第十七章
抗中枢神经系统
退行性疾病药
王婷 ((三峡大学医学院药学系三峡大学医学院药学系))
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掌握左旋多巴的药理作用及其机制、临床应用
和不良反应
熟悉卡比多巴、司来吉兰、硝替卡朋、金刚烷
胺、溴隐亭等的作用及应用
熟悉治疗老年性痴呆症药的分类及各药特点
本章要点
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神经退行性疾病（neurodegenerative diseases)
是一类慢性、进行性、不可逆性神经组织退行性
变性而产生的疾病总称
病变部位和病变机制各不相同，但神经细胞发生
退行性改变是其共同特征
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主要包括
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral
sclerosis, ALS）
亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）
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第一节 抗帕金森病药
PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌
肉强直、运动迟缓和共济失调。主要由锥体
外系功能失调所致。可分为原发性（即PD）
和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继
发于脑动脉硬化、脑炎、抗精神病药或化学
和药物中毒等。
原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性
引起.
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病因学说：多巴胺学说 黑质多巴胺能神经元变性
黑质多巴胺能神经元
神经纤维
纹状体尾-壳核
神经元形成突触
DA递质
脊髓前角
运动神经元
（-）
尾核胆碱能神经元与尾-
壳核神经元形成突触
Ach递质
生理情况下，两种通路功能
（两种递质）处于动态平衡
脊髓前角
运动神经元
病因学说：多巴胺学说 黑质多巴胺能神经元变性
黑质多巴胺能神经元
神经纤维
纹状体尾-壳核
神经元形成突触
（-）
（+）
脊髓前角
运动神经元
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纹状体黑质
脊髓前角
运动神经元
调节运动机能
DA DA（－）
Ach（＋）
DA
Ach
Ach DA
正常人 帕金森病人
尾核 壳核
Ach
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多巴胺学说得到以下支持
1. 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著
减少，是正常人的5-10%。
2. 多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹
症状。
3. 破坏黑质纹状体DA能神经元的毒素MPTP
和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤
麻痹，诱发帕金森综合征。
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帕金森病的治疗方法
重新调整两类递质的平衡，主要是补
充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其
次是降低乙酰胆碱的作用。
药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体
阻断药两类。
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发病机制--氧化应激-自由基学说
最近对PD病因提出氧化应激--自由基
学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和
超氧阴离子(O2
-)，在黑质Fe2+催化下生
成毒性更大的羟自由基（OH-），促进
神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜
功能。
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除应用上述两类药物外，尚可应用
阻滞自由基生成的药物，减缓神经元
的损伤。
治疗方案
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一、拟多巴胺类药
（一）多巴胺的前体药：左旋多巴
是DA递质的前体物质：
酪氨酸→L-多巴→DA
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口服给药
①约1%~3%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢转变
成DA
②绝大多数的左旋多巴在外周组织被左旋芳香族氨
基酸脱羧酶（AADC）脱羧，变为多巴胺，不能透
过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良
反应
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临床应用
1.抗帕金森病
作用特点：
①作用慢、持久；随用药时间延长，疗效增加。
对抗精神病药引起的无效。
②对轻症和年轻患者疗效较好。
③对肌肉僵直和运动困难疗效好。
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2. 治疗肝昏迷
合成NA，使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但
不能改善肝功能，不能根治。
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正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺，
都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血
中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β-
羟化酶分别生成伪递质-苯乙醇胺和羟苯乙
醇胺，它们取代了正常递质去甲肾上腺素，
使兴奋冲动不能传递，则可出现意识障碍
和昏迷。
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不良反应
胃肠道反应（80%）: DA直接刺激胃肠道和兴奋
CTZ中D2受体有关。D2-R阻断药多潘立酮（吗丁
啉)可消除恶心，呕吐。AADC（左旋氨基酸脱羧
酶）抑制剂卡比多巴亦可预防。
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不良反应
心血管反应: 30％的人在治疗初期出现直立性
低血压；
DA作用于交感神经突触前膜DA受体反馈性
抑制NA释放;
DA作用于血管壁DA-R，舒管;
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长期反应
精神障碍：：10-1510-15％出现精神错乱，可用％出现精神错乱，可用氯氮平氯氮平治疗治疗
运动过多症（运动障碍）：运动过多症（运动障碍）：与与DADA受体过度兴奋有关。表受体过度兴奋有关。表
现为手足、躯体、舌不自主运动，服用现为手足、躯体、舌不自主运动，服用22年以上者，年以上者，
发生率：发生率：9090％％
可用可用DA-RDA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。
症状波动：症状波动：服用服用3-53-5年后，年后，40-8040-80％出现症状波动％出现症状波动：：
“ “开开--关反应关反应””。。可用可用L-DAL-DA／／AADCAADC抑制药缓释剂、抑制药缓释剂、MAOMAO
-B-B抑制剂司来吉兰、少量多次服药等方法防治。抑制剂司来吉兰、少量多次服药等方法防治。
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（二）L-Dopa增效药
氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药
卡比多巴（α-甲基多巴肼）
苄丝肼（羟苄丝肼）
心宁美 左旋多巴：卡比多巴=10：1或4：1
美多巴 左旋多巴：苄丝肼=4∶1
不能透过血脑不能透过血脑
屏障，抑制外屏障，抑制外
周周AADCAADC
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单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）
司来吉兰（Selegiline），为特异性MAO—BI
A型（外周肠道）
B型（中枢）
共同参与单胺和DA降解MAO
MAO-B选择性抑制药，对肠道MAO-A无作
用，能迅速进入脑内，抑制DA降解；且有
清除自由基作用
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COMT抑制药::硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋
L-DAL-DA代谢途径代谢途径
L-DA DAL-DA DAADCC COMT 3-O-甲基多巴
3-O-甲基多巴可与L-DOPA竞争转运载体而影响
其吸收和进入脑组织
COMT抑制药既可降低L-DA降解，又可减少3-O-
甲基多巴对其转运入脑的竞争性抑制作用，仅在外
周发挥作用
托卡朋：唯一同时抑制外周和中枢的COMT药物，
主要不良反应：肝损害，甚至爆发性肝功能衰竭，仅
用于其他药无效时
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（三） 多巴胺受体激动剂
溴隐亭：主要是D2样受体家族激动剂
麦角生物碱类
药理作用
小剂量：激动结节-漏斗通路的D2亚型受体，
抑制催乳素和生长激素的释放
大剂量：激动黑质-纹状体通路的D2样受体
临床应用：
1、治疗PD,左旋多巴疗效差或不能耐受者；
2、泌乳、闭经综合征和肢端肥大症
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金刚烷胺
抗PD作用涉及多个环节：
促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放
DA，抑制DA再摄取、直接激动DA受体、
以及较弱的抗胆碱作用；
特点：用药后显效快，作用持续时间短，
连用6～8周后疗效逐渐减弱。
长期用药常见下肢的网状青斑
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普拉克索和罗匹尼罗
非麦角生物碱类DA受体激动药，FDA最近
批准治疗PD的药物；
普拉克索对D2样受体亲和力较高，亦可通
过其抗氧化作用对PD患者发生神经保护作
用；
罗匹尼罗对早期PD单独应用即可产生满意
效果；也可作为辅助用药与左旋多巴合用
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二、中枢胆碱受体阻断药
疗效不及左旋多巴
代表药：苯海索（安坦）
轻症PD患者
不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的
患者
抗精神病药引起的PD综合征
脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹
不良反应：与阿托品相似
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第二节 治疗老年性痴呆症药
老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智
能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能
力的丧失，可分为阿尔茨海默病（AD）、血管
性痴呆（VD）或两者的混合型。
AD病程3-20年，确诊后平均存活10年
先有精神死亡，继之肉体死亡
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病理学变化特征：脑组织内老年斑、神经元
纤维缠结、淀粉样蛋白变性
解剖学基础：海马组织萎缩
功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍
胆碱能神经纤维退变、神经元数
目减少、ACh合成减少、M2受体数量减少、
M1受体与药物的亲和力降低
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治 疗
治疗以改善症状为主
胆碱酯酶抑制药
脑代谢激活药
改善脑微循环药
NMDA受体非竞争性拮抗剂
钙拮抗剂
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一、胆碱酯酶抑制药
他克林（Tacrine):是FDA批准第一个用于
治疗AD的药物，因其严重的不良反应（肝
毒性）现已下市。（第一代AChE抑制药）
多奈派齐（Donepezil）
加兰他敏（galanthamine）
利凡斯的明（rivastigmine）
第二代
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石杉碱甲（Huperzine A）：我国学者提取，
强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。（第三代）
美曲膦酯：唯一以无活性前药形式存在的
AChE抑制药。能提高大鼠脑内DA和NA的浓
度，易化记忆过程，既有益于改善早老性痴呆
患者的行为障碍，也可以提高患者的认知功能。
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二、脑代谢激活药
吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡
酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白
质和核酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释
放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、
酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。
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三、改善微循环药物
甲磺酸双氢麦角碱：α-R阻断药，扩管
抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善
脑循环和脑供氧。
脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等
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四、NMDA受体非竞争性拮抗药
美金刚（美金刚（memantinememantine）：可减少谷氨酸的神经毒性）：可减少谷氨酸的神经毒性
作用；当谷氨酸释放过少时，可改善记忆过程所需作用；当谷氨酸释放过少时，可改善记忆过程所需
谷氨酸的传递。谷氨酸的传递。
能显著改善轻度至中度能显著改善轻度至中度VDVD患者的认知能力，而且对患者的认知能力，而且对
较严重的患者效果更好；较严重的患者效果更好；
是第一个用于治疗晚期是第一个用于治疗晚期ADAD的的NMDANMDA受体非竞争性受体非竞争性
拮抗药，将其与拮抗药，将其与AChE AChE 抑制药同时使用效果更好。抑制药同时使用效果更好。
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五、钙拮抗剂
尼莫地平（Nimodipine)：拮抗Ca2+进入细
胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增
加供血供氧，减少缺血性脑损伤；并可降
低脑血管周围组织病变。
蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期；
缺血性神经元保护和VD
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再见
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