制药工程项目设计的基本步骤制药工程的设计是复杂的思维反映过程；项目设计需要涉及制药工艺、设备、公用工程、环境洁净厂房设计与验证控制、人员管理等各种技术手段；工程项目设计还要求设计者拥有广泛的技术知识和各种现代的设计手段，例如验证技术和风险分析技能等。制药工程项目设计遵循的步骤如下图：钱应璞方案钱应璞2制药工程项目设计的基本步骤(续)药品生产洁净厂房(续)总图布置制药生产过程的一般构成厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符储存合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、接料物料混淆和差错，便于清洁、操作和维护。厂房所处的环包装材料境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。工程质企业工应有整洁的生产环境程；厂区的地面、路面及运输生产等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和量辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。灌装控危险品库设在偏僻处;包装制洁净厂房应处于厂区内环境最好地段，人物流分开﹑顺畅；厂房应有防止动物和昆虫进入设施;储存运输厂区绿化宜种植乔木、草地,不宜种植灌木;成品方案方案功能上联系密切的建筑，必要时可安排密封走廊连接( 此生产构成适用于所有制剂的生产)以减少人员在工作联系中由室外带入尘埃，连廊对北方冬季生产也有好处；钱应璞钱应璞4药品生产洁净厂房(续)药品生产洁净厂房(续)GMP对药品生产厂房的要求总图布置实例生产厂房应按工艺流程及相应洁净级别要求合理布局高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专工程工程用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开；生产某些激素类、细胞毒性类（如抗肿瘤类药品）、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；动物脏器、组织洗涤或处理，必须与其制剂生产严格方案方案分开含不同核素的放射性药品，生产区必须严格分开。钱应璞5钱应璞61
工艺平面布置工艺平面布置(续)工艺平面设置原则-防止交叉污染、防止人为差错工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列基本要求：生产区(各生产岗位)人员和物料进出生产区域的出入口应分别设置，极辅助区(清洗、工具存放、工衣洗涤)易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等）宜设置专用出入口，洁净厂房内的物料传递路中间库工(集中、分散程、暂存、)工程线尽量要短。包装区(内、外包装)人员和物料进入洁净室（区），应有各自的净化用人物流通道(防止人、物混杂，交叉污染)室和设施。洁净室（区）内应只设置必要的工艺设备和设施。仓贮区(待验、取样、合格、不合格)用于生产、贮存区域不得用非本区内工作人员通道。称量区(备料、称量、暂存)输送人员和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净质检区(QC)室（区）内，需要设置时，电梯前应设气闸室或其方案方案他确保洁净区空气洁净度等级的措施。工程服务区(空调、冷冻、空压、水系统等)钱应璞7钱应璞8工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)生产辅助用房在满足工艺条件的前提下，为尽量提高净化效果，节物料拆包室约能源，有空气洁净度等级要求的房间按下列要求布置：对物料外表面进行清洁工作，设在洁净区域之外，靠近原辅料暂存室为宜；合理确定室内层高，满足工艺要求前提下尽量降低室内层高；原辅料秤量室工程工程空气洁净度等级高的洁净室（区）宜布置在人员最应靠近配料间﹑或套设于配料间，洁净级少到达的地方，并宜靠近空调机房；别与配料间相同；不同空气洁净度等级的洁净室(区)宜按空气洁净度制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称等级的高低由里及外布置；量室内进行。空气洁净度等级相同的洁净室(区)宜相对集中；取样室室内易产生污染工序﹑设备应安排至回﹑排风口附通常应有单独的物料取样区。取样区的空近；气洁净度级别应与生产要求一致。如在仓储区取样，则应特别注意防止污染或交叉不同洁净度之间，应有防止污染的措施(气闸或缓冲方案方案污染。间﹑传递柜﹑门或双扉设备)。钱应璞9钱应璞10工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)粉尘控制设计粉尘控制原理－气流控制；消毒液配制间产尘操作间（如干燥物料或称量台产生的粉尘通过有孔产品的取样、称量、混合、工作台抽走由除尘机捕集，宜根据生产工艺设置在适当位置;生产和包装操作间）应保持避免人员吸入粉尘；设备及容器具清洗室相对负压，应采取专门的措垂直单向气流保护产品不受施避免交工叉污染并便于清洁。程工程人员污染；需要在洁净室（区）内清洗的设备及容器具，其清应采取适当的措施确保气流单向流风速不应该影响称量洗室的空气洁净度等级与该区域相同。A(100)级、不会将操作或设备以及操作天平灵敏度。必要时减小风人员散发的微粒吹向洁净度速，防止称量过程中产生不B级无菌室（区）的设备及容器具应在本区域外清要求高的区域。准确结果；洗，其清洗室的空气洁净度不应低于C级，洗涤后洁净室(区)内设置的称量室应确定产尘源操作人员位置和备料室，空气洁净度级别和气流，确保人员不阻碍气应经过干燥处理。进入B级无菌室的容器具应经过应与生产要求一致，并有捕流方向；灭菌处理。尘和防止方交叉污染的设施案方案回风与排风阀自动互锁，称称量工序粉尘控制方式量操作时尘气直接排放。钱应璞11钱应璞122
