第十章
降血糖药和利尿药
1
第十章第一节
降血糖药物
Synthetic Hypoglycemic Drugs
2
第一节 降血糖药
3
血糖
～
食物
肝糖原
糖异
生
H2O、CO2、
能
糖原
脂肪、
氨基酸、
核糖等随尿排出
＞
消化吸收
分解
非糖物质
合成
氧
化
转变
血糖的来源和去路
4
糖尿病
由于不同病因引起胰岛素分泌
不足或作用降低，导致碳水化合
物、脂肪及蛋白质代谢异常
主要表现：慢性高血糖
病情严重的会引起失明、心脑
血管疾病，肾功能衰竭等
5
糖尿病分类
胰岛β细胞受损，胰岛
素分泌水平降低
6
口服降糖药分类（作用机制）
1、促进胰岛素分泌
甲苯磺丁脲*
2、增加外周葡萄糖利用
二甲双胍
3、胰岛素分泌模式调节剂
那格列奈
7
口服降糖药分类（作用机制）
4、胰岛素增敏剂
噻唑烷二酮
5、减少肠道吸收葡萄糖的药物
α-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖
6、改善糖尿病并发症
8
1、 α-葡萄糖苷酶抑制剂
碳水化合物 葡萄糖
α-葡萄糖苷酶
α-葡萄糖苷酶抑制剂
9
α-葡萄糖苷酶抑制剂
对Ⅰ型和 II型糖尿病均有效
糖或多糖衍生物
阿卡波糖
米格列醇
10
特点
口服吸收很少
不刺激胰岛素分泌，故不导致
低血糖。
11
2、胰岛素分泌促进剂:磺酰脲类
磺胺异丙基噻二唑
氨磺丁脲
因骨髓抑制和肝毒性而停用
12
第一代磺酰脲类衍生物
13
第二代磺酰脲类衍生物
70年代合成
格列齐特
格列本脲:强效降糖药，
作用比甲苯磺丁脲强100
～250倍
格列吡嗪 14
新一代口服降糖药
格列美脲（Glimepiride）
特别适用于对其他磺酰脲类失效的
糖尿病人，降糖效果与格列本脲相
似，用量较小，更安全
15
重点药物：甲苯磺丁脲
4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]
苯磺酰胺
16
理化性质
酸性
水解性
鉴别反应
17
酸性
有磺酰脲结构
可溶于氢氧化钠溶液中
用于酸碱滴定测定含量
18
水解及鉴别反应
Mp 138℃
19
合成
由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对
甲苯磺酰脲缩合来制备
20
代谢
甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活
半衰期约6h，短效降糖药
21
第一代药物的代谢特点
氯磺丙脲：不易代谢
t1/2为36h，一旦出现低血糖
难以调节
醋酸己脲：羰基还原为仲醇，
活性增强，时间延长
妥拉磺脲：中间体有活性，
时间较甲苯磺丁脲长
22
作用机制
主要
阻滞ATP敏感钾通 道， 促进胰β细胞
释放胰岛素
长期用药
减少肝脏对胰岛素的消除
改善外部组织胰岛素的敏感性
增加胰岛素受体的数量，增强胰岛
素与受体的结合
23
第二代代表药物：格列本脲
N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺
酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲
酰胺
结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链
24
稳定性
常温干燥环境中稳定
潮湿环境中可发生水解
水解
25
格列本脲代谢
脂环氧化失活
顺式-3-羟基格列本脲
反式-4-羟基格列本脲
代谢产物仍有生物活性， 肾功能不良者因排除
减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用
26
3、增加外周葡萄糖利用:双胍类
27
代表药物：二甲双胍
1,1-二甲基双胍盐酸盐
结构特点
双胍母核
连接不同侧链
28
强碱性
强碱性
盐酸盐近中性
29
合成
由氯化二甲基铵和双氰胺缩合
30
双胍类的降糖机制
不促进胰岛素的分泌
增加葡萄糖的无氧酵解和利用
增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代
谢
减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后
血糖
能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹
血糖
能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和
作用
31
作用特点
抗高血糖药
对正常人无降糖作用
具有降血脂、血压，控制体重
的作用
肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病
患者首选
32
4、胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类
那格列奈
(-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-
D-苯丙氨酸
33
结构特点
苯丙酸类衍生物
手性药物Ｒ活性高出Ｓ100倍
34
作用机制
与磺酰脲类相似
阻滞ATP敏感钾通道，促进胰β
细胞释放胰岛素
选择性较高，故对心血管的影
响较小，安全性高
35
作用特点
对K+-ATP通道有“快开”“快闭
”作用，起效迅速，模拟人体生理
模式
对血糖水平更敏感，增强其在高血
糖下活性
在代谢受损时作用更强
反复应用无去敏作用
胰岛素分泌模式
调节剂
餐时血糖调节剂
36
Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988
2型糖尿病患者(n=16)
800
6am
时 间
10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am
700
600
500
400
300
200
100
健康对照者(n=14)
胰
岛
素
分
泌
速
率
pmol/min
胰岛素分泌模式
37
临床应用
“进餐服药，不进餐不服药”
餐前15min
38
瑞格列奈和米格列奈
39
5、胰岛素增敏剂
40
胰岛素增敏剂
治疗
提高患者对胰岛素的敏感性，改
善胰岛素抵抗状态
噻唑烷二酮
41
马来酸罗格列酮
5-[[4[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]
苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮马来酸
盐
42
临床应用
II型糖尿病患者
适于饮食管理和运动治疗未能满
意控制血糖水平
其他口服抗糖尿病药物或胰岛素
治疗欠佳
43
同类药物
1997年上市的曲格列酮因肝损
害而撤出市场
比格列酮,1999年上市
吡格列酮
44
小结
1、重点药物：甲苯磺丁脲*
促进胰岛素分泌
2、增加外周葡萄糖利用
二甲双胍
3、胰岛素分泌模式调节剂
那格列奈
45
4、胰岛素增敏剂
噻唑烷二酮
5、减少肠道吸收葡萄糖的药物
α-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖
46
第二节 利尿药
Diuretics
47
原尿 180L
Na＋ 600g
终尿 1～2L
Na＋ 3～5g
尿的生成过程
肾小球滤过
肾小管和集合管的重吸收
48
分类(利尿作用强弱)
高效利尿药：呋塞米
中效利尿药：氢氯噻嗪
低效利尿药：乙酰唑胺、螺内
酯、氨苯蝶啶
49
分类（结构）
磺酰胺类及苯
并噻嗪类
其他
螺内酯
氨苯蝶啶
50
一、磺酰胺类及苯并噻嗪类
发现
1937年观察到服用磺胺类药物的
病人会产生碱性尿和代谢性酸血
症
磺胺类药物抑制了肾脏碳酸酐酶
活性，引起Na+、HCO3-和H2O的排
出量增加，即产生利尿作用所致
51
碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺－低效利
尿药
利尿作用是磺胺的2～3倍
低效利尿药
52
苯磺酰胺的衍生物的研究
1,3-苯二磺酰胺
4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺
利尿作用明显增强
53
羧基取代磺酰胺基得到一系列具有
利尿作用的药物
呋噻米活性最好
布美他尼 呋噻米
高效利尿药
4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺
54
氨基以脂肪酸酰化，增强利尿作
用
4～6个碳原子活性最强
4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺
55
甲酸酰化，环合为氯噻嗪
口服有效的低毒利尿药
还原后得到氢氯噻嗪活性更强
还原
中效利尿药
56
发现小结
副作用
中
效
利
尿
药
高效利尿药
低效利尿药
57
一、呋噻米
2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基
)-4-氯苯甲酸
多取代的苯甲酸
58
弱酸性
可溶于碱性溶液
59
水解性及鉴别反应
60
代谢
体内多以原药排泄
少部分与葡萄糖醛酸结合
少量代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨
基苯甲酸
61
临床应用
强效利尿药
急性左心衰，肺水肿、脑水肿、
高血压及慢性肾功能不全等
62
二、氢氯噻嗪
6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪
-7-磺酰胺-1,1-二氧化物
2H-1,2,4-苯并噻二嗪
4H-1,2,4-苯并噻二嗪
63
理化性质
酸性
水解性
鉴别反应
64
酸性
pKa (HA)= ，
易溶于碱水溶液
如NaOH和氨水中，有机碱和正丁
胺
65
水解性及鉴别反应
水解生成4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺
温度高，速度加快
66
类似药物
甲氯噻嗪
氢氟噻嗪
苄氟噻嗪
67
三、乙酰唑胺
N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰
胺
2
5
68
理化性质
显弱酸性
磺酰氨基的氢离子能解离
可形成钠盐
69
抗微生物感染？
没有抗感染作用
与对氨基苯甲酸的结构无相似性
从磺胺类药物的作用机理分析
70
作用机制
碳酸酐酶抑制剂
碳酸酐酶抑制剂
71
乙酰唑胺与碳酸酐酶作用
磺胺基团与碳酸离子结构相似
抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的
1000倍
72
作用
长时间使用导致碱性尿和酸中
毒
失去利尿作用，直到体内重新达
到酸碱平衡
利尿作用有限
治疗
青光眼、脑水肿
73
四、螺内酯
17β-羟基-3-氧-7α-(乙酰硫基)-
17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯
74
代谢
脱乙酰巯基
内酯水解
75
螺内酯的作用
盐皮质激素（醛固酮）的完全拮抗
剂
抑制排钾和重吸收钠的作用
副作用
高血钾
抗雄激素作用
76
五、氨苯蝶啶
在远曲小管影响的Na＋重吸收
和K＋排除
保钾排钠作用
氨苯蝶啶 77
小结
78
小结
利尿药的发现
利尿药的结构特点
高效利尿药：呋塞米
中效利尿药：氢氯噻嗪
低效利尿药：乙酰唑胺、螺内
酯、氨苯蝶啶
79
复习题
下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是 C
A. 结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化
钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量
测定
B. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热
易水解
C. 可抑制-葡萄糖苷酶
D. 可刺激胰岛素分泌
E. 可减少肝脏对胰岛素的清除
80
复习题
-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用
机制是 E
A. 增加胰岛素分泌
B. 减少胰岛素清除
C. 增加胰岛素敏感性
D. 抑制-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成
速度
E. 抑制-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成
速度 81
复习题
比较第一代和第二代磺酰脲类
口服降糖药的体内代谢过程？
82
谢谢
83
