河南省胸科医院
刘 新
1
综合性措施
个体化化疗方案
免
疫
治
疗
介
入
治
疗
外科治疗
2
MDR-TB化疗药物的选择
与方案的制订
3
化学治疗仍是
控制耐多药的主要手段
4
化疗原则
参考既往用药史和药敏史
根据药敏试验制定个体化治疗方案
选择至少2～3种敏感或未曾使用过的抗
结核药物
疗程与用药方法
DOT与住院
5
MDR-TB病人化疗药物的选择，必须遵循
以上原则，重点了解患者既往的用药史和
药敏试验，在有条件的情况下，结合当前
的细菌培养和药敏试验进行综合分析和考
虑，选择出适合患者个体并有利于管理的
化疗药物，为化疗方案的最
终定型奠定基础。
6
既往用药史 药敏试验
交叉耐药性
依从性与耐受性
选择用
药要素
7
用药史
获得性MDR-TB
原
发
性
M
D
R
-
T
B
初
始
性
M
D
R
-
T
B
既
往
选药价值
8
交叉耐药性
单向交叉耐药性
范例
CPM→AK→SMETH（PTH）→TB1
9
双向交叉耐药性
范例
INH-异烟腙
RFP-RFD-RPT-RFB
AK-KM ETH-PTH
OFLX、LVFX、CPFX-SPFX
CS-terizidone
10
耐药的稳定性
治疗时间
耐药程度 稳定性
可复敏性
11
稳定性强类
SM TB1 CS ETH PTH
范例
12
稳定性中等类
RFP
范例
复敏率约%
停药后
6 15 31 52
Ms
13
INH 停药36个月复敏率%
PAS 复敏率%
稳定性弱类
14
药敏试验
15
交叉耐药性
利福霉素类
氨基糖苷类 硫胺类和氨硫脲
氟喹诺酮类 环丝氨酸和特立齐酮
16
耐受性与遵从性
17
治疗成年人MDR-TB的主要药物
链霉素 阿米卡星 卷曲霉素 利福布丁 氧氟沙星
吡嗪酰胺 左氟沙星
乙胺丁醇 环丙沙星
丙硫异烟胺 司氟沙星
环丝氨酸 莫西沙星
对氨基水杨酸 力排肺疾 氯苯吩嗪 阿莫维酸钾
MDR-TB
18
利福霉素类
世界各国研制了数个具有
抗结核活性的利福霉素衍生物，
但利福平仍是利福霉素类药物中
最经典的抗结核药物。
19
利福布丁（Rifabutin,RFB,RBU）
对利福平敏感菌的
MIC只有<μg/ml，
而对利福平耐药菌株的
MIC为～μg/ml。
20
细胞
亲
脂
性
利福布丁组织分布与浓度
☆ 组织分布良好
☆ 肺组织浓度比血浆
高5～10倍
☆ 尿液浓度比血浆高
100倍
21
苯并恶嗪利福霉素1648（KRM-1648）
比利福平的MIC强16～32倍。
即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，
本药也能发挥一定的杀菌作用。
22
利福喷丁(Rifapentine, DL473, RPE, RPT)
试管中的抗菌活力比利福平高2～10倍，
蛋白结合率可达98～99%，
消除半衰期时间亦较利福平延长4～5倍。
本药不仅有满意的近期效果，
而且有可靠的远期疗效。
23
氟喹诺酮类（FQ）
第三代氟喹诺酮类药物中有不少
具有较强的抗结核分支杆菌活性，
结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发
突变率很低，为1/106～107，
与其他抗结核药之间无交叉耐药性，
已成为耐药结核病的主要选用对象。
24
氟喹诺酮类主要优点
胃肠道易吸收，消除半衰期较长，
组织穿透性好，分布容积大，
毒副作用相对较小，
适合于长程给药。
25
氟喹诺酮类药物通过抑制结核分支杆
菌旋转酶而使其DNA复制受阻，
导致DNA降解及细菌死亡。
在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，
浓度均超过结核分支杆菌的MIC。
感染部位的组织浓度对血药
浓度的比值较正常组织中高，
在痰、支气管粘膜、肺等组织的
药浓度/血清浓度为2或更高。
26
Young LS等人的研究结果表明，
环丙沙星、氧氟沙星、二氟沙星和
乙胺沙星等抗结核分支杆菌作用较强，
而诺氟沙星、培氟沙星（甲氟哌酸）
和依诺沙星（氟啶酸）稍弱。
近期内相继推出的左氧氟沙星、
司氟沙星和莫西沙星的结核分支杆菌
的作用更强，毒性更低。
27
氧氟沙星（Ofloxacin, DL8280, OFLX）
对结核分支杆菌的MIC约～2μg/ml，
MBC为1～2μg/ml，在下呼吸道的
组织浓度远高于血清浓度。
在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的
MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作
用。氧氟沙星与其他抗结核药之间可能
为相加作用。
28
环丙沙星（Ciprofloxacin,CPLX,CIP）
体外对结核分支杆菌的MIC
和MBC与氧氟沙星相似，
该药在试管内和利福平一起
应用有拮抗作用。胃肠吸收差，
生物利用度只有50％～70％，
体内抗结核活性弱于氧氟沙星。
29
左氧氟沙星（Levofloxacin, S-OFLX, LVFX）
在7H11培养基中，左氧氟沙星
抗结核分支杆菌的MIC50、
MIC90均为μg/ml。
在7H12培养基中对敏感菌
及耐药菌的MIC为～1μg/ml
（MBC1μg/ml，），比氧氟沙星强1倍。
左氧氟沙星巨噬细胞内MIC为μg/ml
（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的
活性也是氧氟沙星的2倍。
30
左氧氟沙星口服吸收迅速，
服药后1小时血药浓度达μg/ml，
达峰时间±。
服用左氧氟沙星4小时后
痰中药物浓度平均μg/ml，
高于同期平均血液药物浓度
μg/ml。而且，该药的
副反应发生率只有%。
31
司氟沙星(Sparfloxacin, SPFX)
是现行氟喹诺酮类中抗结核分支
杆菌活性最高的一个品种，
μg/ml，μg/ml，
较氧氟沙星和环丙沙星强
2～4倍，亦优于左氧氟沙星。
32
莫西沙星（moxifloxacin, MXFX）
体外抗结核活性至少与司氟沙星相当，
最近有人发现莫西沙星的
体内抗结核活性较司氟沙星
更为强大。
33
Activity(MIC90,mg) of fluoroquinolones against Mycobacterium tuberculosis in vitro
________________________________________________________________________
Study Moxi Spar Clina Levo Cipro Oflo Gat Trova Grepa
strins
________________________________________________________________________
Felmingham et al.(1997) 33 - - - - 32 - -
Yew et al.(1994) 39(S) - - - -
42(R) - - - -
Ji et al.(1995) 18 - - - - - -
Ji et al(1998) 20 - - - - - -
～
Femingham et al.(1997) 25 - - - - - - -
Gross et al(1997) 107 - - - - - - - -
Gillespie & Billington(1999) 19 > - > - - - -
Hoffner et al.(1997) 23 - < - - - > -
Minassian et al.(1998) 11 - - - - - -
Vacher et al. 33 - - - - - - -
_________________________________________
34
吡嗪酰胺（Pyrazinamide）
Mitchison新推论，
虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于
细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应
使pH下降，部分细菌生长受抑制，
此时吡嗪酰胺较异烟肼更具杀菌作用。
所以在短程化疗的开始2个月中加用
吡嗪酰胺是必需的，可以达到很高、几
乎无复发的治愈率。
目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物。
35
阿米卡星（Amikacin,AMK）
阿米卡星在试管中对结核分支杆菌
是一种高效杀菌药，对大多数结核
分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。
肌注
1小时后平均血的峰浓度
（Cmax）为21μg/ml。
36
巴龙霉素（Paromomycin）
是从链霉菌（Streptomyces rimosus）
的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，
Bates则将其作为一种
