化学药物制剂处方及工艺研究
申报资料技术要求及案例分析
李 眉
中国医学科学院 医药生物技术研究所
（一）概 述
相关法规
《药品注册管理办法》（局令第28号）
正文：生产现场检查
附件2：
制剂处方及工艺研究资料：应包括起始
物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。
SFDA发布的指导原则:
---化学药物制剂研究基本技术指导
原则
---化学药仿制药研究技术指导原则
《化学药品技术标准 》
----（国食药监注[2008]271号 ）
关于发布化学药品注射剂和多组
分生化药注射剂基本技术要求的通
知
---(国食药监注[2008]7号)
（二）处方研究资料撰写的
基本要求和评价要点
药物制剂设计是新药研究和开发
的起点，是决定药品的安全性、有效
性、可控性、稳定性和顺应性的重要
环节。
重点关注：
1.剂型的选择要有依据
2.辅料的筛选要优化
3.处方的研究考察要全面
1. 剂型的选择要有依据
主要考虑因素：
(1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性
质
(2) 临床治疗的需要
(3) 临床用药的安全性、顺应性
(4) 工业化生产的可行性
《化学药品技术标准》规定 ---
制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研
究基本技术指导原则》的基本要求
选择剂型时应综合考虑:
-----药物的理化性质、稳定性和生物学特
性
----- 临床治疗的需要
----- 临床用药的顺应性
注射剂的剂型选择还应符合《化学药品
注射剂基本技术标准》的规定，要根据药
物的特性综合权衡大容量注射液、小容量
注射液和粉针剂
---- 无菌保证水平
---- 杂质的控制水平
---- 工艺的可行性
---- 临床使用的方便性等
基于以上基本原则，经专家审评会
议讨论确认存在以下情况的注册申请
将不予批准：
（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定
性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不
符合临床需要的；
（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、
安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已
不符合临床需要的；
（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和
粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低
于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显
提高的。
(1)药物的理化性质、稳定性
和生物学性质
药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、
吸湿性、粒度、晶型等）
稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态
下的稳定性和配伍稳定性）
生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）
可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚
至可能限定剂型的选择。
对于易溶于水的药物，可以制成各
种固体或液体剂型，适合于各种给药
途径。
目前认为不合理的改剂型：
---溶解性较好的药物，制成分散片
---溶解性较好的药物，制成混悬剂
或干混悬剂
---溶解性较好的药物制成软胶囊
溶解度
对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更
不适合制成注射给药剂型，但给与一定条
件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），
但必须注意药物的重新析出，防止由此带
来的不良反应。
目前认为不合理的改剂型：
----难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒
----难溶性药物制成粉针
实例1. 水溶性药物
分散片 或软胶囊
如：加替沙星及甲磺酸加替沙星
-----本品水溶性好，制成分散片加水后在水
中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，
因此并不是实际意义上的分散片；
----- 制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的
体内吸收状况改变 ；
如: 复方甘草酸苷分散片
本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨
酸组成的复方制剂
甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草
酸单铵盐也可溶于热水
制成分散片不合理。建议不批准。
实例2：为将难溶性药物制成粉
针剂而增加临床使用方法复杂性的
作法:
如: 氟康唑、替硝唑 →粉针剂
