（医疗药品管理）药物警戒
快讯
药物警戒快讯
2008年 10月 16日
第 10期（总第 59期）
内容提要
美国发布药品潜于安全性问题季度方案
澳大利亚警告高剂量维生素 B6导致周围神经病变
澳大利亚发布 Vytorin和致癌风险的信息
美国加强肿瘤坏死因子抑制剂导致真菌感染的警告
美国通报利妥昔单抗治疗类风湿关节炎导致 PML病例
美国警告纳曲酮引起的注射部位不良反应
国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心
国家食品药品监督管理局药品评价中心
美国发布药品潜于安全性问题季度方案
2008年 9月 5日，美国食品药品监督管理局（FDA）于其网站上发布了首份
药品潜于安全性问题季度方案。方案中列出了壹些正于进行评估的具有安全性问
题的药品及其潜于风险。
根据美国 2007年 9月 27日颁布的《食品药品管理法修正案》，FDA将对其
不良事件方案系统（AERS）进行审查，每个季度向公众告知新的药品安全信息或
严重风险的潜于信号。AERS中包括了由制药商、医务人员和患者提交给 FDA的数
百万份不良事件方案，FDA审查人员将根据不良事件的严重程度或方案数量来决
定是否需要对某个药品进行评估。根据 AERS的审查结果，FDA将于每个季度于其
网站发布方案，列出通过 AERS发现的具有新的安全信息或严重风险潜于信号的
药品。每季度方案不会重复累积，只会列出上个季度发现的有问题的药品。
药品列于季度方案中且非意味着 FDA已经确定这些药品具有所述的风险或
和这些风险存于因果关系。如果 FDA于深入评价后认为药品和风险确实存于因果
关系，将可能采取关联措施，包括修改说明书、制定“药品评估和风险最小化战
略”（REMS）或进壹步收集信息来确定风险的特征。
将药品列入季度方案中也不意味着 FDA建议处方医师停止处方这些药品或
患者停用这些药品。患者如果有问题，应向处方医师咨询。FDA将完成每个药品
的评估工作，且于适当的时候发布信息。
首份季度方案（2008年 1-3月）列有 20种药品以及其潜于安全性问题，如
下表所示。
药品名称 潜于风险
盐酸精氨酸注射液
ArginineHydrochlorideInjection(R-
Gene10)
包装/说明书内容表述不清,导致儿童
药物过量
地氟烷 Desflurane(Suprane) 心脏骤停
度洛西汀 Duloxetine(Cymbalta) 尿潴留
Etravirine(Intelence) 关节积血
氟尿嘧啶乳膏和酮康唑乳膏
FluorouracilCream(Carac)andKetoco
nazoleCream(Kuric)
药品名称易混淆
肝素 Heparin 过敏性反应
Icodextrin(Extraneal) 低血糖症
胰岛素 InsulinU-500(HumulinR) 剂量表述不清
伊维菌素和华法林
vermectin(Stromectol)andWarfarin
药物相互作用
Lapatinib(Tykerb) 肝毒性
Lenalidomide(Revlimid) 史蒂文斯-约翰逊综合征
那他株单抗 Natalizumab(Tysabri) 皮肤黑素瘤
硝酸甘油 Nitroglycerin(Nitrostat) 说明书内容表述不清,导致药物过量
OctreotideAcetateDepot(Sandostati
nLAR)
肠梗阻
盐酸羟考酮控释剂
OxycodoneHydrochlorideControlled-
Release(Oxycontin)
药物误用、滥用和过量
PerflutrenLipidMicrosphere(Defini
ty)
心肺反应
苯妥英注射液
