FZY
仿制药质量和疗效一致性评价培训分享
（南京站）
FZY
课程安排
参比制剂选择和确定指导原则及备案与推荐程序-许鸣镝
生物等效性研究指导原则与临床有效性试验一般考虑-杨进波
口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则-牛剑钊
仿制药一致性评价现场检查要求-陈燕
一致性评价申报资料要求-南楠
FZY
序号 日期 文件发布情况 文件号
1 2016-3-5
国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见
》
国办发8号
2 2016-5-26
总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评
价的意见》有关事项的公告
（2016年第106号）
3 2016-5-26 总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告 （2016年第105号）
4 2016-5-19
总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程
序的公告
（2016年第99号）
5 2015-12-1 化学药生物等效性试验备案管理的公告 （2015年第257号）
待发布
关于药物研制过程中所需对照药品一次性进口有关事项的公告
（征求意见稿）
总局2016-3-10
待发布
化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求
（征求意见稿）
总局2016-3-28
发布工作文件
FZY
序号 日期 文件发布情况 文件号
1 2016-3-18 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则 （2016年第61号）
2 2016-3-18 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 （2016年第61号）
3 2016-3-18
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人
体生物等效性研究技术指导原则
（2016年第61号）
4 2016-4-29
总局关于发布药物溶出度仪机械验证指导原则的通
告
（2016年第78号）
5 2016-5-19
总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的
通告
（2016年第87号）
发布技术指导原则
FZY
时 限 要 求
基本药物
口服固体制剂
2007年前上市同剂型、同规格
需开展临床有效性试验和存在特殊情形
2007年后上市基药口服制剂
不同剂型、不同规格
不同酸根、不同碱基
2018年
2021年
其他化学药品
口服固体制剂
自第一家品种通过后，三年后不再受理申请。
时限要求
FZY
一致性评价工作程序
3
审评
2
受理
1
申报
国产仿制药
进口仿制药
FZY
总局发布
评价品种
目录
企业确定拟评价
品种，制定试验
方案，参比制剂
报总局备案
总局一致性评价办公室
组织审核
企业获取参比
制剂，开展自
评价研究
企业
申报
• 一致性评价申请
• 为开展一致性评价而变更
处方、工艺等的补充申请
申报
FZY
国产
仿制药
受理
企业
申报
省局接收
研制现场核查
生产现场检查
临床数据核查
抽取3批样品
省局汇总
初审
药检所
复核检验
总局一致性评价
办公室组织
技术评审
总局核查中心
进行抽查
有因 抽查
FZY
进口
仿制药
受理
总局受理中心接收，
通知企业将3批样品
送药检所
总局受理中心
汇总初审
总局一致性评价
办公室组织
技术评审
总局核查中心药品
境外研制现场和境外
生产现场进行抽查
企业
申报
药检所
复核检验
有因 抽查
FZY
审评
专家委员会
审议
总局批准
上网公告
•总局审核查验中心抽查结果
•有因检查结果
•企业补充资料
总局一致性评价
办公室组织
技术评审
中检院
仿制药质量研
究中心
总局药品审评
中心
仿制药部
-完-
FZY
一致性评价申请
国产仿制药省局接收，研制
现场核查和生产现场检查，
临床数据核查，抽取3批样品
总局一致性评价办公
室组织技术评审
总局批准
上网公告
专家委员会审议
企业申报
企业获取参比制剂
