导致环境污染 试进入B级区 4. 胶塞进料槽区域的干扰次数超过培养基灌装挑战数量 影响层流环境，开门状态下带来污染5. TSB瓶外未有无菌包装袋 在转移过程中可能带来污染风险 本批产品评估：在微生物偏差调查过程中，对该批生产及实验过程中的人员操作，环境监测及物料，设备等方面都未发现明显异常情况，但也发现一些风险点，鉴于以上考察和分析，污染可能为： 在胶塞进料槽和振荡锅区域频次较高的干扰动作； 维修过程中由于长时间打开层流门带来的污染； 维修工具未彻底灭菌带来的污染； 受到环境的交叉污染导致最终结果的超标。 污染源可为未彻底灭菌的维修工具或受环境污染的衣物和物料等，以上所有风险点都有直接或间接影响该取样点的可能，缺乏直接由取样导致污染的证据。 XX这批产品生产过程中，统计该批产品的生产干扰数量和情况如下表，评估如下： 在胶塞进料槽处有频次较高的取胶塞的干扰动作，较平时生产污染风险将上升； 为消除此风险进行了一次较大的维修干扰，在维修过程中以及维修工具均有较大的污染风险； 虽然这批产品生产过程中的维修和取胶塞的干扰没有直接从胶塞转盘上跨越，但均发生在胶塞转盘附近，由于层流的影响可能会对吸胶塞块带来污染； 在维修活动结束后进行了无菌酒精的清洁，但不会对吸胶塞块的内表面清洁； 缺乏直接的取样问题造成的污染的证据； 因此本批产品存在污染胶塞导致产品无菌性失败的可能，该批产品作报废处理。 【要点备忘】 风险管理怎样结合无菌产品的特性？ 无菌产品的年度质量回顾需着重关注哪些方面？ 无菌产品的审计的要点？ 怎样进行无菌产品的偏差调查？ 32
无菌制剂GMP实施指南 2. 质量管理 无菌产品的变更有没有特殊要求？ 无菌产品的放行体系应关注的要点？ 文档和记录的要点？ 无菌产品的验证体系的要求有无关键点？ OOS是否有不同？ 投诉流程和类型是否有不同？ 召回的特征或需关注的要点是什么？ 怎样进行持续性改进流程？ 33
3. 人员 无菌制剂GMP实施指南 3. 人员 本章将探讨以下问题： 从事无菌药品生产的人员接受哪些特别的培训？ 对从事无菌药品生产的人员有哪些卫生要求？ 从事无菌药品生产的人员怎样做才能保持物品和表面无菌？ 对于无菌药品的生产来说，人员对最终产品质量的影响尤其大，在本章中，将重点阐述无菌药品生产对人员的基本要求和原则。对于人员的通用要求，请参见公用系统指南“质量系统”。 一个设计、维护及运行良好的无菌药品生产工艺能最大限度地消除人员的影响。随着无菌药品生产操作人员的增加，最终产品无菌的风险也会增大。为确保产品的无菌，无菌药品生产操作人员始终按无菌技术操作至关重要。 无菌药品生产对人员的基本要求和原则 建立并保持良好的质量保证系统，应配备足够数量并具有适当资质的人员完成各项操作，所有人员应明确理解自己的职责，熟悉与之相关的GMP原则，并接受包括卫生学在内的良好的培训。 人员的培训 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。 第二十九条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。 药品生产质量管理规范2010版 附录1：无菌药品 第二十一条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。 【技术要求】 所有无菌药品生产应该由经培训的人员操作。无菌药品生产管理者应有相关的知识，在无菌药品的制备中有实际的和理论的经验，在微生物学方面经过适当的培训。 所有在无菌药品生产工序工作的人员都应该完全意识到偏离了验证规程可能对产品和病人带来的风险。 34
无菌制剂GMP实施指南 3. 人员 无菌分装岗位操作人员的无菌操作技能、无菌生产过程可能发生的停机故障处理方法（维修和清洁）应通过无菌工艺模拟试验来确认。 培训课程内容应包括但不限于： 药品生产质量管理规范（GMP） 无菌操作技术 洁净室行为 微生物学 卫生学 穿衣技术 接触法取样方法 污染控制 受微生物污染的药物对病人安全的危害 关键工艺特性 无菌生产区域操作的特定书面规程 在无菌生产部门的管理人员应该对洁净区和洁净空气装置技术有所理解，对在该部门的特殊设计例如通风系统，HEPA过滤器的位置和级别，工作台类型，隔离器设计等有详尽的知识。 在无菌工序中工作的人员应该对无菌技术有特别的能力和技能。他们的无菌技术应该通过执行例如无菌工艺模拟试验等来定期地评估。 人员培训应有文件记录，记录应保存。 【实施指导】 对于进入关键区域的人员，都应接受严格的培训，培训应包括理论和现场的指导。可从实施非关键操作开始，当然这些非关键操作应在授权人员的监督之下。经过一段时间的实践后，通过无菌工艺模拟试验对这些员工进行关键操作确认和技能考核，之后这些员工方被允许在关键区域独立进行关键操作。通过无菌工艺模拟试验确认的人员如果在规定的时间内未进入关键区域操作，那么这些人员应重新接受培训并经无菌工艺模拟试验的关键操作确认和技能考核后方可进入关键区域独立进行操作。 在对人员进行培训时，仅仅有初次培训是远远不够的，负责培训管理工作的人员应该制定培训计划，人员应定期参加发展中的培训项目。 培训的目的是为了运用于实际工作。监督人员还应定期再评估每位从事无菌操作员工的能力及每个操作者在实际操作中对书面规程的符合性。 人员卫生 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第三十条 人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质35
3. 人员 无菌制剂GMP实施指南 量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 第三十二条 企业应采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。 第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 第三十五条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 第三十六条 生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。 药品生产质量管理规范2010版 附录1：无菌药品 第二十三条 高标准的个人卫生要求极为重要。应指导从事无菌药品生产的员工随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应由指定的人员采取适当的措施。 第二十五条 洁净区内不得佩戴手表和首饰，不得涂抹化妆品。 【技术要求】 人员的卫生状况与药品质量有关，应制定规程对员工进行健康检查，并保持良好的健康状况，传染病患者或体表有创伤的人员不宜从事药品生产。 进入无菌操作区内的工作人员患病（如咳嗽、感冒和其他类型感染）时，应向负责的管理人员及时报告；如患病状况可能影响产品质量，管理者应给这类职工另行安排适当的临时性工作。 无菌操作区内人员应保持双手卫生，避免裸手直接接触暴露的药品及与药品相接触的生产设备表面。手不应有可见的创口，若有也应用无菌的橡胶布完全盖住小伤口和感染处，人员的指甲修剪整齐并保持清洁。不要使用指甲油或其他可能散落尘埃粒子的化妆品。 人员在生产区、仓储区内不得戴装饰品，不得喝饮料、吃食物、嚼口香糖和吸烟等。 人员监测计划 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 药品生产质量管理规范2010版 附录1：无菌药品 第二十条 洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行。36
