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2024第3季度
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报
告
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目录
前言
第一章 潜力靶点及FIC品种概览
1. 2023年美国FD A批准新药及FIC品种回顾
2. 2024年上半年潜力靶点FIC品种回顾
3. 2024年第3季度潜力靶点FIC品种介绍
第二章 潜力单靶点及FIC品种特点
1. GluK5激动剂
2. C Y P 5 1抑制剂
3 . G P R 5 5拮抗剂
第三章 潜力双靶点及FIC品种特点
1. PD-L1/PARP7双靶点抑制剂
2. Hsp110/sGC双靶点抑制剂
3. EZH2/LSD1双靶点抑制剂
4 . D N M T 1 / H D A C双靶点抑制剂
前言
靶点，是创新药研究领域持续关注的重点内容
之一，好的靶点，有机会带来全球近千亿美元
的药物市场份额。当前，随着全球新药研发技
术的快速推进，越来越多的早期靶点，正在被
逐一攻破。确认并抢占潜力靶点，已经是众多
生物制药技术公司的日常工作内容之一。
FIC（first-in-class），是创新药研究领域的标志
性产品产出方向，也是每个药物研发工作者希
望做出的成绩。当然，FIC品种的建立与推出，
是一项巨大的长期的工程，全程耗时耗力且风
险极高。但不可否认的是，对于药物研发工作
来说，FIC品种的发现与开发，极具魅力。
➣ 本报告在《2024上半年全球潜力靶点及FIC产品研究报告》的基础上，更新本年度第3季度进展，持
续呈现当下FIC品种的开发节奏及技术特征，争取为科研工作相关的选题立项及品种开发提供些许思路
与帮助。
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第一章
潜力靶点及FIC品种概览
本部分整体概览2023年度、2024年上半年及2024年第3
季度 总况。
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2023年美国F D A批准新药及FIC品种回顾
20款FIC品种具体为：Daybue，Defencath，Fabhalta，Filspari，
Filsuvez，Jesduvroq，Joenja，Lamzede，Miebo，Ogsiveo，
Paxlovid，Qalsody，Rivfloza，Skyclarys，Sohonos，Talvey，
Truqap，Veopoz，Veozah，Xdemvy。
➣ 2024年1月，美国F D A发布了2023年批准上市
的新药报告《N e w Drug Therapy Approvals
2023》。
➣ 报告中介绍，在过去的一年中C D E R批准了55种
新药，包含新药申请（N D A）下的新分子实体和生
物制剂许可申请（BLA）下的新治疗生物制剂。
➣ 其中，共计20款（36%）为first-in-class药物
，这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。
信息源：
2024上半年潜力靶点及FIC品种回顾
➣ F D A批准上市的药物，一直以来都是制药行业的重要风向标，其F IC
品种占比整体较高，是全球制药行业的重点关注对象。随着全球制药行
业对创新药要求的不断提高，F IC潜力品种的关注度逐渐提前，即那些刚
刚进入到临床I期乃至候选药物开发阶段的潜力品种，也备受关注。
➣《Journal of Medicinal Chemistry》是制药行业创新研究者关注度
极高的期刊。通过统计自2024年以来（）期刊提及
的FIC品种，共收集到具潜力的FIC单靶点品种5个，分别为RO Rγ共价抑
制剂、C itron抑制剂、A LK 2抑制剂、G C N 2激动剂、C D C 14抑制剂；具
潜力的FIC双靶点品种6个， 分别为E Z H 2 / H S P 9 0双靶点抑制剂、
GPX4 /CD K双靶点抑制剂、Polθ/PARP双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT双
靶点抑制剂、PD-L1/EGFR双靶点抑制剂、PD-L1/CD73双靶点抑制剂
。具体见往期报告《全球潜力靶点及F IC 产品研究调研报告（-
）》。
信息源：《Journal of Medicinal Chemistry》（）；
2024年第3季度潜力靶点FIC品种介绍
➣在已总结2024上半年全球在研的潜力靶点及相应的F IC品种信息
的基础上，更新Q 3。
➣ 共收集到相对具潜力的FIC单靶点品种3个，分别为GluK5激动剂
、CYP51抑制剂、GPR55拮抗剂。
➣具潜力的F IC双靶点品种4个，分别为PD-L1/PARP7双靶点抑制
剂、Hsp110/sGC双靶点抑制剂、E ZH2/L S D1双靶点抑制剂、
DNMT1/HDAC双靶点抑制剂。
➣ 下面，将基于上述单靶点、双靶点技术背景，重点介绍产品特征
，并进一步对其产品相关的专利保护现状进行信息整合，以尽可能的
体现靶点及品种的研发/开发潜力。
信息源：《Journal of Medicinal Chemistry》（）；
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第二章
潜力单靶点及FIC品种特
点
2 0 2 4年第3季度，可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜
力品种主要为GluK5激动剂、CYP51抑制剂、GPR55拮抗剂。
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GluK5激动剂 - 作用机
制
➣谷氨酸(G lu)，在中枢神经系统方面发挥着至关重要的作用，其不仅能够调
控突触活动、维系神经内网的稳定，更是神经细胞损伤以及炎性反应的枢纽。
