病例对照研究
（case-control study）
1. 基本原理
2. 研究类型
3. 实例
4. 实施
5. 应考虑的问题
6. 资料整理与分析
7. 偏倚及其控制
8. 优缺点
第一节 基本原理
过去 现在
比较 人数 暴露
a/(a+c) a
c
b/(b+d) b
d
病
例
对
照
+
-
-
+
• 病例对照研究（case control study）：以一组患有某病
者（病例）和一组或几组未患该病但在某些已知因素
方面与病例组相似者（对照）为研究对象，调查他们
过去是否暴露于某个或某些可疑致病因素或暴露剂量，
比较两组暴露比值，推断研究因子作为病因的可能性。
• 暴露（exposure）：指研究对象接触某些因素，或具
备某些特征，或处于某种状态。
• 暴露因素（exposure factor)：可以是机体固有的、先
天的，也可以是体外的、后天的，暴露因素也叫研究
变量（variable）。
• 混杂与混杂因素（confounding and confounding
factor)：研究某因素与某疾病关联时，由于某个既与
疾病有制约关系，又与所研究的因素有联系的外来因
素的影响，掩盖或扩大了所研究的因素与疾病的联系，
这种现象或影响叫混杂，其所带来的偏倚叫混杂偏倚，
该外来因素叫混杂因素。
二、研究类型
（一）不匹配：对照数目与病例相等或略多
（二）匹配（matching）：要求对照在某些因素上与病例保持一致。
如年龄匹配
1、频数匹配（frequency matching）：匹配因素所占比例在病例
组和对照组一致。如病例组男女各半，平均年龄56岁。对照组亦
应如此（无显著性差异）。
2、个体匹配（individual matching）：病例和对照以个体为单位
进行匹配。
目的：提高研究效率（study efficiency）
匹配因素：已知或疑为混杂因子（confounding factor）
常见匹配：1:1（配对）；1:2；……1:R
匹配过度（over matching）：匹配增加了对照选择的难
度，把不必要项目列入匹配，丢失了信息，降低了研
究效率。
匹配程度：连续变量可划分为若干组，按组匹配；离散
变量可完全匹配。
两种因素不能匹配：
（1）研究因素和中间变量：
吸烟——→血脂血脂↑——→心血管病
（2）只与可疑因素有关而与疾病无关的因素
避孕药——→子宫内膜癌
↑
↓
宗教宗教
（三）巢式病例对照研究（套迭式；嵌入式）
（nested case-control study）：通过队列研
究，确认随访时发生的病例，作为病例组，以
同一队列的未发病者为对照。
优点：（1）暴露资料在发病或死亡前获得，
时间顺序清楚，无回忆偏倚。
（2）两组可比性好
（3）可提高统计及检验效率
暴露率高；共同暴露开始时间
缺点：只能比较暴露的等级
例：Kent（1988）：血胆固醇与癌症
第二节 研究实例
Herbst关于年轻女性阴道腺癌的研究
• 美国波士顿Vincent记念医院，1966-69年发现7例年轻女性阴道腺癌
• 该病为罕见病：占女性生殖系统癌症%%，50岁以上多见
• 怀疑因素：使用阴道局部刺激物、阴道冲洗、阴道塞史；性交史；
避孕药应用史，均无意义。
• 重新研究目的：用病例对照研究比较病例从胚胎期至发病前的情况。
• 研究对象：7例加1例另一医院的阴道透明细胞癌患者。
• 1：4配对：要求对照与病例在同等级病房中出生，时间前后≯10天
• 使用统一调查表，培训调查员
• 结果：此次怀孕流血、以往流产史及此次怀孕使用雌激素史三个因
素有显著意义。
• 结论：母亲怀孕早期服用保胎药已烯雌酚使其女儿发生阴道腺癌的
危险性增加。
第四节 病例对照研究的实施
（一）提出假设：可发现或检验病因线索
（二）明确目的，确定对照形式：
不匹配或频数匹配：探讨病因线索
个体匹配：提高统计效率，适于罕见疾病
对照数目：按Pitman效率递增公式：
效率=2R/(R+1) 1:1时，效率=2×1/(1+1)=1
1:2时，效率=2×2/(2+1)=
1:3时，效率=
1:4时，效率=
1:4以上，效率增加缓慢，但对照选择难度增加，故≯1:4
（三）研究对象选择
1、病例：
