新药质量研究的基本要求
与注意事项
北京市药品检验所
李慧芬
前言
质量研究是新药药学研究中的一项重要内容，
是在制备工艺确定之后制定质量标准以全面控
制药品质量、保证临床用药安全有效的重要基
础。随着国内有关研究指导原则的颁布和技术
要求的明确，研究水平在不断提高，但仍存在
一些薄弱环节。在此对有关物质和溶出度研究
的基本要求作一介绍，并结合国内新药研究现
状，对新药有关物质、溶出度研究以及质量研
究与标准制定中需注意的问题谈几点个人意见，
希望对大家有所帮助。
内容提要
1、有关物质研究基本要求与注意事项
2、溶出度研究基本要求与注意事项
3、质量研究与标准制定中的注意事项
药品质量控制
纯度：熔点、比旋度、含量测定等
一般杂质：无机盐、重金属、残渣等
杂质：残留溶剂：一类避免使用、二类限制使用、三类；
成分已知，方法通用
有机杂质：原料、中间体、副产物、降解物、聚合物等，
为未知成分，需研究建立方 法，确定限度
有效成分的释放：崩解、溶出或释放度
（制剂） 需根据临床释药需求、体内外相关性考察，研究
确定实验方法和限度。
一、有关物质研究
有关物质（related substances）是药品中可
能存在的一类杂质。一般源自原料药或制剂的
生产过程和贮存期间，这些杂质可能是已知的
或已确定的(identified)，也可能是未知的或未
确定的（unidentified）,包括合成的起始物、
副产物、中间体、降解产物及试剂、配位体和
催化剂等。
有关物质研究
降解产物
由于放置时间过长和（或）光照、温度、 pH或水的作
用和（或）赋型剂和（或）包材密封系统反应而导致
的药物分子发生化学变化而产生的新的分子。 ICH
注意：
降解物是有关物质中的一种，但与有关物质互不相等。
有关物质研究的基本要求
实验方法：专属性强的色谱法（HPLC，TLC、
EC）
定量方法：已知杂质对照品法
加校正因子的主成分自身对照法
不加校正因子的主成分自身对照法
质控原则：基于安全性和GMP两方面的考虑。
原料药：对工艺杂质和降解物等进行检
测控制 。
制剂：重点对降解产物和制剂加工过程
中产生的杂质进行检测控制。
控制：杂质总量、重复出现的单一杂质，
毒性杂质需严格控制
有关物质研究的基本要求
ICH要求：
1、提供方法学验证资料，证明其可靠性。用各
种技术手段测定有关物质的含量，包括响应因
子的测定等。
2、对反复出现的含量大于或等于%的杂质
进行界定，明确结构归属。
3、提供用于临床、安全性研究、稳定性试验所
有批次试制样品的杂质检测的详细报告。
ICH Threshholds for degradation
products
maximum Dailly Dose Reporting Thresholds
<1g %
>1g %
maximum Dailly Dose Identification Thresholds
<1mg % or 50ug TDI,which is lower
1mg~10mg % or 20ug TDI …
>10mg~2g % or 2mg TDI …
>2g %
maximum Dailly Dose Qualification Thresholds
<10mg % or 50ug TDI, which is lower
10mg~100mg %0r 200ug TDI …
>100mg~2g %or3mg TDI …
>2g %
TDI: total Dailly Intake
Illustration of the thresholds
raw result reported TDI
% result(%)
有关物质研究基本要求
根据实际情况选择方法、确定条件
方法学验证重点
分离度：用破坏性实验样品、粗品、中间体等
验证，考察是否能将可能存在的杂质分离开。
灵敏度：以信噪比为3时的样品量作为最低检
测限，考察该方法的灵敏程度。
对试制样品进行全面的考察测定，提供数据和
图谱。
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常见问题