➣ G lu主要激活两种受体：离子型谷氨酸受体(iG luR s)和代谢型谷氨酸受体
(mGluRs)。iGluRs主要分为三种不同的类型：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、
α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(A M P A )和红藻氨酸(K A )受体。其中，
近年来关于K A受体的研究热度逐渐升高。
➣ K A受体（KARs）具有双重信号通路特征：
1内源性谷氨酸通过激活K A R s，可诱导亚基的构象变化，促使单价或二价的阳离子 流
入，从而打开通道。据报道，典型的K A R s信号传导可使突触后膜去极化、调节谷氨
酸受体启动运输功能。
2另，K A R s可通过作用G蛋白依赖途径激活P LC和P K C，并通过对sA H P的调节，来 实
现神经元的兴奋、神经递质的释放和谷氨酸受体的运输功能。
信息源：
Hebei Medical Journal. doi:
FIC-GluK5激动剂
➣ 2024年，《Journal of Medicinal Chemistry》
期刊发表题为《Domoic Acid as a Lead for the
Discovery of the First Selective Ligand for
Kainate Receptor Subtype 5 (GluK5)》的文章。
➣该研究设计合成了21个天然产物软骨藻酸类似物，并对其进行了kainic acid (KA)
受体(gluk1-3,5)的验证。
➣ L B G 2 0 3 0 4，被证实对GluK5同源受体具有较高的亲和力(IC5 0=432 nM)，对
G luK 1-3同源亚型的选择性>40倍，对天然A M P A和N -甲基D -天冬氨酸受体的选择性
> 1 0 0倍。L B G 2 0 3 0 4对GluK2/5异聚体受体的作用特点证实，在10 μM浓度下，
L B G 2 0 3 0 4对GluK2/5受体没有激动剂和拮抗剂的相互作用，而在100 μM浓度下，
LBG20304对神经元(大鼠)的激动活性较低。
➣ 在GluK5的同源模型中，LBG20304的分子动力学模拟表明，它与GluK5受体和一
个封闭的配体结合域具有特异性相互作用，从而转化为激动或部分激动活性。
信息源：JMC.
本报告来源于三个皮匠报告站（）,由用户Id:529794下载,文档Id:179253,下载日期:2024-10-29
GluK5相关专利申请特点
➣ 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“GluK5”，共获得95组申请
（116条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、中国、
加拿大、澳大利亚等。
➣申请（专利权）人，美国地区依次为埃默里大学、费城儿童医院、加利福尼亚大学、礼来
制药、德尔塔根公司等；法国地区依次为法国国家健康医学研究院、蒙彼利埃大学等。
信息源：
GluK5相关专利申请特点
➣进一步对上述专利进行分析发现， 极少完全针对于
G luK 5的专利申请，G luK 5大都以部分关键词的状态存在于
申请文本当中。
➣以专利 W O 2 0 1 4 1 2 4 6 5 1 A 1 为例， 发明名称为
“Pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives as iglur
antagonists”，说明书中也是以描述的方式提及了Gluk5。
信息源：
C Y P 5 1抑制剂 - 作用机
制
➣ 具有1,2,4-三唑结构母核的药物及活性化合物是最具有代表性的一类C Y P 5 1抑制剂，如Fluconazole、ltraconazole、
lodiconazole在内的唑类药物在作用于C YP 51靶点时显示出杰出的抗菌活性。但目前临床使用的唑类药物受耐药作用的影响抗菌
效 果显著下降，同时各类微生物菌株对抗菌药物产生耐药作用的机制复杂而多变。
➣ 甾醇14α-去甲基化酶（CYP51），是一类含亚铁血红素和
硫羟基的外源性末端加氧酶，在原核生物体内作为一种可溶性
酶游离于胞质，在真核生物体内作为一种膜结合蛋白分布于内
质网和线粒体内膜上，参与多种内源性物质和外源性生物制剂
的核心代谢过程，同时可作用于人体肝脏降低胆固醇。
➣ CYP51酶可作为针对真菌等微生物病原体的潜力靶点。
信息源：CYP51新颖小分子抑制剂的设计、合成及初步抗菌活性筛选. 2019. CNKI
FIC-CYP51抑制剂
➣ 2024年，《Journal of Medicinal Chemistry》期刊发表题
为《A First- in- Class Pyrazole- isoxazole E n h a n c e d
Antifungal Activity of Voriconazole: Synergy Studies in an
Azole-Resistant Candida albicans Strain, Computational
Investigation and in Vivo Validation in a Galleria mellonella
Fungal Infection Model》的文章。
➣该研究发现了FIC类型的吡唑-异噁唑类结构来增强伏立康唑的抗真菌活
性。唑类抗真菌药物的广泛和不合理应用导致耐唑白色念珠菌的增加，由
此迫切需要联合药物治疗，以提高治疗效果。
➣上述研究发现了一类FIC类型的吡唑-异噁唑类结构，其中的5b可与伏立
康唑联合使用，显示了对白色念珠菌ATCC 10231菌株显著的生长抑制作
用，下调ERG 11(Cyp51)基因的表达，显著降低酵母菌丝形态转换。
➣通过对白色念珠菌CYP51酶测定和分子对接研究揭示了5b与伏立康唑
联合可完全填充CYP51结合位点。使用mellonella模型验证了先前在体外观
察到的5b与伏立康唑的协同作用。另，考虑到5b在人角质形成细胞模型中
的生物相容性，进一步证明5b是一个有希望深入优化的化合物。
信息源：JMC.