（1）以医院为基础（hospital-based）：某期间内全部门诊
或住院病人；病案及出院记录
（2）以社区人群为基础（community-based）：社区的监测、
普查、抽样调查中发现的病例
注意：明确的诊断标准（国内外统一；自定）；与对照的
可比性（性别、年龄等）；新发、现患、死亡病例
2、对照：（理想：全人群或非病人群的随机样本
现实：病例的定义可确定其源人群，对照应为病例源人群
的随机样本）
（1）同一或多个医院其他病人：那些与暴露没联系者
吸烟与肺癌：排除呼吸道疾病入院者做对照
（2）人群对照（社区、社团非病例或健康人）：随机抽样；
随机数字拨号
（3）朋友、同事、亲属及死亡对照
（四）样本含量的估计（size of sample）
1、影响因素
（1）对照组的暴露率（P0）
（2）估计的RR或OR
（3）希望的显著性水平（a= or =)
假阳性错误（false positive error）或称第一类错误（type I error）
即由于判断失误，从而拒绝了原本正确的无效假设。在统计推断
上指允许犯假阳性的概率。1- a 称为精确度。
（4）希望的把握度（power）或称功效，（1-
b）
• b为假阴性错误（false negative error or type II error），指由于统
• 计量（t）没有超过显著水平，从而接受了原本不正确的无效假设。
2、计算
（1）非匹配设计：病例数=对照数
例：吸烟与肺癌，预期RR=，人群吸烟率(p0)=20%，
定：a=（双侧）b= 查表得: Ua= Ub=
p1=(×2)/(1+×1)=
=(+)/2= ==
n=2××(+)2/)2
=232 （查表得：n=229）
（2）非匹配调查：病例数≠对照数
设：病例数:对照数=1:c； 则病例数为：
p1计算同上式；对照数=cn
（3）1:1配对设计：Schlesselman公式：
总对子数：M≈m/(p0q1+p1q0) m为结果不一致的对子数
p0；p1为目标人群中对照组和病例组估计暴露率
例：研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，设a=（双侧），
b=；对照组暴露比例p0=；预期RR=
求：需要的总对子数？
解：查表得: Ua= Ub=
p1=P0RR/[1+p0(RR-1)]=×2/[1+(2-1)]=
p=RR/(1+RR)=2/(1+2)=2/3=
q1=1-p1==
q0=1-p0==
总对子数：M≈m/(p0q1+p1q0)
=90/(×+×)=186（人）(196)
（五）获取研究因素的信息
1、变量的选定：与目的有关的变量不能少与目的有关的变量不能少，且要细致（吸烟：
量、时间、种类、方式、戒烟时间等）；无关的项目不能有无关的项目不能有。
2、变量的规定：明确规定，统一标准（吸烟者：每天吸烟至少
一支，持续一年以上者）
3、变量的测量：定性（是、否）；半定量（经常、偶尔、不）；
定量（平均每周几次？平均每次多少？）
4、使变量符合规定：以客观手段与证据为准绳（病情用医疗档
案核准；职业史以工厂档案核准；空气、水污染用检测结果核准；
吸烟量由亲属核准等）
（六）资料收集
调查问卷；查阅档案；采样化验；实地查看等。
第六节 资料分析
一、原则（目的）
1、比较两组暴露比例有无显著性差异
2、用暴露优势比估计患病优势比（联系强度）
3、控制混杂因素：匹配匹配；分层；多因素分析
二、方法
（一）描述性分析
1、研究对象的一般特征
2、均衡性检验
（二）推断性分析
• 分析类型：
不分层资料
非个体匹配资料
分层资料
1：1配对
个体匹配资料 1：2配对
1：M配对
分级暴露资料
多因素分析
• 病例对照研究中表示联系强度的指标
比值比( 比数比; 优势比; 交叉乘积比; odds ratio; OR ) :病例组暴
露比值与对照组暴露比值之比。
病例组暴露比值: 对照组暴露比值:
比值比：
OR取值为0~∞，OR>1为“正”关联，说明发病危险度增大;
OR<1为“负”关联，说明发病危险度减少。
OR≈RR的条件：1）良好的代表性
2）人群疾病频率较低（<5%）
•OR与RR之关系
病例对照研究资料整理表 队列研究资料整理表
暴露 疾病 .
