非甾体抗炎药研究进展
nonsteroid anti-inflammatory
drugs, NSAIDs
引言
NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应
症和副作用
环氧化酶生理病理作用研究的新进展
临床试验总结
常用NSAIDs的评价
NSAIDs的药理作用
解热
镇痛
抗炎
NSAIDs的适应证
各种非感染性急慢性关节炎
非关节风湿病
癌性疼痛
牙痛
痛经
胆、肾绞痛
运动性损伤
术后疼痛
发热
NSAIDs的发展
古希腊、罗马用柳树皮叶等
1860 合成水杨酸
1899 阿司匹林
1950s 保泰松
1960s 消炎痛
1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康
1980s 舒林酸、阿西美幸
1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、
特异性 COX-2 抑制剂
NSAIDs的副作用
上消化道反应
肝脏毒性
肾脏损害
血液系统损害
过敏性反应
神经系统损害
其它
NSAIDs作用机理的研究
还氧化酶理论的提出
1971年，Jon Vane
环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理论
还氧化酶同功酶的发现
20世纪90年代初
Xie et al., Proc Natl Acad Sci 1991
Kujubu et al., J Biol Chem 1991
O‘Banion et al., J Biol Chem 1991
COX-1 生理性酶 看家酶
COX-2 病理性酶 诱导酶
COX理论的新认识
20世纪90年代末本世纪初
不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离
花生四烯酸代谢
感染或理化因素
细胞膜
花生四烯酸
磷酯酶A2 皮质激素
脂氧合酶
白三烯(LTs)
白
细
胞
血
小
板
羟基二十碳四烯酸
环氧化酶 NSAIDs
内过氧化物合酶
（PGG2 PGH2）
前列环素
( PGI2 )
前列腺素
( PGE1 , PGE2 )
血栓素A2
( TXA2 )
环氧合酶的生理病理功能
COX-1
生成
COX-2
产生
花生四烯酸
内毒素
细胞因子
分裂素
激活
糖皮质激素
NSAIDs抑制
炎症部位
－巨噬细胞
－滑膜细胞
－内皮细胞
－软骨细胞
－肠癌细胞
炎症反应
生理作用
胃黏膜
小肠
肾脏
血小板
COX 概念 ( 1995 )
花花 生生 四四 烯烯 酸酸
血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2
(血小板) (胃肠粘膜) (肾) 炎性前列腺素
促发炎症促发炎症非甾体类药物非甾体类药物
副副 作作 用用 抗炎镇痛作用抗炎镇痛作用
生理保护功能生理保护功能
内毒素内毒素 , , 细胞因子细胞因子 , ,
有丝分裂原有丝分裂原
抑抑 制制
抑
制
激激 活活
COX-1COX-1 COX-2
COX同功酶理论的临床价值
解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制
全面评价了既往NSAIDs
根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将
NSAIDs分为：
COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I）
COX非特异性抑制剂（NSCOXI）
COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I）
特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I）
研究新型NSAIDs药物的设想
SCOX-2I ：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞
生
COX同功酶的新认识
COX-1参与炎症
COX－1和COX－2同时存在于
类风湿性关节炎患者的滑膜组织及
体外培养的类风湿滑膜细胞
（巨噬、纤维母、内皮及单核）
COX同功酶的新认识
COX-2具有生理作用
COX-2具有促进组织修复作用
鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COX－2ｍRNA
特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合
人与动物肾生来表达COX -1和 -２
新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育
COX－2表达增加
梗塞心肌的内皮和肌细胞
扩张心肌病纤维化的心肌细胞
内皮细胞中防护血管损伤
保护心肌
敲出COX－2的鼠发生心肌纤维化
特发肺纤维化患者不表达COX－2 （致纤维化）
Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13
病理的
炎症
疼痛
发热
异常调节的增殖
组织修复
生理的
生殖
肾功能
其他
发育
肾
内环境稳定
保护胃黏膜
调节血小板
巨噬细胞分化
COX－2COX－1
更新的COX概念
胃粘膜损伤愈合
肾功能的修复
COX-1 COX-2
发炎
疼痛
发热
胃粘膜保护
肾功能
血小板功能
调节血流
前列腺素
PGE2, PGI2, TXA2
前列腺素
PGE2, PGI2, TXA2
发炎?