开展自评价研究
省局汇总初审
总局核查中心抽查结果
药检所复核检验
企业确定拟评价品种，参比制剂报总局备案
总局一致性评价办公室组织审核
总局发布评价品种目录
为开展一致性评价而变更处
方、工艺等的补充申请
企业补充资料
进口仿制药总局受理中心接
收，通知企业将3批样品送
药检所
总局受理中心汇总初审
药检所复核检验
总局核查中心药品境
内核查、境外研制现
场和境外生产现场进
行抽查
中检院仿制药质量研究中心 总局药品审评中心仿制药部
工作程序
FZY
省局
（抽样）国产仿制药
复核检验程序
进口仿制药
总局受理
中心
（送样）
指定药检机构
（检验）
一致性评价
办公室
FZY
境内外同时有上市许可，境内同一条生
产线生产的药品一致性评价认定程序
中国境内生产上市的仿制药
总局受理中心受理
总局一致性评价办公室组织
总局药品审评中心对原境内、
外上市申报资料进行审核
总局审核查验中心对生
产现场进行检查
总局一致性评价办公室审核
批准后，视同通过一致性评价
已在欧洲、美国或日本上市
同一条生产线
企业递交申报资料
FZY
中 检 院 组织样品复核检验和有关申报资料的评审
药 典 委 橙皮书目录的建立与管理相关工作
药品审评中心 有关申报资料的评审和同一条生产线资料认定
核 查 中 心 总体组织临床试验核查、生产现场检查的抽查
总局相关直属单位
受 理 中 心 进口仿制药受理、资料汇总和初审
信 息 中 心 提供评价品种数据信息
药 学 会 组织评价品种有关国外技术指南的翻译工作
总局相关直属机构
FZY
参比制剂备案与推荐程序
备案
推荐
申报
一致性评价
办公室
程序文件
《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序
》（食品药品监管总局公告2016年第99号）
征求意见时间 —
发布时间
电子版资料
纸质版资料
提 交
药品生产企业
行业协会
原研企业
国际公认同种药物
的生产企业
FZY
程序文件
《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序
》（食品药品监管总局公告2016年第99号）
一致性评价
办公室
公开
信息
组织
专家审核
公布
审核结果
通过
未通过
尚需确定
参比制剂备案与推荐程序
FZY
参比制剂遴选
选 择 原 则
首选国内上市原研药品
原研地产化药品作参比制剂，需先证明与原研药品一致
选用国内上市国际公认的同种药品
选择欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品
参考文件
《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》
（食品药品监管总局公告2016年第61号）
征求意见时间
发布时间
FZY
参比制剂遴选
备案资料的提交
药品生产企业：备案参比制剂
《参比制剂备案表》
《综述资料》
生产品种现行有效的批准证明文件
生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。
FZY
参比制剂
备案进展
数 量 较 大
类 别 分 散
情 况 复 杂
参 差 不 齐
FZY
参比制剂
备案进展-规范性问题
混合申报——每个邮件一个品种，以附件形式上传全部资料。
擅改模板——模板不得修改
文件格式——申报表同时以Word和PDF格式报送，其他以PDF格式
文件损坏——注意自查
重复提交——不要重复提交，如有错误需再次提交，请标识前次邮件信息
改错不清——不要单独改错，应标明原邮件信息，提交新邮件
云端上传——不建议，特别是有效期短的云端
资料不寄——未收到纸质版资料的视同未备案
FZY
参比制剂
备案进展-原则性问题
正确理解原则
原研、国际公认、国产、进口
还需研究原则
改盐、改剂型、化药文号的非化药、我国特有药
FZY
BE试验备案程序
执行（GCP）
按照试验方案
开展BE试验
《关于化学药
生物等效性试
验实行备案管
理的公告》
（2015年第
257号）
仿制药生产企业
第1例入组前完成所有信息登记
向平台提交总结报告或情况说明
提前30天，在化学药BE试验备案信息平台备案
，提交资料
向药物临床试验机构提出申请，获得伦
理委员会批准，签署BE试验合同
需申报审批的情
形：
1、毒麻精放
2、细胞毒类
3、方法不适用
4、范围不适用
5、安全有风险
获得备案号