无菌制剂GMP实施指南 3. 人员 【背景介绍】 应建立人员监控计划，这个计划应能清楚地反映客观状况并有相应的解决措施。人员对无菌生产区的环境有很大的影响，以下着重讨论在无菌区对人员的监测计划。 【实施指导】 只有经过批准，经过专门培训的人员方可进入无菌操作区内，无论何时均需遵守这个原则。例如非无菌操作区的人员和外来参观者需进入该操作区时，必须经过有关部门批准，并由负责接待来宾的本区人员监督他们着装是否合适，是否已按该操作区域的规定执行。 每天或每批生产时，通过对每个操作人员手套表面取样实现对人员的监控。此取样计划还应包括衣着其它部位的取样点，且应有适当的取样频率。应根据风险评估的结果来制定取样部位和取样的频率。对那些从事强体力劳动的操作人员（如需要重复操作或复杂操作的人员），质量部门应制订更全面的取样计划。 无菌是无菌工艺操作的核心。在整个操作过程中，保持手套和衣着的无菌是无菌操作间生产人员的目标。在消毒后立即取样是不适当的，因为它会妨碍无菌操作过程中原先存在微生物的检出。当操作人员超过设定限度或呈现不良趋势时，应及时进行调查。调查后采取的措施包括：增加取样频率、加强观察、进行再培训、对更衣方式进行再确认，并在某些情况下将操作人员调出无菌操作区。 实验室人员 【技术要求】 无菌生产的培训、无菌操作、人员考核等原则也适用于无菌取样、微生物实验室的分析人员。对于参加无菌检查及内毒素检查的人员，应经过资质确认、考核，并取得上岗证。 如对实验室获得数据的正确性存有怀疑，那么工艺和系统的受控性和重现性就无法保证。 关键区域人员的良好行为规范 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第三十七条 操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备的表面。药品生产质量管理规范2010版 附录1：无菌药品 第二十四条 更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。 【背景介绍】 在无菌药品生产中，人员的影响是最大和最不可控的。因为在整个无菌药品生产过程中，人员在关键区域（参见 功能区设计）的行为习惯对无菌药品最终质量的影响最大，风险最高，所以以下重点阐述人员在关键区域的良好行为规范。 37
3. 人员 无菌制剂GMP实施指南 【技术要求】 A 关键区域的良好行为规范要求应包括： （1）尽量减少进入洁净区的人数和次数 进入洁净区的人员应保持工作需要的最低人数。检查和控制都要尽可能在洁净区外面进行，辅助人员尽量靠层流区域外侧，生产无关人员尽量不进入洁净区。进入无菌区人数应通过验证来确定。 （2）人员在进入无菌区域前应用无菌的消毒剂（如酒精）消毒双手，待消毒剂挥发干后方可进入无菌区域。 （3）仅用无菌工器具接触无菌物料 在处理已灭菌物料时，始终须使用无菌工器具。在每次使用期间，无菌工器具应保存在A级环境中，保存方式应能避免污染（如放在无菌容器中）。在操作全过程中，应在必要时更换工器具。 首次更衣后，应在必要时将所戴的无菌手套消毒或更换，以最大限度地降低污染的风险。人员不应以其衣着或手套的任何部位直接接触无菌产品、无菌容器、无菌密封件及关键表面。 （4）缓慢和小心移动 快速移动会在关键区域产生紊流。它们破坏单向流，造成超越洁净厂房设计及控制参数的不良状况。缓慢和小心移动是洁净厂房始终遵循的基本原则。动作应尽量平缓，尽量避免下蹲动作，更不应躺在地面或坐在地面上。如果因为维修不可避免这些动作时，维修后应立即更换衣服，并避免交叉污染。 （5）保持整个身体在单向气流通道之外 采用单向流设计是为了保护无菌设备的表面、容器-密封件以及产品。在关键区内单向流保护的破坏会增加产品污染的风险。 （6）用不危害产品无菌性的方式进行必要的操作 为保持无菌物料附近的无菌状态，应在适当的侧面进行操作，在垂直单向流条件下，不得在产品上游方向进行无菌操作。 （7）在关键区域的任何情况下，人员间应保持一段距离，人员的着装（包括无菌手套）不可相互接触。操作人员尽可能不说话，必要时，可先退出关键区域后再与其他人员交谈。 （8）每次接触物品后应对双手进行消毒，晾干后进行下一步操作。即使没有接触任何物品，也应定期（如每隔10到20分钟）对双手进行再次消毒。如果在关键区域内进行关键操作（如涉及所有灌装部件、悬浮颗粒及浮游菌取样口操作等）之前进行了其他操作，则应退出关键区域重新消毒双手后方能进入关键区域进行关键操作。 （9）进入关键区域后应定期检查着装，尤其在进行动作幅度较大的操作之后应确认头套、脚套是否穿戴紧密。 （10）在关键区域中的任何时候，双手都不应接触地面。如果不小心接触了地面，那么必须立即返回更衣室内更换手套后方可进入关键区域。 38
无菌制剂GMP实施指南 3. 人员 【实例分析】 A 无菌操作及相关规范评估 无菌技术，安全和质量保证：具备资质的评估人员将评估被评估人员完成以下表格中每一栏描述的情况。如果被评估人员完成了以下表格中描述的情况，在表格相应位置打“√”；如果未完成表格中描述的情况，在表格相应位置打“×”；如果活动不适用于评估，填写“不适用（N/A）”。 观察结果 根据SOPs完成适当的手消毒,着装和穿戴手套的过程 使用合适的试剂消毒A级区的设备表面 在将部件/瓶子放入A级区工作区域前使用合适的试剂消毒 仅将必需的物料放入A级区工作区域，引入前进行合适的处理 不阻断或破坏关键区域的进风 确保注射器，针头和管子分别包装完好，仅在A级区工作区域中拆开包装 仅在直接制备区域的层流A级区条件下的进行操作 不应将关键部分暴露在可接触污染或比A级区更糟的空气下 用70%无菌异丙醇喷洒消毒胶塞，注射口，安瓿瓶颈，并有充分干燥 在不接触污染的情况下将针头装在注射器上 在不接触污染的情况下刺破瓶子胶塞和刺穿输液口 正确标记 在延长操作时，通过喷洒70%无菌异丙醇对无菌手套进行常规消毒 根据制造商的说明书清洁，设置和校验自动混合装置 根据制定的政策或被认可的指南处理尖锐物和废弃物 立即通知被评估人员所有不可接受的活动，并演示和告知正确的行为。 对于现场观察中发现的一些共性不良习惯，或需改进的操作流程，需要进行整改。整改时可以通过更新培训资料和标准操作流程，重新进行培训等。 无菌区着装和更衣确认 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第三十四条 任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 药品生产质量管理规范2010版 附录1：无菌药品 第二十四条 更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染39
3. 人员 无菌制剂GMP实施指南 物带入洁净区。 第二十六条 工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。 C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。 A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 第二十七条 个人外衣不得带入通向B、C级区的更衣室。每位员工每次进入A/B级区，都应更换无菌工作服；或至少每班更换一次，但须用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。 第二十八条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应确保其不携带有污染物，不会污染洁净区。工作服的清洗、灭菌应遵循相关规程，并最好在单独设置的洗衣间内进行操作。 【背景介绍】 洁净室内操作人员快步行走时发菌量远大于静止时的发菌量；咳嗽会增加发菌量，而打一次喷嚏会大大增加发菌量；穿衣也会使发菌量大大增加。 无菌操作前及无菌操作全过程中，操作人员的活动应注意避免衣着遭受不必要的污染。 【技术要求】 只有经过培训、考核并衣着适当的人员方可进入无菌操作区。所有需进入无菌实验室和无菌生产区(包括A级及B级区域)工作的操作工、机修工、QC/QA 取样人员必须接受更衣程序的确认，并公布合格者的名单，定期监控并进行趋势分析，以确保进入无菌区的所有人员是“会穿无菌衣”的。有条件的话，QA部门应摄下每个人的更衣程序并加以保存，作为染菌的研究资料，定期进行检查。 衣着应当成为身体和已灭菌物品的暴露区之间的屏障，它们应能防止身体产生的微粒及脱落的微生物所致的污染。衣着应不脱落纤维、灭菌并覆盖皮肤、头发（衣着这里是面罩、头罩、胡须覆盖物、保护性眼罩和弹性手套等的统称）。如衣着的任何组成部分损坏，则应立刻更换。手套应频繁消毒。 由于人工操作生产线的局限性，操作人员必需在无菌区域进行工作，同时也成为无菌环境的最大污染源之一。无菌着装作为"包裹"操作人员，避免污染环境和产品的一个重要手段，它本身的无菌性就显得尤为重要。企业应建立恰当的无菌着装管理流程，并避免它们在灭菌后使用前的储存期间受到二次污染。例如对于使用湿热灭菌进行无菌衣着的灭菌时可以考虑使用透气呼吸袋进行包裹，这样衣着灭菌后可以有较长的有效期（如1个月），有利于企业充分利用灭菌釜，同时可以避免无菌衣着在储存期的二次污染。 40