T细胞发育
骨小梁形成
最初的COX概念 修正后的COX概念
新型NSAIDs临床研究现状
特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-
2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDs
SCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低
于传统NSAIDs
SCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无
明显差别
SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传
统NSAIDs
RA 临床改善率(双盲) **(%)
* *ACR 20%
∆ 与celebrex 100 mg 2/日，p<
*与安比，p<
42*∆35*2/日500mg萘普生
36*38*2/日400mgcelebrex
38*∆44*2/日200mgcelebrex
3041*2/日100mgcelebrex
2429安慰剂
研究７研究６
RA患者(12周)
内窥镜胃肠道溃疡发生率(％)
celecoxib 100mg 2/日
200mg 2/日
萘普生 500mg 2/日
安慰剂
RA治疗对比(9个月) ％
二组疗效相当
N Engl J Med 2000, 343:1520
死亡
心梗
(每100个病人年 )
胃肠道副作用 (每100个病人年 )
其他
无效
因副作用
撤药率
(n=
4029,1g/d)
(n=4047, 50mg/d)
萘普生Rofecoxib
OA(骨关节炎)患者
>5 mm 溃疡发生率 (％)
12周 24周
Rofecoxib 25mg/d
50mg/d
布洛芬
安慰剂 /
1200mg/d
784例OA副反应(％)
n=268
150
diclofenac ( mg / d )
心梗
上腹不适
纳差
恶心
因副作用停药
化验异常
水肿
烧心
腹泻
恶心
最常见的胃肠道症状
副鼻窦炎
上呼吸道感染
最常见的
与药物相关的
n=257n=259
Rofecoxib ( mg / d )
Celecoxib和栓塞
Celecoxib减少PGI2有致栓塞倾向
RP：雷诺现象 SLE：系统性红斑狼疮 SD: 硬皮病
+( 肺栓 ) 呼吸困难
右右左 趾溃疡
右右左 足紫凉痛
表现
2-5个月2天7天1天病前疗程
400200-400200400剂量mg/d
SLESDSLERP关节炎原疾病
4321例
Arth Rheum 2000,43:1891
Plt a
TXA2
PGIb2
Plt 聚集
收缩血管
抑制Plt聚集
扩张血管
SCOX-2I 栓塞
a 激活的 b 血管内皮细胞合成
SCOX-2I 致栓倾向
FDA现正调查
与 SCOX－2I 相关的
心梗
脑血管事件
肺栓塞
深静脉血栓
COX-2与SCOX-2I
COX－2 亦催化生理性PG形成
随着对 COX－2 正常生理功能了解越多SCOX－2I 的临床
意义可能会改变
临床评价 SCOX－2I 与 NSAID 的关键是对关节炎和疼痛
的疗效如何？副作用有无差异
SCOX－2I 的胃肠道安全性较高并不证明会显著减少非溃
疡病相关的胃肠道症状
有栓塞危险者用 SCOX－2I 时，应给预防性阿司匹林
不宜用 NSAID 的肾病者，不应作为 SCOX－2 I 的治疗对
象
Arth Rheum :4-13
对COX抑制剂的临床评价
COX－1 特异性 预防心脑血栓，大剂量副作用多
小剂量阿司匹林
COX 非特异性 疗效好，胃肠道副作用多，短程，
适当人群 如吲哚美辛、阿司匹林、炎
痛喜康等
COX－2倾向性 疗效好，副作用少，溃疡率低，
罕见心肾事件，宜首选。代表药美洛昔
康、萘丁美酮、尼美舒利、双氯芬酸及
依托度酸等
COX－2特异性 疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心血管、
呼吸事件，慎选病例。代表药塞来昔布、
罗非昔布等
保护胃肾
缺无胃肾病变
参炎
COX-1
致炎
缺有胃肠肾
心卵巢异常
COX-2
PCOX-2I
SCOX-2I
疗效好
副作用少
疗效一般
除比对照溃疡少
总副作用未减
临床
