中国卫生统计2014年4月第31卷第2期.245. 两个有序分类变量构建一个分类复合终点指标方法的模拟评价*郭正梅l阎小娇2姚晨1，26【提要]目的对于临床试验有效性评价中两个或可以转变为两个均为有序分类变量的主要终点指标，提出一种最乐观或最悲观的构建分类复合终点的方法，分析这种方法的合理性及应用性。方法采用MonteCarlo模拟的方法，考虑调整样本量和相关系数，分析分类复合终点指标进行疗效评价的I型错误和检验效能，并与多重检验和连续复合终点指标的结果进行比较。结果I型错误方面，随着样本量和相关系数的增大，两个主要终点指标均有统计学意义的多重检验的I型错误远低于检验水准，至少…个主要终点指标有统计学意义的多重检验的I型错误在至之间，分类复合终点指标和连续复合终点指标的I型错误均保持在左右。检验效能方面，整体上，分类复合终点指标的检验效能、连续复合终点的检验效能和至少一个主要终点指标有统计学意义的多重检验的检验效能接近，兰者均大于两个主要终点指标均要有统计学意义的多重检验的检验效能，后者最保守。各方法的检验效能与两个主要终点指标间相关系数的关系因赋值不同而有不一样的变化趋势。结论对于临床试验两个或可以转变为两个均为有序分类变量的主要终点指标的资料，可根据临床实际意义构建最乐观或最悲观分类复合终点指标，其能得出可解释的综合水平，能控制I型错误且具有较高的检验效能。而且元论相关系数大小，都可以构建分类的复合终点指标，因为乐观与悲观之间没有固定的优劣关系，使得研究者在实际研究过程中根据实际情况来构建评价指标，而不是倾向于选择乐观的方法来构建，避免这→倾向带来的偏倚。[关键词]多个主要终点指标有序分类变量I型错误检验效能Simulation Evaluation of Constructing a Categorical Composite Endpoint from Two Ordered Categorical Variables Guo Zhengmei, Yan Xiaoyan, Yao Chen (Peking UniversiηFirst Hospital,Peking University( 100034) ,Beijing) [ Abstract] Objective For two or can be converted to two ordered categorical primary endpoints of c1inical trials, prop›osethe most optimistic or pessimistic method to construct categorica1 composite endpoint and evaluate reasonableness and applica›bility of this method. Methods Through Monte Carlo simulation, consider adjusting the s创nplesize and correlation coefficient, comp缸etype 1 error and power of efficacy evaluation among three methods ( cat巳gorica1composite endpoint index, multiple tes›ting and continuous composite endpoint index) . Results In terrns of type 1 error, wi出theincrease of sample size and correla›tion coefficient, type 1 error of multiple testing that two primary endpoints are statistica11y significant is far below O. 05 ，扭dmultiple testing that at least one primary endpoint is statistically significant is between O. 04 and O. 05 , while type 1 eηor of cat›egorica1 composite endpoint and continuous composite endpoint indexes are maintained around O. 05. In terrns of power ,power of categorica1 ∞mpos1t巳endpoint,power of continuous composite endpoint and power