为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加
入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药
液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量的5
％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临床
使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不
仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定
性。
如:辅酶Q10→粉针剂
因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加
表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶Q10被聚山梨
酯80分子的疏水基团包裹，以水包“油”的形式形成微
团溶解于水中，形成乳浊液 。
临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶
后得到澄明的液体…
◎对胃肠中酸碱环境不稳定
◎首过性代谢问题
◎化学稳定性
◎物理稳定性：如乳剂，混悬剂
◎生物稳定性
◎配伍问题(复方、辅料)
稳定性
目前认为不合理的改剂型：
----不稳定的药物制成水针、输液
----不稳定的药物制成口服溶液剂
实例1:穿琥宁由粉针剂
大输液
穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，
如制备为大输液：
—加大了处方设计的难度，需在处方中增
加大量抗氧剂、稳定剂等。
—增大了生产中的控制难度，如需保持充
氮。
—最终产品的稳定性较差，导致贮存条件
比较苛刻，有效期较短。
实例2：盐酸多巴胺
葡萄糖注射液
分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生
缩合反应；
大输液的高温灭菌可加速缩合反应, 生产过程中为
降低有关物质的含量，采取降低灭菌条件则可能带来
安全性隐患。
实例3：阿法骨化醇
口服溶液剂
阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通
常设计为软胶囊，
本品设计为口服溶液稳定性是否符合要
求，必须提供翔实的稳定性试验数据。
而现有关物质检查方法无法证明本品的
稳定性。建议不批准。
药物生物学性质
◎吸收的速度和程度
◎药物的治疗窗
◎消除速度
◎GI中不稳定性
◎体内分布情况等
◎毒性或刺激性等
吸收部位
对于有特定部位吸收的药品，在剂
型的选择中如果改变了药物的吸收部
位，则需要特别关注。如对于主要吸
收部位在十二指肠的药物，如果开发
为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不
了应有的疗效。
实例. 大环内酯类抗生素
肠溶制剂
早期开发乙酰螺旋霉素和麦迪霉素制剂
时，基于14元环大环内酯类药物对胃液不
稳定的认识基础上，开发为肠溶性制剂;
进口制剂为普通胃溶型制剂;
临床应用发现国产制剂比进口制剂生物
利用度低约20％。
肠溶制剂属于迟释制剂的一种。
与普通制剂相比，其药物溶出、释放以及吸
收窗的改变，均可导致药物PK/PD特征发生
改变。
多数大环内酯类药物属于时间依赖型抗菌药
物,在组织和细胞内浓度常较血药浓度高。肠
溶制剂由于其药物释放行为、吸收窗等的改
变，可能导致其在组织分布等方面不同于普
通制剂，一定程度上降低了吸收 。
后国产制剂→普通胃溶型制剂，临床疗效有
明显提高。
局部用药局部起效
常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机
醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、
角质保湿剂、萜烯类等 。
如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮
吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成
不必要的不良反应。
实例：
如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在
皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。
在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以
避免由于主药的吸收增加，而引发临床使
用上的安全性隐患。
改变药物的体内行为 (吸收、分布、
代谢等)
静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳
米粒 ，由于单核巨噬系统对上述微粒体的
吞噬，改变了药物的体内行为 。
实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长
循环脂质体药代参数的比较
药动参数 注射用粉针 脂质体注射液
分布容积 700－1100L/m2 －
消除速率 24-35L/h/ m2 L/h/