分离度验证不充分：破坏性试验因素不全，
常忽略对光和氧化杂质的分离考察 。
缺少针对性：对工艺和结构相关的基本分析
不足，对杂质的结构分析极为薄弱。
质控不全面：对重复出现的单一杂质分析控
制不够。
注意事项
1、提高针对性
1）全面查阅文献，了解该药有关物质的信息。
2）根据合成工艺分析可能带入哪些副产物，包
括手性杂质和光学异构体。
3）从药物结构分析不稳定因素及可能产生的降
解物、聚合物。如：ß－内酰胺结构的药物易
开环、水解，聚合产生高分子聚合物，还可能
生成异构体；喹诺酮类抗生素对光不稳定，还
有手性杂质问题；酯键、醚键等易水解，有些
取代基易脱落等等，均应有所考虑。
1、提高针对性
Nateglinide N-(反式-4-异丙基环己基碳酰）-D-苯丙氨酸
有多晶型、多杂质（立体、光学）、降解产物问题
nateglinide
原料药 标准中采用三种色谱条件对有关物质、L-异构体和顺式异构体进
行检测控制。
XRD ： 控制晶型
L-异构体 手性柱，210nm检测 <%
甲醇-乙腈（1：1）
顺式异构体 C18柱，210nm检测,
BPS()-乙腈（3：7） <%
有关物质 C18柱，210nm检测， 单个<%;
BPS()-乙腈－甲醇 总量<%
甲磺酸帕珠沙星
日本富山化学开发，对固态和液态中光降解产物进行了考察；用
HPLC法分离出水溶液中产生的10种降解产物；固态产生的1个降解物。
固体光照后活性成分残存率：1天后 78% 分解物生成%
2 42% %
3 14%； %
4 1%； %
… … … …
（国内已有多家申报，但研究资料中未见相关试验内容）
2、合理选择试验方法
HPLC：分离度好、灵敏度高、定量准确；可配不同的
检测器，用于多类药物成分的分离检测。
TLC：分离度较好，适用于限度检查，应有系统适用
性实验控制分离度、灵敏度及定量。如阿齐霉素有关
物质检查。
G C：小分子、低熔点杂质的分离检测，如盐酸头孢
吡肟中N-甲基吡咯烷的分离检测。
其他：如凝胶色谱用于高分子聚合物的分离； EC等新
技术和方法的应用等。
原则：根据药物结构特性选择适宜的方法。
盐酸头孢吡肟
盐酸头孢吡肟
E-异构体检查：HPLC法
N-甲基吡咯烷（合成原料、降解物）：限度%
日抗基采用HPLC 分离，用电导检测器；国内研
究利用该物质熔点较低的特点，采用GC 法分离
检测，也是可行的。
阿齐霉素
TLC法检查有关物质：
对照（1） 阿齐＋红霉素 控制分离度
对照（2） 2％阿齐对照液 限度对照
对照（3） 1％阿齐对照液 限度对照
特点： 对分离度、灵敏度有控制
有不同浓度的对照，便于准确加和定量。
3、合理确定试验条件
色谱柱（填料）、流动相、展开剂要通用易得
流动相：成分从简，pH最好明确！
检测波长：应根据杂质而不是主成分的吸收情况确定
＊。
分离度验证：用粗品、中间体和降解物。破坏性因素
（光、热、酸、碱、氧化）要全面，强度要适度。
峰纯度考察：采用二极管阵列检测器，验证分离是否
充分。
相应因子：必要时采用加校正因子的主成分自身对照
法定量
检测波长
有关物质与主要成分结构不同，紫外最大吸收波长和
吸收强度不一定相同。
直接采用主成分的最大吸收波长作为有关物质的检测
波长不妥。
应对杂质的紫外吸收情况和响应因子进行考察测定，
根据测定结果确定检测波长和定量方法。
必要时对短波长检测结果与主成分最大吸收波长处检
测结果进行比较，确证结果的可靠性。
4、全面控制有关物质含量
考察结果尽可能详尽：杂质峰个数、相对保留时间、
含量等，稳定性实验前后的变化情况。
制剂辅料峰的扣除方法应明确，且可行。
明确根据实际考察结果，合理制定质量标准：
1、方法合理：杂质对照品法、主成分自身对照法（加或
不加校正因子）
2、杂质总量限度要合理、可行。
3、对重复出现的单一杂质尽量明确归属，合理设定限度。
手性杂质质控原则
研究方法：单用比旋度控制光学纯度是不够的，应采
用手性色谱法或手性衍生物进行严格的考察。
稳定性：要检测手性杂质，考察有无外消旋化发生。