新的抗结核药物，
并用于耐多药结核病
（MDR-TB）。
37
结核放线菌素—N
（Tuberactinomycin-N）
结核放线菌素—N的抗结核作用相当于
卡那霉素的1/2，优点是对肾脏和听力
损害比紫霉素和卡那霉素低，
而且对耐SM或KM
菌株有效。
38
卷曲霉素（ Capreomycin,CPM）
CPM对结核分支杆菌有较强的抗菌
作用，其最低抑菌浓度为3-6ug/ml。
39
氨硫脲衍生物
较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷
氨硫脲，MIC为μg/ml，优于氨硫脲。
国内报告的15种氨硫脲衍生物有4种具
体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在
～μg/ml之间，其中以乙烯基
甲基甲酮缩氨硫脲对小鼠实验性结核病
的疗效为著。
40
吩嗪类
与干扰素合用
作为吞噬细胞
的激发剂
氯
苯
吩
嗪
与结核菌
DNA结合
抑制转录
41
β-内酰胺酶抗生素
β-内酰胺酶抑制剂
当β-内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成
青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素
的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当
数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔
复合剂。具代表性的复合剂有阿莫西林-克拉
维酸（奥格孟汀，Augmentin），
氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸
（特美汀，Timentin）。
该类药物的缺陷是不能进入细胞内。
42
新大环内酯类
虽有人认为本类抗结核分支杆菌作用最强
的是罗红霉素（roxithromycin, RXM），
与异烟肼或利福平合用时有协同作用。
但目前公认新大环内酯类药物
有抗非结核分支杆菌作用，
而主要用于非结核
分支杆菌病的治疗。
43
硝基咪唑类
5-硝基咪唑衍生物
Mg/kg
44
吩噻嗪类
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告
能改善临床结核病，其浓度为～
μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，
并增强链霉素、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平
和利福布丁对抗细胞内结核分支杆菌的作用，
该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluo
-perazine）,也有与之相类似的效果。
45
R207910
属于一类称为二芳基喹啉的化合物。试管
实验和动物实验显示，新药的疗效比现有
抗结核药物更好，见效更快，而且毒性小、
安全性高。它单独使用时，与标准的混合
药物疗法效果相当。而如果与INH、PZA联
合使用只需一个月就能达到标准疗法两个
月的效果。能推迟抗菌株产生的时间。
46
噬菌体
47
新剂型
为了改善结核病患者治疗的依从性及提高患者治
疗率、治愈率，利于短程化疗的执行，减少恶化、
复发和预防耐药，现大力推荐抗结核药固定复合
剂。固定复合剂必须符合WHO和IUATLD严格要求的
生物利用度，而且又要适合抗结
核药物的序贯疗法（即包括强化
期和继续期内用药）。
48
抗结核药物复合制剂的研制主要是
为了提高病人的依从性和增加药物
的杀菌效果。
复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、
杀菌剂与增效剂
等多种形式。
49
卫非特（Rifater，HRZ）
卫非宁（Rifinah，HR）
这种复合剂制作过程中最难以解决
的问题是RFP的生物利用度，
卫肺特和卫肺宁中RFP的生物利用度
均得到WHO认可。
因其方便督导用药，有助于提高治愈率，
进而降低继发耐药率。
50
力排肺疾（Dipasic）
以特殊方法将异烟肼与对氨水杨酸
分子化学结合。动物实验结果显示，
力排肺疾较同剂量异烟肼的效果高5倍，
亦明显高于以物理方式混合的异烟肼加
对氨水杨酸，而且毒性低、耐受性良好、
容易服用、耐药发生率低。
在目前MDR-TB治疗中，
