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基于脑网络的阿尔茨海默病临床变量值预
测#
路子祥，屠黎阳，祖辰，张道强**
（南京航空航天大学计算机科学与技术学院，南京 211106） 5
摘要：目前脑功能连接网络已被广泛用于于大脑疾病诊断，然而传统的脑网络分类方法无法
评估疾病所处的阶段以及预测病情的发发展。近期的研究表明，脑疾病的临床变量值可以有
效地帮助医生进行疾病评估，因此一种基于脑连接网络的方法被提出，用于对阿尔茨海默病
临床变量值进行预测。首先从脑影像中提取功能连接网络，然后使用 LASSO 进行特征选择，10
剔除不具有判别性的边。同时融合网络的聚类系数和边的权重作为特征。最后使用支持向量
回归机（support vector regression, SVR）预估临床变量值。在 ADNI 数据集上对提出的方法
进行验证，实验结果表明提出的方法能够准确的预测疾病临床变量值同时验证了多种特征融
合的有效性。
关键词：模式识别；阿尔茨海默病；特征选择；特征融合；功能连接网络；回归 15
中图分类号：TP181
Prediction of clinical variables in Alzheimer's disease based
on brain network
LU Zixiang, TU Liyang, ZU Chen, ZHANG Daoqiang 20
(College of Computer Science and Technology, Nanjing University of Aeronautics and
Astronautics, Nanjing, 211106)
Abstract: The brain functional connectivity networks have been widely used in the diagnosis of
brain diseases. However, the traditional brain network based classification methods cannot assess
the stage and predict the development of the disease. Recent works show that the value of the 25
brain disease clinical variables can effectively help to evaluate the disease. In this paper, a novel
brain connectivity network based method is proposed to estimate the value of Alzheimer’s disease
clinical variables. First, the functional connectivity network is extracted from the brain images.
Then LASSO is adopted for feature selection eliminating redundant features and the clustering
coefficients and edge weights of the network are fused as features. Finally, support vector 30
regression machine (SVR) is involved to predict the value of the clinical variables. The proposed
method is validated on ADNI dataset and the experimental results show that the proposed method
can accurately predict the value of disease clinical variables and verify the effectiveness of the
fusion of multiple features.
Key words: Pattern recognition; Alzheimer's disease; Feature selection; Feature fusion; Functional 35
connectivity network; Regression
0 引言
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），即老年痴呆症，是发生在老年期及老年前
期的一种原发性退行性脑疾病，其临床表现为认知和记忆功能减退。Brookmeyer 等人研究40
结果显示全球约有 2660 万人患有老年痴呆症，到 2050 年平均每 85 人中有 1 人会受到老年
痴呆症的影响[1-2]。轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）是正常人转化为阿尔