of multiple t巳sting也atatleast one primary endpoint is statistically significant are close. The forrner thre epowers缸巳muchlarger than power of multiple testing that two pri›mary endpoints are statisticallY significant, which is the most conservative. But there is different trend of power change for differ›ent correlation coefficients between the two primary endpoints. Conclusion For two or can b巳convertedto two ordered cat巳gorica1 primary endpoints of clinica1 trials, we can constructthe most optimistic or pessimistic categorica1 composite endpoint accord›ingωactual c1inica1 meaning, which can provide useful interpretable comprehensive level and increase power under th巳controlof type 1 eηor. And whatever the size of由巳correlationcoefficient, we can build categorical composite endpoint, because由巳reis no fixed relationship about the pros and cons between optimistic and pessimistic methods. So in real clinical trials, researchers will construct categorica1 composite endpoint index according to出eacωa1 siωation ,rather than tending to choose optimistic ap›proach and avoiding the tendency to bring bias. [ 临床有效性指标根据研究目的通常被分为主要指指标。但是，这一情形在一些疾病或者临床试验中并标(primaryendpoint)和次要指标(secondaryend›不适用，例如，病因未明的疾病，由于缺乏一个最重要point) ，主要指标的选择通常是能反映临床试验的主的临床公认评价指标以多角度呈现自身的疾病，以及要目的，同时易于量化、客观性强、可重复性高并在相治疗领域现行的评价疗效的方法决定从多方面来选择关研究领域已有公认的准则或标准的临床有效性评价疗效指标并对疗效指标进行评价的疾病。这样，就会出现多个终点指标(multipleendpoints) ，当采用多个* :建设国际标准数据管理和统计分析平台(2012ZX09303019-D01) 主要终点指标进行多重检验时就会存在检验的多重性1.北京大学第一医院(1∞034)问题，就需要在方案设计时制定出有效的策略和方法2.北京大学临床研究所A 通讯作者:姚晨.E-mai1:13801378685@
.246. Chinese 如此lma1of Hea1th Statistics, Apr 2014, Vol. 31,No. 2 来事先控制I类错误率(family-wiseerror rate, FW›类变量的主要终点指标来构建复合终点评价指标的临ER) ，常用的控制I类错误的方法有Bonferoni方法、床试验，所构建的复合终点评价指标包括基于变量权Holm方法、Shaffer方法等[IJ为了达到预期的检验效重构建的连续复合终点和基于临床实际意义构建的分能，所需要的样本量就会增大;当进行两个干预方案比类复合终点，笔者对这部分内容已经发表了一篇文较时，由于多个主要终点指标对病人健康的重要性不章[9J本文旨在对构建分类复合终点方法的合理性和同，而且每个指标比较时不同方案之间的优劣差异也应用性进行模拟评价。是不一致的，此时就很难判断孰优孰劣;若多个主要终就如何构建分类复合终点，在此我们只考虑最乐点指标均为中间终点(intermediateendpo nt) ，与病人观综合评价和最悲观综合评价两种方法，本文以两个最终疗效评价之间的关系存在不确定性[2J。