C Y P 5 1相关专利申请特点
➣ 通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“CYP51”，共获得819组申请
（928条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、中国、欧洲专利局、加
拿大等。
➣申请（专利权）人，美国地区依次为Kineta、Capulus Therapeutics LLC、罗彻斯特大学、
齐姆特罗尼克斯催化系统股份有限公司等；中国地区依次为中国医学科学院医学生物技术研究所
、沈阳药科大学、上海爱谱蒂康生物科技有限公司、深圳华大基因科技有限公司等。
信息源：
C Y P 5 1相关专利申请特点
➣ 以近期沈阳药科大学申请的一篇专利为例
➣专利号为C N 1 1 8 4 9 6 1 7 0 A，专利名称为“一类靶向
C Y P 51的唑类化合物及其用途”，申请文本权利要求共计9
项，具体的化合物以化学名公开，部分重点信息如图所示。
➣ 再以中国药科大学申请的一件授权专利为例
➣专利号为CN116041330B，专利名称为“一种含苯并氮杂
环侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与用途”，
授权文本权利要求共计9项，具体的化合物以具体结构公开，
部分重点信息如图所示。
信息源：
G P R 5 5拮抗剂 - 作用机
制
➣ G 蛋白偶联受体55(GPR55)，是G 蛋白偶联受体(Gprotein-
coupled receptor,GPCR)家族中的成员之一，最早于1999年由
Sawzdargo等发现。
➣ G P C R家族是真核生物中最大且最具多样性的膜蛋白家族，至
少编码800个人类基因。许多细胞外信号或者配体(包括光子、离
子、气味、激素和神经递质等)能与G P C R结合，在视觉、嗅觉、
味觉以及神经传递等多种生理代谢过程中发挥着重要的作用。虽
然现已知人体中存在众多G P C R，但仍有超过140种G P C R的内源
性配体不十分清楚，这类G P C R又被称为孤儿G 蛋白偶联受体，
G P R 5 5即如此。
➣ G P R 5 5是一种主要在胰腺、脂肪组织、胃肠道、肝脏和脑中
表达的大麻素受体。溶血磷脂酰肌醇是G P R 55的内源性配体，它
可与G P R 55结合并激活其下游途径，如R hoA -R O C K途径和钙离
子释放。近年来，有报道称LP I/G P R 55系统在非酒精性脂肪肝病
的发展中起到至关重要的作用。因此，G P R 55可能成为缓解慢性
肝病的潜在治疗靶标。
信息源： C N 112898382 A
孤儿G蛋白偶联受体55的研究进展. 2015. CNKI
FIC-GPR55拮抗剂
➣ 2024年，《Journal of Medicinal Chemistry》期刊发
表题为《Discovery of Novel Peptide Antagonists
Targeting G P R 5 5 for Liver Inflammation and Fibrosis
》的文章。
➣该研究的疾病适应症为肝纤维化，肝纤维化是由多种病因引起的肝
脏结缔组织异常增生的一种疾病。
➣ G 蛋白偶联受体G P R 55，近年来被认定为肝脏疾病的调节因子。
上述研究发现了一种新型的环装肽P1-1，可拮抗G P R 5 5并抑制肝星
状细胞中的胶原的分泌。研究过程中进行了对接预测G PR 55的结合模
式，并进一步优化了G P R 5 5肽拮抗剂的结构。
➣后，通过体内研究证实，P 1-1可改善C C l4诱导和M C D 饮食诱导的
急性肝脏炎症和纤维化。另，研究还证实，P 1-1可减少活性氧(R O S )
的产生，减轻内质网应激，并抑制线粒体相关的肝细胞凋亡。
➣该工作提供了第1个“成功”拮抗G P R 55治疗肝脏炎症和纤维化的
化合物，在证实G PR 55是治疗肝纤维化的一个潜力靶点的同时，提供
了一种高效的G P R 5 5拮抗剂P1-1作为潜在的产品候选。
信息源：JMC.