病例 对照 合计
+ a b a+b=n1
- c d c+d=n0
合计 a+c=m1 b+d=m0 t
暴露 疾病 .
病例 非病例 合计
+ a b a+b=n1
- c d c+d=n0
合计 a+c=m1 b+d=m0 t
当人群疾病频率很低时，可将RR计算公式中 a/(a+c)和b/(b+d)中分
母的 a, c忽略不计，即： a+b→ b；c+d→d; 则：
因此，OR≈RR的条件：1）良好的代表性
2）人群疾病频率较低（<5%）
相对危险度（RR）与关联强度
(Monson RA, 1980)
RR（OR） 关联强度
~ ~ 无
~ ~ 弱
~ ~ 中等
~ ~ 强
< >10 很强
1、非个体匹配不分层资料
（1）整理表格
表5-5 口服避孕药(OC)与心肌梗死(MI)关系
（2）显著性检验
c2=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=
(1)=< P<
OC 病例 对照 合计
+ 39(a) 24(b) 63(n1)
- 114(c) 154(d) 268(n0)
合计 153(m1) 178(m0) 331(t)
(3) 计算并检验联系强度
计算 OR=ad/bc=
检验(Woolf 的logit近似法)
Z值的判定标准: Z P
> <
> <
> <
本例: Z=> P<
（4）OR可信区间（confidence interval,，CI)
1）Woolf法：
本例：Var(lnOR)=
OR95%CI=±×
=~
OR95%CI =exp(; )
=~
2)Miettinen法：
本例：
2、非个体匹配分层资料
1）特点
（1）可评价分层因素本身作用及其与暴露之关系
（2）离散变量可完全控制分层因素的混杂作用，连续变量取决
于分层程度
（3）简单易行，一目了然，并帮助正确设计多因素模型
（4）缺点是丢失效率，分层太多，层中例数会出现 “零”
2）资料整理
表5-6 病例对照研究分层资料整理表
暴露特征 第 i 层的发病情况 合 计
病例 对照
+ ai bi n1i
- ci di n0i
合计 m1i m0i ti
表5-7 口服避孕药与心机梗死关系病例对照研究按年龄分层分析
（3）计算各层OR：
OR1=（21×59）/（26 ×17）=
OR2=（18 ×95）/（88 ×7）=
可见两层OR值均较不分层时大。
<40 ≥40岁 .