PhenytoinInjection(Dilantin)
PurpleGloveSyndrome
喹硫平 Quetiapine(Seroquel) 因标签内容问题导致药物过量
替比夫定 Telbivudine(Tyzeka) 外周神经病变
肿瘤坏死因子抑制剂
TumorNecrosisFactor(TNF)Blockers
诱发儿童和青年人癌症
（FDA网站）
澳大利亚警告高剂量维生素 B6导致周围神经病变
澳大利亚《药物不良反应公告》2008年 8月 27卷 4期中警告：高剂量的维
生素 B6可能导致周围神经病变。
已知维生素 B6可致神经毒性，尤其是周围神经病变，这和其剂量和使用的
持续时间有关。然而仍有壹些患者缺乏这方面知识，导致不良反应发生。澳大利
亚医疗产品局（TGA）药物不良反应咨询委员会收到俩份维生素 B6产品致周围神
经病变的报道。1例，39岁女性连续 3个月每日服用维生素 B650mg后小腿和脚
出现灼痛和“电休克”。她同时仍服用含有维生素 B6的复合维生素，因此导致
维生素 B6的日剂量超过美国卫生和医学研究委员会推荐的 50mg标准。另 1例为
69岁女性，于 3-4年内每日服用 600mg维生素 B6，导致持续性眩晕、宽基步态、
前庭再训练（vestibularretraining）。最终诊断为由维生素 B6的毒性造成的
混合型近端感觉神经病变。截止方案时患者仍未恢复。
药物不良反应咨询委员会关注的维生素 B6超剂量使用问题包括：超剂量使
用单壹维生素制剂，通过多种方式摄入维生素（如同时使用口服和注射的维生素
B6），或联合使用了复合维生素产品。这些情况经常会使患者维生素摄入量超过
推荐的使用上限，且出现毒性症状。
若患者表现出未能解释的神经学症状，如四肢麻刺、灼烧、麻木，提示周围
神经病变，医护人员应询问其使用维生素 B6情况。所有患者均应被告知超剂量
使用维生素的风险。
最近，补充药物评价委员会（ComplementaryMedicinesEvaluationCommittee）
建议 TGA修改那些推荐日剂量为 50mg或 50mg之上的维生素 B6产品的标签，明
确提示其毒性症状，且警告患者于感到麻刺、灼烧、麻木时停止用药，尽快咨询
医生。
（澳大利亚 TGA网站）
澳大利亚发布 Vytorin和致癌风险的信息
2008年 9月 4日，澳大利亚医疗产品局（TGA）发布有关 Vytorin和致癌风
险的信息。
Vytorin为包含依折麦布（ezetimibe）和辛伐他汀（simvastatin）的复方
药品，可降低胆固醇水平。近期发表于《新英格兰医学杂志》上的文章报道了壹
项名为“主动脉狭窄中辛伐他汀和依折麦布(SEAS)”的大型研究，主要评价
Vytorin是否能降低主动脉瓣狭窄患者的心脏病发作几率。研究人员报道，和接
受安慰剂相比，更多接受 Vytorin的患者死于癌症，但俩组患者的总死亡率没有
差别。TGA称，目前尚不清楚此项发现是否意味着 Vytorin能够导致癌症风险的
增加，或者这项研究只是简单的统计学异常而和临床无关。
TGA正于审查研究结果来确定其意义，且将调查其他可获得的信息。同时提
出建议，使用 Vytorin的患者应继续接受药物治疗，如有问题应向医生咨询。
（澳大利亚 TGA网站）编者
提示：检索 SFDA关联数据库，Vytorin未于我国上市，依折麦布辛伐他汀片的临
床研究申请于 2005年 9月于我国获准。依折麦布（商品名：益适纯）由新家坡
仙灵葆雅公司于我国进口，辛伐他汀由印度兰伯西公司、美国默沙东公司（商品
名：舒降之）于我国进口，检索到辛伐他汀国内生产批准文号 143个。
美国加强肿瘤坏死因子抑制剂导致真菌感染的警告
2008年 9月 4日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布 Humira（通