无菌制剂GMP实施指南 3. 人员 另外由于无菌衣着是用来"包裹"操作人员的，那么无菌衣着的材质(布料)和缝合部位的密封性就非常重要。在无菌衣着多次清洗或灭菌后这些缝合部位及材质本身的紧密性就会变差，所以要控制重复清洗和灭菌次数，避免无菌衣着的完好性”失效”，企业可以根据衣着的材质设定合理的重复清洗和灭菌次数，重复清洗和灭菌的次数应经过验证，同时在清洗后或灭菌前仔细检查无菌衣着的完好性，可以有效防止此类问题。 【实施指导】 A 建立更衣的标准操作程序 人员进入无菌区先得通过气锁间，但人是主要污染源，以致成为污染无菌环境的主要威胁。无菌的衣服、鞋套、手套、帽子、口罩以及眼罩对所有要进入无菌区的人来说是必需的。由于无菌着装对控制微生物污染有重要意义，企业应根据具体情况制定合理的更衣程序，建立完备的更衣标准操作程序(SOP)，并遵照执行。 B 更衣的确认程序 应当制订监控计划，检查、评估人员对无菌操作规程的执行情况。应制订更衣确认程序，以评估操作人员按规程更衣后保持衣着要求的能力。 (1) 确认的程序 ①每个受训者事先必须先经过无菌操作的培训，如无菌衣穿着的SOP，接触法取样的方法，污染控制和无菌操作技术等。 ②进入无菌区前，受训者先要进行更衣的实践。 ③管理人员必须向每个受训者解释更衣表面监控的程序。 ④将表面监控用在3次更衣程序上。受训者经过3次更衣练习，直到达到“会穿衣进入无菌区”的程度。 为了提高工作效率，减少重新更衣过程。可以规定在进行某些操作后只是更换手套或眼罩而不必更换整套无菌服装。在这种情况下更衣确认就要模拟手套或眼罩的更换过程确认更换手套时不会增加无菌服装的微生物污染。具体操作为，正常更衣后进行取样，然后进行手套或眼罩更换，更换手套后进行第二次取样。 ⑤每次表面监控用直接接触法或棉签法取样。 应说明取样点的合理性。 (2) 频率 ①每个初次受训者必须经过3次更衣试验达标后才能进入无菌区。 ②更衣已合格的人员每年需重复一次更衣试验，尚未进入无菌区的人员根据风险评估的结果定期重复。 ③当发现合格人员中有违反更衣程序趋向时，须重复l～3次更衣试验。 因自动化操作而人员数量很少时，通常只需一年作一次年度的再评估。其它形式的无菌操作，如出现不利条件，则应增加检查/确认的次数。 41
3. 人员 无菌制剂GMP实施指南 (3) 更衣合格标准 ①已证明受训人掌握了更衣程序、污染控制和无菌技术。 ②资料和录像显示出受训人3次更衣试验的程序都是正确的。 ③3次试验的微生物检测结果在合格标准内。 为保护暴露的无菌产品，人员应保持良好的衣着质量并严格按无菌要求操作。应有书面规程阐述什么情况下（例如，有3个月没有进行无菌操作或日常监控结果超标），人员应当接受再培训、再考核或安排到其它生产区工作。 C 无菌区行为规范的观察体系 由于无菌生产工艺过程人员操作是主要微生物污染来源之一，建立良好的现场观察体系能够有效督促现场工作人员培养良好的操作习惯，改善无菌保证水平。USP 32 <797>无菌制剂规范强调了现场观察的重要性）。现场观察的方法可以是多样化的，例如通过观察视窗，通过监控录像系统甚至委派人员进行现场观察。观察的范围可以包括： 个人卫生习惯及着装过程 无菌操作习惯 清洁和消毒规程的评估 具体进行评估时企业可以参照自己制定的标准操作规程（SOP）条款进行对照，也可以根据GMP条款或本章描述的一些良好行为规范进行考核，并通过考核记录定期反馈给一线员工。 对于现场观察中发现的一些共性不良习惯，或需改进的操作流程，需要进行整改。整改时可以通过更新培训资料和标准操作流程，重新进行培训等。 通过现场观察——问题记录——问题反馈——更新文件——加强培训——现场观察的持续改进体系，不断提高无菌操作的规范性。 【实例分析】 A. 用接触碟法取样进行更衣确认程序的表面监控 取样点如下： 双手手指印 头部 口罩 肩部 前臂 手腕 腿部/靴子 眼罩 42
无菌制剂GMP实施指南 3. 人员 在设计这些取样点的位置时应充分考虑实际生产过程中整个人员着装被微生物污染的可能性大小，以及着装的残存微生物对于产品的污染风险的高低。 所有取样点都在身体的正面(迎风面)，因为操作员在洁区内工作时大部分时间都是往前走的，所以正面被空气中微生物污染的概率更高,需要重点监控； 强调了双手的取样，因为操作时大部分的动作都通过双手完成；引起污染的概率更高，尤其是手腕处。 关注手腕和口罩/眼罩的取样，因为这些部位更靠近人体皮肤，容易在运动中受到污染。 B 个人卫生及着装规范性评估 个人卫生和着装：由具备资质的评估人员来评估被评估人员完成以下表格中每一栏描述的情况。如果被评估人员完成了以下表格中描述的情况，在表格相应位置打“√”；如果未完成表格中描述的情况，在表格相应位置打“×”；如果活动不适用于评估，填写“不适用（N/A）”。 观察结果 恰当的着装和行为 在进入外围洁净区时未化妆及佩戴首饰（如手表，戒指，耳环等） 不得将食物和饮料带入或存放在外围洁净区或更高级别洁净区 意识到清洁和脏的区域的分隔线并观察相关活动 穿鞋套或指定的清洁区的一次性工作鞋，将鞋套和指定清洁区的工作鞋合适地放置在分隔线 相对洁净的一侧 如果必要穿戴胡须套 穿戴口罩，口罩必须遮住鼻梁至下巴的部分 根据规程清洁双手：用肥皂和温水清洗双手及前臂至少30秒 用不掉落纤维的毛巾或烘干机烘干双手和前臂 选择合适的服装，检查是否有洞，破损或其他缺陷 检查头发是否被全部覆盖住，没有任何部分暴露 用无水酒精通过持续擦拭再次消毒双手，在穿戴无菌手套前使双手完全干燥 穿戴合适尺寸的无菌手套，确保穿戴后紧实，在手指处无其他空隙 检查手套确保无任何缺陷，洞或破损 在涉及无菌区活动时，在进入直接的无菌区工作前和接触到可能污染手套的物品或表面后， 都需用无菌的70%异丙醇消毒。 去掉在外围洁净区使用的人员保护装备 脱掉手套，清洁双手 脱掉衣服并丢弃，或者悬挂在钩子上用于在同一个工作日内重新使用 脱掉口罩，头套和胡须套(如果有) 脱掉并丢弃鞋套或一次性使用鞋子，确保将无鞋套的脚放在隔离线较脏的一侧并再次消毒双 手(在每次离开配制区域时每次都需脱掉并丢弃鞋套) 立即通知被评估人员所有不可接受的活动，并演示和告知正确的行为。 对于现场观察中发现的一些共性不良习惯，或需改进的操作流程，需要进行整改。整改时可以通过更新培训资料和标准操作流程，重新进行培训等。 43
4. 厂房设施 无菌制剂GMP实施指南 4. 厂房设施 本章将探讨以下问题： 总体厂房设计需要考虑哪些因素，及应该遵循的理念？ 如何设计厂房设施的布局？ 无菌操作区建筑设计和装饰时的注意点？ 洁净区气锁的设计与运用？ 传递区域的设计？ 药品的生产过程通常分为制造阶段和贮存阶段，包括从物料称量、混合、粉碎、配制、过滤、冻干、灌装、灭菌等工序，以及包装、成品的贴标签和储存等所有的内容。 生产过程中通常需要仓库、办公场所和实验室等其它辅助设施，这些辅助设施应设置在工厂内部或者工厂附近。 每部分生产设施的设计都应致力于将污染风险降至最低。比如，通过人员更衣程序、物料的预处理等，将外来的污染最小化；通过空气过滤、气流方向和提高房间气压等控制生产环境；并通过物理隔离等合适的方式保持房间的气密性。对于人流和物流，在厂房设施的设计时，不能仅仅考虑对产品的合理保护，而是应综合考虑各种因素，进行整体设计。 本章主要强调整体设计的重要性，通过一些图例来说明厂房设施的合理布局、建筑设计和装饰的要求。 设计和布局 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第四章 厂房与设施 第一节 原则 第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十九条 应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 第四十条 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。 第四十一条 应对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十二条 厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 第四十三条 厂房、设施的设计和安装应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措44