G P R 5 5相关专利申请特点
➣通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“G PR 55”，共获
得169组申请（195条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组
织、欧洲专利局、加拿大、中国等。
➣申请（专利权）人，美国地区依次为阿比利塔生物公司、Multispan、Harvard
U niversity等；中国地区依次为深圳市图微安创科技开发有限公司、宁波寓庸生物
科技合伙企业、杭州太铭生物科技有限公司等。
信息源：
G P R 5 5相关专利申请特点
➣ 例1：授权专利CN112891512B
➣ 专利名称为“多肽化合物在预防或治疗肝纤维化中
的应用”，专利权人为“清远市图微安创科技开发有
限公司”。
➣ 例2：授权专利CN109420173B
➣ 专利名称为“GP R 5 5及其调节剂在防治免疫系统疾
病中的应用”，专利权人为“博迪贺康（北京）生物技
术有限公司”，原专利权人“清华大学”。
信息源：
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第三章
潜力双靶点及FIC品种特
点
2024年第3季度，可关注的双靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种
主要为PD-L1/PARP7双靶点抑制剂、Hsp110/sGC双靶点抑制剂、
EZH2/LSD1双靶点抑制剂、DNMT1/HDAC双靶点抑制剂。
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PD-L1/PARP7双靶点抑制剂 - 靶点背景
➣ PD-L1（程序性细胞死亡配体1），是PD-1（程序性细胞死亡受体1
）的重要配体之一。P D -1，属于第二代免疫检查点蛋白，在T细胞、调
节性T细胞、衰竭T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、树突
状细胞和肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞中均有表达。P D -L1与P D -1同属
于I型跨膜蛋白，在抗原呈递细胞、非淋巴细胞和非造血细胞上均有表达
。
➣ 通过抑制PD-1与PD-L1的相互作用可以激活T细胞，从而使T
细胞能够识别肿瘤抗原，恢复其抗肿瘤免疫应答的功能。因此，
研制PD-1或者PD-LI的抑制剂以阻断PD-1与PD-LI的相互作用有
着重要的临床应用意义。
➣ 在癌症的发展过程中，肿瘤细胞会刺激T细胞，从而引发机体的免疫
反应。因此，大多数肿瘤是可以被T细胞的免疫监视功能消除。在这个免
疫反应中，T细胞通过抗原呈递细胞中的T细胞受体的相互作用被激活。
但是，如果肿瘤细胞上的P D -L1和P D -L2与T细胞上的P D -1结合，那么
PD-1的胞内ITIM和ITSM将被磷酸化。接着，磷酸化的ITIM和ITSM将蛋
白酪氨酸磷酸酶1(S H P 1)和蛋白酪氨酸磷酸酶2(S H P 2)招募到P D -1的胞
内结构域上。 S H P 1和 S H P 2 通过抑制 T C R下游的信号通路， 包
括 PI3K/Akt、R A S、E R K、c-Myc等，抑制了T细胞活化、增殖、存
活， 从而使肿瘤细胞逃脱了免疫系统的监控。
信息源：智慧芽生物医药. 全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告()
Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening, 2022, 25, 1399-1410.
DOI:
PD-L1/PARP7双靶点抑制剂 - 靶点背景
➣ PARP，多聚ADP-核糖聚合酶，是由17种酶组成的蛋白家族，利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)作为底物将ADP-核糖(ADPR)转移到靶
蛋白上，是存在于多数真核细胞中的多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的D N A片段而被激活，被认为是D N A损伤的感受器，
参与D N A修复、基因组稳定性等一系列细胞过程。PARP7(TIPARP)，是调控先天免疫、转录因子活性和细胞应激反应的关键因子。
➣多项研究表明，P A R P 7在先天免疫信号通路中发挥关键作用，特别是作为I型干扰素抗病毒反应的负调控因子，敲除P A R P 7可以增强不同
细胞类型中核酸传感器激动剂或病毒诱导的干扰素-β(IFN -β)的表达。P A R P 7作为芳香烃受体(A H R )活性的抑制因子，在病毒感染或暴露于香
烟烟雾后通过A H R激活的细胞应激中表达上调。此外，PARP7还受肝脏X受体(LXRs)、缺氧诱导因子1(HIF-1)的调节。
➣ P A R P 7在 正 常 细 胞 中 表 达 量 并 不 高 ， 在 一 系 列 肿 瘤 中
过 度 活 跃 。 当 癌 细 胞 或 者 病 毒 感 染 时 ， 胞 内 游 离 的 核 酸 片
段 会 通 过 TB K 1介 导 的 I型 IF N通 路 触 发 先 天 免 疫 感 知 ， 通 过
磷 酸 化 细 胞 质 干 扰 素 调 节 因 子 IR F -3， 然 后 易 位 到 细 胞 核 并
与 转 录 共 激 活 因 子 结 合 ， 促 进 IFN -α和 IF N -β的 转 录 ， 进 而
招 募 树 突 状 细 胞 、 巨 噬 细 胞 、 淋 巴 细 胞 等 免 疫 细 胞 识 别 和
杀 伤 癌 细 胞 。 但 高 表 达 的 P A R P 7在 癌 细 胞 中 充 当 刹 车 器 的
作 用 ， 阻 止 IR F -3的 磷 酸 化 ， 继 而 阻 止 I型 IF N s的 产 生 ， 逃
避免疫细胞的识别和追杀。
信息源： C N 118356500 A； C N 112939947 A
Bioorganic Chemistry 148 (2024) 107469.