一相消除半衰期 约5分钟 约5小时
二相消除半衰期 20－48h 47－58h
代谢比例 代谢比例为40－
60％
代谢比例很低
（2）临床治疗的需要
结合临床治疗需求选择剂型。
v 全身起效/局部起效
v 急症、重症
v 速效、长效？（口崩，缓释/控释）
v 治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口
服）
v 长期用药、短期用药、一次性用药？
v 特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达
v 特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适
当降低
例如：用于出血、休克、中毒等急救治
疗的药物，需要快速起效，通常选择注射
剂。
如口服药物已可满足临床需求，除特殊
需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注
射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给
药。
实例1：酒石酸美托洛尔小针
大输液
酒石酸美托洛尔（5mg/5ml)
适应症：
----室上性快速型心律失常；
----急性心肌梗塞患者的心肌缺血、快速心律失
常和胸痛；
----诱导麻醉或麻醉期间治疗心律失常。
临床上对以上适应症（心血管急症治疗）
，均采用静脉推注给药，并需进行监测。
因此，采用静脉滴注给药的依据不足。
实例2. 苯海拉明+布洛芬
缓释胶囊
制备工艺---布洛芬制成缓释小丸，盐酸苯
海拉明制成普通小丸。
适应症---因关节痛、肌肉痛、偏头痛、头
痛、牙痛、痛经、神经痛而影响睡眠者。
FDA 2005年12月12日批准惠氏的Advil
PM [布洛芬200mg＋盐酸苯海拉明25mg ]
上市。
适应症---缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛，
帮助入睡并延长睡眠。
Advil PM的两个活性成分均为速释。
该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡
眠者, 对于各种疼痛影响睡眠的患者应快速
止痛和入睡。
而本品的布洛芬全部为缓释成分，苯海
拉明为速释成分，止痛比普通制剂慢，此
剂型对于疼痛伴有入睡困难的患者不合适。
(3) 临床用药的安全性与顺应性
药品做为一种特殊的商品，其使
用的安全性是剂型选择中需要关注的
问题。
用药的顺应性
◎一般特殊味觉的药
◎长期用药体积不宜太大，或数量太多
◎长期用药每日次数不宜太多
◎长期用药不宜注射
◎长期用药不宜特殊途径：如:栓剂
◎不包衣以白色为好
◎药物的外观
◎性价比
实例1: 利巴韦林 口腔崩解片
06年,国家药品食品监督管理局药品不
良反应监测中心发出通报，提醒特殊人群
慎用利巴韦林。
哪些人要慎用利巴韦林
－－育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺
炎患者、心脏病患者、肝肾功能不全的患
者、老年人
利巴韦林产生哪些不良反应
－－胎儿异常、肿瘤、溶血性贫血
世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库
中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，
涉及不良反应26000余例次；
不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确
为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形；
不良反应表现为肿瘤的有81例次；
不良反应表现为溶血性贫血的有123例次。
1988年至2006年5月，国家药品不良反应
监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林
的病例报告共1315例。
主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐
等胃肠道反应、过敏性反应等；
其中不良反应表现为溶血性贫血的有11
例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。
2004年11月14日, 药审中心组织召开了“利
巴韦林专题讨论会”。
会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专
业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安
全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了
对利巴韦林产品的处理建议 。
建议:
利巴韦林制剂-----限用于危及生命、无可
供选择的治疗或者可以选择的治疗无效的疾
病（如呼吸道合胞病毒所致的严重支气管炎、
肺炎）。
鉴于利巴韦林制剂的安全性特点，在评
价目前申报的各种利巴韦林新剂型时在权衡
利弊的同时，还应重点关注利巴韦林的安全
性问题。不主张申请人开发无依据的新剂型。
实例2:罗格列酮
依替膦酸罗格列酮胶囊
FDA发布双磷酸盐类制剂的用药警示信
息:
2005年FDA曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的
骨、关节、肌肉疼痛不良反应事例;
2008年1月7日，FDA再次发布双磷酸盐类药物的严重
肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息。
双磷酸盐类药物导致严重肌肉骨骼疼痛
的风险因素尚不明确，FDA将继续评价上
市后有关不良反应 。
实例3：解热镇痛药及抗生素
口腔崩解片
解热镇痛药及抗生素等类药物，剂量较大，且
味苦。
工艺：湿法制粒----外加+内加大量高效崩解剂
----加大片重；
为掩盖苦味----加入大量矫味剂----加大片重。
增加生产的难度和成本。
研制单位将普通片一个剂量的药物分成4－8片
服用，在口腔有限的唾液量情况下, 增加了患者
用药的不方便性。
(4)工业化生产的可行性
重点:
化学药品注射剂灭菌工艺的问题
灭菌安全相关的药害事件
美国：1971年3月，7个州8家医院
发生了405起败血症;
中国：2006年8月，“欣弗”事件，
涉及十几个省，160多起严重不良反应，
8人死亡;
引发药害事件的产品均通过了无菌
检查。
注射剂具体剂型选择原则
无菌保证水平
杂质的控制水平
工业生产的可行性
临床使用的方便性
选择最优剂型
无菌保证水平的具体考虑
（1）首先要考虑被选剂型可采用的灭
菌工艺的无菌保证水平的高低。原则
上首选剂型应能采用终端灭菌工艺
（F0≥8），以保证SAL≤10-6。
大,小容量注射剂
（2）对于有充分的依据证明不适宜采用
终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注
射给药的品种，可考虑选择采用无菌
生产工艺的剂型。
粉针剂或部分小容量注射剂
改变上市产品的剂型（粉针剂、小容
量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一
: 无菌保证水平不能降低 。
剂型的选择
-----应以尽可能安全为原则，对同一主
药，应选择无菌保证水平高的剂型。
2. 辅料的筛选要优化
辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂
的重要组成部分。
在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、
增溶、助溶、缓控释等重要的功能。
对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非
常重要的影响。
重点考虑的因素:
(1) 辅料来源的规范性
(2) 辅料使用的安全性
(1) 辅料来源的规范性
原则上制剂中所使用的辅料应为国家
主管部门（SFDA以及原卫生行政部门）批
准生产或进口的药用辅料。
《药用辅料管理办法》
（试行）（征求意见稿）
《药用原辅材料备案管理规定》
正在起草中
• 分为总则、基本要求、备案资料的提交和变更、
备案资料的使用、备案资料的管理、附 则六个
部分，共二十八条
• 考虑到技术要求的动态更新，采用《规定》正文
单独发布，各类药用原辅材料的申报要求以指导
原则而不是正文附件的形式发布
• 《规定》中明确了相应的管理信息系统的地位和
管理责任方，以电子CTD格式技术文件为推进切
入点
（2）辅料使用的安全性
了解辅料在已上市产品中给药途径及在
各种给药途径下的合理用量范围 。
对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，
超出常规用量且无文献支持的，需进行必要
的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用
量下的安全性。
对于改变给药途径的辅料，应充分证明所
用途径及用量下的安全性 。
化学药品技术标准
----国食药监注[2008]271号
原料药、辅料的来源和质量控制
重点---注射剂原料药和辅料
原料药：
是否为已批准上市的注射用原料药
质量是否能够达到注射用要求
辅料：
是否有使用依据
用量是否合理
质量是否符合注射用要求
注射剂：
由于注射剂直接静脉给药，对辅料
的要求比口服制剂严格得多。
在注射剂处方筛选中，考察主药与
辅料是否存在的相互作用，密切关注
辅料可能造成的不良反应，即辅料本
身的安全性。
所用的辅料必须符合注射要求。应
结合具体药物的适应症，了解用法用
量、治疗周期，充分考虑辅料的用量
依据。
注射剂选用辅料的基本原则
符合注射用要求
在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种
类及用量应尽可能少。
尽可能采用注射剂常用辅料。
采用已批准上市的注射用辅料，需提供来源
及质量控制的详细资料
目前注射剂药用辅料使用
需要注意的问题
注射剂中某些增溶剂、助溶剂、稳定剂的安全
性考虑
目前在处方中常用:
---羟丙基环糊精
---聚乙烯吡咯烷酮（PVP）
---吐温-80
---依地酸二钠等
实例1:伊曲康唑注射液
某申请人拟增加处方中羟丙基β－环糊精的用量
---拟解决溶解性的问题
比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液使用
了羟丙基β－环糊精，主药与该辅料的用量比为1：
40（每支中含主药10mg/ml，羟丙基β－环糊精
400mg）
---拟变更为1：60
羟丙基β－环糊精的质量及用量的安全性?