有序五分类的主要疗效指标为例来说明主要方法的定解决以上问题的方法之一是构建一个能够综合反义，假设分类1到分类5表示疗效从好到差，表1表示映多个主要终点的复合终点(compositeendpo nts) 0 两个主要疗效指标复合时，综合平价按照疗效更好的目前，有关疾病治疗方面应用复合终点的研究仍然是评价，即最乐观综合评价;表2则表示主要疗效指标复临床试验设计与分析关注的领域，存在的争议也很合时，综合平价按照疗效更差的评价，即最悲观综合多[3J。尽管使用复合终点具有诸多优势:首先，它可评价。表1最乐观综合评价以提高终点事件的发生率，从而减少所需的样本量，这主要疗效指标l应是研究者选择复合终点最主要的原因。其次，使用复合终点综合评价分类1分类2分类3分类4分类5复合终点可以有效的避免竞争风险。再次，当选择几①②③④⑤ 主要疗效分类1①①①①① 个重要性相似的终点指标存在争议时，应用复合终点指标2分类2①②②②② 既可以避免这一选择上的困惑，还能更全面的评价干分类3①②③③③ 预措施的疗效，提高统计学检验效能，因为一个终点指分类4①②③④④ 标往往只能反映干预措施有效性和安全性的某一方分类5①②③④⑤ 面。但Neaton等认为对同等重要的终点指标选择有困难时不能作为使用复合终点的理由[4]O使用复合表2最悲观综合评价主要疗效指标l终点也存在诸多局限性:第一，使用复合终点最常见的复合终点综合评价分类1分类2分类3分类4分类5缺陷是当治疗措施对各个终点指标的影响不一致时，①②③④⑤ 主要疗效分类1①②③④⑤ 复合终点会削弱统计学检验效能，可能对结果解释产指标2分类2②②③④⑤ 生误导，最极端的情况是干预措施对构成指标的疗效分类3③③③④⑤ 截然相反。第二，当各终点事件对患者重要性不一致分类4④④④④⑤ 时，对结果的解释可能存在困难，而且制定复合终点也分类5⑤⑤⑤⑤⑤ 比较复杂，需要计算各指标的权重。第三，使用复合终点需要准确的确定其组成事件，而且即使复合终点疗就如何构建连续复合终点，下面就以SF-36量表效评价指标被认为具有统计学意义和临床相关性，也中"躯体疼痛"这一个维度为例进行说明，其由两个项应同时报告干预措施对各组成事件的影响，才能据此目组成，其中疼痛强度分6类、疼痛干扰工作分5类，得出可靠的结论，此时需要根据实际情况调整I类错传统的SF-36评价方法如下表3，其实质是首先对两误率[5-7J。个项目各分类赋分，根据实际情况给每个项目一个权为了准确和可靠地评估研究药物的有效性和安全重(此处权重为1)，然后将各项目得分乘以其权重相性，理想情况下，主要终点指标应该尽量是数值型连续加得出的和为连续复合终点的值[叫。变量。然而，在实践中，有时患者对治疗的反应根据一模拟研究方法些有意义且定义明确的事件发生情况去记录，如死亡、感染、某种疾病治愈和任何严重不良事件，且这些事件由于本文是针对临床试验两个或可以转为两个均的强度能被一些事先定义好的类别进行分级，所以分为有序分类变量的主要终点指标，所以本研究的多重类数据在一些未观察到潜在的连续变量的临床试验中检验和分类复合终点的组间比较均采用秩和检验，连是有用的替代终点。有时候，为了便于分析或更好地续复合终点的组间比较，当数据满足正态性时采用t检呈现有临床意义的结果，甚至将连续数据根据一些预验，当不满足时采用秩和检验。数据模拟由计算机完先定义的标准转化为分类数据。因此，在临床试验中，成，模拟数据的软件采用SASversion9. 2 (SAS Institute 许多疗效和安全性终点是以名义分类或有序分类数据Inc‘)，进行t检验的SAS过程为PROCTIEST过程，进的形式记录的[8J。继而出现了使用多个均为有序分行秩和检验的SAS过程为PROC阳ARIWAY过程。
中国丑生统计2014年4月第31卷第2期.247. 表3传统的SF-36评价方法过去4周的躯体疼痛强度躯体疼痛的SF-36评分根本没有有很轻微有轻微疼有中度疼有严重疼有很严重疼痛(6)疼痛()痛()痛() 痛()疼痛(1. 0) 疼痛干扰工作程度根本没有影响(5)12( 100) (84) (72 ) 8. 1 (61) (52) (40) 有一点影响(4)10(80) (74 ) 8. 2( 62) 7. 1 (51) 6. 2( 42) (30) 有中度影响(3)(70) 8. 