质量标准：应设立合理的比旋度限度。原则如下：
1、含量测定方法无立体专署性时需设专属性的手性
杂质检查；
2、制剂及贮存过程中有外消旋化的需设对映体检查；
3、有外消旋体或对映体上市的需设立体专署性鉴别。
二、溶出度、释放度
基本概念
溶出度或释放度是指药物在规定的条件下从一定的溶
剂中溶出或释放的速度和程度，是口服固体制剂质量
研究与控制的一项重要指标。我国新药研究指导原则
要求①水中难溶性药物制成的口服固体制剂、②因制
剂处方与工艺造成临床疗效不稳的药物、③治疗量和
中毒剂量相接近的品种应进行溶出度的检测和控制；
肠溶制剂和缓控释制剂则应进行释放度检查。
药物在体内的基本情况
半量食物通过胃需20～60分钟；
口服固体制剂在胃中停留时间受多种因
素的影响，一般视为约2小时。
在小肠滞留时间为~小时。
消化道不同部位pH范围不同。
缓控释制剂、定位释放的制剂释放度试
验须充分考虑体内外相关性，合理设定
试验方法和标准。
溶出度试验基本原则
方法
一法：转篮法，900～1000ml溶剂，100 rpm
二法：浆法，900～1000ml溶剂，50 rpm
三法：小杯法，100～250ml溶剂，25～100rpm
溶剂
首选水、 HCl、缓冲液（pH3~8)，
必要时可加入适量有机溶剂（醇）或表面活性剂
溶出度试验基本原则
检测：UV、HPLC、衍生化－比色法等
取样：
常释制剂30～45分钟单点取样检测
肠溶制剂：两点取样，酸中2小时后改用缓冲液
缓控释制剂释放度检查一般不少于三点：
第一点释药约30％，控制药物有无突释；
第二点释药约50％，体现制剂的释药特性；
第三点释药80％以上，控制药物释放完全。
溶出度与崩解时限
ICH：
1、原料药在~范围内溶解良好（剂量所
需溶剂量小于250ml)，其快速溶出的制剂（在
,15分钟内溶出大于80％）一
般作崩解时限检查即可。
2、根据体内外相关性试验建立标准；溶出或释
放度限度一般为 X ±10％，除非生物等效性支
持更宽的范围。
溶出度研究注意事项
1、合理选择方法、设定条件
2、注意方法的灵敏度问题
3、样品溶出行为要全面考察
4、释药行为要科学合理
1、合理选择方法、设定条件
不漂浮的制剂一般采用浆法；胶囊剂多用篮法，如用
浆法需防止其漂浮。操作中注意取样点正确，以保证
数据可靠。
溶剂用量不宜过少，一、二法溶剂量不宜少于500ml
，小规格制剂为满足检测灵敏度要求可采用小杯法。
溶剂的选择原则如前所述，在可能的条件下应兼顾经
济、环保因素。加入表面活性剂或有机溶剂浓度不可
过高，应经试验筛选并尽量采用较低的浓度。
转速应经筛选确定，不宜过快。
2、条件设定中注意灵敏度问题
试验条件不宜过强，应能检出不同制剂实际存
在的溶出或释放度的差异。如HPLC流动相的
选择应能将不同组分分离开一样。
3、样品考察要全面
与国内外上市药品的溶出曲线进行对比
考察中应注意：某一种溶剂中溶出曲线
相似并不等于两制剂溶出行为完全一致。
应进行全面的对比考察，提供溶剂－时
间－溶出量三维溶出曲线图，全面确证
试制品与上市药品释药行为一致，以保
证生物等效。
样品对比考察要全面
例1：葡萄糖酸奎尼丁缓释片
原开发厂的产品BE与仿制厂产品BO 在
磷酸盐缓冲液中溶出相似，但却生物不
等效（BE大于90％，BO仅41％）。后
来的研究考察证明两制剂在不同溶剂中
溶出曲线不完全相同，在的缓冲液
中溶出明显不同。
Berlex`s Quinaglute Duratabs溶出曲线
Bolar`s 控释片溶出曲线
例2、茶碱控释片
Searle公司与Key公司的茶碱控释片临
床应用反映不同，溶出度确有差异：前
者受溶剂pH的影响不大，而后者在pH6
以上溶出明显加快。如下图所示：
Searle茶碱控释片三维溶出曲线
Key茶碱控释片三维溶出曲线
4、释药行为要科学合理
应结合临床治疗需要和药物动力学特点
合理设计处方和释药行为。有的药物需
要快速释放，而有的却不能太快，需缓
慢释放，以避免血药浓度峰谷波动而产
生的不良反应。
国产格列奇特片到格列奇特片II的演变便
是一例
格列奇特片