可考虑作为继续期用药的选择。
51
利福类
52
ethambutol 和dimethyl sulphoxide可增加
MDR-MT对SM、INH、RFP的敏感性
达4-64倍）。
ethambutol 和dimethyl sulphoxide
增强抗结核药物对巨噬细胞内生长的MDR-
MT的杀菌活性，其原理是增进了药物对
MDR-MT的破壁作用，也就是攻破了产生
耐药的屏障，为MDR-TB的治疗
提供了新的方法。
增敏药物
53
纽约的一份报告指出精神病药物
Chlorpromazine 和甲硫达嗪
（ thioridazine） 可以抑制结核分
支杆菌对 streptomycin, rifampin,
isoniazid, ethambutol and/or
pyrazinamid,等所有第一线药物的
耐药性 。
抑制耐药剂
54
表1 治疗成年人MDR-TB的主要药物*
——————————————————————————————————————
药 物 每日用药剂量(mg) 主要毒副反应
≤49kg ≥50kg ≥60kg 极限量
——————————————————————————————————————
AK/A 300 400 600 听神经和肾脏损害
CPM/C 500 750 1000 ≯1000 同上，血电解质异常
PTH 500 600 800 ≯1000 胃肠反应，肝功能损害
关节疼痛，口感金属味
CS 500～750 ≯1000 中枢神经系统反应
D** 800 1000 1200 胃肠反应，肝毒性
FQ***
OFLX/O 400 600 800 消化道不适，头疼，焦虑
震颤，鹅口疮，皮疹
LVFX/V 300 400 500 ≯600 同上
AU**** 过敏反应，凝血功能障碍
消化道不适
针剂 2400～3600
片剂 1125～2250
力百汀 1250
CFM 100～300 恶心，头晕，皮肤红染
皮肤瘙痒
RFB 300～450 中性白细胞减少
血小板减少，肝炎
葡萄膜炎，狼疮综合症
——————————————————————————————————————
*本表中未列出的常用抗结核药物请参考1999年版《全国结核病防治工作手册》。
**D=力排肺疾（国内相应产品有力克肺疾、结核清和力康结核片等）。
***FQ=氟喹诺酮类。
****AU=阿莫西林/克拉维酸钾（国内相应产品有安美汀、阿莫维酸钾和力百汀）。
55
表2 成人MDR-TB的第三线化疗方案
——————————————————————————————————
已耐或估计 强化期 继续期
已耐药物 药物 最低用药月数 药物 最低用药月数
——————————————————————————————————
H+E+S R+FQ+Z+A 3 R+FQ+Z 6
H+R+S FQ+Z+E+PTH+A 3 FQ+Z+E 18
H+R+E+S FQ+Z+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21
H+R+S+Z FQ+E+PTH+A+1X 3 FQ+PTH+1X 21
H+R+E+S+Z FQ+PTH+A+2X 3 FQ+PTH+2X 21
—————————————————————————————————
说明：
1、FQ：OFLX或LVFX，推荐直接使用LVFX。
2、X：经药敏试验或既往用药史评估后认为仍然敏感的药物，或从未使用过的药物。
3、OFLX或LVFX、AU、RFB、D和PTH这五种药物既可以相互替代，也可以联合应用，
一切皆据情而定。
4、氨基糖苷类药物的选用顺序是SM→AK→CPM，其中一种入选后的连续应用时间不
能超过3个月。
5、一般情况下，往往没有结核菌株对PZA的药敏试验资料，但如有合适的证据和相应
的临床资料说明细菌耐PZA的话，就应当停用PZA，选用其它药物替代。
6、INH为低度耐药时，D可作为2种敏感的抗结核药物对待；如INH系高度耐药，则D
只能被视为1种敏感药物。
7、强化期最好静脉用药、每日用药。
8、强化期结束时痰菌仍不能阴转时，需延长强化期，直至痰菌阴转后方可进入继续期，
此时继续期的疗程不得少于18个月。
56
序贯用药
H+P/D O或V针剂/片剂 AU针剂/片剂
提高血药浓度 增强杀菌效果
有利于病例管理（如DOT）
57
外科治疗
土耳其1993—1996年间27例HIV阴性
的MDR-TB病人接受部分肺组织切除术。
所有病人均在6个月内痰菌（培养+涂
片）阴转，平均4个月；完成18～24
