生物物理与计算生物.ppt

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Biophysics and Computational Biology 生物物理與計算生物 National Central University 國立中央大學物理系 李弘謙 Computational Biology Laboratory 計算生物實驗室 CBL@NCU 2002 January 24 The Human Genome Project 人類基因工程 • 1988 美國（國家衛生院與能源部）開 始 •目標 –給人類及其他重要生物基因體排序 –發展其他相關科技 –注意相關倫理、法律、社會問題 •預計2005年完成人類基因體排序 CBL@NCU 排序完成的基因序列近年以爆炸性成長 (As of 2002 January 13) M ill io ns o f b as e pa irs o f D N A M ill io ns o f s eq ue nc es 排序完成的基因序列近年以爆炸性成長 CBL@NCU 人類基因工程的公眾智慧財產原則 •智慧財產屬於公眾 •工程中所取得的數據以及相關資訊 快速上載於互聯網的資料庫中 •無約束供任何人下載 有電腦、能上網就可以作研究 CBL@NCU 已完成排序的大基因體1995-2005 – About ～100 bacterial genomes; 細菌 -9 Mb; hundreds to 2000 genes 1996 April – Yeast (Saccharomyces cerevisiae) 12 Mb, 5,500 genes 酵母 1998 Dec. -Worm (Caenorhabditis elegans) 97 Mb, 19,000 genes 線蟲 2000 March - Fly (Drosophila melanogaster) 137 Mb, 13,500 genes 果蠅 2000 Dec. - Mustard (Arabidopsis thaliana) 125 Mb, 25,498 genes 芥末 2000 June – Human (Homo sapiens) 1st rough draft 2001 Feb 15/16 – Human, “working draft” 人類 3000 Mb, 35,000~40,000 genes 老鼠、稻米、虐原蟲、還有許多 已完成排序的大基因體 CBL@NCU 人類基因序列在2001年2月完成排序初稿 CBL@NCU 基因組 (Genome) –四種“字母”編成的生命書 DNA - 兩條大分子串 形成的雙螺旋 四種大分子 - A,C,G,T 大分子串 - 四種“字母” 編成的文章 基因組 – 染色體所有的 DNA CBL@NCU 研究現代生命科學的三種方法 • in vivo 在活體裡 • in vitro 在試管中 • in silico 在電腦中 CBL@NCU 在電腦中研究生命科學 “It is much easier to teach biology to people from a math, physics or computer-science background than to teach a biologist how to code well.” - Nature, February 15, 2001, p963 Life Science in silico 用電腦研究生命科學 [biology] 生物 + [computer-science] 電腦 + [math & physics] 數理 CBL@NCU •資訊 – 大量生命序列數據存在網路資料庫中 – DNA序列、 蛋白質序列 –資料庫軟體、資料採礦、演算法 •物理 – 生命體就是一部巨大又非常複雜的機器 –運作法則、系統模型 •計算 –序列分析 （基因認識、分子演化等） –系統模擬計算 （蛋白質折疊、藥物設計等） Bioinformatics 生物資訊 Biophysics 生物物理 Computational Biology 計算生物 CBL@NCU • 生物演化 – 分子演化、親緣樹、生物共同祖先 • 基因與疾病 – 基因晶片、數理分析 • 蛋白質結構 – 物理實驗、理論模型、計算模擬 • 蛋白質（群）組織與功能 • 疾病預防及治療 – 基因改良、農作物 • 藥物設計 – 蛋白質與大分子的結合 人類基因工程給我們什麼？ CBL@NCU • 只有極極少數的DNA序列能有生命表現 • DNA是演化的執行地 • 演化是機會主義無頭雞的行走 – DNA隨機突變、複製 – 無孔不入 – 多數走進死巷 • 演化的結果常常很奇怪 – 例：眼睛 • 生命是基因載體，是演化的試驗場 – 適者生存、物種淘汰 生命的目的是保護基因？ CBL@NCU Molecular evolution and Genome evolution 分子演化與基因組演化 生命網路上有取之不盡的生物資訊資料庫 1 tgctgagaaa acatcaagctg tgtttctcct tccccaaag acacttcgca gcccctcttg 61 ggatccagcg cagcgcaagg taagccagat gcctctgctg ttgccctccc tgtgggcctg 121 ctctcctcac gccggccccc acctgggcca cctgtggcac ctgccaggag gctgagctgc 181 aaaccccaat gaggggcagg tgctcccgga gacctgcttc ccacacgccc atcgttctgc 241 ccccggcttt gagttctccc aggcccctct gtgcacccct ccctagcagg aacatgccgt 301 ctgccccctt gagctttgca aggtctcggt gataatagga aggtctttgc cttgcaggga 361 gaatgagtca tccgtgctcc ctccgagggg gattctggag tccacagtaa ttgcagggct 421 gacactctgc cctgcaccgg gcgccccagc tcctccccac ctccctcctc catccctgtc 481 tccggctatt aagacggggc gctcaggggc ctgtaactgg ggaaggtata cccgccctgc 541 agaggtggac cctgtctgtt ttgatttctg ttccatgtcc aaggcaggac atgaccctgt 601 tttggaatgc tgatttatgg attttccagg ccactgtgcc ccagatacaa ttttctctga 661 cattaagaat acgtagagaa ctaaatgcat tttcttctta aaaaaaaaaa aaaccaaaaa 721 aaaaaaaaaa aaaccaaaaa actgtactta ataagatcca tgcctataag acaaaggaac 781 acctcttgtc atatatgtgg gacctcgggc agcgtgtgaa agtttacttg cagtttgcag 841 taaaatgaca aagctaacac ctggcgtgga caatcttacc tagctatgct ctccaaaatg 901 tattttttct aatctgggca acaatggtgc catctcggtt cactgcaacc