ARB在高血压患者脑卒中一级预防中的优势作用.ppt

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ARB在高血压患者 脑卒中一级预防中的优势作用 内  容  高血压与脑卒中的关系    ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防  ARB与脑卒中预防   临床试验   可能机制 高血压的后果 高血压 大脑 心脏 肾脏 终末期肾病 心肌梗塞,猝死 心力衰竭 脑卒中, 痴呆 1. Weir et al. Am J Hypertens 1999;12:205S-213S.  2. Beers MH, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. 1999:1629-1648.  3. Francis CK, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:175-176.  4. Hershey LA, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:188-189. Kjeldsen SE et al. Blood Pressure 2001;10:190-192.  高血压发生脑卒中的比例高于心肌梗死 大型前瞻性研究报告的致死性或非治死性脑卒中，致死性和非致死性心肌梗塞的百分比 倍 脑卒中/心肌梗死发生率比值 STONE Syst-China NICS-EH SHEP MRC II STOP-II Syst-Eur MUCA前瞻性研究：按按SBPSBP分层，多因素调整分层，多因素调整 冠心病，缺血型和出血型脑卒中发病的相对危险冠心病，缺血型和出血型脑卒中发病的相对危险 (RR) (RR) % SBP mmHg 收缩压升高 脑卒中危险增加超过冠心病 中华流行病学杂志. 2005; 26(1):58­61     冠心病                        脑卒中                                                           总         缺血型 危险因素           RR      PAR %             RR      PAR %  RR      PAR %  高血压                                    糖尿病                                         吸烟                                       高胆固醇                                     相对危险(RR)，人群归因危险度百分比(PAR) 高血压发生脑卒中的相对危险高于冠心病 高血压是脑卒中最重要的危险因素 中华流行病学杂志. 2005; 26(1):58­61 多因素回归分析高血压和脑卒中的关系 PRC-USA 合作前瞻性研究 中国脑卒中的发病率及危害性 全国病例700万，每年新发病历250例 每年死于卒中150万，中国脑卒中占总死因第一或二位， 每12秒有1个中国人发生卒中，每21秒有1个中国人死于卒中 中国和日本人群中，血压升高对脑卒中发病作用的 强度为西方人群的倍 男 性 女 性 其他 15% 肺心病 25% 脑卒中 41% 冠心病 15% 中国主要死亡原因: MONICA研究 高血压 4% 高血压 3% 1991-1995年在150万人群中的调研 中国心血管防治的重点是脑卒中                      中国高血压防治指南 中国高血压防治指南（2005年修订版）P2. 高血压是脑卒中最重要的危险因素 高血压 高血脂 吸烟 缺少活动 肥胖  心房颤动 0 10 20 30 40 脑卒中人群中 各种高危 因素比例(%) RR 3–5 RR 2 RR  RR  RR 2 RR 2 RR 5–17 Alberts MJ. Curr Med Res Opin 2003;19:438–441. 颈动脉狭窄 RR=相对危险  血压越高脑卒中的发生率越高   Framingham study Kannel, Sorlie (1975)Kannel, Sorlie (1975) 每年平均发生率每年平均发生率 (/10 000) (/10 000) 100100   50  50     0    0 血压正常  (<140/90 mmHg) 血压临界值 高血压 (>160/95 mmHg) (男性和女性平均 45–74岁) 女性女性                                                     男性男性 55 1414 3838 66 1717 4848 pp<< 血压越高脑卒中的死亡率越高 按平常血压，各年龄组（以十年分组）脑卒中死亡率 一项关于61项研究的荟萃分析，涉及1百万受试者，以确定不同年龄患者的血压与疾病危险性的关系 Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002;360:1903­1913. 