无菌制剂GMP实施指南 4. 厂房设施 施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。 第四十四条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的直接通道。 第四十五条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 第二节 生产区 第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一） 应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； （二） 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口； （三） 生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； （四） 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； （五） 用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应经净化处理； （六） 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 第四十七条 生产区和贮存区应有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 第四十八条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒。 第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的45
4. 厂房设施 无菌制剂GMP实施指南 部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。 第五十一条 排水设施应大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。 第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。 第五十五条 生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求。 第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。 第三节 仓储区 第五十七条 仓储区应有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。 第五十八条 仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存于安全的区域。 第六十条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。 第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。 不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。 如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。 第六十二条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。 第四节 质量控制区 第六十三条 质量控制实验室通常应与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。 第六十四条 实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。 第六十五条 必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。 46
无菌制剂GMP实施指南 4. 厂房设施 第六十六条 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应符合国家的有关要求。 第六十七条 实验动物房应与其他区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。 第五节 辅助区 第六十八条 休息室的设置不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。 第六十九条 更衣室和盥洗室应方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。 第七十条 维修间应尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。 附录1：无菌药品 第七章 厂房 第二十九条 洁净厂房设计时，应尽可能考虑避免管理或监控人员不必要的进入。B级区的设计应能从外部观察到内部的操作。 第三十条 为了减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不应有难清洁的部位。门的设计应尽可能便于清洁。 第三十一条 无菌生产的 A/B 级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应有适当的设计、布局和维护，以降低微生物污染，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应能防止微生物的侵入。 第三十二条 更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。 第三十三条 气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。 第三十四条 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应能确保对周围低级别区的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。 应特别注意保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。 当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性、活病毒、活细菌的物料或产品时，空调净化系统的送风和压差应作适当调整以防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排风应作去污染处理（如排风口安装过滤器）。 第三十五条 应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。 第三十六条 应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差47
4. 厂房设施 无菌制剂GMP实施指南 表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。 第三十七条 由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。【背景介绍】 厂房设施的布局必须进行整体设计，在满足生产和设备布局要求的同时，考虑到房间特定功能，便于生产、操作、清洁和维护（常规和非常规），具有合适的气流方向，并提供最佳的人流、物流和产品转移方法。 建筑设计时应该考虑进行合理的装饰，以提高环境的清洁卫生和和安全性。除此之外，建筑还必须符合相关防火规范和建筑法规的要求。充分考虑区域等级的划分和安全防护，应该具有防化学物品、防静电及防爆救援措施等。在洁净室进行维修或在墙/地上进行设备安装时，应该考虑整齐、干净、密封的接口。洁净室设计的基本要求是能达到墙与地的无缝、圆滑的连接，以及容易对角落进行清洁要求（见表4-1）。 还需要考虑的其他方面包括：人流和物流入口的整洁、进风口和排风口位置、与之相关的设施的排气口、和避免交叉污染风险的措施。 【实施指导】 在布局设计时，首先应了解产品生产过程的要求，由此制定出一个设备设施明细表。另外在设计过程中，设计人员、建筑人员、工程人员和品管人员之间应该加强合作，这是成功设计的关键。设施明细表应该对所有影响生产操作的区域进行评估，确定相互之间的关系，建立符合GMP和生产要求的最佳流程。 图4-1是一个典型的设施明细表，这是设计的基础。在设计时应从整体上进行设计，对人流、物流和产品的转移有充分的理解，并考虑到HVAC和其他设施的设计。 图4-1 设施明细表示例 48