90年代初国内产品标准：溶出度采用二
法以的磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，
100转／分；30分钟溶出度限度为标示量
的75％。多数样品实际测定10分溶出50
％以上。
格列奇特片溶出度比较
进口片% 国产片%
5 分 ± ±
10 ± ±
15 ± ±
30 ± ±
45 ± ±
60 ± ±
格列奇特片生物利用度比较
国产片 进口片
Tmax ± ±
Cmax ± ±
AUC ± ±
F 100％ 29％
国产与进口格列奇特片药时曲线比较
格列奇特片II
中国药典2000版收载格列奇特片II，溶出
度采用一法，以的磷酸盐缓冲液
1000ml为溶剂，150转／分，1小时溶出
度限度不得过标示量的50％，3小时不得
低于75％。
尼莫地平片
三、质量研究与标准制定中的
注意事项
1、制剂质量研究应体现剂型特点
2、已有国家标准药品质量研究要求
3、实验操作要正确以保证结果可靠
4、申报标准要规范、可行。
1、制剂质量研究要体现剂型特点
制剂质量研究一般都包括性状、鉴别、检查、含量测
定等内容，其中检查的项目和内容与剂型密切相关，
研究中需全面考察；药典制剂通则未收载的剂型质量
研究中更需根据具体情况进行。
例如：口腔崩解片的崩解时限检查
液体制剂的冻融试验
口腔崩解片的崩解时限
Orally disintegrating tablets
剂型特点：不需水或仅用少量水，也无需咀嚼，置于舌上，遇唾液
迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效的制剂。
基本要求：口感良好，快速崩解后无砂砾感，对口腔粘膜无刺激性。
崩解时限检查条件：尽量模拟口腔条件
1、少量水：模仿口腔唾液量 （2ml）
2、时间短：数秒～几十秒
试验装置：多种多样，尚难以统一；
最好与志愿者试验数据为基础进行比较确定质控标准。
难溶性药物仍需进行溶出度考察，必要时订入质量标准
冻融试验
药品：易发生物相分离、粘度减小、沉淀或聚集的药品，
如大容量注射液等
目的：考察药品在运输和贮存过程中温度变化时质量是
否会受影响。
冻融试验方法简介
药物类型
实验条件 实验时间 循环次数
温度范围在
冰点以上的 2～8˚C两天，
40 ˚C两天 3次
可能暴露于冰
点以下的药品
-10～-20 ˚C
两天
40 ˚C两天 3次
吸入气雾剂 冰点以下～
40 ˚C（75～
85％RH）
每天3～4次，
每次6小时
6周
需要冷冻保存
的制剂
在微波炉或热
水浴加速熔化
2、已有国家标准药品的质量研究
国家药品标准：包括中国药典、药品注册标准（批给注册人的特
定药品的标准）和其他标准（原卫生部药品标准、 SDA局
颁标准、地标升国标药品标准等）
已有国家标准药品即国内已上市的药品，包括进口药和国产的药
已有国家标准药品的质量研究：
仿制药品，并不是仿制标准。
应与上市药品进行全面的对比测试
结合工艺进行相应的质量考核分析，
以已有标准为基础，必要时进行修订、提高和完善 。
药检所复核检验：应当按照国家药品标准进行检验，并对由于工艺
改变而导致的质量指标变化进行全面分析，必要时可要求申请人
制定相应的质量指标，以保证对药品质量的可控” （155条）
3、质量研究的规范性
药检所注册检验
1、按照申报标准对样品进行检验并出具检验报
告书。但不对申报标准进行修订和规范化整理，
也不再另行出具修订后的质量标准。
2、对申报标准的检测方法的可行性和可靠性进
行验证。
3、对研制单位申报的质量标准进行审核，就标
准的完善性及药品的质量可控性提出复核意见。
复核检验常见问题
方法不可行
反应现象不符
限度不明确，无法出报告书。
限度不合理
检测项目不全
样品检验不合格
……
有关退审的规定
药品注册管理办法规定：
1、药检所认为申报的质量标准无法控制药
品质量的，申请人可以要求撤回。未撤
回的，SDA审核认定后予以退审。
2、样品检验不符合申请人申报标准的，经
SDA认定后予以退审。
研制单位对质量标准要承担更大的责任。