4( 64) (52) (41) (32) (20) 有较大影响(2)(60) (54) (42) (31) (22) (10) 有极大影响(1)(50) (44) (32) (21) (12) (0) *:上表中的数据括号外是SF-36评分，括号内是经标准化转换的SF-36评分(主匪堡垒二~x1∞)0 *表示两项目均为根本没有疼痛和根本没10 有影响时，该类别赋分为60本研究设定的模拟次数为10000次，模拟比较了、、、和，五个率之和为1; 终点间相关系数为 、、、、、、、A组主要疗效指标2的各分类背景率假设为、、(不考虑相关系数为1的情况是因为:如、、、和，五个率之和为1;果两个主要终点指标完全相关，就没有必要两个都作B组主要疗效指标l的各分类背景率假设为为主要终点指标)，以及两组样本量均为50，100，150，、、、和，五个率之和为1; 200，250这50种模拟情形下几种方法的I型错误和B组主要疗效指标2的各分类背景率假设为检验放能。构建连续复合终点时，两主要疗效指标的、、、和，五个率之和为10各类别赋分均假设为3，2、1、0、-1，并计算各种模拟情对模拟产生的数据集进行模拟研究方法所述各种形下权重比为'、. 5、(因为当两情形的几种方法检验分析，计算所有模拟检验中出现指标重要程度相当时，才会都作为主要终点指标)时阳性结果(P~三α)的比率即该检验方法的I型错误连续复合终点的I型错误和检验效能。共模拟比较以水平。下几种分析方法:(2)模拟结果①最乐观综合评价，检验水准均为;模拟结果表明随着样本量的增大，各种方法的I②最悲观综合评价，检验水准均为;型错误无明显变化，所以只给出样本量为50时的I型③多重检验，两个主要终点指标均要有统计学意错误图形，从图1可以看出，随着相关系数的增大(此义，单个主要终点指标的检验水准为;处横坐标的相关系数为模拟产生的A、B组数据的两④多重检验，至少一个主要终点指标要有统计学组两主要终点指标间相关系数的平均值)，两个主要意义，单个主要终点指标的检验水准为; 终点指标均要有统计学意义的多重检验的I型错误越⑤连续复合终点评价指标，权重比为:、来越大，但是远低于;至少一个主要终点指标要:、:，检验水准均为。有统计学意义的多重检验的I型错误有下降趋势，但为了验证上面所提出的方法的合理性，以两个组是都在至之间;分类复合终点评价指标和别、两个有序分类的疗效指标为例进行比较说明，这里连续复合终点评价指标的I型错误均保持在给出了MonteCarlo模拟的思路、过程及结果，以供读左右。者参考。模拟过程及结果1.分类复合终点、多重检验和连续复合终点I型错误的模拟比较(1)模拟数据集的产生和参数设置I型错误又叫假阳性，即拒绝了实际上成立的矶。因此，比较I型错误时，模拟比较的两个样本应来自同一个总体。如上所述，以两个治疗组别、两个有序五分类的主要疗效指标为例来进行模拟比较，其中相应组别的各主要疗效指标的各分类的背景率假设如下:A组主要疗效指标1的各分类背景率假设为
.248. chinese Journal of Health Statistics, Apr 2014, Vol. 31 ,No. 2 检验效能的模拟比较中，分析用数据集应来自两个确n=150 100 有差别的总体。如上所述，以两个治疗组别、两个有序98 J 五分类的主要疗效指标为例来分别进行比较说明，根~ 96 h o 据某一实际的临床试验结果，各组各分类的背景率假~ 94 "" 92 设如下:A组主要疗效指标1的各分类背景率假设为 spearmalL相关、、、和，五个率之和为1; --最乐观综合评价一权重比:连续复合终点咱哥主要指标1或:t耍指标2~权重比:连续复合终点A组主要疗效指标2的各分类背景率假设为叫『主要指标1且主要指标2--权重l:1::0β:连续复合终点叶-最悲观综合评价、，、和，五个率之和为1; 图4不同相关系数时各种方法的检验效能(n=150) B组主要疗效指标1的各分类背景率假设为但是，当假设的背景率不同时，不能得出乐观与悲、、、和，五个率之和为1; 观方法谁大谁小，也不能得出随相关系数有增高或减B组主要疗效指标2的各分类背景率假设为小的固定趋势，但是根据所有模拟结果能得出，整体、、、和，五个率之和为10上，分类复合终点评价指标的检验效能、连续复合终点模拟情形参见模拟研究方法部分，对模拟数据集的检验效能和至少一个主要终点指标要有统计学意义进行各种情形的几种方法检验分析，计算所有模拟检的多重检验的检验效能接近，三者均大于两个主要终验中出现阳性结果(P运α)的比率即为该方法的检验点指标均要有统计学意义的多重检验的检验效能，后效能。者最保守。(2)模拟结果由图2~图4可以看出，随着样本量的增大，检验讨论与结论效能越来越大，当样本量为200时，各方法的检验效能I型错误和检验效能是反映→种检验方法合理与已经几乎重叠且接近100%了，当样本量为250时，重否的两个重要指标，笔者考察了对于临床试验两个或叠的趋势更加明显，所以样本量为200和250的图形可以转变为两个均为有序分类变量的主要终点指标，省赂。整体上，分类复合终点评价指标的检验效能接模拟比较了分类复合终点指标、多重检验和连续复合近连续复合终点和至少一个主要终点指标均要有统计终点指标的I型错误和检验效能。