（医疗药品管理）透皮酮洛
芬（基多托）的药代动力学
和皮肤刺激性的研究
基多托控释贴剂的药代动力学和皮肤刺激性的研究
【作者：药理科，临床药理部，汉城国立大学下属医院】
摘要
背景：该项研究的目的是通过和市场上具有相同剂量强度的不同配方日本 MOHRUS的比较，确定
新矩阵型酮洛芬透皮系统（基多托）的相对生物利用度和皮肤刺激性。
方法：该项研究采用了平衡、随机、交叉设计的试验方法，选取了 12名男性志愿者，将 3含有
30mg酮洛芬的透皮贴剂和 1作为对照标准的医用膏药贴剂贴于患处 24小时。用药 28小时内连
续采集血液样本，以高精确性的液相色谱法分析酮洛芬的血浆浓度。通过临床评分、经皮水分流
失和激光多普勒微流仪等指标评价测试配方的刺激性。
结果：和对照标准贴剂敷用 6小时后比较，敷用新矩阵型配方（基多托）3小时后，血浆中酮
洛芬水平明显偏高。
于敷用 24小时内，矩阵型配方的酮洛芬含量水平均维持于高于 30mg/毫升/贴。新矩阵型配方中
的曲线下面积（AUC）和血药峰值（Cmax）要比 M的高出 3倍多。通过视觉分析、蒸发测定分析和
激光多普勒分析，这俩种透皮配方均没有严重的皮肤刺激性。
结论：上述结果表明，对前述临床适应症，新研发的矩阵型酮洛芬透皮贴剂于局部敷用的疗效
中，表现出了很好的皮肤渗透性。
【介绍】
各类非甾体消炎药已广泛地用于临床治疗。但所有的非甾体消炎药均经常产生壹些皮肤过敏和全
身性副作用例如胃刺激或肾中毒，而口服的非甾体消炎药产生这些不良反应的概率几乎没有差别。
因此，随着新的非甾体消炎药的研发，人们开始日益关注能够降低非甾体消炎药的全身性副作用
和研发能够使药物有效地进行局部渗透的透皮设备。
透皮配方能够达到通过皮肤持续药物传送，这样能够减少局部药物浓度的波动变化和能够让局部
组织，例如肌肉和关节等药物较难到达的部位，从而达到较高的药物浓度。
酮洛芬[2-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸]是壹种被广泛用于治疗类风湿性关节炎和其他类型关节炎的
消炎药。因为酮洛芬的血浆半衰期非常短，大约 3－5小时，所以将酮洛芬用于持续透皮传送系
统的研发，被认为是壹种很好的备选药物，对局部患病组织提供充分的消炎和止痛效果。
随着透皮系统的研发，酮洛芬能够直接通过皮肤到达肌骨和关节组织。通过皮肤不断传送药物，
治疗性药物于病痛组织部位的浓度变化较小，从而达到较好的消炎和止痛效果。另外这壹直接传
送途径能够将全身性副作用减到最小。
因为这些原因，凝胶型的酮洛芬药膏首次上市以后，许多研究方案提出了这些问题，如控制应用
部位和皮肤用药量有诸多困难。这些困难可能导致药物浓度于组织中的大幅波动。为了提高凝胶
型药膏的不足之处，研发了壹种透皮酮洛芬贴剂 MOHRUS，且广泛得到了日本患者的欢迎。最近
太平洋中心实验室于韩国研发成功了壹种新矩阵型酮洛芬透皮剂基多托。于该研究方案中，研究
者通过和 MOHRUS从生物利用度和皮肤刺激性方面的比较，对基多托的临床应用进行了评价。
【方法】
壹、透皮酮洛芬
使用新矩阵型透皮贴剂基多托（韩国太平洋药业株式会社）。
每贴 70平方厘米含 30mg酮洛芬。体外渗透皮肤率是 10－20微克/平方厘米/小时。为了比较，
我们对粘合型的透皮系统 MOHRUS（Hisamitsu制药公司，日本）也进行测试。含有相同量酮洛芬
的Ｍ贴是 140平方厘米，体外渗透率是 2～4微克/平方厘米/小时。将医用贴剂作为对照标准以
评价这俩种贴剂的皮肤刺激性。
二、研究主体和研究设计
12位男性志愿者（年龄：24±岁，体重 ±公斤）参和了此次研究。
于进行研究前，对每位试验对象的血液、尿液和心电图的临床实验室测试均进行了评价，且保证