高血压是预防脑卒中最关键的可控因素   不可纠治 年龄 >60 岁 脑卒中家族史 男性 曾有TIA或脑卒中 可纠治 高血压 LVH 房颤 糖尿病 高脂血症 肥胖 吸烟 亚洲人群血压和脑卒中的联系更密切  2003年亚太群组协作研究进行了一项广泛的东方脑卒中 项目分析基于37项在澳大利亚，中国，香港，日本，新西 兰，新加坡，韩国，台湾的研究 亚洲人群与血压和脑卒中之间的联系比澳大利亚人群更强 – 收缩压每降低10 mm Hg，亚洲人群脑卒中减少41%  ，澳洲人群则减少30% – 舒张压每降低5 mm Hg，亚洲人群脑卒中减少44%  ，西方人群（9项研究）脑卒中危险则减少 34% Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Journal of Hypertension 2003; 21:707-16. 内  容  高血压与脑卒中的关系    ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防  ARB与脑卒中预防   临床试验   可能机制 Collins & MacMahon, Br Med Bull 1994;50:272-98   37% (30-43%) 相对危险 1  35% (18-49%)SHEP               4,736     35% (16-49%)HDFP             10,940     25 % (3-41%)MRC older        4,396     44% (26-60%)MRC younger 17,354     45% (16-65%)STOP-H           1,627     40% (26-52%)12 项小型        8,600      研究  总计          47,653 研究                    相对危险 (95% CI) 事件率 (%)  治疗组  对照组N  倾向  治疗组  倾向  对照组 大型临床研究证实 降低血压可有效预防脑卒中 UKPDSUKPDS研究中严格的血压控制和非严格的血压控制选择性终点事件的发生率研究中严格的血压控制和非严格的血压控制选择性终点事件的发生率 任何糖尿病相关的终点 糖尿病相关的死亡 脑卒中 微血管并发症 每 1 千 病 人 年 事 件 数 P= P= P= P= 非严格血压控制 (n=390) 平均血压达 到 154/87 mmHg 严格血压控制 (n=758) 平均达到血压 144/82 mmHg UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703–713. 44% 危险性下降 -10/5mmHg 0 10 20 30 40 50 60 70 80 严格的血压控制较不严格的血压控制 更有效降低脑卒中发生率 严格的血糖与血压控制和UKPDS结果的关系 脑卒中 任何糖尿病终点 糖尿病死亡 微血管合并症 -50 -40 -30 -20 -10 0 % 相 对 危 险 度 的 下 降 严格的血糖控制 (Goal < mmol/l or 108 mg/dL) 严格的血压控制 (Average 144/82 mmHg) 32% 37% 10% 32% 12% 24% 5% 44% Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661. * * * * *P < 与严格的血糖控制相比 降低脑卒中危险降压比降糖更重要 临床试验 人群 比较药物 脑卒中危险 Hope CV高危人群 ACEI vs 安慰剂  31% SHEP ISH 利尿剂 vs安慰剂           36% Syst-Europe ISH CCB vs 安慰剂 42% Syst-China ISH CCB vs 安慰剂 38% 各类抗高血压药物预防脑卒中 的作用优于安慰剂 Bosch J et al. BMJ . 2002;324:1-5 HOPE研究降低脑卒中危险 ACEI优于安慰剂 K ap la n ­M ei er 曲 线 随访天数 ­Up 0 500 1000 1500 安慰剂 雷米普利 0 RR: 32%, P = SBP DBP – – – – –4 –3 –2 –1 0 m m H g 雷米普利 安慰剂 1. Bosch J et al. BMJ . 2002;324:1 –5. 2.  Sleight P et al. Lancet . 2001;358:2130 –2131. HOPE研究ACEI降低脑卒中危险 优于安慰剂源于血压的差异 Svensson P et al. Hypertension . 2001;38:e28 –e32. 夜间SBP 夜间DBP N=18 N=18 –16 –7 1 1 –20 –15 –10 0 5 m m H g 雷米普利l 安慰剂 N=20 –5 N=20 HOPE亚组研究 治疗一年ACEI与安慰剂血压差异显著 24小时动态血压监测 Hansson L, et al. Lancet. 