静脉注射的安全性---
溶血性：在
会出现溶血现象，浓度在
明显的溶血。
致畸和致癌性 ：羟丙基β－环糊精可能
具有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况
下，羟丙基β－环糊精的致癌试验呈阴性。
但在为期2年的大鼠致癌试验中，静脉注
射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌
变
建议关注:
若在处方中使用大量的羟丙基β环糊精
为增溶剂，药物通过氢键或分子间作用力与
羟丙基β环糊精形成包合物，或与辅料以分
子间弱键结合形成配位化合物，致使药物的
溶解性大为改变。
但对某些适应症的药物（如尼莫地平、
桂利嗪等脑血管药物）是否因为溶解性能的
改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的
体内分布，进而影响治疗效果。
应根据具体的品种、处方、适应症、用
法用量、治疗周期等综合考虑，以保证临床
使用的安全性和有效性。
实例2: 注射用xxxx
辅料 :聚乙烯吡咯烷酮（PVP）
--达到增溶、稳定，防止药物结晶析出的目的
PVP
广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄
膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。
PVP依其分子量和粘度有多种规格。
该辅料早已收载于BP，USP和CP。
美国FDA于1978年颁布通告，将用于静脉
注射剂中使用或含有PVP的产品全部召回。
理由是静脉注射剂中的PVP妨碍凝血过程，
在输血或配血中影响血型的鉴定，存在不
安全的隐患。
建议：
在注射剂中慎用PVP；
在处方设计筛选中，应认真、全面的进
行文献调研，尽量避免导致安全性问题的
出现。
实例3: 注射用吗替麦考酚酯
原料药---口服 杂质含量高(%)
辅料 : 聚山梨酯80---吐温80
---化工产品,未精制
---质量控制不符合要求
增溶剂增溶剂：：可有效消除注射液药液的混蚀或乳可有效消除注射液药液的混蚀或乳
光，使药液澄明（中药注射剂常用）光，使药液澄明（中药注射剂常用）
常用量常用量%-1%%-1%，主要应用于，主要应用于imim注射，注射，iviv慎用慎用
静脉注射静脉注射iviv：：
aa、急性超敏反应、急性超敏反应
可能水解释出油酸可能水解释出油酸→→组胺释放组胺释放→→急性超敏反应急性超敏反应
（犬发生率（犬发生率5%5%～～40%40%）） →→低血压、支气管痉挛、低血压、支气管痉挛、
面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、
寒战寒战
吐温80
不同动物对吐温的敏感性差异很大不同动物对吐温的敏感性差异很大
Beagle Beagle 犬敏感性最强，（剂量降低至犬敏感性最强，（剂量降低至 % %吐吐
温温80 ,80 ,以以4 ml/kg 4 ml/kg 体积给予时体积给予时,,动物仍然会出现很动物仍然会出现很
明显的过敏反应症状）明显的过敏反应症状）
豚鼠敏感性次之，豚鼠敏感性次之，2 %2 %吐温吐温80 80 给豚鼠给豚鼠1 ml/1 ml/只静脉只静脉
注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，注射后出现生身体歪斜，嗜睡等明显症状，5 %5 %吐吐
温温80 80 豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜
,,侧卧、嗜睡等非常明显的症状；侧卧、嗜睡等非常明显的症状；
小鼠静脉注射剂量吐温小鼠静脉注射剂量吐温80 80 最高达最高达1 %:10 ml/kg 1 %:10 ml/kg
未见明显过敏反应症状未见明显过敏反应症状;;
恒河猴静脉按恒河猴静脉按1 ml/kg 1 ml/kg 体积给予体积给予5 %5 %的吐温的吐温80 80 也也
未见明显异常临床反应症状未见明显异常临床反应症状;;
bb、外周神经毒性、外周神经毒性
可能聚乙烯类杂质可能聚乙烯类杂质→→可能会造成囊状细胞的退化可能会造成囊状细胞的退化→→外外
周神经毒性周神经毒性
cc、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生、抗肿瘤效应：油酸抑制体内过氧化物的产生→→干扰干扰
肿瘤细胞的生长（多西他赛等）肿瘤细胞的生长（多西他赛等）
dd、抑制、抑制PP－糖蛋白活性－糖蛋白活性→→影响药物转运影响药物转运
ee、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应、少有发现肝毒性及肾、肺等不良反应
★★高浓度、大剂量使用应关注！高浓度、大剂量使用应关注！
要求:
注射用吐温80的质量标准,在CP2005的基础上,
建议参照BP2004和EP4增加以下项目:
1) 增加二氧六环、环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘
醇总量的检查, 限度分别为:1ppm 、10ppm 、 10ppm
%。采用GC法;
2) 增加含量测定:油酸含量限度建议为:不得少于%,
对所含的其他脂肪酸予以必要的控制,具体限度和项目可
参考BP2004。采用GC法;
3) 对颜色进行控制:颜色过深可能与杂质有关 (如不同脂
肪酸残基混入, 高分子量高聚物的产生, 降解产物等) ;
实例4. 盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液
某申请人拟处方中增加依地酸二钠, 解决
颜色变深问题
发生质量问题的原因:
---是否金属离子催化氧化反应?