肝、肾和心脏的正常功能。对透皮贴剂有过敏史、皮肤疾病或于试验前 3天服用过非甾体消炎药
或任何其他药物的试验对象均被排除于该项研究外。
对研究对象进行详细的病例评价、身体检查、试验测试和心电图检查，均证明是健康的。于此试
验开始前 3天不允许有任何药物治疗。对所有受试者进行了关于敷用透皮贴剂和进行研究过程中
可能产生的不良影响的说明，且签署了书面的同意书。该项研究按照随机、交叉的原则设计：按
拉丁方阵试验对象被分成俩组。6名受试者于脊干上部的皮肤贴上 3基多托和 1医疗用的膏药；
另外 6位对象敷用 3MOHRUS和 1医疗用的膏药。除去贴 3天后做交叉试验。用粘性医疗用胶带把
透皮贴剂固定于皮肤上。用药前 24小时、用药后 15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4
小时、6小时、9小时、12小时、14小时和 24小时分别采取血清样本。贴剂于 24小时后被除去，
然后分别于撕下贴剂后 15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时采取血液样本。
由插入前臂静脉中的留置导管采取静脉血（7毫升），以离心法（1000克，10分钟）将血浆分离
到肝素化的试管里。分析前，所有待试验样本均被保存于-70℃的环境中。
三、局部刺激性和副作用的评价
分别于用透皮贴剂前、用贴剂后 1小时、4小时、9小时、12小时、14小时和 24小时对受试者
的血压和脉搏进行了测定。指导受试者密切注意任何不适症状或副作用等异常感觉，且自行记录
上述副作用的强度和持续时间。
用 Draize改良计分法来评价用药前、撕下贴剂 1小时和 6小时后的皮肤刺激性。用 EPI型
Servomed蒸发测定仪(EPI,ServoMed.,Stockhlm,瑞典)来测量经皮水分流失(TEWL)。为了将经皮
水分流失评价中的环境影响因素降到最低，将蒸发测定仪放于室温（20℃~25℃）和相对湿度为
30~60%的环境中运作。挡住直射光，且控制职员于房间里的穿行。
用激光多普勒微流仪测定用药皮肤区域的表面血液流。将其探针/探测器被放置于皮肤上 1分钟，
假定的毫伏被记录为增益 10。
四、血浆酮洛芬浓度的测定
用高效液相色谱仪（HPLC）测定酮洛芬的血浆浓度。简单来说，毫升血浆样本和 毫升、
1毫升的磷酸混合能够萃取出 7毫升的乙醚。
蒸发干燥有机相，将残留物重新溶解于 100微升高效液相色谱仪的流动相中。然后将溶液注射到
色谱柱中，检测到 UV吸收率为 256纳米。用反相 C18-色谱柱（Novapak）和由乙腈和磷酸(盐)
缓冲液（）以 15∶85（体积/体积）的比例组成的流动相进行色谱分析法。流率为 毫
升/分钟，保留时间为 10分钟。酮洛芬的最低检测限为 2纳克/毫升。
五、药代动力学和统计分析
由于血浆中检测酮洛芬的敏感度不高（2纳克），因此给每位对象敷用 3透皮贴剂。假设于
此测试浓度范围内药代动力呈线性关系，我们将观测到的酮洛芬血浆浓度除以 3即得到每贴剂应
用的血浆浓度。用线性/对数线性梯形法则计算从时间零点到最后观测浓度时间点的区域。为了
测定从最后观测浓度时间点到无限区域，我们将此浓度除以终端斜率（Cp/β）。基多托和 MOHRUS
的相对局部生物利用度由以下等式计算:
血药浓度-时间曲线下面积 test
于之上等式中，下标 test和 ref分别代表基多托和 MOHRUS。测得的相对经皮水分流失(克/㎡/
小时)和激光多普勒微流仪的变化值用于评价基多托的相对皮肤刺激性和比较 MOHRUS和医疗用
膏药的值。
图 1.敷用 1酮洛芬贴剂后，血浆酮洛芬浓度的时间进程（平均值±标准误差）：24小时后撕去贴
剂。