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茨海默病的一个中间过程，每年有高达 15%的轻度认知障碍患者会转化为 AD[3-4]。因此准
确的诊断 AD 和 MCI，对尽早治疗和减缓疾病的恶化是非常重要的。然而医学上的诊断主
要依靠 NINCDS-ADRDA， DSM-IV 等临床诊断标准，这些方法无法自动的诊断病人的病45
情发展状态，因此需要可以识别出细微生物标志的算法。
近些年来，神经影像技术迅速发展，主要包括结构核磁共振成像(structural magnetic
resonance imaging, structural MRI)，弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），功能核
磁共振成像（functional MRI, fMRI），脑电图（electro-encephalogram, EEG）和脑磁图
（magnetoencephalography, MEG）。基于 fMRI，EEG 和 MEG 图像中，人们可以获取功能50
连接网络，用于反映不同脑区的解剖连接模式。
最近出现的研究认为，临床变量值可以用于评估 AD 的阶段以及预测病情的发展。在现
有的研究中，Cheng 等人提出了一种新的半监督多模态向量回归法预测临床评分[5]；Duchesne
等人采用线性回归模型，从结构化 MRI 中估计了一年内 MMSE 量表评分的变化[6]；Zhang
和 Shen 等人提出了一种多模态多任务的方法同时解决脑疾病的回归和分类问题[7]。然而，55
上述的方法都是基于脑影像的研究，而目前大多数有关功能连接网络的研究[8-9]，主要关注
于诊断受试人员是否患有该疾病，并不能很好的判断出受试人员目前所处的状态，以及受试
人员是否有潜在患 AD 的隐患。基于功能网络的研究已经成功的应用于 AD/MCI 的分类诊断
[10-11]，说明 AD/MCI 引起了功能网络的变化，这为功能网络用于预测临床得分提供了理论
保证。 60
本文提出了一种基于脑连接网络的阿尔茨海默病临床变量值预测的方法，用于对
AD/MCI 病人的临床评分进行回归分析。具体来说，首先对获取到的 fMRI 图像做预处理，
获得对应的功能连接网络。其次，从功能网络中提取两种特征，一种是节点的聚类系数，整
个网络的聚类系数定义为各个节点的聚类系数的均值，它可以描述网络中节点之间的连接紧
密程度；另一种是边的权重，对边的权重使用 LASSO 算法选择出具有判别性的边。最后，65
将上一步中经过提取、选择后的特征合并成一个向量，用支持向量回归机（Support Vector
Regression Machine, SVR）进行回归预测。
本文首先在第一部分介绍了方法所应用的数据集。第二部分介绍了数据的预处理工作，
脑网络特征的提取、选择算法，以及采取的融合回归算法。第三部分详细介绍了实验的各种
方法之间的比较，并且对实验结果进行了仔细的分析。在文章的最后一部分，对本文进行总70
结，并指出进一步的工作。
1 数据集
本文所分析的数据集来源于阿尔茨海默病神经影像学 ADNI（
ADNI 由国际老年研究所，生物医学成像和生物工程研究所，美国食品和药物管理局，民营
医药企业和非营利组织于 2003 年启动。ADNI 是许多学术机构和私营机构共同努力的结果，75
被招募被试者来自于美国和加拿大超过 50 个以上的地区。ADNI 的最初目标是招募 800 名
成人，年龄 55 岁至 90 之间，其中包括大约有 200 个认知能力正常的老年人，400 个轻度认
知障碍（MCI）患者，200 个阿尔茨海默病（AD）患者。认知正常人和 MCI 数据是连续 3
年跟踪测试得到的，而 AD 数据是连续 2 年跟踪测试得到的。
在本文的研究中使用了包含有临床变量值简易精神状态检查（Mini mental state 80
examination，MMSE）值的 fMRI模态数据总共 139个样本，其中 40个正常人（Normal Control，
NC），89 个 MCI 病人包括 45 个 EMCI（early MCI）病人和 34 个 LMCI（late MCI）病人，
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20 个 AD 病人。表 1 给出了这些受试者的详细信息。
表 1 受试者信息统计表 85
Demographic information of the subjects.
AD NC EMCI LMCI
样本数 20 40 45 34
男/女 9/11 18/22 20/25 20/14
年龄 ± ± ± ±
MMSE 评分 ± ± ± ±
2 方法
AD/MCI 回归预测主要分为五个步骤：(1)预处理，通过处理原始的 fMRI 图像来构建功
能连接网络；(2)网络节点特征提取；(3)网络边权重特征的选择；(4)特征融合；(5)使用 SVR
进行回归预测。图 1 给出了本文的方法框架。 90
图 1 提出方法的框架
The framework of the proposed method.