无菌制剂GMP实施指南 4. 厂房设施 结构单元应表明设备/操作尺寸、公用设施和员工通道的允许空间。图4-2是一个典型的例子。 图4-2 结构单元示例：灌装线 生产流程图和设施明细表决定了设备之间的关系，以及各结构单元组合的方案。将所需的结构单元有效排列结合起来并达到设施明细表的要求，便形成了布局设计。应将设备的需求和人流、物流要求结合起来形成一个有效的布局。图4-3给出了一个示例。 图4-3 概念性布局的示例 设备布局设计时，应考虑到房间尺寸、建筑框架和进入路线，并满足消防要求。图4-4是一个设备布局的例子。 49
4. 厂房设施 无菌制剂GMP实施指南 图4-4 设备布局示例 为了进行无菌产品的生产，人流和物流的设计应尽可能减少对洁净区的污染。为达到这一要求，应特别注意无菌生产过程的洁净房间，因为这些洁净房间是存放容器的区域，并且产品会暴露于此。 人流设计时，应确定从公司大门、办公室或操作区域到更衣区的一个合理的路线。对于产品、原料、设备和人员流动，应在设备布局图纸中明确阐述，如图4-5和4-6所示。 图4-5 物流图 50
无菌制剂GMP实施指南 4. 厂房设施 图4-6 人流图 产品、原料和设备流向应当有下面特征： 布局设计能够防止产品的交叉污染、环境的交叉污染和产品/操作者的相互接触； 如果能满足以上要求，最好进行单向流动； 通过普通区域（如：气锁）在不同洁净室之间同时进行双向流动，尽量不使用连锁门、指示灯、报警器或类似的设备。应该提供可供选择的单独进口和出口； 操作过程中的废弃物应该在不与产品接触的条件下（包括废弃物与产品的直接接触或产品在有废弃物的环境中的放置）立即从无菌区域挪出； 应提供生产过程中的储存场所； 为防止混淆，物流要合理。 人流进入洁净区时应注意以下问题： 遵守更衣规范； 员进出走动时应有足够的空间，特别是出口，这与生命息息相关； 遵守GMP和洁净区规范； 防止无关人员出入洁净区； 气锁、更衣区域、延时或其它报警系统等的设计应能防止人员同时进入同一地方； 最好设计为单向人流，这样就不需要防止交叉污染、保护人员安全的防护措施； 对人员健康有特殊危害或安全上有特殊要求的，应设计特殊的控制系统； 尽量减少进入洁净区的次数； 由于要维持不同的压差，在不同级别的洁净室之间要安装气锁。 51
4. 厂房设施 无菌制剂GMP实施指南 为了提供一个合理的设计，除了以上内容外，布局还应该考虑下列问题： 确保房间的气密性，应尽量减少设备与建筑的接口。若无法回避，设备应当安装在便于进行安装、清洁和房间密封维护的位置。 尽量将维护区域和管道置于洁净室外，以便维护。 设计中应考虑设备更换、日常维护/长期维护/关键部件的更换。 建筑物中的总管道和维修区域应该在横向和纵向同时分布。 HVAC产生的气流应与设备布局相符合，这才能保证在关键区域内无不稳定气流和死角，并且能确定产品表面可能被污染的区域。 在使用隔离技术时，应考虑到隔离区域内物流和人流的显著变化。 在无菌区域，应避免平面分布，同时要阻止不需要的层流分布。 在无菌区中不应设计水槽。 总体厂房设计中，不仅应该考虑设备设施的初始投资，还应考虑设备设施整个生命周期内运行和维护的成本。如果初始费用很高，因为使用了更好的材料，可能意味着更少的运行和维护成本，从而有效控制设备在整个生命周期内的总体费用。 对于无菌设施，无菌区域（包括HVAC）的整体成本很明显高于其他设施。因此，在不影响有效操作和生产过程的情况下，应尽可能减小此区域的面积。 功能区设计 一般而言厂区设计时厂区功能可分为以下五类： 产品、部件的无菌操作区。 无菌操作区相邻接的物料/人员气锁。 无菌操作区关联密切的准备区。 无菌准备区的邻接区域，如物料气锁、人员的洁净更衣室、外包区等。 一般的辅助/支援功能区，如仓储、事务区、生活区、一般区外的无防护要求流通区，厂区更衣间等。 以下将针对重要区域的功能设计分别进行阐述： 无菌操作区 为了最大限度的减少产品污染的风险，可以考虑采用以下措施： 关键生产区域（如无菌操作区）采取嵌入式的设计，在外部设置保护区域 （图4-7 嵌入式的设计），使外界对无菌环境的影响降到最低。 通过空气过滤、气流方向以及适当的压差等方法，可以建立符合规定的洁净环境。 在生产过程中，不可避免的会向无菌区域内传递相应的物料和设备，以及产生相应的活动，并且在需要的地方，还会有人员的出现。因此，对于无菌生产工艺，为了维持生产环境和无菌工艺的安全性，必须对人流和物流进行合理设计。 关键区域内，严格控制人员和物料的进出 52
无菌制剂GMP实施指南 4. 厂房设施 所有洁净区的内表面，应通过设计确保其易于清洗、消毒，并且在需要时可进行灭菌。 生产区有保证生产的足够空间 图4-7.无菌关键区域嵌入式设计示意图 外部区域 走廊、办公室、餐厅等 传递区域 以可控的方式，将人员、物料从外部区域引入生产区域 清洁区域 提供一个保护层，最大限度的减少 对关键区域的风险。 关键生产区域 外部清洁 人员 更衣制物料 更衣配 如：灌装位置 灭菌外部清洁 容器\密封组件 气锁 【背景介绍】 气锁是指设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。气锁间分为人员气锁间和物料气锁间。气锁的设置很大程度取决于建筑、机器设备的布局，也取决于气流组织方向。设置气锁的目的是在人员或物料出入时，控制气流，能尽量减少微生物和其他污染。 气锁可能的主要功能： 有效地阻止空气污染； 保持二个区域间的压差，避免低压报警； 在进入或到达洁净区前，提供一个更衣间。二室或二室以上的气锁可用以分步更衣； 设计成小间，但仍有适度的气流，很高的换气次数，很短的自净时间，因此，有一扇门打开时，最大限度降低了污染的引入。欧盟附录无菌药品中阐述很明确：更衣室的最终阶段，其静态要达到所进入区域的级别。它的基本概念很清楚，即当通往高要求级别的门打开时，气锁所引入的污染应当对洁净区没有什么影响； 为进出物料、设备提供消毒/清洗的场所/物料缓冲。通常物料缓冲应大一些，但其换气次数可低一些，可以将设备放置长一些时间，以逐步降低粒子污染的水平； 作为高压或低压缓冲，控制特殊的工艺污染物侵入或外泄（通常是有危害性物质）。 53
4. 厂房设施 无菌制剂GMP实施指南 特别小的气锁称为“传递窗”，太小，不适用于人员，但通过它门缝的换气次数很高。洁净度很高的房间（C级或高于C级），传递窗/柜应有高效过滤器。 【技术要求】 气锁的设计需考虑以下的方面： 气锁间两侧的门不应同时打开 气锁应该包括被一个sit-over（指区域隔离，如更鞋凳等，下同）隔开的两部分 设置气锁间的布局与设施 【实施指导】 A. 人员气锁间 人员气锁间通常是一个相对小型或中等大小的房间，这些房间要达到一定洁净级别。通过气锁，连接不同洁净级别之间相邻的区域。 “sit-over系统”的气流组织容易得到确认，管理方便。它可以对两个洁净级别的区域提供一个合适的空气流速，而且可以与人员的活动有机的结合起来。对门的要求是：能维持操作区域具有一定的压差。 用来存放未使用或使用过的洁净服（短期存放）的衣柜应该可以通风，或者在衣柜上安装UV灯，以满足洁净级别要求。在B级区使用过的洁净服应该存放在符合B级洁净要求（B级，带通风）的衣柜中；在C级区使用过的洁净服应该放在符合C级洁净要求（C级，带通风）的衣柜中。 (1) 在控制区（下图中以E级表示）/D级区的气锁 为了防止未控制的气流从气锁通过，从控制区到D级区的气锁门带锁，或者门上至少有标识（如“禁止进入”指示牌）。 布局：气锁应该是被一个sit-over分开的两部分(请阅读图4-8)。 图4-8 从控制区到D级区的气锁 门带锁sit-over 气流方向示意图 高效送风口 E D DE 控制区域：设置存放控制区域洁净级别或私人衣服的衣柜，洗手池，D级区衣服的存放区域。 54
无菌制剂GMP实施指南 4. 厂房设施 D级区域：设置存放D级洁净级别衣服的衣柜，洗手池，手消毒剂。 通风：符合D级区（微生物、微粒子）的气流方向应该是从上向下送风，经由sit-over，到达控制区。用发烟管确认气流方向。 (2) 在D/C级区间的气锁 为了防止未控制的气流由气锁通过，从D级区到C级区的气锁门带锁，或者门上至少有标识（如“禁止进入”指示牌）。 布局：气锁应该是被一个sit-over分开的两部分(请阅读图4-9)。 图4-9 从D级区到C级区的气锁 气流方向示意图 高效送风口 门带锁sit-over D D CC D级区域：设置存放D级洁净级别衣服的衣柜，鞋架，洗手池，烘干器，手消毒器。 C级区域：设置存放C级洁净级别工作服的衣柜，存放C级鞋子的鞋架，袜子，在sit-over旁边有手套和口罩，手消毒器。 通风：符合C级区（微生物、微粒子）的气流方向应该是从上向下送风，经由sit-over，到达D级区。用发烟管确认气流方向。 （3） 在D/B级区间的气锁 为了防止未控制的气流从气锁通过，D级区的“第一个气锁”门带锁，或者门上至少有标识（如“禁止进入”指示牌）。 第一个气锁的第二扇门也是带锁的。第二个气锁被sit-over分成C级、B级两个区域，通过气锁是到达B级区（请看图4-10）。 55