表１敷用酮洛芬贴剂 24小时后药代动力特性
（平均值±标准误差）
参数 基多托 MOHRUS
血药峰浓度（纳克／毫升） ± ±
血药浓度-时间曲线下面积 0-24（纳克×小时／毫升） ± ±
血药浓度-时间曲线下面积（纳克×小时／毫升） ± ±
血药浓度-时间曲线下面积比率*(K/M) ±
*基多托和 MOHRUS比较的相对生物利用度
【结果】
图 1，显示了使用透皮贴剂后血浆酮洛芬浓度的时间进程。敷用基多托和 MOHRUS后，检测到血
浆中酮洛芬之前有 1小时的延迟。酮洛芬于血浆中的浓度然后随时间呈稳定上升趋势。试验和对
照贴剂撕下 24小时后的药物浓度急剧下降。对 MOHRUS来说，敷用 3小时后达到最大血浆浓度
（Cmax:纳克/毫升）且维持 14个小时。对基多托来说，敷用 3小时后血浆浓度可超过 30
纳克/毫升，且且该浓度甚至于 24小时后仍然维持。于撕下贴剂后血浆分布图呈相对缓慢下降趋
势，这也许是因为酮洛芬的特性使得角质层有壹定的贮存能力。
表 1，总结了皮肤通过俩种透皮贴剂对酮洛芬吸收的药代动力学。基多托的血药峰浓度（Cmax）
是 MOHRUS的 倍。基多托的相对生物有效率和 MOHRUS相比是 ±。Draize改良计分
法被用于评定敷用后 1小时的皮肤刺激。基多托和 MOHRUS透皮贴剂的试验中均没有发现严重的
皮肤刺激，例如红斑等。
图 2，显示了基多托，医疗用贴剂和 MOHRUS于敷用前、撕下 1小时后和 6小后时的经皮水分流
失变化。和医疗用贴剂相比，基多托和 MOHRUS的血液流的变化且没有明显差异。
图 3，显示了基多托，医疗用贴剂和 MOHRUS于敷用前，撕下后 1小时和 6小时的激光多普勒微
流仪值的变化。和医疗用贴剂相比，基多托和 MOHRUS的血液流变化没有明显统计差异。
【讨论】
我们将新矩阵型酮洛芬透皮贴剂，基多托，的皮肤刺激性和药代动力和 MOHRUS的做了比较。
MOHRUS是由日本政府批准，且确认于治疗风湿性关节炎上有 60%的临床有效率。
根据我们的研究，对基多托而言，酮洛芬血浆浓度的稳定能够维持长达 24小时。俩种贴剂开始
的吸收率几乎相同，尽管基多托贴剂的面积比 MOHRUS要小 50%，但基多托经皮吸收的酮洛芬总
量却是 MOHRUS的 3倍。基多托的局部生物利用度和静脉注射 MOHRUS相比是 %。
于研究消炎效应和血浆浓度的关系时，对滑液中药物浓度的时间进程的理解是非常重要。直到当
下，仍然没有壹个结论性的研究能够测定用药后酮洛芬于关节炎病痛部位（例如骨膜或滑液）的
浓度。Foster和他的同事们方案称，酮洛芬于骨膜或滑液中的浓度且没有很大的不同。
根据他们的研究，我们能够认为于持续敷用酮洛芬透皮贴剂后，滑液中和骨膜中的浓度将会分别
保持于 80纳克/毫升和 1微克/毫升。
我们希望之上提到的滑液和骨膜中的浓度能对环氧化酶的活化提供足够的抑制效用，且从而产生
消炎和止痛的效果。口服壹剂托美丁（放射性同位素半衰期大约 6小时）24小时后，我们仍可
观测到组织中对前列腺素的合成有着的强烈的抑制作用。
Sugamoto和他的同事们也观测到敷用 MOHRUS后，于膝关节炎的动物模型中有抑制前列腺素 E2
的升高的现象。
因为新矩阵型贴剂基多托的血浆浓度比 MOHRUS高出 3倍，我们能够认为基多托会产生足够的药
物浓度来抑制病痛组织部位的炎症过程。
综上所述，新矩阵型贴剂基多托于关节和连接组织病变（例如关节炎）的治疗中，将成为壹
种有前途的透皮贴剂，用以减轻痛苦和伴随口服、肌肉和静脉注射的严重全身性副作用。关于这
种新透皮贴剂用于关节炎患者的进壹步临床效率的研究应于不久的将来继续。
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