tccgcttccc 961 aggttcaagc gattctccgg cctcagcctc ccaagtagct gggaggacag gcacccgcca 1021 tgatgcccgg ttaatttttg tatttttagc agagatgggt tttcgccatg ttggccaggc 1081 tggtctcgaa ctcctgacct caggtgatcc gcctgccttg gcctcccaaa gtgctgggat 1141 gacaggcgtg agccaccgcg cccagccagg aatctatgca tttgcctttg aatattagcc 1201 tccactgccc catcagcaaa aggcaaaaca ggttaccagc ctcccgccac ccctgaagaa 1261 taattgtgaa aaaatgtgga attagcaaca tgttggcagg atttttgctg aggttataag 1321 ccacttcctt catctgggtc tgagcttttt tgtattcggt cttaccattc gttggttctg 1381 tagttcatgt ttcaaaaatg cagcctcaga gactgcaagc cgctgagtca aatacaaata 1441 gatttttaaa gtgtatttat tttaaacaaa aaataaaatc acacataaga taaaacaaaa 1501 cgaaactgac tttatacagt aaaataaacg atgcctgggc acagtggctc acgcctgtca 基因組 非常巨大 視網膜 眼球的視神經在視網膜前 拉向眼後時造成盲點 奇怪的演化結果: CBL@NCU 視網膜 受光管 光源 視網膜： 電線向 光 光管背 光 CBL@NCU We are here 生命高度多樣性且複雜 真細菌 真核生物 古細菌 10億年前 20億年前 30億年前 40億年前 WF Doolittle, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 94, pp. 12751–12753 (1997) 最早期的細胞演化 CBL@NCU 比較蛋白質/ DNA序列可找出 基因/物種的親緣關係 簡化生命樹 人類 酵母 大腸桿菌 人類/線蟲/果蠅核受體蛋白質親緣樹 CBL@NCU 真細菌 真核生物 古細菌 細菌全基因體的“碎形”表示 CBL@NCU＋ 北京理論物理所 以算核甘出 現次數的方 法將基因體 圖像畫 每個基因體 的“像”都不 一樣 有很多方法比較生命序列的異同 有很多方法比較生命序列的異同 簡化生命樹 紅：序列比對法 黑：寡核甘酸頻率法 真細菌 真核生物 古細菌 CBL@NCU＋內蒙古大學 我們發現基因組生長的原動力是隨機片段複製 Lroot = L/Ms is a universal constant Universality class (red line) log Lroot = ak + B; a = , B = (30%) Red symbols: Universal genome growth model based on maximally stochastic segmental duplication. Has many implications in early history of genomes and evolution. Black: genome data; green: random sequence; red: model sequence data 電腦模擬蛋白質結構與功能 Molecular dynamics simulation of Protein Structure & Function 蛋白質是最微妙微小的機器 • 生命的執行者 – 催化、繁衍、新陳代謝、結構、運動 – 蛋白質本身的製造 – 演化競技場的競技者 • 直徑約五奈米（5x10-9m） – 約為頭髮直徑的萬分之一 • 完全自動 – 組裝、尋找受體、執行繁雜的任務 – 完成任務後機器的拆散 • 每人每天製造及拆散成千上萬個不同的蛋白質 • 蛋白質不正常導致疾病 CBL@NCU 蛋白質是一條項鍊折成的機器 • 項珠是(20種)氨基酸 • 有特定的形狀 – 做什麼事、長什麼樣 • 蛋白質折疊錯誤會導致疾病 – 狂牛症、艾茲海墨症、帕肯森症 • 研究蛋白質折疊成形是物理 與計算生物的大題目 – 在10億flop/秒的PC上要算一百萬天 HIV逆轉錄脢 (562個氨基酸) CBL@NCU 以大型分佈計算模擬蛋白質結構與功能 Massively Distributed Computing and An NRPGM Project on Protein Structure and Function Computation Biology Lab Physics Dept & Life Science Dept National Central University Multi-temperature Annealing (II) client client client client client client client Server Old temperatures Swap temps by Multiple “peptide” parallel tempering New temperatures D a ta b a nk MD simulation of “n3” peptide -helix in stand-alone n3 supposed to unwind and then refold to hairpin - More running time needed to ascertain results of Kozin et al. RMSD (nm) time (ps) 腦電磁波 Magnetic and Electric Brain waves 腦以電流傳遞訊息 – 會發電磁波 用探針測腦被激發時放出的電流 分析磁腦儀數據模型 • The problem: better method for analyzing magnetoencephalogram (MEG) data • • The method: maximum entropy method The cerebral cortex A schematic model Computation Biology Laboratory (2004) 謝謝！歡迎參觀我的網頁：Google: HC Lee 用晶格模型研究蛋白質折疊 • 以離散的晶 格代替連續 的空間 • 以n色珠代 表20種氨基 酸 • 以“項鍊”代 表蛋白質序 列 • 電腦模擬折 疊 未折疊氨基酸鍊 已折疊蛋白質 CBL@NCU＋國家高速計算中心 There are 24 human chromosomes Human has 23 chromosomesThere are 24 human chromosomes 人類有 二十四種 染色體 CBL@NCU 細菌食、色不分 • 有性生物：進食與生殖過程 中DNA重組截然不同 – 重組:有性生殖過程中，配子 減數分裂時，雌、雄染色體 DNA交換的動作 • 細菌的食物就是DNA • 有些細菌（如嗜血桿菌）用 吃進的DNA與自己的DNA 重組 • 有性生殖的原型？ – 怎麼來的？ – 如何演化成真的有性生殖？ Haemophilus influenzae 嗜血桿菌 CBL@NCU＋ University of British Columbia