1999;354:1751-1756. STOP-2：头对头的比较研究显示 各种抗高血压药物预防卒中无差异 每1千病人年的事件 P= P= 0 5 10 15 20 25 充血性心力衰竭 所有心肌梗死 糖尿病 其他心血管死亡 猝死 致死性脑卒中 非致死性心肌梗死 心血管死亡 钙拮抗剂 ACEI 传统药物 ASCOT：降低脑卒中危险 钙拮抗剂+ACEI优于阻滞剂+利尿剂 危险人数 氨氯地平  培哚普利 9639 9483 9331 9156 8972 7863 阿替洛尔 噻嗪类   9618 9461 9274 9059 8843 7720 年 氨氯地平  培哚普利 (事件数327) 阿替洛尔 噻嗪类 （事件数 422) HR = (­) p = % ASCOT: 两组药物预防卒中的益处 源于降压幅度不同 m m  H g 60 80 100 120 140 160 180 时间 (年) 基线 1 2 3 4 5   阿替洛尔  噻嗪类   氨氯地平  培哚普利 平均差异  末次 随访 平均差异  SBP DBP 小 结 脑卒中是高血压靶器官损害之最，高血压是脑卒 中最主要危险因素。 高血压是预防脑卒中最关键的可控因素，降血压 治疗预防脑卒中发病和死亡，严格的血压控制好 于不严格的血压控制。  阻滞剂、利尿剂、 钙通道阻滞剂和ACEI与安慰 剂的对照研究提示降血压治疗可降低脑卒中发病 危险性。  头对头的比较研究显示：     预防脑卒中的益处源于降低血压的差异 内  容  高血压与脑卒中的关系    ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防  ARB与脑卒中预防   临床试验   可能机制 氯沙坦/海捷亚是唯一被证明 与另一活性药物β阻滞剂阿替诺尔相比， 在同等降压基础上 能更进一步显著降低脑卒中危险性的药物 具有里程碑意义的LIFE研究 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995–1003 LIFE研究概况 平均剂量: – 氯沙坦 82 mg – 阿替洛尔79 mg 大多数为联合用药 所有其他药物与另一组相似 基于氯沙坦的治疗和基于阿替洛尔的治疗 N= 9193 高血压心电图左室肥厚 174/98 mmHg 54% 女性 13% 糖尿病 14% ISH 16% CHD 8% CVD包括 TIA AF % 研究者发起的 随机, 双盲, PG 945 中心  年 用药时间 84 % 80 % B Dahlöf et al Lancet 2002;359:995­1003 阿替洛尔 危险比 (95% CI) p 值 Coope Warrender  (–) MRC II  (–) UKPDS  (–) 阿替洛尔总体结果 (以上3组)    (–)   β受体阻滞剂作为一线治疗用药 MRC  (–) STOP  (–) β受体阻滞剂总体结果 (以上5组)  (–) < β受体阻滞剂加入到利尿剂为基础的治疗方案中 MRC II  (–) SHEP  (–)      — 总体结果 (以上7组)  (–) < Edelman JM et al Ann Intern Med 2004;140:W­29. β阻滞剂降低脑卒中危险证据充足 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995–1003. 收缩压 舒张压 平均动脉压 m m H g 180 160 140 120 100 40 80 60 423624 3012 1860 48 54 阿替洛尔 (n=4588) 氯沙坦 (n=4805) 阿替洛尔  mm Hg* 阿替洛尔  mm Hg* 阿替洛尔  mm Hg* 氯沙坦 mm Hg* 氯沙坦  mm Hg* 氯沙坦  mm Hg* 时间(月) LIFE研究 氯沙坦与阿替洛尔降压效果相似 LIFE研究 氯沙坦降低脑卒中危险优于阿替洛尔 氯沙坦 阿替洛尔 校正后危险性下降     %, p= 未校正危险性下降   %, p= 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995­1003. 氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897 致死性和非致死性中风 发 生 首 次 事 件 的 患 者 比 例 (% ) 25% P= STOP-1 安慰剂 STOP-1 阻滞剂/利尿剂 LIFE 阻滞剂/利尿剂 LIFE 氯沙坦利尿剂 事 件 事 件 /1 00 0  pa t.  ys . /1 00 0  pa t.  ys . 脑卒中脑卒中 - 47%- 47% - 25%- 25% Dahlof B, et al. Lancet. 2002  23;359(9311):995-1003 72% vs 安慰剂 氯沙坦在氯沙坦在阻滞剂基础上进一阻滞剂基础上进一 步降低脑卒中危险步降低脑卒中危险 氯沙坦与阻滞剂比较脑卒中相对危险变化RR LIFE研究各亚组人群中 氯沙坦降低脑卒中危险均优于阿替洛尔 RR : -28% RR : -40% SHEP 研究 LIFE 研究 BP有差异  BP无差异 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 每 10 00  人 年 发 生 率 安慰剂 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Stroke Comparison June 17, 2002 氯沙坦在氯沙坦在阻滞剂基础上进一步阻滞剂基础上进一步 降低降低ISHISH患者脑卒中危险患者脑卒中危险 阻滞剂/利尿剂 LIFE 阻滞剂/利尿剂 LIFE 氯沙坦利尿剂 每 10 00  人 年 发 生 率 所有所有ARBARB均可更有效降低脑卒中危险？