模拟结果说明，随学意义的多重检验的检验效能;两个主要终点指标均着样本量和终点间相关系数的增大，无论是连续复合要有统计学意义的多重检验最保守，除了两个主要终终点还是分类复合终点，其I型错误均在检验水准点指标均要有统计学意义的多重检验的检验效能随着左右，这纠正了一些研究者认为构建复合变量会相关系数的增大有增大趋势外，其他方法的检验效能增大I型错误的认识，说明了这种方法不会增加将无均有随着相关系数的增大有减小的趋势。效的药物推向市场而给病人的健康和生命带来威胁;100 90 至少-个主要终点指标要有统计学意义的多重检验的* 80 I型错误有下降趋势，但是都在至之间，两i 70 忌60个主要终点指标均要有统计学意义的多重检验的I型50 错误越来越大，但是远低于。检验功效方面，随40 着样本量的增大，检验效能越来越大，在样本量为50spearman相关『阳最乐观综合评价-权重比:连续复合终点时，分类复合终点指标的检验效能和连续复合终点的『白主要指标1或主要指标2-权重比:连续复合终点叫自主要指标1且主要指标2--ø-权重比:连续复合终点→-最悲观综合评价检验效能己有70%左右，而两个主要终点指标均要有图2不同相关系数时各种方法的检验效能(n=50) 统计学意义的多重检验的检验效能只有50%左右，本100.. n=100 模拟结果进一步验证，为了达到预期的检验效能，使用95f" -ζ 复合终点可以减少所需的样本量;当假设的背景率不* 90 同时，虽然检验功效虽然没有固定的变化趋势，但是整i 85 & 80 体上，分类复合终点指标的检验效能、连续复合终点的检验效能和至少一个主要终点指标要有统计学意义的70 队 spearman相关多重检验的检验效能接近，三者均大于两个主要终点→"最乐观综合评价→h权重比:涟续复合终点-←主要指标l或主要指标2→-权重比:连续复合终点指标均要有统计学意义的多重检验的检验效能，后者~主要指标1且主要指标2---权重比。.6:连续;复合终点-←最悲观综合评价最保守，结合I型错误和检验效能的模拟结果，可见前图3不同相关系数时各种方法的检验效能(n= 1∞) 三种方法更可取。
中国卫生统计却14年4月第31卷第2期.249. 但是，目前国内关于多个主要终点问题的讨论和分类复合后的一个分类(如为⑤)，如果一组病人的躯方法虽多，但多停留于学术上的研究，真正应用到实际体疼痛的中位数恰好为⑤，它意味着这组病人的躯体中的并不多见，尤其是考虑到终点间相关性的文献甚疼痛平均水平为"(元)很轻微疼痛，不干扰工作而少，尚无较成熟的方法。而实际情况是多终点问题常这组病人相应的SF得分的平均数，却只能提供数值常被忽视，从而直接影响了试验结果的可信度。研究大小的信息，没有实际的临床意义。表明，在使用多重检验的临床试验中校正多终点检验因为不同设定数值时，不能得出乐观与悲观方法时，终点间的相关性不容忽视[11J。既往关于多个主要谁大谁小，也不能得出随相关系数有增高或减小的固终点的研究有的没有明确提出对总I类错误率控制的定趋势，但是根据模拟结果能得出，在控制I型错误的问题，有的研究即使控制了总I类错误率，往往也没有前提下，分类复合终点指标的检验效能、连续复合终点考虑到多个主要疗效评价指标之间的相关性;近年来的检验效能和至少一个主要终点指标要有统计学意义出现了一些考虑到终点间相关性的控制总I类错误率的多重检验的检验效能接近，三者均大于两个主要终的方法，如James'P值校正法[口属不多的考虑到终点指标均要有统计学意义的多重检验的检验效能，其点间相关性的校正方法之一，其原理是基于标准多元最保守。这个结果说明无论相关系数大小，都可以构正态分布对各个终点检验的Pi值进行校正，检验水准建分类的复合终点评价指标，而且乐观与悲观之间没不变，该方法优点是将终点间相关系数引人校正公式，有固定的优劣关系，使得研究者在实际研究过程中根充分考虑到了终点间的相关性，在多终点间高度相关据实际情况来构建评价指标，而不是倾向于选择乐观时能较好地控制试验总的I类错误[口]。缺点是要求的方法来构建，避免这一倾向带来的偏倚。此外，进一终点间等相关，不等相关时近似估计等相关系数，且公步验证多个主要终点指标比较时，合理控制I型错误式复杂实际应用中难以推广。的重要性，理论上，检验水准一致时，至少一个主要终再者，构建连续复合终点时，将多个主要终点各类点指标有统计学意义的多重检验，其检验效能必然在别赋分再加权得总分的研究的科学性有待商榷，因为，一定程度上大于两个主要终点指标均要有统计学意义其一，如何给各终点的各类别赋分?有一个共同的观的多重检验;而减小至少一个主要终点指标有统计学点认为有序分类变量的测量性能是有序的，而不是一意义的多重检验的检验水准，会降低其检验效能，如本个具体的数值，不论标签的类型，有序数据只包含顺序文至少一个主要终点指标要有统计学意义的多重检信息，而不是大小或距离信息。