用名：阿达木单抗/adalimumab）、Cimzia（certolizumabpegol）、
Enbrel（通用名：依那西普/etanercept）和 Remicade（通用名：英
夫利西单抗/Infliximab）的制药商必须于药品处方信息的“警告”
和“注意事项”部分以及这些药品的“用药指南”中加强现有的关于
机会性真菌感染风险的警告。FDA称，壹些受侵袭的真菌感染患者已
经死亡。此项措施是 FDA根据 2007年《食品药品管理法修正案》
（FDAAA）赋予的新权限而采取的。
这四种肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂可抑制免疫系统，被批
准用于治疗多种免疫系统疾病，包括风湿性关节炎、幼年特发性关节
炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎和克罗恩病。自这
四种 TNF抑制剂首次批准上市时起，其药品的处方信息中便含有关于
严重感染的风险信息，包括真菌感染。然而，从 FDA收到的不良事件
方案来见，医护人员且没有始终关注和发现这些感染病例，从而导致
治疗的延误。
FDA已经对 240份关于患者服用 Enbrel、Humira或 Remicade导
致组织胞浆菌病的方案进行了审查。大部分方案涉及的患者分布于俄
亥俄河和密西西比河流域，于这些地域导致此疾病的真菌较为常见。
至少有 21份方案显示，起初医护人员且未意识到发生了组织胞浆菌
病，从而延误了抗真菌治疗，其中有 12名患者死亡。
FDA对壹例患者服用 Cimzia而出现组织胞浆菌病的病例进行了审
查 。 FDA仍 接 到 患 者 使 用 TNF抑 制 剂 导 致 球 孢 子 菌 病
（coccidioidomycosis）和芽生菌病（blastomycosis）的方案，包
括死亡病例。
FDA提醒患者服用 TNF抑制剂容易导致严重的真菌感染，若患者
出现持续发热、咳嗽、呼吸急促和疲乏症状应立即寻求医疗帮助。为
协助诊断，患者应向医护人员告知其居住地和近期到过的地区。建议
真菌感染的患者停止服用 TNF抑制剂直到康复。
FDA要求制药商于 30天内提交说明书修改信息，包括加强的警告
语以及用药指南的修订内容，或说明他们认为没有必要修改说明书的
理由。如制药商未提交修改信息，或 FDA不同意制药商的修订方案，
根据 2007年的 FDAAA，FDA可发布指令，指导企业按照恰当的表述对
说明书进行修改。
“用药指南”将作为 Humira和 Remicade风险评估和最小化计划
中的壹部分，且已经作为 Enbrel和 Cimzia风险评估和最小化计划的
内容。制药商仍要对处方医师进行风险信息的培训。
（美国 FDA网站）
编者提示：检索 SFDA关联数据库，依那西普于我国批准临床研究，英夫利西单
抗于我国进口，其他俩种肿瘤坏死因子抑制剂未于我国上市。
美国通报利妥昔单抗治疗类风湿关节炎导致 PML病例
2008年 9月 11日，美国基因泰克公司和 BiogenIdec公司向医疗卫生人员
通报了利妥昔单抗（商品名：美罗华）的最新安全性信息。美罗华用于治疗复发
或化疗抵抗性 B淋巴细胞型非何杰金氏淋巴瘤。
于壹项长期安全性临床研究中，壹名类风湿关节炎患者使用美罗华治疗后出
现进行性多灶性脑白质病（PML）,且导致死亡。这是类风湿关节炎患者使用美罗
华后出现 PML的首例方案。
方案称，该名类风湿关节炎患者使用美罗华治疗后出现 JC病毒感染，进而导
致 PML且最终死亡，PML的确诊时间大概于最后壹次使用美罗华后的 18个月。该
病例的评估受到合且口咽癌（对此接受了含铂化疗方案和放疗）的干扰，口咽癌