FIC PD-L1/PARP7双靶点研究
➣ 2024年，《Journal of Medicinal Chemistry》期刊发表题
为《Novel Bifunctional Conjugates Targeting PD-L1/PARP7
as Dual Immunotherapy for Potential Cancer Treatment》的
文章。
➣ 该研究首次设计、合成并评价了靶向PD-L1/PARP7的双靶点
偶联物，化合物B 3和C 6 对PD-1/PD-L1(IC 5 0分别为和
μM)和PARP7(IC5 0分别为和 nM)具有较强的抑
制活性。它们还表现出与hP D -L1良好的结合亲和力，比hP D -1
强约100~200倍。B 3和C 6可恢复T细胞功能，诱导IFN -γ分泌增
加。在共培养实验中，B3和C 6以浓度依赖性的方式增强Jurkat T
细胞对MD A - M B - 2 3 1细胞的杀伤活性。
➣ 此外，B3和C 6在黑色素瘤B16-F10肿瘤小鼠模型中显示出显
著的体内抗肿瘤效果，较B M S -1 (一种P D -L1抑制剂)和R B N -
2397(一种PARP7i临床候选药物)在25 mg/kg剂量下的效果好
5 .3倍以上，无明显副作用。上述结果为开发双靶点偶联物用于
潜在的抗癌治疗提供了有价值的研究数据。
信息源：Journal of Medicinal Chemistry. 2024.
PD-L1双靶点专利特点
➣ 举例如下，专利名称“一种PD-L1/CXCL12双靶点抑制
剂 、 制 备 方 法 和 用 途 ” ， 专 利 授 权 号 为
“CN115403510B”，文本摘要内容如下图所示。
➣通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入“PD -L1双靶
点”，专利分类选择“化合物、组合物、衍生物”，受理局选择“
中国”，相关靶点选择“PD-L1”，得到3779组申请。
➣按相关度进行排序，与P D -L 1组合的靶点主要为C X C L 1 2、
H D A C s、V IS TA、N A M P T、TIG H T、C TLA 4、V E G F、TLR 7、
O X40、H E R 2、F asL、C D 47、LA G 3等，且部分以双抗产品开发
。
信息源：
CN115403510B
P A R P 7双靶点专利特点
➣ 对上述36组专利进行逐个分析，将P A R P 7进行双靶
点 研 究 的 其 他 靶 点 主 要 为 H D A C ， 如
专 利 CN11 7 164 524A，标题“具有P A R P 7 / H D A C
双靶点
抑制活性的哒嗪酮衍生物及其制备方法和应用”，其
摘要如图所示。
➣ 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入
“P A R P 7双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物
、衍生物”， 受理局选择“ 中国”， 相关靶点选
择 “PARP7”，得到36组申请。
信息源：
CN117164524A
Hsp110/sGC双靶点抑制剂 - 靶点背
景
➣ Hsp110，属于分子伴侣热休克蛋白家族。热休克蛋白，是一类具有高
度保守性的蛋白质，当细胞受到某些不利因素(如高热、感染、缺血、缺氧
及化学物质等)刺激时，H sp会迅速大量合成，与细胞内变性的蛋白质结合
，协助变性蛋白的复性或者将变性的蛋白运送至溶酶体降解，保护细胞。故
应激时Hsp在细胞内的出现标志着细胞自身保护机制的启动。
➣ Hsp110，又称H S P 1 0 5或H S P H 1，是一种具有抗聚集特性的分子伴侣
，通过与H sp70的相互作用，参与新合成或错误折叠蛋白质的正确折叠。在
癌细胞中，H sp110可能通过防止错误折叠的蛋白质聚集来维持蛋白质构象
进而实现配体的正确结合，从而促进蛋白质的稳定性和功能。
➣ 2021年，Shonhai和Chakafana在《Cells》上发表的综述文章详细总
结了H sp110的生物学研究成果，指出调控H sp110有可能会从如下三个方
面影响癌细胞的生长、转移和逃逸：(1)血管的生成；(2)上皮细胞到间质的
转化；(3)免疫逃逸。
信息源： C N 116803984 A
Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2021. doi:
Hsp110/sGC双靶点抑制剂 - 靶点背
景
➣ sGC，可溶性鸟苷酸环化酶，其信号通路N O - s G C - c G M P的发
现，曾获得诺贝尔医学生理学奖。sG C是N O -sG C -cG M P信号通
路中关键的信号转导酶，激活的sG C将鸟苷三磷酸（G TP）转为细
胞内的第二信使环磷酸鸟苷（cG M P），增加cG M P浓度可以影响
多种途径，包括蛋白激酶G的激活。
➣ G M P 是一种重要的二级信使分子,其也是心肌能量，心脏功能
和内皮功能的关键调节因子，能激活其下游的多种效应分子进而引
发下游一系列级联反应如松弛平滑肌、减少炎症和纤维化。
➣ s G C刺激药物在体内对s G C具有双重作用机制，当N O 浓度较
低时，可以直接激活sG C；当N O 具有一定水平时，又可以与N O
协同作用，从而激活sG C催化底物G TP转化为cG M P，进而参与调
节许多重要的生理过程。
信息源：Chin J Clin Pharmacol. 2023. D0I:10. 13699/j. cnki. 1001 -6821. 2023. 21. 029
Respiratory Medicine 122 (2017).
FIC-Hsp110/sGC双靶点研究
➣ 2024年，《Journal of Medicinal Chemistry》期刊发表题为《
Discovery and Optimization of Hs p110 and s G C Dual-Target
Regul at or s f or t h e Tr eat m e n t of Pul m o n a r y Ar t er i al
Hypertension》的文章。
➣ 其中，17i在体外表现出最佳的Hsp110和s G C分子活性，并具有
显著的细胞抑制和血管扩张作用。此外，在缺氧诱导的P A H大鼠模型
中，与riociguat相比，17i通过抑制H sp110，在减轻肺血管重构和右
心室肥厚方面表现出更优的疗效。值得注意的是，该研究成功地证明
了同时调控H sp110和sG C双靶点是一种新的、可行的P A H治疗策略
，为抗P A H药物的发现提供了一个潜在的先导化合物。
➣ 目前，具有血管舒张和改善血管重构作用的双功能药物为肺动脉
高压(P A H )的治疗提供了更多的优势。基于该课题组已有的工作基础
，先从自有的具有可溶性鸟苷酸环化酶(sG C )活性的化合物库中筛选
了具有热休克蛋白110 (Hsp110)抑制作用的hit，后以hit为基础，设
计合成了一系列新型双酰胺衍生物作为Hsp110/sGC双靶点调节剂。
信息源：Journal of Medicinal Chemistry. 2024.
Hsp110双靶点专利特点
➣ 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入
“H sp110双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物、
衍生物”，相关靶点选择“H S P H 1”，得到1 7 3组申请
。
➣ 按相关度进行排序，与H s p 1 1 0组合的靶点主要为
PD -L1，且整体以抗体方向为主，几乎没有小分子双靶点
抑制剂专利， 这里以以下专利进行举例， 如专利名
称 “S A C 7D的变体及其在癌症治疗中的用途”，专利
申请 号为“CN115698042A”，文本摘要内容如图所
示。
信息源：
CN115698042A
s G C双靶点专利特点
➣ 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入
“sG C双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物、
衍生物” ， 受理局选择“ 中国” ， 相关靶点选
择 “sGC”，得到138组申请。
➣ 对上述1 3 8组专利进行逐个分析，将s G C进行双
靶点研究的其他靶点主要为PD E 5，但并非双靶点药
物研发，而是组合药物，如专利C N 104800219 A，
标题“用于治疗囊性纤维化的单独和与P D E 5抑制剂
组合的sG C刺激剂或sG C激活剂”，其摘要如下图所
示。
信息源：