均可更有效降低脑卒中危险？ SCOPESCOPE研究研究 –  – 坎地沙坦坎地沙坦 VS  VS 氢氯噻嗪氢氯噻嗪 VALUEVALUE研究研究 –  – 缬沙坦缬沙坦 VS  VS 氨氯地平氨氯地平   MOSESMOSES研究研究 –  – 依普沙坦依普沙坦  VS VS 尼群地平尼群地平 SCOPE研究 – 坎地沙坦 vs 氢氯噻嗪 相对危险 坎地沙坦更优 Lithell, et al J Hypertens, 2004;22(8): 1605-1612 主要CV事件 238 266 CV死亡 141 150 非致死性脑卒中 54 47 68 93 所有MI 70 63 致死性MI 18 18 所有脑卒中 89 115 致死性脑卒中 24 26 总死亡率 255 264 事件数 坎地沙坦 对照组 非致死性MI 血压差异 /  mmHg  非致死性脑卒中危险降低 % (p = )   所有脑卒中危险降低 % (p =) 安慰剂更优 VALUEVALUE研究研究 –  – 缬沙坦缬沙坦 VS  VS 氨氯地平氨氯地平 7596 7649 7499 7494 7455 7448 7334 7312 7195 7170 6918 6877 7055 7022 6744 6692 6163 6093 3846 3859 1532 1516 6587 6515 6 5 4 3 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 HR = ; 95% CI = –; P = Julius S et al. Lancet. June 2004;363. 危险人数 缬沙坦 氨氯地平 月 发 生 首 次 事 件 的 患 者 ( % ) 缬沙坦 氨氯地平 致死性和非致死性脑卒中两组无显著性差异 依普沙坦降低危险性25% (p=) 150 -    100 -   50 -   0 - 0 250 500 1000 1250 1500 1750 天 事件数 依普沙坦 750 尼群地平 MOSES研究 – 依普沙坦 VS 尼群地平 脑卒中的二级预防 Schrader J. et al Stroke 2005; 1218-1226  脑卒中的一级预防氯沙坦是唯一 相对于活性药物能够进一步降低脑卒中危险ARB Dahlöf B et al. Lancet 2002;359:995­1003. Julius S. et al Lancet 2004; 363 Lithell H. et al J Hypertens 2003; 21; 875­886Schrader J. et al Stroke 2005; 1218­1226 大型研究 LIFE SCOPE VALUE MOSES 对照治疗 氯沙坦  相比  阿替洛尔 坎地沙坦  相比  安慰剂 缬沙坦  相比  氨氯地平 依普沙坦  相比  尼群地平 病人数 9,193 4,954 15,314 1,405 病人 类别 收缩压160­200 mmHg 和/或 舒张压 95­115 mmHg合并左室肥厚 收缩压160­179 mmHg 舒张压90­99 mmHg MMSE评分24 收缩压160­210 mmHg 舒张压95­115 mmHg 心血管病高危因素 高血压 脑血管病史 脑卒中的差 异 RR=13% p= NS p= NS p= RR=25% p= 内  容  高血压与脑卒中的关系    ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防  ARB与脑卒中预防   临床试验   可能机制 降低血压 脑卒中 中间终点 脑卒中 临床终点 ↓ 收缩压 ↓ 舒张压 ↓ 左心室肥厚 ↓ 新发房颤 同等降压效果 氯沙坦更卓著 降低血压 超越于降压以外的益处 氯沙坦降低脑卒中危险优势独具氯沙坦降低脑卒中危险优势独具 ↓脑卒中 氯沙坦更卓著 氯沙坦50 mg 单药治疗8周   16周调整至 氯沙坦50 mg  + HCTZ   血 压 与 基 线 的 变 化 (m m H g) Devereux et al Unpublished 2006Devereux et al Unpublished 2006 LIFE研究 氯沙坦/海捷亚显著降低收缩压 24周调整至 氯沙坦100 mg  + HCTZ   氯沙坦/海捷亚与氨氯地平±HCTZ 治疗ISH降压疗效相当 *与基线相比P< 坐位 收缩压  (mmHg) 氯沙坦50mg(29%)                  氯沙坦50mg (36%)          氯沙坦100mg HCTZ25mg(35%)  氨氯地平5mg(37%)                 氨氯地平10mg(35%)                               氨氯地平10mg HCTZ25mg（29%）  氨氯地平 + HCTZ(n=419) 氯沙坦+HCTZ(n=426) * * * * * * 治疗周 Volpe M, et al. Clin Ther 2003; 