服OC 未服OC 合计 服OC 未服OC 合计
病例 21(a1) 26(b1) 47(m11) 18(a2) 88(b2) 106(m12)
对照 17(c1) 59(d1) 76(m01) 7(c2) 95(d2) 102(m02)
合计 38(n11) 85(n01) 123(t1) 25(n12) 183(n02) 208(t2)
分层OR值的齐性检验（Woolf法）
1、计算各层ORi、lnORi、Var(lnORi)、wi：
Var(lnORi)=1/a+1/b+1/c+1/d
wi=1/ Var(lnORi)
2、进行c2检验：
n为层数； 自由度为n-1
表 OR齐性检验资料整理表
计算总OR的：
ORw==
计算总OR的标准误：
计算总OR95%CI：
ORw95%CI=×~+×=~
层次 ORi lnORi Var(lnORi) wi
1 1/21+1/26+1/17+1/59=
2 1/18+1/88+1/7+1/95=
作c2检验：
• (1)=< P<
• 结论：各层间的OR值差异显著，说明两个资料不同质，
总OR值不能说明年龄、口服避孕药及心肌梗死的关系。
因此计算总OR值无意义。
进一步分析非暴露组年龄与MI及对照组年龄与OC之关系
表5-8 年龄与MI之关联
OR=；c2=
说明年龄与心肌梗死有联
系(小年龄有保护作用)。
∵∵年龄不是年龄不是OCOC和和MIMI的中间的中间
环节环节
表5-8 年龄与OC之关联
OR=；c2=
说明年龄与口服避孕药
也有联系。
∴∴年龄是研究年龄是研究OCOC与与MIMI关系关系
时的混杂因素时的混杂因素
<40岁 ≥40岁
MI 26 88
对照 59 95
<40岁 ≥40岁
OC 17 7
对照 59 95
（4）计算总OR值： Mantel-Haenszel公式：
本例：ORMH=
（5）计算总c2值：Mantel-Haenszel公式：
其中I为总层数，i 为第几层
本例 = u=处理组-1=4-1=3 P<
（6）估计总OR值95%CI
（7）计算标准化OR值：各层间OR值相差很大时，计
算标准化死亡比（standard mortality ratio, SMR）
或标准化率比（standard rate ratio, SRR），来说
明暴露组与非暴露组死亡率或发病率之比值。
分层分析的过程总结
每层OR
异质
齐性检验 标化OR
同质 总ORMH
OR不等 非暴露组混杂因素
粗分析 分层分析 与疾病之关系
(OR、c2） 是否混杂
OR相等 对照组混杂因素与
研究因素之关系
结论 混杂 方向及大小
？
3、分级暴露资料
（1）资料整理
表5-11 男性每日的吸烟支数与肺癌之关系
c2= n=3 P< （ R×C表卡方检验）
暴露 每日吸烟支数 .
水平(Xi) 0(X0)~ 1(X1)~ 5(X2)~ 15(Xt)~ 合计
病例ai 2(a0=c) 33(a1) 250(a2) 364(a3) 649(n1)
对照bi 27(b0=d) 55(b1) 293(b2) 274(b3) 649(n2)
合计mi 29(m0) 88(m1) 543(m2) 638(m3) 1298(n)
OR
（2）作R×C表卡方检验
（3）计算各分级的OR值：
例：Xi=5~ OR=(250 ×27)/(293×2)=
（4）进行趋势卡方检验（自由度为1）：
Xi ： 取每个暴露水平的中点值；第i 暴露水平
的Xi=i （如：X0=0；X1=1；X2=2；…）
（但是，Epi Ifo的取值为每个暴露水平的初值，
本例为X0=0；X1=1；X2=5；X3=15）
本例：（按Epi Info 计算）
T1 =6743; T2 =12373; T3 =7587649;
V =
c2 =
P <
（按Xi=i计算，c2 =）
4、1：1配对资料分析
（1）资料整理
表5-13 外源性雌激素与子宫内膜癌的关系
对照 病例 对子数
有暴露史 无暴露史
有暴露史 27(a) 3(b) 30(a+b)
无暴露史 29(c) 4(d) 33(c+d)
对子数 56(a+c) 7(b+d) 63(n)
（2）卡方检验：McNemar公式
大样本： c2 = (b-c)2/(b+c)
小样本： c2 = (|b-c|-1)2/(b+c)
本例： c2 = (|b-c|-1)2/(b+c)=
P <
（3）计算OR值： OR=c/b （b≠0）
本例： OR=
（4）计算OR95%CI：Miettinen法
本例： ORL~ORU=~
5、1：2配对资料的分析
（1）资料整理
表5-14 18个“对子”人工流产史与宫外孕关系
（2）计算OR值： OR=（b+2c）/（2d+e）= 16
（3）c2检验：
对 照 .