个月复治疗程的4例（16%）痰菌一直
阴性，1例(%)在接受复治化疗的
第17个月痰菌复阳；其余22例仍在复
治之中，痰菌阴性。
58
59
60
61
62
63
64
介入治疗
国内经纤维支气管镜用药治疗MDR-
PTB85例 (P < )。
I=痰菌阴转 II=放射学有效 III=空洞闭合
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
化疗辅助药物
肿瘤坏死因子α
(TNFα)的调节剂—
Thalidomide
白介素—α（IL—
α）
γ—干扰素
灭活的BCG
77
1992年南非的Ratcliffe-
LT 等人的研究就发现MDR
-TB患者的natural
killer(NK)细胞水平明显低
下，为MDR-TB的免疫疗法
提供了依据。
分支杆菌疫苗NCTC11659作为研究
对象，与短程化疗联用，明显减少
失败率，也适用于HIV/TB，是治疗
MDR-TB的一个重要组成部分，尤其
是原发耐药型，其作用机理可能是
通过肾上腺内泌素对免疫力的影响，
但这仅是推测而已。
78
【预防】
一个资源有限的国家，应将其财力集中保障
所有新发病例得到治疗。如果采用标准的国
家治疗方案以及良好、规则的治疗和管理措
施，那么，耐多药现象就不容易发生。
耐多药结核病的发生说明了实施国家结核病
控制规划的失败，所以关键是要设
法防止这些导致失败的因素。
79
去除产生耐多药结核病的因素
— 政策不完善
— 医生延误诊断
— 治疗方案不合理
— 药物供应不规律
— 药品送交到病人处的过程故障
— 病人对治疗的依从性差
— 病例管理未到位
80
* DOTS减少耐药突变基因的发生
获得性耐药从14%减少到%，
* 复发率可从%减少
到%
* 原发耐药从13%
减少到 %
81
非
耐
药
初
始
耐
药
平
均
新病例实施DOTS三年后累计复发率
3%
13%
4%
82
化学预防
Wood认为对接触MDR—TB者，特别是免疫抑制宿主，
不管结核菌素阳性与否，均可应用H、R、Z或Z、E,
再加氧氟沙星化学预防。
83
消毒与隔离
预防原发性MDR—TB，需减少或消除MDR— TB
的传播。
Ritacco等 提出：确诊MDR—TB的病人需住隔离
病房直到临床症状改善和痰菌涂片三次以上阴性。
此种隔离病房应安装有负压吸引的室外排气装置，
配备紫外线消毒装置。医护人员进入隔离病房或病
人离开隔离病房均需带有效的口罩。这样可明显减
少或消除MDR
—TB对医护人员或在病人间的传播
84
飞机旅行期间发生的MDR-TB传播
In April 1994,一名身患传染性MDR-TB的女性病
人乘飞机从Honolulu到Chicago，然后由
Chicago to Baltimore，一个月后返回；途中
925人乘了同一航班，其中802 (%) 参与了
此次调查。4月航班与另外三班客机的结核菌素皮
试阳性率相比，前者6%，后者分别为、和
%；5月航班15例接触者结核菌素皮试阳性中
6例 (其中4例明确为阳转)没有感染结核的其它因
素，所有这6例和病人坐在同一排(P=)；坐
在前后2排以内的乘客结核菌素阳性率(%)明
显高于其它排位乘客的阳性率（2 %）。 85
普及预防知识
MDR—TB的出现与人为因素有关。
为此，普及MDR—TB的预防知识，
使病人和医护人员更好地理解MDR
—TB是怎样发生的。若医患双方重
视，才能有效地预防MDR—TB发生。
86
基因研究
21世纪医药科技的主战场
1999年12月1日，首对人体染色体的完整遗
传密码已被破译。完成了第22对染色体基因
序列的测定，确定出该对染色体上所有蛋白
质编码基因所含的约3400万个碱基对位置。
在第22对染色体上初步识别出545个基因，
其中半数以上在此以前是未知的。这是宏大
的人体基因组工程的一座里程碑。
第22对染色体与许多疾病有关。 87
基因研究
防治结核病的新切入点
Stead观察到某些明显接触结核菌
而结核菌素皮试阴性并健康的个
体，他们体内可能存在能耐受结
核菌的基因。推测这种基因组成
的蛋白质可以阻止结核菌进入人
体细胞。这可能是找到更有效的
预防方法的理论基础。
88
迄今为止，MDR-TB的诊断和治疗虽然取得了较大的进
展，但还存在不少问题，具体表现在确诊费时以及治
疗效果不理想，尚未从根本上脱离已经延续了一个世
纪的、传统的结核菌鉴定技术，亦未能从固有的化疗
模式中解脱出来，化疗方案中的药物就象滚雪球似的
越滚越大。我们期望在新的一个世纪里能够在这方面
取得决定性突破。
结束语
89
谢 谢
90