25(5) : 1469-1489 第6、12、18周两组间降压疗效均无显著性差异（P =NS） Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 2000;17(2) 117-131 氯沙坦降压速度和幅度 在数值上优于缬沙坦 氯沙坦起效迅速，第2周收缩压下降达10mmHg 在数值上优于缬沙坦 ­15 ­10 ­5 0 0 2 4 6 周数收 缩 压 与 基 线 相 比 的 变 化 值 ， m m H g 氯沙坦 50mg(n=93） 缬沙坦 80mg(n=94） P=.284 -  氯沙坦与厄贝沙坦降压幅度和速度相当 血 压 ( m m H g ) 周 180 160 140 120 100 80 60 0 基线 4 8 氯沙坦 SBP 厄贝沙坦 SBP 氯沙坦 DBP 厄贝沙坦 DBP Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50 第4、8周两组间降压疗效均无显著性差异（P =NS） 血 压 与 基 线 的 变 化  (m m  H g) 氯沙坦 50 – 100 mg (n=2217) 厄贝沙坦 150 – 300 mg (n=610) 缬沙坦 80 – 160 mg (n=855) 坎地沙坦 8-32 mg (n=593) 替米沙坦 20 – 160 mg (n=442) Conlin,PR。 J Clin Hypertens 2000;2:253–257 Eprosartan 400­1200mg (n=441) 各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS） 荟萃分析51项临床研究 氯沙坦降压疗效未被其他ARB超越 降低血压 脑卒中 中间终点 脑卒中 临床终点 ↓ 收缩压 ↓ 舒张压 ↓ 左心室肥厚 ↓ 新发房颤 同等降压效果 氯沙坦更卓著 降低血压 超越于降压以外的益处 氯沙坦降低脑卒中危险优势独具氯沙坦降低脑卒中危险优势独具 ↓脑卒中 氯沙坦更卓著 收缩压的变化 (mm Hg) 收缩压降低收缩压降低10mmHg10mmHg脑卒中危险降低脑卒中危险降低31%(R=)31%(R=) LIFELIFE Lawes et al Stroke 2004; 35:776-785 LIFE和荟萃分析临床研究结果的比较 收缩压的差异对脑卒中危险性的影响 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 2 4 6 8 10 12 R R 降 低 (% ) LIFE研究氯沙坦独立于降压以外 有效降低脑卒中中间终点 房颤 (栓子形成） 动脉粥样硬化斑块形成 血栓形成 降低LVH 降低左房大小 降低新发房颤 降低房颤者脑卒中危险 降低颈动脉肥厚 减少颈动脉粥样硬化 LIFE研究临床前期和临床研究 LIFE研究临床前期和临床研究 LVH: 脑卒中的危险因素 Verdecchia P et al, Circulation 2001; 104:2039-2044. 35 30 25 20 15 10 5 0 35 30 25 20 15 10 5 0 0   2   4   6   8  10 12 0   2   4   6   8  10 12 心电图 超声心动图 LVH+ LVH+ P= P= LVH- LVH- LVH- LVH+ LVH- LVH+ 随访年 随访年 脑 血 管 事 件 累 计 发 生 率 % 脑 血 管 事 件 每 百 人 年 发 生 率 3 2 1 0 3 2 1 0 LIFE研究氯沙坦显著逆转LVH ­18 ­16 ­14 ­12 ­10 ­8 ­6 ­4 ­2 0 Cornell Product Sokolow-Lyon 自 基 线 的 平 均 改 变  (% ) 氯沙坦 阿替洛尔 p< Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995­1003. % % % % p< LIFE 超声心动图亚组研究 氯沙坦更显著降低左室重量指数 年 * LV M I的 变 化  (g /m 2 ) Devereux et al Circulation 2004;110:1456–1462. * p=  LVMI=左室重量指数 % % % % 5% 4% 百 分 比 心血管死亡率致死性或非致死性脑脑卒中 心肌梗死复合终点 % % (n=28) (n=352) (n=57) (n=428) (n=25) (n=342)(n=82) (n=911) Wachtell K et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712–719. LIFE 亚组分析伴有左室肥厚和新发房颤的 高血压患者心血管事件危险增加 LIFE研究降低左房直径 氯沙坦优于阿替洛尔 P< 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间 (月) 首 发 事 件 患 者 比 例  (% ) 相对危险: [95% CI: –], p< 校正后相对危险: [95% CI: –], p< LIFE研究科素亚更有效减少新发房颤 阿替洛尔 (n=4182) 氯沙坦 (n=4298) 