发生变更
中止试验
FZY
我国BE相关指导原则
• 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
（2005）
• 生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则
（2012，征求意见稿）
• 以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究
技术指导原则（2016）
• 仿制药一致性评价：
– 普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016）
– 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016）
– 人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）
– …
23
FZY
BE指导原则解读
– 研究总体设计
– 受试者选择
– 参比制剂选择
– 空腹和餐后生物等效性研究
– 多规格的生物等效性研究
– 特殊药物的生物等效性
– 其他
24
FZY
研究总体设计
–两制剂、单次给药、交叉试验设计
–两制剂、单次给药、平行试验设计：如长半
衰期药物
–重复试验设计：如个体内变异＞30%药物
25
FZY
多规格的生物等效性研究
• 常释制剂：若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物
等效性试验可豁免：
– 试验规格制剂符合生物等效性要求；
– 各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；
– 各规格制剂的处方比例相似。
• 调释制剂：若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂
的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：
– 其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格相似；
– 其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同；
– 各规格制剂体外溶出试验结果相似。
26
FZY
特殊药物的生物等效性
• 高变异药物（个体内变异≥30%）：可根据参比制剂的
个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，
但调整应有充分的依据。
• 窄治疗窗药物：应根据药物的特性适当缩小90%置信
区间范围。
27
FZY
特殊情况-检测物质
–原形药/代谢产物、
– 一般推荐仅测定原形药物
– 同时测定原形和代谢物的情形
– 代谢物
–对映体/消旋体
– 外消旋体，通常推荐用于非手性的检测方法进行生物样品测定
– 同时测定对映体的情形
28
FZY
特殊情况
–长半衰期药物
– 吸收相
– Cmax和截取的AUC
–内源性化合物
–口服给药发挥局部作用的药物
29
FZY
其他：等效性判断标准
• 统计参数：建议提供AUC0-t、AUC0-∞、Cmax（稳态研究提供
AUC0-τ、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值比值及其
90%置信区间(CI)等。
• 判定标准：一般情况下，上述参数几何均值比值的90%置信
区间数值应不低于%，且不超过%。
• 原执行的判定标准：2005版BE指导原则Cmax70-143%，
2010版药典Cmax75-133%。
30
FZY
其他：试验制剂留样
–强调试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要
求留样（而不是退回申请人）。
–试验制剂应留样保存至药品获准上市后2年。
31
FZY
仿制药临床有效性试验一般考虑
• 实施对象：企业找不到且无法确定参比制剂的，
由药品生产企业开展临床有效性试验。
• 遵从《药物临床试验的一般考虑》和《药物临
床试验的生物统计学指导原则》。
• 已上市仿制药的特点？
32
FZY
已上市仿制药的特点？
• 已上市：仿制药
• 药学研究基础
• 上市前、后的询证医学证据