---金属离子的来源?如何避免?
---依地酸二钠:加入的必要性,引入的风险
EDTA－2Na
作用：防止主药与金属离子发生催化反应，提高
药物的稳定性，减少溶液变色。
由于EDTA -2Na可与钙离子结合成可溶的络合物
引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致
血钙下降，因此，需密切关注和严格控制静脉给药
制剂中EDTA -2Na的用量。
FDA辅料数据库:
27个静脉注射小针中EDTA -2Na的参考用量为%
，
2个静脉注射小针中EDTA- 2Na （无水物）参考用量为
%，
20个静脉输注用产品中EDTA -2Na参考用量为-
%。
建议：
（1）静脉给药制剂，尤其是输液产品中如
使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钠钙。
（2） 输液中依地酸二钠参考用量:%,
小针中参考用量:%;
（3）静脉给药制剂中如必须使用依地酸二
钠，需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙
下降的程度及其可能引发的临床方面的问题；
对依地酸二钠单次绝对用量的合理性，药品
适应症及其给药频率和使用时间等进行充分
的考虑和分析，必要时可能还需要提供相应
的资料进行证明。
案例的启示
辅料选择的一般原则:
---符合药用要求
---不应与主药发生不良相互作用
---根据制剂的需要选择必要的辅料
3.处方的研究考察要全面
处方研究：
原料药的特性
辅料的选择
影响产品质量的关键因素
处方筛选
初步确定处方
仿制药处方筛选的基本思路分析
情况之一:
可获得被仿品详细处方、工艺的信息
上市说明书、药品专利、 PDR 、文献等
重点关注:
---分析处方的合理性 ;
---重点考虑原辅料来源、规格的一致性 ;
---生产设备、关键过程控制的一致性 ;
实例1:硫辛酸注射液
德国STADA Pharm GmbH进口,说明书中辅料:苯甲醇、
乙二胺、丙二醇(60年代处方);
苯甲醇:局部麻醉作用,提高im, iv耐受性
80年代修改处方
---乙二胺→氨基丁三醇
---删除苯甲醇
---降低丙二醇用量
新处方制剂提高了局部耐受性
工艺改进:控制注射用水中氧含量,充氮气
国内仿制产品----仍采用60年代已被淘汰的处方
实例2: 某薄膜衣片
本地化生产
处方工艺:微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等,同
国外公司;
湿法制粒工艺, 同国外公司;
主要问题: 原辅料由国内提供, 质量不同.
经40℃/RH75%加速6个月,三批样品有关物质增加
幅度高于国外产品.
实例3. 某薄膜衣片
本地化生产
处方工艺与国外产品一致
包衣设备与国外产品不一致
本地化--- 普通“荸荠”型包衣机
国外---高效包衣机
主要问题: 干燥效果差而影响片剂水分含
量,导致加速试验中杂质增加快.