33% P< Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 705-711 Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46–50 氨氯地平 氯沙坦 ­2 周 洗脱 0  BP ECG  Holter Month 1 2 3 4 5 6 87 9 10 12110 50 mg      (n = 49) 100 mg      (n = 45) 150 mg      (n = 17) 5 mg      (n = 54) 10 mg      (n = 44) 15 mg      (n = 13) 患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查ECG 氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发 Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46–50 氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发 Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46–50 房 颤 复 发 比 例  % 使用不同药物剂量房颤复发比例使用不同药物剂量房颤复发比例 Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46–50 氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发 5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg 致死性和非致死性脑卒中 相对危险: [–], p= 校正后相对危险: [–], p= 0 6 423012 18 24 36 48 54 60 72 时间 (月 ) 20 25 15 10 5 0 阿替洛尔 氯沙坦 66 首 发 事 件 患 者 比 例  (% ) LIFE研究科素亚 更有效降低房颤患者的脑卒中危险 45% P= Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 705-711 ARB预防房颤的可能机制 血流动力学效应 • 减少心房牵拉 • 降低左室舒张末期压力 预防电重构 • 直接作用于心房水平的离子流 • 减轻交感神经的紧张性 预防结构重构 • 减少心房纤维化 减少心房扩张和凋亡 .. LIFE研究氯沙坦相比阿替洛尔 有效降低颈动脉肥厚 内 皮 中 层 的 变 化 (% ) 内膜中层厚度在第3年时自基线的变化 – % – % p< –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 0 阿替洛尔 (n=22)氯沙坦 (n=23) 氯沙坦预防脑卒中的可能机制 改善动脉结构 氯沙坦而非阿替洛尔降低动脉中层厚度 氯沙坦 阿替洛尔12 11 10 9 8 7 6 5 12 11 10 9 8 7 6 5 M / L 比 ( % ) M / L 比 ( % ) 治疗前 治疗一年后 * 对比治疗前和对比阿替洛尔治疗，P < M/L: 中层宽度/ 管径 * Schiffrin EI et al. Circulation 2000; 101:1653-9 治疗前 治疗一年后 Schiffrin EI et al. Circulation 2000; 101:1653­9 * * † 对 乙 酰 胆 碱 的 最 大 反 应 ( % ) 血压正常 氯沙坦治疗前 氯沙坦治疗一年 阿替洛尔治疗前 阿替洛尔治疗一年 100 80 60 40 20 0 * 相比血压正常者，P< † 相比氯沙坦治疗前和阿替洛尔， P< 氯沙坦预防脑卒中的可能机制 改善动脉功能 氯沙坦预防脑卒中的可能机制 减少氧自由基合成 Hornig B et al. Circulation 2001; 103:799-805 与 内 皮 结 合 的 E C - S O D * 活 性 U / m l / m i n 基线 氯沙坦治疗4周 氯沙坦治疗4周后 (n=17). 15 10 5 0 P< * EC-SOD：细胞外超氧化物歧化酶 治疗前 (CVF = %) 治疗一年后 (CVF = %) 治疗前(CVF = %) 治疗一年后 (CVF = %) Diez J, Circulation 002;105:2512-7CVF (Collagen volume fraction):胶元体积分数 氯沙坦预防脑卒中的可能机制 减少心肌纤维化 氯沙坦非AT1阻断带来的益处 抑制血小板聚集 降低尿酸 氯沙坦能够调控影响血栓形成的因子 研究显示，氯沙坦 降低TXA2依赖性血小板激活 降低血浆PAI-1水平 提高诱导血小板聚集所需的SRLRRN-NH2 浓度 Adapted from Guerra­Cuesta JI et al J Hypertens 1999;17:447–452; Erdem Y et al Am J Hypertens 1999;11:1071–1076; Levy PJ et al Am J Cardiol 2000;86:1188–1192; Fogari R et al Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:68–78; Krämer C et al Circ Res 2002;90:770–776; Chabielska E et al J Physiol Pharmacol 1998;49:251–260. 