有序变量是可按序排验，此时单个主要终点指标的检验水准减小为，列的多分类变量，纽约心脏病协会的心功能分级就是结果这种多重检验的检验效能仍远大于两个主要终点一个例子，将心功能分为四个等级，尽管这四级是有序指标均要有统计学意义的多重检验的检验效能，说明排列的，但是1级(体力活动不受限制)和2级(体力检验水准降低后至少一个主要终点指标有统计学意义活动轻度受限)之间不存在数量上的差别，而1级和2的多重检验的检验效能依然高于两个主要终点指标均级之间的差别也不等同于3级(体力活动明显受限)要有统计学意义的多重检验。和4级(不能从事任何体力活动，休息时亦有症状)之在此值得一提的是，关于多个主要终点指标均要间的差别。再如，没有任何理由认为个人反应表示的有统计学意义的多重检验的检验水准问题，如果研究替代方式，如"一点也不"( 1 ) , "轻微"(2) , "中等"允许的总I类错误率是双侧，则每个主要指标的(3) , "相当"(4)和"极度"(5)服从相等的间隔。统计检验水准都定为双侧本文两个主要终点指标方法必须不受任何形式标签的影响，这意味着代数的均要有统计学意义的多重检验最保守的结论与Offenw和Chuang-SteinC等[14川的观点一致，他们也认为基本操作没有可能被应用到有序数据，并且从数据的数学计算得出的结论可能是无效的。不幸的是，尽管这种方法降低了研究的检验效能，并提出了平均I类有这方面的知识，在实践中，研究者常常将间隔测量水错误方法，基于合理的假设，该方法提高了单个终点的平视为定量数据。其二，各个终点的权重如何确定?检验水准，关于平均I类错误方法不是本文重点，所以尤其是当各个终点间存在相关性时，各个终点的权重不做过多讨论，读者可以参考相关文献。就更难确定。目前，虽然存在一些确定变量权重的方所以，虽然临床试验分类复合终点的使用应在没法，但是由于这些方法自身尚存在的一些缺陷，因此在有其它更好的办法时才使用，但是当临床试验的主要该问题上业界意见还不一致。其三，我们通过构建连终点指标不止一个、指标间存在相关性且各主要终点续复合变量的方法得出的数值，只有大小信息，没有实指标的重要性程度不同时，却不失为一个好的选择。际的临床意义，而构建分类复合终点的方法考虑到数对于临床试验两个或可以转变为两个均为有序分类变据的非计量性质，较容易理解和使用，所以该方法可以量的主要终点指标的资料，可采用根据临床实际意义提供一个可解释的综合水平，如表3中阴影部分表示构建分类复合终点评价指标分析方法，该方法可以提
.250. Chinese Journa1 of Hea1th Statistics, Apr 2014, Vol. 31 ,No. 2 Data Ana1ysis ,2013 ,60: 111-122. 供一个可解释的综合水平，能控制I型错误且具有较7. Rauch G, Kieser M. Multiplicity adjustment for composite binary end›高的检验效能。我们希望通过本研究能够帮助促进大points. Methods Inf Med,2012 ,51 (4) :309 -317. 家对复合终点的理解，将复合终点相关问题明朗化，期8. Chow SC, Liu JP. Design and ana1ysis of clinica1 tria1s: concepts and 望同行的后续深入研究和探讨。methodologies. New Yo rk : Wiley-Interscience ,2003 : 339-340. 9.郭正梅，姚晨，阎小娇.临床试验复合终点评价指标的构建方法概参考文献述.中国新药杂志，2013，22(23):62~9. 10. Svensson E. Construction of a single globa1 sca1e for multi-item assess›1.王彤，易东.临床试验中多重性问题的统计学考虑中国卫生统计，ments of the same variable. Sta仙也d，2ool，20(24):3831-3846. 2012,29 (3) :445-450. 11.王陵，蒋志伟，李姆娟，等.多终点变量对药物疗效评价的影响.中国2.李洪起，张银花，刘国恩，等糖尿病治疗终点指标综述与复合终点新药杂志，2011，20(24):2396-2408. 的权重构建.中国药物经济学，2010(2):42-53. 