情况之二:
可获得被仿品辅料的种类, 但用量未知
---重点了解,考察有关辅料各种给药途径下合
理用药的范围及依据
---详细的处方研究，选择关键考察项目进行筛
选和优化
如：固体口服制剂处方研究过程中关注
溶出度的比较研究：
在研产品与被仿制药在不同pH值的溶出介质中溶
出曲线比较接近，提示在研产品的质量可能与被仿
制药比较接近
在研产品与被仿制药在不同pH值的溶出介质中
的溶出度比较情况，提示两产品的质量有所差别，
在研产品需要进一步的研究
情况之三:
处方工艺的信息未知或主要的辅料需替代
面临较大的风险﹗
认识风险的来源---
原辅料来源不同
原辅料质量不同
处方组成不同
制备工艺不同
产品质量不同
控制风险的手段
---对原辅料的来源与质量严格控制
---按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和
验证
---与对比被仿制产品进行质量对比研究，证明仿制产品的
质量与被仿制产品的“等同”
---与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学
比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上
的 “等效”
处方设计
在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根
据剂型的特点及临床应用的需要，结合工作的
实践经验，先设计几种基本合理的处方，以制
剂的基本性能为评价指标，进行考察。
确定初步处方
明确影响制剂性能的关键因素
处方筛选和优化
处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针
对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，
采用各种实验设计（例如比较法，正交设计、
均匀设计等），做进一步优化。
考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定
性评价（影响因素试验、加速及长期留样试验
配伍试验），以及适当的动物体内实验。
常见问题之一. 处方设计未考虑药物
/辅料性质, 处方设计不合理
实例1. 二巯丁二酸胶囊
实例2. 盐酸小檗碱制剂
常见问题之二. 处方筛选优化缺乏关键
考察项目，结果不可靠
实例1: 克霉唑阴道片
实例2. 双氯芬酸钠凝胶
实例3 . 多潘立酮混悬液
常见问题之三. 处方设计时没有充分
考虑剂型的基本特性
实例1. 伏格列波糖口崩片
案例的启示
认真进行制剂处方组成的考察和研究
处方设计应明确考察目的,有针对性的研究
处方筛选和优化考察指标很重要,考察方法
要科学,确实能通过研究发现最佳处方
（三）制备工艺研究的技术
要求及评价要点
工艺研究：
基本工艺
影响产品质量的关键因素
主要生产设备
重要工艺参数
初步确定工艺
1. 制备工艺的选择
在选择适宜剂型的基础上，综合考虑剂型的特
点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标
等因素，选择制备工艺。
(1) 剂型的因素
制备工艺是基于具体剂型的。通过对所选
剂型常用制备工艺的分析，并结合药物的特点，
选择适宜的制备工艺。
若常规制备工艺不能满足需要，则需对工
艺进行改进，或自行研究新工艺。
制备工艺的设计和选择应充分考虑工艺放
大过程中的可延续性。
片剂的制备工艺
湿法制粒工艺：最常用的片剂制备工艺 ，但不宜用于对
湿热不稳定的药物
干法制粒工艺：用于热敏性物料及遇水易分解的药物
直接压片：工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药
物 ，但对物料的流动性、可压性要求高
半干式颗粒压片 ：对湿热敏感不宜制粒，且压缩成型性
差的药物，也可用于含药较少物料
双层片：用于复方制剂、缓控释制剂等
胶囊剂的制备工艺
粉末直接填充：工艺简便，但要求物料有较好流动性
颗粒填充：用于流动性不佳的物料
小丸填充：制备缓控释胶囊、延迟释放胶囊
实例：分散片的工艺：
控制其质量的关键因素之一是必须严格控制
药物和辅料的粒度。
最好经过微粉化，或者将难溶性药物与亲水
性辅料共研磨，能增加粉末粒子表面的湿润性，
也可促进药物溶出。
（2）药物的理化性质
选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质。
如具有多晶型现象的药物，且晶型影响药物
的稳定性和/或生物利用度，制备工艺应注意避