• 生物药剂学总结
• 临床药理学总结
• 临床有效性总结
• 临床安全性总结
• 关注询证医学证据的强度。
33
FZY
仿制药临床有效性试验一般考虑
• 应根据药物背景信息（如国内外临床研究和应用信息）
的情况
– 没有任何临床研究和应用信息的药物
– 有部分临床研究和应用信息的药物
– 有系统的、完整的临床研究和评价信息的药物
• 决定临床研究的目的，并依此制订后续的临床试验设
计和实施等
34
FZY
仿制药临床有效性试验一般考虑
• 目的：评价已上市仿制药的临床有效性
• 对照药：
适应症相同，临床确认疗效的原研药物或国际公认的同种药
物。
最好选择与实验药作用机制相同的药物。
必要时增设安慰剂对照。
35
FZY
仿制药临床有效性试验一般考虑
• 比较类型：
• 等效性：试验药与阳性对照药在疗效上相当，即两药治疗的疗效差异大小在临床上并
无重要意义。
• 非劣效性 ：试验药的疗效至少不差于阳性对照药，如果在临床上低于阳性对照药，
其差异也是在临床可接受范围内。
• 优效性 ：试验药是否优于安慰剂，实验药是否优于阳性对照药。
• 界值的确定：等效性检验或非劣效性检验时，需预先确定一个等
效界值（上限和下限）或非劣效界值（上限或下限）。
• 界值应不超过临床上能接受的最大差别的范围，并且应当小于阳性
对照药与安慰剂的优效性试验所观察到的差异。
36
FZY
仿制药临床有效性试验一般考虑
• 终点指标：
• 临床终点：是一种能够反映患者的主观感觉、功能变化或存活时间的特
征性的变量。如死亡、存活时间。
• 替代终点：用以代替临床终点（结局）的实验室数据或症状体征的组合。
如血压、LDL、HbA1c、HIV RNA。
• 生物标记物：一种可被客观测量和评价的指标或特征。用于反映疾病的
病理过程、或患者对药物干预的反映。如C反应蛋白，淀粉样β蛋白。
37
FZY
替代终点和生物标志物的优势和局限性
–优势
– 客观、变异小
– 灵敏、易测量（标准化）
– 减小样本量
– 慢性疾病中，比临床终点获得更早的测量数据，可节省时间和经费
–局限性
– 实验规模较小，难以提供足够的数据分析药物安全性
– 基于替代终点评估的获益可能高于真实终点的获益
– 替代终不能预期临床获益点也许
38
FZY
仿制药临床有效性试验一般考虑
• 鼓励进行使用临床终点的临床试验
• 基于仿制药特点，可以使用有价值的替代终点或生物标记
物。
• 样本量确定，足够大的统计学检验把握度，确保给提出假
设的可靠回答。主要取决于以下几个方面。
• I类错误概率：双侧，单侧。
• II类错误概率：不大于
• 目标数据的变异程度：根据上市经验或文献报道进行估算。
• 界值的确定。
39
FZY
《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》（ ）
《关于征求化学仿制药CTD格式申报资料撰写要求意见的通知》（）
《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（）
国家食药监总局公布了《化学
药品仿制药口服固体制剂一致性评价申
报资料要求(征求意见稿)》，详细列出了
开展化学仿制药普通口服固体制剂一致
性评价工作内容。
参考
申报资料要求
FZY
化学仿制药申报资料要求沿革
相关公告/通知 文件号 发布日期 执行日期 相关内容
《药品注册管理办法》
附件2 化学药品注册分
类及申报资料要求
2007年局令
第28号
提交综述（1-6号）、药
学研究（7-15号）、药理
毒理综述（16，局部用药
21）、临床研究综述
（28）
《化学药品CTD格式
申报资料撰写要求》
食药监办注
[2011]98号
鼓励 鼓励提交CTD格式要求
《化学药品新注册分类
申报资料要求（试行）
》
2016年第
80号
第一部分用于注册分类1
、2、3、类申报（共
34项）；第二部分用于注
册分类4、类申报（共
16项）
《化学药品仿制药口服
固体制剂一致性评价申
报资料要求（试行）》
试行 即将发布 即将发布 参照上述文件编写（共
14项）
申报资料要求
FZY
送审稿内容
一、申报资料项目
(一) 概要（1-6号资料）
(二) 药学研究资料（7-8号资料）
(三) 体外评价（9-11号资料）
(四)体内评价（12-13号资料）
(五)参考文献和实验资料（14号资料）
二、申报资料项目说明
针对以上各项分别描述具体要求
三、申报资料撰写说明
申报资料要求