CN104800219A
EZH2/LSD1双靶点抑制剂 - 靶点背
景
➣ 近年来研究发现， E Z H 2 在脑胶质瘤中高表达并参与
脑胶质瘤的恶性进展及治疗耐药等过程，其可能成为脑胶
质瘤治疗的新靶点。
➣ E Z H 2，是一种组蛋白甲基化转移酶，可通过表观遗传
修饰调节靶基因表达，且主要是通过与 E E D、S U Z 1 2
等 组合形成 P R C 2 功能复合体发挥转录调控作用。
➣文献报道， E Z H 2 作为催化亚基实现催化 H 3 K 2 7 甲基
化，形成三甲基赖氨酸（H 3K 27m e3），从而调控其下游
基因的表达，维持细胞正常功能。 但是，当细胞过表达
E Z H 2 时，H 3 K 2 7 m e 3 表达水平将上调，导致下游与肿瘤
抑制相关的基因表达沉默，诱导细胞癌变。在 P R C 2 功
能 复合物中， EED 亚基和 S U Z 1 2 亚基对于 E Z H 2 维持
甲基 化活性非常重要。
信息源：Biomedicine & Pharmacotherapy 146 （2022） 112532
EZH2/LSD1双靶点抑制剂 - 靶点背
景
➣LSD1，赖氨酸特异性去甲基化酶 1，是一种黄素腺嘌呤二核
苷酸（FAD）依赖的单胺氧化酶。研究证实，LSD1 的异常表达
与肿瘤的转移和增殖密切相关，是目前肿瘤靶向治疗的重要靶点之
一。另外，LSD1 还参与神经退行性疾病、心血管疾病、炎症反应
等多种疾病的发生发展。
➣LS D 1，可通过调节组蛋白与非组蛋白基因的表达，参与各种
细胞过程，包括细胞分化和增殖、上皮间质转化；它的失调与肿瘤
的侵袭和转移密切相关，包括急性髓细胞白血病、结直肠癌、小细
胞肺癌、前列腺癌。
➣ L S D 1催化的去甲基化需要底物赖氨酸N-甲基上有孤对电子存
在，故 LSD1只可去除二甲基和单甲基的赖氨酸残基。如图所示，
经 F A D 氧化，底物组蛋白赖氨酸N -甲基的氢质子转移给FAD
， 生成亚胺离子中间体。随后，中间体被水分子进攻生成去甲
基化的 赖氨酸和1分子的甲醛。F A D得到氢质子后转化成F A D H 2
，随即被 氧气氧化为F A D和H 2 O 2。
信息源： M e d Res Rev. 2024;44:833–866. Received: 21 July 2023 | Revised: 18 October 2023 |
Accepted: 18 November 2023 DOI:
赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂的研究进展
FIC-EZH2/LSD1双靶点研究
➣ 2024年，《Journal of Medicinal Chemistry》期刊发表题为《
Design, Synthesis, a n d Biological Evaluation of Potent
EZH2/LSD1 Dual Inhibitors for Prostate Cancer》的文章。
➣作 为 组 蛋 白 修 饰 酶 ， E Z H 2介 导 H 3 K 2 7甲 基 化 (H3K27me3)， 而
LS D 1则 介 导 H3K4me1/2和 H 3 K 9 m e 1 / 2的 去 甲 基 。 在 白 血 病 和 前 列
腺癌中观察到，这两种酶的联合抑制可协同抗肿瘤。
➣该 研 究 设 计 并 合 成 了 一 系 列 E Z H 2/LS D 1双 靶 抑 制 剂 ， 以 评 价 其 抗
癌 活 性 。 经 SA R研 究 ， 最 佳 化 合 物 M L234对 前 列 腺 癌 细 胞 LN C A P、
P C 3和 22R V1表 现 出 良 好 的 抗 增 殖 能 力 。 酶 促 实 验 证 实 M L234的 抗 肿
瘤 作 用 是 通 过 对 EZH 2和 LS D 1的 共 抑 制 介 导 的 。 W B分 析 证 实 M L234
可 诱 导 H 3 K 4 m e 2和 H 3 K 9 m e 2的 积 累 和 H 3 K 2 7 m e 3的 减 少 。 另 ， 该
化 合 物 在 22R V 1异 种 移 植 小 鼠 模 型 中 显 著 抑 制 肿 瘤 生 长 ， 并 增 强 临 床
药物恩杂鲁胺的疗效，提示其可能具有作为前列腺癌抗癌药物的潜力
。
信息源：Journal of Medicinal Chemistry. 2024.