数据预处理 95
对采集到的原始数据，我们使用 Data Processing Assistant for Resting-State fMRI
(DPARSF)
[12]进行切片时间校正（slice timing），头动校正（motion correlation），和空间正
则化（spatial normalization）等标准预处理流程。接着每个对象的 fMRI 图像所对应的脑空
间根据 Automated Anatomical Labeling (AAL)模板被分割为 90 个脑区（每个脑区对应图中的
一个顶点），计算每个脑区的平均时间序列以及脑区间的 Pearson 相关系数作为脑区间的连100
接强度。从而获得了大脑的功能性连接网络。
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网络节点特征提取
聚类系数常被用来作为网络的特征[13-14]，整个网络的聚类系数定义为各个节点的聚类系
数的均值，它可以描述网络中节点之间的连接紧密程度。聚类系数含义清晰，定义简单，计
算量小，因此成为了功能网络研究中首选的特征之一。值得注意的是，聚类系数一般定义在105
无权网络中，而我们构建的功能网络是有权网络。因此本文使用阈值化的方法，将有权的功
能网络转化为无权网络，然后计算无权网络中每个节点的聚类系数。
给定功能网络（矩阵） [ ( , )] n nG w i j R 和阈值T ，使用下面公式阈值化连接网络：
0 ( , )
( , )
1
if w i j T
w i j
otherwise
(1)
其中，n 表示感兴趣区域（region-of-interest，ROI）的个数。 110
给定一个无权无向图G ，G 中的第 i 个节点的聚类系数计算公式如下：
2
-1
i
i
i i
E
C
k k
（ ）
(2)
其中 ik 表示第 i 个节点的邻接点的个数， iE 表示第 i 个节点的 ik 个邻接点之间存在的边
数。
从公式(2)可以看出，当一个点的邻接点之间的连接越紧密，聚类系数的值就越高。在115
脑疾病患者的功能网络中，聚类系数可以很好的反映单个感兴趣区域（region-of-interest，
ROI）的异常。
网络边权重特征选择
边是构成整个功能网络的重要数据，反映了不同脑区之间的连接强度，可以有效的区别
不同类型患者之间的差异。然而，并不是所有的边都具有判别性，本文使用 Lasso 算法[15]120
选择出具有判别性的边作为特征。
Lasso 是一种基于一范式的特征选择方法，与已有的特征选择方法相比较，Lasso 不仅
能够准确地选择出与类相关的变量，同时还具有特征选择的稳定性。Lasso 的基本思想是在
回归系数的绝对值之和小于一个正常数的约束条件下，使得残差平方和最小化，从而能够产
生某些严格等于 0 的回归系数，得到解释力较强的模型，即 Lasso 回归模型。并且经验数据125
表明当有大量不相关的特征而却只有少量样本时 LASSO 方法非常有效[16]。
Lasso 回归估计稀疏表示系数 w 可描述如下：
2
2 1
arg minwˆ y Aw w (3)
将求得的系数矩阵 w 中值为 0 所对应的原始数据中的特征去掉。得到了一个经过特征
选择后的较低维的特征矩阵。 130
特征融合
研究人员发现数据的不同特征可互为补充，以提高分类预测性能。可通过同时利用数据
的不同特征来提高分类准确率。这种融合的方法对于有限的训练样本尤为有效。可以看出，
融合思想是一种综合分析的思想，因此，对于同一模态的数据的多种特征进行综合分析、评
判和决策处理也是某种意义上的融合方式。对于脑功能网络的研究，其所需要的数据信息可135
以从以上提取到的各种特征中，通过融合得出一种贡献最大、最具有判别性的综合特征。
在本文的实验中我们将前面提取到的两种数据特征进行线性的融合。不妨设聚类系数特
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征维度为 N cR ，边特征维度为 N eR ，则融合后的特征维度为 ( )N c eR ，其中 N 表示样本个
数， c 表示聚类系数特征个数， e 表示边特征个数。
模型训练 140
对于融合后的特征，我们使用支持向量回归机 SVR 对阿尔茨海默病的临床变量值
MMSE 进行回归预测。
3 实验结果与分析
实验设置
本文的实验考虑四种回归问题：AD vs. NC，AD vs. MCI，MCI vs. NC，以及 EMCI vs. 145
LMCI。为了评估所有比较方法的性能，我们计算预测临床评分和真实的临床评分之间的相
关系数（Correlation Coefficient，CC）和均方根误差（Root Mean Squared Error，RMSE）。
相关系数越大说明预测值和真实值这两组数据之间相关性越强。均方根误差越小说明预测模
型越能更好的描述实验数据。
本文比较的所有方法均采用留一法进行交叉验证。具体而言，在每次的实验中，选取一150
个样本作为测试样本，其余样本作为训练样本。最终的结果是由所有实验的平均结果计算。
比较方法
本文选取如下的方法进行比较：
基于原始特征的方法：使用没有经过任何特征选择的脑网络数据，作为基线方法。
基于边特征的方法：只使用脑网络中的边权重，选择出具有判别性的特征，本文的实验155
中使用 Lasso 算法做特征选择。
基于节点特征的方法：只使用脑网络中节点的聚类系数。
实验结果