4. 厂房设施 无菌制剂GMP实施指南 图4-10 从D级区到B级区的气锁 布局：这个区域被分成3个部分，在第二部分中，C级/B级区被一个sit-over分开。 D级区域：设置存放D级洁净级别衣服的衣柜，鞋架，过渡到C级区的拖鞋，洗手池，烘手器，手消毒器。 C级区域：设置存放可选无尘内衣的衣柜，放拖鞋的鞋架，自动取袜器，洗手池，烘手器，在sit-over旁边有手套和口罩，手消毒剂，喷雾消毒器。 B级区域：在sit-over下可以放置B级区鞋子，有存放B级区穿的无菌衣服的橱柜，有存放可重复使用的B级区的服饰（外套，头套），护目镜，消毒剂，喷雾消毒剂。 通风：符合B级区（微生物、微粒子）的气流方向应该是从上向下送风，经由sit-over，到达C级区。用烟雾试验确认气流方向。 B. 物料气锁间 物料气锁间是指设备（容器，箱子，货物，机器附属物）从一个洁净区转移到另一个较高级别洁净区的通道。这些符合洁净度等级的工作区域，可以通过气锁达到。每次只能打开一扇门。物料气锁通常被两个门隔成不同洁净级别的区域。 布局：设施包括存储喷雾消毒剂等的橱柜。 通风：单个气锁室（如果房间面积比较小）通常不设置通风，因为空气能被洁净级别高的区域的气流更新。 图4-11和图4-12表示了D-C和D-B的物料气锁。 图4-11 D-C的物料气锁 D C C 56
无菌制剂GMP实施指南 4. 厂房设施 图4-12 D-B的物料气锁 D C B B 在双气锁中，洁净级别高的房间能够通风，干净的空气从门缝扩散到前室中，以至于在其余环境中能维持一定压差。 物料：所有通过气锁进入一个更高的洁净度等级的物料，必须要清洁并消毒。必须记录在气锁消毒停留的时间。 【实例分析】 A. 气锁在HVAC的运用 图4-13 压力式气锁的分类 （1） Cascade梯度式气锁 此气锁适用的场合： 有洁净度要求，但无隔离方面的要求 有隔离方面的要求，但无洁净度要求 梯度式气锁从无菌生产的操作间向外，但应处于远离有危害物厂房的进入端。通常气锁二侧的压差为10~15 Pa，气锁间内的压力在二者之间，这取决于开哪一扇门。气锁房间之间没有必要保持10~15 Pa。测试的压差是在二个区之间，不是在二个房间之间。因此，只要有一扇门开着，压差就显示出来了。 57
4. 厂房设施 无菌制剂GMP实施指南 图4-14. 正压气锁相关性示意图 气锁要有自己的送风及回风管路，现已不常采用无通风的气锁了。进入气锁的气流和从气锁排出的气流是相同的。通过门的渗漏风建立起压差。送风从高洁净侧进，回风在低级别侧出。可以用洁净间末端高效过滤器的风机来加大换气次数，形成“风淋”，对进入洁净间的人员进行风淋。 （2） 特殊气锁 如果对洁净区及产品隔离二方面均有要求，就可能需要采用正压（我国俗称风帘或风墙）或负压式气锁。正压式气锁通常用在非洁净操作区，也有用在有害产品更衣或物料进入生产区气锁的场合。正压气锁应当达到相应洁净区的洁净度。 有危害品暴露的建筑，通常用正压气锁或负压气锁来隔离有危害的物质。有低湿度要求的生产区，应采用低湿度的气锁。 正压气锁通常用于“污染操作”（如脱衣，物料清洗/出气锁间）。当一扇门打开时，正压气锁的压差会瞬间下跌，报警控制的设定要考虑到此情况。压差的方向不能倒转。对非洁净区，没有压差数据的要求，但最好有一定的压差，此压差比现行压力传感器可靠的检出限应高一些。 ① 正压气锁 正常设计的正压气锁在关门时，洁净区间的压差应为10-15 Pa。正压的动态洁净度应与相应的操作区相同，因为正压会向洁净间渗漏空气。因相邻房间建筑的差异，门二侧的压差可能有所不同，但这一般不是问题。 如是保护非洁净区，压差低一些也是可认可的，但应做到可以测试。此压差比二个区间的压差要高出5-8 Pa. 这类气锁的送风应比回风大许多，否则因空气渗漏，可导致压差为零。 正压气锁用正压方式隔离应是强有力的，因为穿过门缝的气流和气锁内气流的速度是不相同的，穿过门缝的气流要延伸到很远的地方。 58
无菌制剂GMP实施指南 4. 厂房设施 图4-15 有隔离要求无菌药品正压气锁示意图 ② 负压气锁 正常设计的负压气锁在关门时，洁净区间的压差应为10-15 Pa。与正压气锁的情况相似，门二侧的压差可能有些差异，负压气锁的设计，通常比二个区间的压差要低5-8 Pa. 尽管抽走的空气比送风要大，建议气锁间要送风，以促进污染状态的自净。 图4-16 负压气锁示意图 无菌准备区和辅助区 连接无菌区的准备区和辅助区与核心区的无菌操作是相互依存的，为了确保关键区域的GMP符合性，辅助区域应与洁净室紧邻，以尽量减少相关的操作，但必须与非洁净区保持完全独立。如果有必要，他们可以相邻，通过视窗和传递窗连接。 连接二侧的高压灭菌柜、隧道烘箱、清洗机，可以作为进入洁净区的机械辅助室。进入通道应该设置在二个区域中的低级别区域，在关键区域一侧应该严格密封。这些服务区域应该对相邻区域保持正压。 洁净室吊顶的最佳维修方案，设计便于行走的维修通道。如高压灭菌器，可以通过维修通道进行维修（最好从生产区外部进入作业）。 更衣室的设计须与更衣规程相符，且更衣效果需由现场操作人员确认。进入无菌操作区的更衣间应尽可能设置专用的入口/出口以防止无菌衣着交叉污染。洁净区和无菌操作区的更衣室可设置在同一区域，但应对区域内的人员行为进行控制；或分别设置洁净区和无菌操59
4. 厂房设施 无菌制剂GMP实施指南 作区的更衣室。更衣用器具应适用于C级或更高洁净级别，以确保更衣室的标准和装饰与进入区域相适应。 图4-17. 无菌准备区和辅助区设计示意图 人员物料/部件支持系统容器/密封设备空气/水/洁净服原辅料组建部件气体溶液进无菌区域的控制清洁/清洁/无菌操作区域灭菌灭菌关键区域出无菌区域的控制废料可重复使用的设备部件衣服物料废液产品 传递区域 物料、设备和人员通过传递区域和气锁出入洁净室的区域时，必须具有合适的转移方式。 物料必须是清洁的、去除外包装后转移至特定的洁净区托板上。这个区域必须有二个托板大小，便于清洁，并且对于二侧的转动设置权限控制。在细节设计和装饰过程中，应根据在运转设备设施的位置（见表4-1）确定，并关注其耐用年限。 输送带必须与气锁/受控的入口/出口通道结合，并由专业团队在厂房建筑和装饰过程中完成设备安装。 设备进入关键区域，例如，通过完成安装和装饰的内置高压灭菌器。加载系统和门的机械装置，对于灭菌柜四周的空间分布是关键因素。 人员气锁应该明确更衣的区域，并配备合适的更衣长凳、洗手设施、衣服存放设施、镜子和权限控制设施。厕所设施不应该设置在这个区域。 仓贮区 仓库内的原料贮存区一般应远离核心洁净区。但要求在准备区和无菌操作区内可存放一定量的半成品、产品、部件。核心洁净区内的贮存区需有专用区域并且使用专用的HVAC。 建筑设计与房间装饰 建筑设计 洁净室的建筑设计需满足以下关键点： 60
无菌制剂GMP实施指南 4. 厂房设施 洁净室的基本功能是为特定的活动和其相关设备提供一个密封的环境； 表层材料需无脱屑、无孔、防止微生物滋生； 表面平滑易于清洁，框架、接口应尽可能最少； 表面应可耐受使用多种化学物质的清洁、消毒，且可防止氧化； 对于设施、设备及其终端应注意上述要求； 门的硬件配件应最少，推荐使用闭门器，可使用自动近距离传感器。一般门朝向与气流方向相反以便维持压差。但设计门朝向仍应优先考虑火灾时的紧急逃生线路。 表4-1 建筑材料/抛光等级 环境一般区 管理区 100000级 10000级、100级 标准 不应存在可滋生微生物的借表面应光滑、易于清洁。典口和缝隙。表面应坚固、无建筑通常采用标准结构。典型型的材料包括混凝土、环氧孔、便于清洁、消毒 通常采用标准结构。因素 材料如混凝土地坪、环氧地坪、VCT、无缝乙烯树脂、典型材料如混凝土典型的材料包括单乙烯、环 地坪、VCT、无缝乙烯树耐化学腐蚀的涂层、水磨石。地坪、耐磨涂层。 氧地坪系统。墙壁和地板系脂、水磨石。 地面 密封的排水口。 统的整体的基地。不允许设置地漏、排水沟。 如果填充了金属网、一般可采用标准结构。典无风接口处应不得滋生细墙体结构应坚固、无孔隙。石膏板、CMC则不型材料包括CMU、石膏菌。表面光滑、坚固、无孔。典型基板材料包括CMU、石需单独操作。 板、金属板（便面处理材典型材料包括石膏板、有耐膏板、金属板（表面环氧乙料应坚固耐用、易于清注意:作为划分存贮化学腐蚀的涂层处理、乙烯烷涂层）、树脂喷漆、金属或洁）、瓷砖 内墙 物料、设备的方法，板或墙表面喷漆、带有金属PVC覆层。 