氯沙坦       EXP3179             EXP3174 结构               4-氯-5-             乙醛                     羧酸                        羟甲基                                                             咪唑类衍生物      R1                            CH2OH             CHO                  COOH R2                                    K                   H                         H AT1 亲和力                          20                         (10–9 M/L)  Adapted from Schmidt B, Schieffer B J Med Chem 2003;46(12):2261–2270; Stearns RA et al Drug Metab Dispos 1995;23(2):207–215. 氯沙坦及其代谢物 EXP3179和EXP3174 Cl R1 N N N N N N R2 氯沙坦代谢物EXP3179的 抗炎和抗聚集作用 人内皮细胞体外研究显示，EXP3179 抑制血管紧张素II-和LPS-诱导的COX-2 转录的表达 抑制LPS-诱导的ICAM-1 mRNA上调 抑制PGF2-α生成 Krämer et al Circulation 2002;90:770–776. ARB中氯沙坦及其代谢产物 对TxA2受体阻断作用最强 对照组 坎地沙坦 缬沙坦 氯沙坦 EXP-3174 0 25 50 75 100 E C 50 , n M Ferrario, CM. Current Medical Research and Opinions 20, 1797-1804, 2004. EXP-3179 氯沙坦预防脑卒中的可能机制 改善纤维溶解 Erdem Y et al. AJH 1999; 11:1071-6 * * 9 * 氯沙坦50 mg/d治疗前 氯沙坦50 mg/d治疗后 sTM(可溶性血栓调节素) PAI-1 抗原 PAI-1 活性 n g / m l I U / m l (n=16,治疗6月) * p< 氯沙坦独特的血小板聚集抑制作用 Krämer C et al Circ Res 2002;90:770–776. 0 20 40 60 80 100 血 小 板 聚 集  (% ) 时间  (小时) 420 6 8 * * *与安慰剂相比p< 安慰剂 氯沙坦 氯沙坦抑制尿酸盐/阴离子交换 增加尿酸盐的排泄 x=乳酸盐, α­酮戊二酸盐, 琥珀酸β­羟丁酸, 乙酰乙酸, 烟酸盐,等. 近端肾小管 尿酸盐 尿酸盐 重吸收 X X 丙磺舒 氯沙坦 尿酸盐 Burnier et al Kidney Int 1996;49:1787–1798. 尿酸分位 NHANES IIINHANES III研究结果研究结果显示显示 血尿酸水平血尿酸水平>7mg/dl>7mg/dl是脑卒中的独立危险因素是脑卒中的独立危险因素% 脑 卒 中 发 生 率 血尿酸与致命和非致命脑卒中 Q1<143umol/l Q4<357umol/l LIFE: 氯沙坦在不影响肾功能的情况下 比阿替洛尔更有效降低血清尿酸的升高 Høieggen A et al Kidney Int 2004;65:1–9. 血清肌酐 血清尿酸 NS µm ol /L 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 阿替洛尔 氯沙坦 p< ”氯沙坦较阿替洛尔高达29% 的作用可能 归因于降尿酸作用的差别 降低血压 脑卒中 中间终点 脑卒中 临床终点 ↓ 收缩压 ↓ 舒张压 ↓ 左心室肥厚 ↓ 新发房颤 同等降压效果 氯沙坦更卓著 降低血压 超越于降压以外的益处 氯沙坦降低脑卒中危险优势独具氯沙坦降低脑卒中危险优势独具 ↓脑卒中 氯沙坦更卓著 氯沙坦/海捷亚获得预防脑卒中的新适应症 氯沙坦/海捷亚是唯一具有 预防高血压伴左心室肥厚患者脑卒中发生 的适应症的抗高血压药物 氯沙坦/海捷亚说明书 总 结  脑卒中是脑血压靶器官损害之最，高血压是脑卒中最重要的 危险因素，也是最关键的可控因素。  氯沙坦/海捷亚是唯一被证明与另一个活性药物相比更有效 降低脑卒中危险的抗高血压药物     - 强效降压，降压幅度相似     - 更显著改善脑卒中中间终点： 逆转LVH、降低新发房颤     - 更有效降低脑卒中危险达25%  氯沙坦/海捷亚是唯一具有预防高血压伴左心室肥厚患者脑 卒中发生的适应症的抗高血压药物