3、质量研究的规范性
1）实验设计要协调合理
溶剂的选择：要合理，避免杂乱、随意
取样量：要有代表性，与实验精度相适应
样品浓度：应满足检测灵敏度与准确度的要求；
试药试剂：尽量采用通用、易得的（药典附录收载
的）；殊试剂需注明配制方法。
质量研究的规范性
2）基本概念要清晰
澄清度：与浊度标准液比较评价供试溶液清澈或混浊的
程度；浅于号浊度标准液的为“澄清”
澄明度：对溶液中纤毛、白点、色块等异物进行计数
按干燥品计：除去水、挥发性溶剂
按无水无计：除去结晶水和吸附水
质量研究的规范性
3）实验操作要正确
微生物限度：阳性对照、阴性对照
抗菌药物的微生物限度检查
溶出度检查：样品数、取样位点、供试液的过滤（滤膜
有无吸附影响）、稀释等
残留溶剂检查：选用的溶剂应能使样品完全溶解
实验中异常情况应及时发现认真分析及时解决：注意主
药与辅料及包材相容性的考察（依托度酸、替莫唑胺
胶囊）
质量研究的规范性
4）质量标准要规范可行
基本格式：药品名称、分子式、分子量、性状、鉴别、
检查、含量测定、类别、规格、贮存
文字表达：要严谨规范
限度值的精确度：“90~110%”不等于
“~%”
总体协调：注意性状与溶液的颜色的相关协调
制剂有关物质检查中如何扣除辅料峰应明确
化学鉴别反应的颜色、滴定终点颜色的变化要正确
质量标准的规范化
含量限度
原料药：
按“无水物”和按“干燥品”计算不应混
淆。
抗感染药有的按活性成分计，单位不同。
其他：应与已经上市的原开发厂的一致。
质量标准的规范化
性状 外观、臭、味及一般物理稳定性情况列
于一段，中间用“ ；”隔开。
色：白－类白－微黄－淡黄－浅黄－黄，
无明显界定的两色间用“至”（to)表示范
围；
臭：嗅觉感受。
味：口尝到的味。可根据文献报道经实验确认，
切勿随意罗列。
质量标准的规范化
制剂：规格计量成分与原料药成分不同
者要特别说明，如：
本品含甲磺酸帕珠沙星按帕珠沙星（分
子式）计，应为标示量的%~%
质量标准的规范化
有关物质检查—HPLC法
对照溶液浓度最好与限度一致或为整倍数；
调节灵敏度：使峰高约为满量程的20％；
限度表达：供试品溶液色谱图中单个杂质峰面积
不得大于对照溶液的主峰面积（%)；各杂
质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2
倍(%)。
质量标准的规范化
规格 每一制剂单位中含有主药的量
如按活性成分表示时，应用中文而不用分子式表
示。如：(按头孢吡肟计）
规格在以下的用mg为单位表示；以上的
用g为单位表示；如：50mg； ;
多种规格的单位统一用小的表示；规格应从小到
大顺序排列。如：（1）50mg (2) 100mg
质量标准的规范化
液体制剂规格中还应注明每支的装量，
如：2ml:10mg 10ml:
多剂量的制剂一般应注明浓度，同时加
注装量如：1％，（1）10g (2) 15g
或：10g：
喷雾剂、喷剂等规格内容要标全。
质量标准的规范化
供试品取样量 ：应具代表性并满足精密
度的要求；
制剂取样量宜按规格所用成分来表达
，如：取本品细粉（约相当于XXXX
25mg)精密称定……。
质量标准的规范化
热原或细菌内毒素检查剂量或限度均应合
理有据，根据临床人用计量折算。
细菌内毒素法应进行干扰性试验，考察可
行性。
质量标准的规范化
贮藏
密闭：防止尘土及异物进入。
密封：防止风化、吸潮、挥发或异物进入。
冷处：2～10度。
阴凉处：不超过20度。
凉暗处：避光并不超过20度。
应根据药品性状并结合稳定性情况确定贮藏条件。
质量标准的规范化
贮藏
原料药一般密闭保存
易吸潮、风化或挥发的药品应密封保存
供直接分装制备注射剂的原料药需严封
书写顺序：先讲包装再讲条件，如：
密闭保存； 密闭，于阴凉处保存。
密封，冷处保存。
结束语
药品是一类特殊的商品，新药评价审批
是以安全有效、质量稳定可控为前提的，
质量研究工作应本着实事求是、科学严
谨的原则，要认真地、理性地做好每一
项试验，提供可靠的技术资料。粗制滥
造出敷衍应付是不可取的。
谢谢！