如程序可确保产品注意：软质材料如塑料帘或乙烯基树脂的板框系统。 材料保管在适当的可作为纺织微生物污染的转角/圆弧应可加强防尘能位置，可采用如柱、补充方法，如HVAC系统 力。 链条、移动屏风。 的结合处使用塑料帘。 应无可产生微生物滋生的接口、缝隙存在。表面应平滑、物料或产品暴露的可防止非环境控制区域对此坚固、可清洁、可消毒、无区域一般不设天棚此区域内一般要求进行天区域产生的污染，即天棚顶孔。典型材料包括石膏板、（如，一般的贮存环棚。典型材料包括吊顶（聚部空间。典型材料包括聚酯有耐化学腐蚀的涂层处理、天棚 境）。人员区域室内酯膜，FRP，其他科清洁的膜，FRP，其他科清洁的无乙烯板或墙表面喷漆、带有压力低时推荐采用无孔表面） 孔表面，石膏板，金属夹板，金属或乙烯基树脂的板框系卧式天棚。 以维持房间压差。 统。配件（灯源、分散器）应水平或不得有表面突出水平面。 接合墙体设计不推荐采用凹面墙体设计不推荐采用凹面或处 或斜面,建议使用护墙板保斜面,建议设计应便于清洁，墙体设计推荐采用凹面或斜护墙体，特别是墙体材料使用石膏板时应采用护墙板地面/可采用标准结构设面。此外墙/墙，墙/天棚建议中有使用石膏板。 保护墙体。 墙 计。 采用凹面设计。 墙/墙、墙/天棚接合处不推结合处优先采用墙/墙、墙/墙/墙 荐采用圆弧设计。 天棚的设计。 墙/天61
4. 厂房设施 无菌制剂GMP实施指南 棚 应符合建筑等级。典型材料包括金属、乙烯基树脂、PVC典型材料包括面漆、FRP适或类似表面。透视版刻采用用于经常冲洗或易腐蚀区玻璃（规则或强化的），树脂域。透视版刻采用玻璃（规需满足一般建筑等需满足一般建筑等级的要玻璃，聚碳酸酯，或同等材门窗 则或强化的），树脂玻璃，聚级的要求。 求。 料。所有表面设计及结构应碳酸酯，或同等材料。水平可进行清洁。 面应易于清洁。应考虑将强脱屑性。应满足建筑等级。门、硬件的结构可采用不锈钢，但非强制要求。 一般用途的硬件，符一般用途的硬件，符合建嵌入隐蔽式，可易于清洁。合建筑及相关等级。设计应用于完善清洁。典型硬件 筑及相关等级。推荐使用典型材料如镀层材料或不锈推荐使用符合工业材料如镀层材料或不锈钢。符合工业用途的硬件。 钢 用途的硬件。 侵入不同区域间应打胶（一般认打胶防侵入。一般可使用硅（通可硅胶）密封缝隙以防止污胶。如要求填充防火材料，过墙、除对防火耐高温有染。如要求填充防火材料，不同区域间应打胶密封缝防火材料表面应覆盖硅胶地面、要求，一般不要求密防火材料表面应覆盖硅胶隙以防止污染 （或类似硅胶的材料），如防天棚封。 （或类似硅胶的材料），如防火材料不能实现表面平滑可进入火材料不能实现表面平滑可在防火材料表面涂布 房间） 在防火材料表面涂布 房间装饰 洁净室的房间装饰必须考虑到以下因素： 房间装饰应具有可维护性，并且便于维修或设施更换。 装饰时应考虑到建筑格栅、控制器/开关和穿透管路的安装。 装饰时，固定装置和设备，如闭路电视、语音面板、小键盘、电话、喷淋装置头和护罩、紧急喷淋装置等整合必须能够与建筑本身进行整合。 房间的气密性，特别是四周门的设置、喷淋头，以及装饰材料的选择，应该不会在熏蒸消毒时受到不良的影响。 清洁卫生，必须考虑清洗方法和使用的清洁剂，以及清洁的频率，并且考虑到更多的细节，比如设备表面配件和地面排水设施。无菌操作区内不得设置地面排水设施，在其它区域（如，准备区），也应尽量减少地面排水设施，并且考虑采取措施避免任何污染。 62
无菌制剂GMP实施指南 5. 公用系统 5. 公用系统 概论 本章将探讨以下问题： 无菌产品生产的空调净化系统 无菌产品生产的水系统 无菌产品生产的气体系统；包括压缩空气和氮气 无菌产品生产电力系统的注意事项 由于洁净厂房的空调净化系统、制药用水系统、压缩空气和惰性气体系统系制药企业的基本公用工程设施，在GMP的基本要求部分有原则性要求，在本系列指南的公共系统部分有详细的阐述。本章仅就无菌产品所需特别关注的要求和常规实践方法进行论述。 识别、控制、降低公用系统对无菌产品的微生物污染和微粒污染风险是有别于其他制剂的特殊要求。应用于无菌产品生产的公用系统所采取的特殊装置的设计、安装和日常维护措施都是为了降低这类风险。 空调净化系统（HVAC） 【背景介绍】 安装空调净化系统的目的是为药品生产和质量控制提供适宜的环境，包括适当的洁净度、空气流向和温湿度。对无菌产品而言，生产环境对产品的主要风险在于生产环境中的微生物和微粒可能对产品产生污染，以及进入环境的药品成分以环境为媒介产生的交叉污染。该污染主要发生在产品成分、容器内表面以及接触产品的设备表面暴露于环境的阶段。环境的温湿度也可能是产品物理化学特性的风险因素。另外，高活性的成分对人员的潜在风险也可能因为厂房和实验室中不恰当的气流方向而成为现实风险。因此，设计、安装空调净化系统需要考虑的主要因素就是这些风险因素。 为将来自环境的微生物和微粒污染降低到可接受的水平，GMP为无菌产品及其生产工序规定了相应的静态和动态标准。空调净化系统应当保证在静态和动态下都能可靠地达到这些标准。 本系列指南公共系统HVAC部分“无菌药品生产空调系统”详细而全面地讨论了污染来源、洁净标准、环境关键参数、生产区布置、产品特性对环境的要求、HVAC系统的设计、验证、系统运行与监控、系统维护等方面，供读者进一步参考。 应当指出，空调系统的投资费用，尤其是日常运营费用占企业费用相对较大的部分。企业应系统而全面地考虑污染的来源和程度，产品与工艺特性，平面布局，设备特点等因素，优化空调净化系统的设计和配置，既控制风险，又减少浪费。 63
5. 公用系统 无菌制剂GMP实施指南 【技术要求】 A. 微粒污染来源 微粒包括无生命的微粒和活微生物微粒。微粒可来自洁净区内部和外部。 微粒的内部来源指来自于人员、物料、设备、墙壁、空调净化系统部件以及相邻较低级别的区域。它很大程度上决定了换气次数的设计。 微粒的外部来源系大气中的微粒。由于过滤体系存在一定的泄漏率，总会有微粒可穿过层层拦截进入洁净区。大气中的含尘量随地区和季节而异，空调净化系统应能承受这种变化。微粒的外部来源决定了过滤系统的配置和过滤器的日常维护要求。 B. GMP对洁净级别的划分 表5-1. 2010版GMP对洁净级别的划分 洁净度级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 (3) 静态 动态 (2) ≥μm ≥5μm ≥μm ≥5μm (1) A级 3,520 20 3,520 20 B级 3,520 29 352,000 2,900 C级 352,000 2,900 3,520,000 29,000 D级 3,520,000 29,000 不作规定 不作规定 （1）该洁净级别划分等同于欧盟GMP。 其他国家和国际组织的洁净级别定义参见本系列指南公共系统HVAC部分2. 对受控环境的要求。 C. GMP生产环境的要素 对无菌产品，以下要素要重点关注： 产品特性，例如最终灭菌产品或无菌灌装产品 洁净级别 单向流的流速 洁净房间之间的气流方式 换气次数 不同级别洁净区间的压差 温湿度，主要影响产品特性和操作人员的舒适度进而影响人员对环境的微粒释放。 64
无菌制剂GMP实施指南 5. 公用系统 【实施指导】 A. 平面布局与HVAC系统 通常，无菌产品生产污染风险最大的步骤应布置在中央核心区，并依次向外布置污染风险小的操作。房间之间的压差和气流方向也从核心向周边递减和流动。HVAC的设计应保证实现这样的压差布置和气流方向，参考图4-7. 无菌关键区域嵌入式设计示意图 表5-2. 我国、欧盟和美国洁净区压差标准（指南） 我国GMP 欧盟GMP 美国FDA (指导值) 无菌药品指南 不同级别洁净区间 不低于10Pa 10-15Pa 至少10-15Pa 洁净区和非洁净区之间 不低于10Pa 未规定 未规定 无菌生产区与非洁净区间 未规定 未规定 至少 注：欧盟和美国FDA指南的压差要求均非强制要求；我国GMP为强制要求 同一洁净区相邻房间之间若需要维持预定的气流方向，也必须设计并维持一定的压差。 过高的压差设计会导致HVAC系统设计冗余量过大，使设备投资和日常运行费用过分增加；但过低的压差设计，需要配置精密的测量控制系统和精确可调的HVAC系统，才能保证在低压差下的压差稳定，气流方向不意外变化，这样设备投资和维护费用同样会增加。建议10-15Pa的压差，比较好地平衡了环境安全、设备可靠性和运行费用之间的关系。 B. 灭菌设备对无菌生产区HVAC设计的影响 物品、物料应尽可能经灭菌后直接进入无菌生产区。通常采样两类灭菌设备，即双扉灭菌釜（湿热灭菌或干热灭菌釜）和隧道烘箱设备。这两类设备对HVAC系统有不同的影响。 双扉灭菌釜可视为一种气锁装置，两扇门不会同时打开，其运行状态和停止状态对空调系统基本没有影响。 隧道灭菌设备自身带有空气过滤循环系统，根据其运行状态和停止状态的不同，或从环境吸取空气或向周围泄漏空气，而且其影响程度受运行状态的很多因素影响，因此是动态的。HVAC系统设计时需要充分考虑到能承受这种动态的变化影响。 C. HVAC系统设计 参见本系列指南公共系统HVAC部分“无菌药品生产空调系统”。主要考虑的因素还包括： 生产状态，包括人员数量和人流物料方式；设备布置，即综合考虑平面布局。 设备和厂房的表面及其清洁方式，洁净间的消毒灭菌方式，消除空气灭菌剂残留的时间要求。 送风回风口的布置、换气次数的设计应使洁净空气更有效地置换污染空气，应尽量优化以减少终端过滤器的数量。 65