12. J缸n臼 multinorrna1 probabilities applied to correlated 3. Ferreira-GonzÆlez1 , Pem咀nyer-Mira1daG, Busse JW, et a1. Method›multiple endpoints in clinica1 tria1s. Stat Med,199I,lO(7) :1123-1135 ologic discussions for using and interpreting composite endpoints即E13. Leon AC, Heo M. A comparison of multiplicity adjustment strategies for limited, but still identify major ∞ncerns. Journal of Clinica1 Epidemiol›correlated binary endpoints. J BiopharmStatis, 2005 , 15 ( 5) : 839 -855. ogy,2oo7,60(7) :651~57 14. Offen W ,Chuang-Stein C，Dmi创enkoA，et a1. Multiple co-primary end›4. Neaton JD, Gray G, Zuckerrnan BD, et a1. Key issues in endpoint sel巳cpoints: medica1 and statistica1 solutions. Drug Inf J, 2007 ,41 ( 1 ) : 31-tion for heart failure trials: composite endpoints. J Card Fail,2oo5, 11 46 (8) :567-575. 15. Chuang-Stein C, Stryszak P ，Dmi创enkoA,et a1. Cha1lenge of multiple 5.彭菊聪，孙甜甜，李伦，等复合终点.中国循证儿科杂志，2012，7co-prim町endpoints:new approach. StatMed, 2∞7，26 (6) : 1181-(4) :305-307. 1192. 6. Rauch G, Kieser M. An expected power approach for the assessment of composite endpoints and their components. Computationa1 Statistics and (责任编辑:刘壮)ness/htmlfil四/mohbgtls10788/20Ioo5/ (上接第244页)2.汤林华，邓达，顾政诚，等.社会经济和地理因素对豫南地区恶性症与云南、湖北等地的调查结果一致[叫。这可能与农村残存病例影响的定量流行病学调查中华流行病学杂志，1990，11男性外出务工数量较多有关，在外务工接触社会机会(10) :205-206. 多，信息的来源渠道广，对在疾防治知识的了解相对比3.朱继民，汤林华，李白坤，等.部分社会因素与芜疾疫情关系的初步女性全面。居民各年龄段知晓率调查情况显示，15岁分析国际医学寄生虫病杂志，2007，34(2):76-78 以上青少年组高于其他年龄组，这与国内其他学者研4.董莹，王兴荣，吕时生，等.云南南部边境地区居民易患症疾危险因究结果稍有出人口。]。或与广西调查地区的特殊地理素分析中国病原生物学杂志，2∞7，2( 1) :32-34. 位置相关，广西的二类县多为老、少、边、山、穷的地区，5.董莹，吕时生，许海兵，等.普泻市农村居民症疾防治知识知晓及影经济发展相对滞后，信息闭塞，而青少年居民接受新事响因素中国公共卫生，2∞7，23(增刊):5-7. 物能力强，喜好网络，借助网络平台能了解更多疤疾防6.吴成果，罗兴建，罗飞，等重庆市当地人群在疾防治知识知晓现况治相关知识，故其知晓率相对偏高。调查.热带医学杂志，2012，12(4) :472-474. 调查数据还显示，五个知识点中居民和学生对7.董莹，吕时生，许海兵，等.普海市农村居民在防知识态度行为影响"怎样预防症疾"和"哪种症疾危及生命"掌握最为薄因素及相互作用分析.中国预防医学杂志，2008，4(9):249-253. 8.张淑，刑浩杰，张华勋，等.湖北农村居民防治知识行为现状及影响弱。提示我们在制定适宜疤疾宣教方案时需抓住重因素分析.公共卫生与预防医学，2011，22(1):32-34 点，有针对性地开展形式和内容多样的宣传工作，进一9张慧云，高元慧，龙儒桃，等.海南省居民症疾防治知识认知情况调步扩大庭疾知识的社会覆盖面，提高居民健康水平。查海南医学，2012，23(3) : 128-130. 参考文献10.曹晓斌，王小健，顾光明，等.海安县农村居民症疾防治健康教育需求.中国血吸虫病防治杂志，2011,23 (6) : 704-707 1.中华人民共和国卫生部.关于印发中国消除茫疾行动计划(2010-(责任编辑:郭海强)2020年)的通知://