++ + - - -
+ 1(a) 6(b) 5(c)
病例
- 0(d) 1(e) 5(f)
宫外孕
人流史
式中： b的期望值： E(b)=2/3(b+d)=2/3(6+0)=4
c的期望值： E(c)=1/3(c+e)=1/3(5+1)=2
b的方差： V(b)=2/9(b+d)=
c的方差： V(c)=2/9(c+e)=
自由度=1， P <
（4）OR95%CI =
6、病因分值（ etiologic fraction，EF）
（ 1）暴露人群：（归因危险度百分比 attributive risk proportion，
ARP， AR%）
AFe =ARP=AR%= (Ie – Iu)/Ie = (OR-1)/OR
I：发病率；e：暴露人群 u：非暴露人群
暴露人群中因暴露于某因素引起的发病占全 部病例的比例。如
HBsAg携带者与肝癌关系研究表明，AFe=%，说明表面抗原阳性者中
发生的肝癌数占该组人群全部肝癌数的%。
（2）总人群：（人群特异危险度百分比 population attributive risk
proportion， PARP， PAR%）
AFp =PARP=PAR%=(Ip – Iu)/Ip = Pe(OR-1)/1+Pe(OR-1)
Pe：总人群暴露率（用对照组代替）
7、多因素分析
• Logistic回归模型（Logistic regression
model）
条件 (conditional)：个体配对病例对照研究
非条件 (unconditional)：非个体匹配病例对照研究
• Loglinear回归模型
第七节 偏倚（bias）及其控制
一、选择偏倚
（一）入院偏倚（Berkson）：对照为部分病人；病例为特
定病例；医院、病人双向选择（（ 随机；多医院选择对象）随机；多医院选择对象）
（二）现患病例-新发病例偏倚（Neyman bias）：存活旧病
例的信息只与存活有关 ；或病例改变习惯（新发病例）（新发病例）
（三）检出征候偏倚（unmasking bias）：因某些与致病无
关的症状就诊，提高了早期病例检出率，过高的估计了暴
露程度
（四）时间效应偏倚（time effect bias）：慢性病，即将发
病者、已有早期病变但未检出、已有病变因监测手段未检
出从而划入对照组（用敏感检查技术；长期纵向观察）（用敏感检查技术；长期纵向观察）
二、信息偏倚（information bias; 观察或测量偏倚）
（一）回忆偏倚(recall bias)：调查和事件时间间隔、事
件重要性、被调查者构成、调查技术等造成回忆失真。
病例回忆比对照准确但容易夸大。（选择重要指标；（选择重要指标；
问卷设计；调查技巧）问卷设计；调查技巧）
（二）调查偏倚(investigation bias)：来自调查者和被调
查者：调查环境；对调查的态度；诱导偏倚（客观指（客观指
标；调查员培训；同环境、检查手段、时间、调查员）标；调查员培训；同环境、检查手段、时间、调查员）
三、混杂偏倚(confounding bias)：由于混杂因子的影响
造成（匹配；分层；多因素分析）（匹配；分层；多因素分析）。
混杂与混杂因子（confounding and confounding factor)：研
究某因素与某疾病关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与
所研究的因素有联系的外来因素的影响，掩盖或扩大了所研究的
因素与疾病的联系，这种现象或影响叫混杂，其所带来的偏倚叫
混杂偏倚，该外来因素叫混杂因素。
第八节 病例对照研究的优缺点
• 相对队列研究
（一）优点
1、适用于罕见病的研究
2、相对省力、省钱、省时，易于实施
3、应用广泛，如疫苗免疫学效果考核和爆发研究
（二）缺点：
1、不适合研究人群中暴露比例很低的因素
2、难以避免选择偏倚和回忆偏倚
3、难以判断暴露与发病的时间先后
4、结论说服力较弱