FZY
申报资料要求
项目---体外评价
质量一致性评价
• 国内外质量标准收
载情况比较
• 关键质量属性研究
(影响一致性评价的
关键参数)
• 参比制剂与被评价
制剂的检验结果
参 比 制 剂
• 参比制剂的选择
• 基本信息（1~3批）
• 质量考察
• 溶出曲线考察
• 溶出曲线稳定性考
察(用于理化性质不
稳定品种)
溶出曲线相似性评价
• 体外溶出试验方法建
立（含方法学验证）
• 批内与批间差异考察
• 溶出曲线相似性比较
结果
FZY
建立溶出曲线的程序
预实验
确定参比
查阅文献
测定、比较
确立方法
总体评估
适度的区分
力
申报资料要求
项目---体外评价
FZY
溶出曲线研究注意的问题
对每种药物都试图建立一个体内外相关的溶出曲线测定方法不现实。
有的无法建立，有的非常困难。
建立具有适当区分能力的溶出曲线是可行的，主要用于监测上市后
产品的处方工艺改变和批间质量的变化。
仿制药与参比制剂体外溶出曲线相似，并不等于二者体内生物等效，
但可降低不等效的可能性。如不进行溶出曲线研究，直接进行临床
试验,则生物不等效的风险要大大增加，也无法保证持续生产出等效
的产品。
申报资料要求
项目---体外评价
FZY
申报资料要求
项目---体内评价
生物等效性
12
临床有效性
相关技术指南正在制定中
（. P）制剂临床试验信息汇总表
注册分类4、类--申报资料要求(试行)附件4
制剂临床试验申报资料
注册分类4、类--申报资料要求(试行)附件5
《关于发布化
学药品新注册
分类申报资料
要求(试行)的
通告》(2016年
第80号)附件二
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿
制药人体生物等效性研究技术指导原则》
(食药总局公告2016年第61号)
13
FZY
根据总局发布的《人体生物等效性试验豁免指导原则》，以下情况可
以提出基于BCS分类的生物等效性（BE）豁免申请：
BCS I 类的药物
BCS III 类的药物
处方相同，活性成分及辅料成相似比例的不同规格，且已有规格做
过BE试验的样品。
体内评价——生物等效性豁免
FZY
申请生物等效豁免应提供的资料
一、高溶解性的数据支持（或文献资料）
二、高渗透性的数据支持（或文献资料）
三、快速、非常快速溶出和曲线相似性的数据支持
1.测定方法的描述，包括缓冲溶液组成、测定样品的信息等。
个单剂量仿制制剂和参比制剂所得到的溶出数据。报告独立被测
单位在每个规定时间点的标示量溶出百分数，并将平均溶出百分数、
溶出范围和变异系数（相对标准偏差）制表，溶出曲线作图表示。
3.应提供支持仿制制剂和参比制剂在多种溶出介质中的溶出曲线相似
性的数据，使用f2法进行判断的结果。
体内评价——生物等效性豁免
FZY
复核品种的基本情况
送检品种参比制剂的复核（基本信息和选择依据、关键质量项目）
仿制药品体外评价的复核（全检，关键质量项目）
复核意见及说明
总局相关直属单位
参考文献
附件（包括实验数据、图谱等）
复核检验单位
FZY
管理方面要求：
• 复核检验机构应具有完整的质量保证体系，对于仿制药一致性评价
复核单位的接收、登记、检验、出具报告均应严格按照质量管理体
系的程序和要求进行，确保检验质量，每一步都要有相应的严格时
间记录，包括与企业沟通的时间。
• 复核检验机构应根据接收样品时间先后顺序进行实验工作，杜绝区
域性保护主义，真正做到公平、公正。
• 按品种划分复核检验，有利于研究工作的深入，不是简单的重复实
验操作，充分体现药检机构技术支撑作用。
复核检验的内容及相关要求
FZY
技术方面要求：
1. 建立复核预案
• 查阅相关文献，了解该品种的基本信息、理化性质、生物药剂学分
类、原研或参比制剂的处方工艺特点、稳定性等，建立一个初步的
评价预案，做到心中有数。
2. 对送检品种的参比制剂复核
• 包括来源、生产厂家、选择依据、杂质情况、不同介质的溶出曲线
等，掌握参比制剂的特点和性质。
复核检验的内容及相关要求
FZY
3. 关键质量参数的验证
• 杂质检查、批内和批间均一性、不同介质溶出曲线、溶出条件的区
分性等，判断仿制制剂与参比制剂是否一致。
4. 全检报告和复核意见
• 包括方法的可行性、企业提供的结果是否准确、合理等，给出最终
的复核评价意见。
5. 参考文献和实验资料
• 列出研究过程中的参考文件和实验数据、图谱等。
复核检验的内容及相关要求