5. 公用系统 无菌制剂GMP实施指南 D. 单向流装置 根据取风位置不同，单向流装置可分为在洁净间取风的自循环式和由HVAC系统送风的非自循环式两类。 自循环式单向流装置对HVAC系统的影响很小，可在不改变HVAC系统的情况下安装于洁净间的几乎任何位置。但这类装置会影响该房间原来的送回风方式，设计时应考虑这种影响。同时，因电机和风机安装在房间内，工作噪音和震动相对较大。 由HVAC系统送风的单向流装置就是HVAC系统的一部分，空气通过过滤器阵列并由帘膜引导后形成局部的层流。在HVAC系统设计之初就应该包括该装置。应注意其工作状态和静止状态对该洁净室的压差、气流方向的影响。除非HVAC设计有可靠的自动控制能力，该类单向流装置应当和相关的HVAC系统联动。 虽然GMP主要关注单向流装置对产品的保护，但在设计时，必须考虑产品对人员的潜在风险，以实现产品保护和人员保护的平衡。也需要考虑操作方便性。 E. 验证 服务于无菌产品生产的HVAC系统，对产品的质量有直接影响，属关键生产设施，应在其寿命周期内进行系统的验证、再验证。应结合运用风险管理的方法，确定影响HVAC系统能力和运行性能的关键装置，这些关键装置的运行必须符合某些关键参数，验证时应重点测试这些关键装置和参数。例如： 风扇和风机动力系统、运转监控报警装置 预过滤器 终端过滤器及其过滤效率 送风、回风和换气次数 温度湿度控制系统及其测量装置 压差及其监控装置 房间之间气流方向 层流系统的风速和气流 验证应按照验证的原则要求和程序，首先对系统的安装情况进行确认。 在运行确认和性能确认期间进行关键装置及其运行参数的测试和确认。应模拟动态生产状态，测试系统的动态性能。 洁净室验证是HVAC系统验证的最后阶段，主要的测试有： 房间的洁净级别确认。在静态下按GMP的要求进行，测试方法可参照ISO14644-1的规定。 洁净室动态测试，包括空气微粒和微生物项目 洁净室由动态恢复到静态标准的时间测试 房间的温湿度 66
无菌制剂GMP实施指南 5. 公用系统 静态测试和动态测试的次数可灵活组合。例如，对新系统或重大改造后的系统进行连续三次的静态测试，三次试验通常分别在三天完成，然后进行连续二周的模拟动态监测。对于已有系统的年度再验证，可以仅进行一次静态测试，动态监控可在生产时同步进行，或通过回顾过去一年的动态监控记录的形式完成。 应通过对动态监控记录的数据回顾，偏差情况分析等，经风险分析决定是否定期进行由动态恢复到静态的时间的测试。 FDA无菌药品指南建议每年2次对高效过滤器进行检漏试验。建议企业将该试验列入再验证方案。 F. 监控 公用工程和生产工艺监控的理念是监控应能监测、控制和记录GMP关注的或对产品质量有直接影响的关键参数。 HVAC系统的关键参数如： 压差 空气微粒数 空气微生物数和其他环境微生物污染情况 层流系统的空气流速 温湿度 其中压差、空气微粒数、微生物污染数、层流系统空气流速系GMP明确规定的项目。温湿度对产品质量的影响与产品特性密切相关。 监测应能定期（或连续）地测量某一参数，以确保其能符合预定标准。 记录则是以预定的周期将测量的数据以文件形式保存，以供日后查询。 记录的周期应根据以下原则确定： 生产超出限度的后果 关键参数暂时失控的可能性 关键参数失控的可能性很大程度取决于控制机理的动力学和复杂程度（如主动控制或被动控制） 表5-3. 典型环境参数及其控制方法示例： GMP关键参数 主动/被动控制 要求 房间温度 主动 建议连续记录 67
5. 公用系统 无菌制剂GMP实施指南 房间相对湿度 主动 建议连续记录 不建议使用主动调节风门式的压差主动控制系统。若使用时，应主动 连续记录每个压差值 房间压差 采用调节进出风量的平衡以获得压差的方式是被动式控制系统。被动 此时记录的频率可降低（例如对无菌工艺辅助区可不必连续记录）空气微粒系被动控制，通过诸如对过滤器、低泄漏的风管，人员空气微粒 被动 控制，换气次数等的管理实现。不一定需要连续记录，但应符合GMP的要求 随着科学技术的发展，环境监控系统逐渐向自动测量、自动控制和自动记录发展。企业应根据产品及其质量特性确定监控的策略和方法。 对于GMP关键参数，尤其是需要连续监控的参数，应设置警戒限度和纠偏限度。 警戒限度规定了关键参数日常运行的正常波动范围。超出该范围系统即发出预警信号。 纠偏限度规定了关键参数的可接受范围。超出该范围系统应发出偏差警报。 建议：系统发出的偏差警报应由用户确认收到警报后方能撤销。例如环境偏差自动纠正后，环境偏差警报仍保持在触发状态，直至操作人员确认。 有时瞬间的环境参数偏离警戒限度是可以接受的，此时，在报警逻辑系统中可设置一定的延迟，如待偏离警戒限度的时间积累到一定程度后才发出预警信号。 我国GMP附录一《无菌药品》要求“应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文档中。” GMP所指风机组运行故障报警应至少能对停机发出报警，较好的应能做到对预定转速范围外的情况发出报警。最好能实时监控记录重要区域的压差。当然非自动记录压差表、人工记录也可以接受。 G. HVAC系统的清洁和消毒 HVAC系统本身不应成为洁净区的污染源。在安装时，系统应尽可能保持清洁。必要时风管应设计为能用手工清洁其内部。当然，应注意在风管上过多地开口会对保持风管的气密性产生不良影响。 可以考虑定期或不定期对生产洁净区和HVAC系统全部或局部进行熏蒸消毒。应慎重考虑消毒必要性、消毒剂残留的清除方式以及消毒剂对系统尤其是密封材料可能的腐蚀性。 H. HVAC系统的维护 系统设计时即应考虑日常维护的需要。维护应尽量设计为能在无菌生产区外进行。计划性大修，如更换风机、轴承、过滤器等可能破坏洁净间压差或送风质量时，应考虑预留对洁净环境再验证的时间。 68
无菌制剂GMP实施指南 5. 公用系统 【实施指导】 图6-1. 压差和气流示意图（示例） 水系统 【背景介绍】 良好设计、建造、安装、验证、运行、维护的制药用水系统是保证药品生产和质量的基本条件。制药用水系原料药、辅料和各种制剂生产的基本原料和设备清洁的重要溶剂。无菌制剂的药品配制和容器与设备清洗的最后阶段需要使用注射用水。注射用水和纯化水的根本区别在于更严格的微生物和热源控制要求。注射用水的生产尤其是配送需将控制微生物污染风险置于特别重要的地位。微生物污染风险控制的重点应是通过良好的系统设计和建造防止微生物的污染和繁殖，而不是依靠截留微生物的方式实现。 本系列指南公共系统水系统部分介绍了美国、欧盟和我国药典对包括注射用水在内的各种药用水的标准，以及GMP对制药用水的原则要求，对注射用水的特别要求。该专论系统而完整地阐述了制药用水的定义和选择原则，制药用水系统的技术要求，系统的设计，项目管理，确认和验证，风险分析和控制，关键运行参数的确定，日常运行和过程监控，实验室质量控制，以及整个生命周期内的维护，并对可能出现的问题、偏差进行了分析说明，供读者参考。 【技术要求】 A. 制药用水的标准 （1）中国药典标准 69
5. 公用系统 无菌制剂GMP实施指南 表5-4. 2010版中国药典纯化水和注射用水专论的标准表 项目 纯化水 注射用水 饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制备方法 纯化水经蒸馏法 或其他适宜方法 酸碱度 符合规定 pH 硝酸盐 < 006% 同纯化水 亚硝酸盐 < 002% 同纯化水 氨 < 03% < 02% 符合规定，不同温度有不同的规定值，例如符合规定，不同温度有不同的规定值，例<μS/cm@20℃; <μS/cm@25℃ 电导率 如<μS/cm@20℃; <μS/cm@25℃ <μS/cm@70;<μS/cm@95 总有机碳 <