免引起药物晶型的改变。
遇湿、热不稳定的药物，制备工艺应尽量避
免水分、温度的影响。
实例1：注射用盐酸丙帕他莫
为对乙酰氨基酚与二乙胺基乙酸形成的酯类药物，结构中
含有不稳定的酚酯结构，遇水易分解破坏。
制剂工艺
基于本品易水解特点，本品制剂一般皆采用无菌分装
工艺。如采用加水溶解后无菌冻干的方法，则可能会导致
产生降解产物
----对乙酰氨基酚
---- 4-氨基苯酚
实例2：利福平
抗结核药三联复方制剂中，利福平存在
多晶型现象，而不同的晶型其熔点，稳定性
及生物利用度也不同。
在制剂工艺中不宜采用乙醇或水为润湿
剂湿法制粒，以免引起利福平晶型的改变，
生成生物利用度较低的溶剂化物SI型，SV1
型， SV2型等晶型，最好采用干粉直接压片
的工艺。
2. 过程控制和工艺参数的确定及验证
基本的制备工艺选择确定后，应结合药
物的理化性质、制剂设备等因素，通过试
验研究确定具体的工艺参数,并进行验证。
例1：口服固体制剂工艺优化与验证
包衣片剂的生产流程：
主辅料的粉碎 →主辅料的混合→湿颗粒的制
备→湿颗粒的干燥→颗粒的整粒→颗粒与润滑
剂／助流剂的混合→片芯的压制→包衣工艺
具体的生产控制和参数确定
中间体的质量控制
1) 颗粒的质量控制
2) 片芯的质量控制
3) 包衣过程的质量控制
4) 包衣后的质量控制（放行标准）
例2：无菌冻干粉针工艺优化与验证
验证范围:
配液工艺、过滤工艺、储液工艺、灌装工艺、
冻干工艺、无菌工艺
验证目的
---证明该无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的。
---证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的符合
内控标准和法定标准。
---关键参数符合可接受标准。
关键工艺参数：
---冻干工艺条件
---系统的清洁程度
---溶液过滤效率
---溶液PH
---灌装量
---有效的无菌过滤
验证批：3批
关键质量指标 关键工艺参数 测试及取样方法 测试的书面记录
粉饼外观 冻干工艺条件 在冻干好的产品中
取来自于灌装过程
的开始，中间和结
束的样品进行检查
成品批化验记录
工艺验证批1，2，3
产品冻干后粉饼外观检查
溶液粒子状况 系统的清洁程度
溶液过滤效率
BPR规定的日常清洁
检查
溶液过滤的开始，
中间及结束，取滤
液样品检查可见异
物。
过滤器验证及完整性测试
BPR规定的日常清洁
检查
溶液过滤的开始，
中间及结束，取滤
液样品检查可见异
物。
过滤器验证及完整性测试
关键质量指标 关键工艺参数 测试及取样方法 测试的书面记录
主药含量 搅拌时间 间接试验。在溶液
过滤的开始，中间
及结束，在冻干产
品中取来自于灌装
过程的开始，中间
和结束的样品进行
检查。
成品检验
成品批化验记录
工艺验证批1，2，3
所有样品检测主药含量记录
冻干制剂中水分的
含量
冻干过程中的压力 冻干过程中压力的
变化是受程序自动
控制的，不可以被改变
工艺验证批1，2，3
冻干曲线图谱
实例3. xxxx粉针剂配液工序
关键工艺参数---温度
时间
(h)
杂 质 量
冰水浴 4℃ 10℃
0
2
4 ---
结论:
冰水浴 中,4小时水溶液基本稳定;
4℃时4小时水溶液较稳定;
10℃时水溶液不稳定;
故在配液过程中, 应严格控制温度:0-4 ℃,
并在3小时内完成。
关键工艺参数---pH值
时间
（h)
pH值 杂质量
0
2
4
结论:
pH值的样品放置4小时后与0时比
较，杂质量变化较小；
pH≤及≥时，杂质量变化幅度较大；
故在配液过程中, 应严格控制pH值: -
之间, 并在4小时内完成。
常见问题之一. 选择的工艺不合理
实例1. 注射用甲磺酸加贝酯
实例2. 左甲状腺素钠片
常见问题之二. 缺乏关键性考察项目，
未对关键环节进行研究和过程控制
实例1 . 替硝唑阴道泡腾片
实例2 . XXX颗粒剂
常见问题之三. 灭菌工艺研究不充
分，缺少关键性考察项目
实例1 . 帕米瞵酸二钠注射液
实例2. 复方倍他米松注射液
案例的启示
制备工艺的选择应充分考虑药物、辅料、
剂型的特点；
制备工艺研究的重点是考察和确定工艺关
键环节，确定关键参数范围，建立相应的
质控方法，并经工艺验证证明其可行性；
小 结
* 制剂的处方工艺研究是保障产品安全有效质
量可控的基础
* 处方的研究包括对原料药的研究、原辅料相
容性的研究 、处方的筛选
* 工艺的研究包括工艺的确定、关键工艺步骤
和工艺参数的确定
* 工艺验证可以保证按照既定的工艺连续的生
产出符合质量要求的产品
谢
谢
大
家
的
关
注