本文通过对临床变量值 MMSE 的估计来评估回归性能。在表 2 和图 2-3 中显示了比较
方法计算得到的 CC 和 RMSE 的值。从表 2 中我们可以看到没有经过特征选择、特征提取的160
原始数据的回归性能最不好，这说明特征的选择和提取对于之后的模式识别有着至关重要的
影响。此外，我们发现我们所提出的融合多特征的方法在任意一组对照实验中均优于单一特
征的方法。我们可以看到各个方法对于 MMSE 这一临床评分的预测性能，在 AD vs. NC 中，
使用我们的方法，计算得到的 CC 达到了 ，RMSE 为 。而单一特征 CC 值最高
达到了 ，RMSE 最小的为 。在 AD vs. MCI 中，我们的方法计算得到的 CC 值165
达到了 ，RMSE 值为 。而单一特征 CC 值最高达到了 ，RMSE 最小的为
。我们提出的方法在 MCI vs. NC 和 EMCI vs. LMCI 实验中同样获得了好的预测结果。
图 2 的柱状图更加直观的显示了所提出融合多特征的方法优于单一特征的方法。图 3
绘制的散点图显示了不同特征在不同的回归问题上所表现出的不同性能。在这些图中，横坐
标表示 MMSE 的真实值，纵坐标表示预测值。 170
表 2 和图 2-3 还表明，我们的方法在 AD 和 NC 这一对照实验中，有着更好的回归性能。
这种情况说明患者和正常人的脑功能网络特征存在明显的差异，使得模式识别过程更加容
易。同时也说明了该类脑疾病的发作会影响其脑连接网络的结构，与前人的研究结果相符合。
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表 2 回归实验中不同特征的回归性能记录表 175
Comparison of regression performances of the competing methods.
方法 AD vs. NC AD vs. MCI MCI vs. NC EMCI vs. LMCI
CC RMSE CC RMSE CC RMSE CC RMSE
原始数据
节点特征
边特征
本文方法
图 2 回归实验中节点特征、边特征以及融合特征的相关系数
Correlation Coefficients (CC) for MMSE score prediction with the competing methods.
180
(a)节点特征 (b)边特征 (c)融合特征
图 3 使用节点、边、融合特征获得的散点图和相关系数（上面：AD vs. NC，下面：MCI vs. NC）
Scatter plots and the respective Correlation Coefficients (CCs) obtained by the competing method (top: AD
vs. NC, bottom: MCI ). 185
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结果总结
从本文的实验中，我们发现（1）在脑疾病的回归问题上，脑功能连接网络模态也有较
好的回归性能；（2）多个特征融合的使用优于单一特征的使用。
最具判别性的脑区
本文还研究了所使用的特征选择方法挑选出的最具判别性的脑区。因为在每次进行交叉190
验证时，所用的训练集不同导致选择出的边也不完全相同。因此，我们选择在所有交叉验证
中出现频率最高的特征作为最具有判别力的特征。表 3 给出了在 MCI vs. NC 实验中出现频
率最高的 10 个脑区。图 4 在一个大脑模板空间中画出了在 MCI vs. NC 实验中的 10 个最具
有判别性的脑区。从表 3 中可以看出，大部分选择脑区和以前研究人员使用组分析方法研究
的结果是一致的。特别是一些脑区如海马（Hippocampus），杏仁核（Amygdala），海马旁195
回（ParaHippocampus）和颞极（Temporal pole）等已被广泛认为可能与 AD 是相关的[17-20]。
我们的结果和前人研究结果是一致的，这也表明提出的方法能够发现与疾病相关的大脑区域
从而辅助治疗。
表 3 MCI vs. NC实验中出现频率最高的 10个脑区
The top 10 selected regions in MCI vs. NC regression. 200
Mricro 命名 中文名称
杏仁核
楔前叶
海马旁回
楔前叶
_Mid 内侧和旁扣带脑回
舌回
_Sup 枕上回
_Inf 颞下回
_Sup_Orb 眶部额上回
_Pole_Sup 颞极：颞上回
图 4 在 MCI vs. NC 实验中出现频率最高的 10 个脑区
Top 10 selected regions in MCI vs. NC regression with proposed method.
4 结论 205
本文提出了一种基于脑连接网络的方法，用于预测 AD 临床变量值，其中选择点的聚类
系数和边的权重作为特征。通过对不同类型特征的融合，大大提高了预测的性能。实验结果
也表明了本文所提出融合多特征方法的有效性。
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然而本文更多的是对脑功能网络能够有效的运用在预测临床变量值上的一个证实，在特
征提取和选择上运用了研究中较为普遍的算法。在今后的工作中将尝试新的特征提取算法进210
一步挖掘网络信息，增强本方法的预测能力。
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