E Z H 2双靶点专利特点
➣ 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入
“E Z H 2双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物、衍
生物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“EZ H 2”
，得到234组申请。
➣ 对上述234组专利进行逐个分析，将E Z H 2进行双靶点
组合研究的其他靶点还有H D A C、P A R P、B R D 4、S C D 1
、E Z H 1 ; 如专利C N 1 1 5 9 7 4 8 5 5 A， 标题“ E Z H 2
和
H D A C双靶点抑制剂、其药物组合物及其制备方法和用途
”，其摘要如图所示。另，与其他靶点进行双靶点研究的
工作相对不多。
信息源：
CN115698042A
LSD1双靶点专利特点
➣ 通过智慧芽新药情报库- 专利检索- 语义检索， 输入
“LS D 1双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物、衍生
物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“K D M 1A”，
得到163组申请。
➣对上述163组专利进行逐个分析，将LS D 1进行双靶点组
合研究的其他靶点主要为H D A C、LSD2等。
➣如专利C N 113527195B，标题“一类5-芳基烟酰胺类
LS D 1/H D A C双靶点抑制剂、其制备方法及应用”，其摘要
如图所示。
信息源：
CN115698042A
D N M T 1 / H D A C双靶点抑制剂 - 靶点背
景
➣DNMT1，DNA甲基转移酶1，是人体内存在的非常重要的甲基
转移酶。
➣在机体内 DNMT1使 CpG二核苷酸序列的胞嘧啶-５位碳原子上
加上一甲基基团，使之变成5-甲基胞嘧啶。
➣DNMT1在DNA复制时位于DNA复制叉并对半甲基化的DNA双
链具高亲和性，故被认为是维持DNA正常甲基化的关键酶。
➣ 目前大量证据表明，DNMT1在DNA从头甲基化中同样起到非常重要的作用 。
➣ DNMT1还具有调节细胞周期和调控肿瘤抑制基因表达的能力，且在肿瘤的形成
、进展、 转移及不良预后等方面均与DNMT1表达水平有一定的相关性。
信息源：现代肿瘤医学 2019年07月第27卷第 14期 MODERNONCOLOGY,Jul2019,VOL27,No14
Biomedicine & Pharmacotherapy 168 (2023) 115753.
J. Med. Chem.
信息源：Advances in Material Chemistry, 2019, 7(3), 29-37.
Translational Oncology 16 (2022) 101312.
J. Med. Chem.
Drug Discovery Today.
D N M T 1 / H D A C双靶点抑制剂 - 靶点背
景
➣ H D A C，组蛋白去乙酰化酶。
➣在表观遗传调控方面起重要作用，可调节组蛋白、转录因子、分子伴侣和
信号分子等多种蛋白质的乙酰化水平。
➣ H D A C，通常与染色质的浓缩以及多种转录基因的沉默相关。 因此，
H D A C 抑制剂(HDACi)可用于治疗癌症，炎症，神经退行性疾病和代谢紊乱
等多种疾病。
FIC-DNMT1/HDAC双靶点研究
➣ 2024年，《Journal of Medicinal Chemistry》期刊发表
题为《Development of a First-in-Class D N M T 1 / H D A C
Inhibitor with Improved Therapeutic Potential a n d
Potentiated Antitumor Immunity》的文章。
➣该研究通过组合D N M T1抑制剂(D N M T1i)和H D A C抑制剂(H D A C i)的
关键药效团，获得了一系列D N M T 1 / H D A C双靶抑制剂。
➣化合物(R)- 23a在体外和体内均表现出显著的D N M T 1和H D A C抑制作
用，并证实了D N M T1 i和H D A C i联合调节表观遗传沉默的肿瘤抑制基因
(TSGs)的协同作用。
➣在M V -4-11异种移植模型和M C 38小鼠结直肠肿瘤模型中，(R )-23a
均展现了较好的效果。
➣总体上， D N M T 1 / H D A C双抑制剂(R)- 23a有效地逆转了肿瘤特异性
表观遗传异常，并具有进一步开发成为癌症治疗剂的巨大潜力。
信息源：Journal of Medicinal Chemistry. 2024.
D N M T 1双靶点专利特点
➣ 通过智慧芽新药情报库-专利检索-语义检索，输入
“D N M T1双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物、
衍生物” ， 受理局选择“ 中国” ， 相关靶点选
择 “DNMT1”，得到91组申请。
➣ 对上述91组专利进行逐个分析，将D N M T 1 进行双靶
点组合研究的其他靶点还有G 9 a、H D M s 等; 如专利
C N 117777098A，标题“一种4-氨基吲唑类双靶点抑制
剂及其制备方法和应用”，其摘要如图所示。
信息源：
CN115698042A
H D A C双靶点专利特点
➣ 通过智慧芽新药情报库- 专利检索- 语义检索， 输入
“H D A C双靶点”，专利分类选择“化合物、组合物、衍生
物”，受理局选择“中国”，相关靶点选择“H D A C s”，
得到510组申请。
➣ 对上述510组专利进行逐个分析，将H D A C 进行双靶点
组合研究的其他靶点主要为B E T、S H P 2、N A M P T、M E K
、E R、LS D 1、B cl-2、M D M 2、P D -1 /P D -L1、A R、
M A O - B、P A R P、A L K、C D K、PI3K、hsp110、s E H、
B R D 4、IDO、c-Met、微管蛋白、蛋白酶体等。