的确诊时间是于发生 PML之前的 9个月。该患者长期使用免疫抑制剂治疗类风湿
关节炎，其疾病史和风湿病史复杂，包括斯耶格伦综合征（干燥综合征）和血清
补体 C4阴性。于使用美罗华治疗之前，用于治疗类风湿关节炎的药物仍包括甲
氨蝶呤、类固醇和肿瘤坏死因子抑制剂；于使用美罗华期间及之后，使用了甲氨
蝶呤和类固醇。
此前，美罗华说明书中的“警告”部分已经注明了于恶性血液病和自身免疫
病患者中出现了 PML的方案，美罗华未被批准用于上述俩种疾病。目前说明书再
次被更新，添加了类风湿关节炎患者使用美罗华出现 PML的病例报道。
医生于给患者使用美罗华时，如果患者出现神经症状，则应考虑 PML的可能
性，且考虑请神经科医生会诊、对患者进行脑磁共振和腰穿检查。对于确诊为 PML
的患者，应停止使用美罗华，同时应考虑减量使用或停止合用的免疫抑制剂，以
及采取包括抗病毒治疗于内的治疗措施。目前，对于 PML尚没有可靠的预防和治
疗措施。
医学文献中所方案的 PML出现于以下人群中：HIV阳性患者、免疫受损的癌
症患者（包括恶性血液病患者）、接受器官移植患者以及没有接受利妥西单抗治
疗的自身免疫疾病患者等。
美罗华可能导致致命的输液反应、肿瘤溶解综合征（TLS）、严重的皮肤粘膜
反应和 PML，也曾发现引起乙肝复发、心律失常和心绞痛。如果同时使用了生物
制剂和/或甲氨蝶呤以外的 DMARDs(缓解病情的抗风湿性药），那么应该密切观测
患者的感染症状。常见的不良反应有：高血压、恶心、上呼吸道感染、关节痛、
瘙痒和发热。
（美国 FDA网站）
编者提示：检索 SFDA关联数据库，利妥昔单抗注射剂（美罗华）由罗氏公司和
基因泰克公司于我国进口。
美国警告纳曲酮引起的注射部位不良反应
2008年 8月 12日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，警告 Vivitrol
（纳曲酮注射用缓释混悬剂）发生注射部位不良反应的风险。
2006年 4月，FDA批准 Vivitrol用于酒精依赖的辅助治疗，其给药方式为臀
部肌内注射，不可用于静脉或皮下注射。如果通过静脉或皮下注射将 Vivitrol
注入脂肪组织，将会增加注射部位不良反应的发生风险。
FDA已经收到 196份有关注射部位不良反应的方案，包括蜂窝织炎、硬结、
血肿、脓肿、无菌脓肿和坏疽。16名患者需要接受外科手术，包括切开及引流术（脓
肿病例）和清创术（组织坏死病例）。
根据上市后的不良反应方案，FDA当下正和 Vivitrol制药商壹起对该药品的
处方信息进行修改。同时，FDA向医护人员和患者提出以下建议：
给医护人员的建议：
●使用 Vivitrol的患者如果其注射部位出现疼痛、肿胀、瘀伤、瘙痒或泛
红，且且于俩周内没有改善，医师应建议患者接受外科医生的诊治。
●Vivitrol 的给药方式为臀部肌肉注射，不可静脉注射或皮下注射。当
Vivitrol沉积于皮下或脂肪组织时，会增加注射部位发生严重不良反应的风险。
●注射 Vivitrol时应使用经过特殊设计的 英寸的针头。医护人员应确
保注射方法正确，对使用标准针头进行臀肌注射产生排斥的患者，应考虑其他的
替代疗法。
●数据显示，根据患者性别和体重的不同，皮下组织的深度也不同。女性患
者因为臀部的脂肪较厚,发生注射部位不良反应的风险较高。
给患者的建议：
●注射 Vivitrol可能会引起疼痛、泛红、瘙痒、瘀伤和肿胀。
●有时候注射部位的反应会迅速恶化，皮肤和其他组织可能永久性受损且需
要接受手术。
●如果注射部位反应于注射后俩周内没有改善，或不到俩周便开始恶化，请
就诊。
（美国 FDA网站）
编者提示：检索 SFDA关联数据库，纳曲酮注射用缓释混悬剂未于我国上市。