工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)容器清洗、存放示意图洁净室内容器清洗设施清洗双扉存放清洗存放烘箱工程工程置地式水池接收干净容器存放脏容器尽量不单间操作方案清洗方案钱应璞13钱应璞14工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)清洁工具洗涤、存放室清洁工具洗涤、存放室(续)宜设在洁净区域外。如需设在洁净室（区）内，其不同洁净度等级的洁净区域应分别设置清洁工具洗空气洁净度等级应与本区域相同，并有防止污染的涤、存放室，并有防止污染的措施。为有效控制微措施，也宜设置洗涤与存放两间。生物，无菌生产的A/B级区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接洁净室内卫生洁具工程工程应与生产相适应；相连。洁净区内的地漏应设水封，防止倒流。洁净C级区用清洁工具区清洁工作提倡用抹布，不用拖把（原因是拖把不地刷；易干，潮湿的拖把会滋生微生物）。地面括水板；抹布缝成一口袋，里面放一层吸墙面括水板；水性好的毛巾，组成三层，为防清洁车；清洁用具应不止毛巾滑动，可缝成下列形式：易脱落纤维；设置专用清洁器具室保持干燥，防拖把应及时清洁，不方案方案止长菌。洁具室洁具用时勿浸在水中。钱应璞15钱应璞16工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)工衣洗涤室生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设工衣洗涤﹑干燥室可靠近更衣室，洁净级别可低于生备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不产区一个级别，整衣应由层流罩或较高级别的净化空同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。气保护；工程工程用于药品包装的厂房应专门设计和布局，以避免混10万级以上区域的洁净工作服，其洗涤、干燥、整理淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有及必要时灭菌的房间应设在等于或高于工艺要求的洁隔离措施。净度等级的洁净室（区）内，无菌工作服的整理、灭生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得菌室，其空气洁净度等级宜与使用无菌工作服的洁净给药品带来质量风险。室(区)相同；用于生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口B级无菌区域使用的无菌服应灭菌处理。灭菌功能房间合用一个气闸室或传递窗（柜），宜单独设置专用应设在方C级洁净区内，灭菌案后在B级区域内取出使用；方案设施。多条生产线和多种洁净度时，可集中设置洗衣中心。钱应璞17钱应璞183
工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)水蒸汽控制设计－排汽口与回风口自动互锁示意图辅助用房应与工艺过程相适应经高效送风洗衣房位置设置不当例。具体操作：产湿汽时，开启鼓风机，打开排风口，关闭工程工程回风口。此时的气流组织形式为全送全排。排风鼓风机开关不产湿汽时，关闭排风口、关闭鼓风机，打开回风回风口。此时的气流组产汽设备织形式为顶送下侧回。此装置也方可用于排水汽的功能案间（如容器具、洁具洗方案涤间等），即排风（排水汽）与回风实行自动互锁。钱应璞19钱应璞20工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)微生物室方案一生产辅助用房(续)质量部门的布置要求：外消实验室的设计应确保其适用于预定的用途；缓冲消穿脱衣实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染；空调机组工程工消毒无程菌应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考检查仪器室察样品的存放以及记录保存。生MB 限质量控制实验室、中药标本室应与生产区分开；度检查测消毒外清消毒室生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应室彼此分开；培养室缓冲消穿脱衣无菌检查室、微生物限度检查室、抗生素效价检阳性测室、阳性对照室也应彼此分开。不溶型微粒+抽风效价测定对照内毒素测试方案方案应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。钱应璞21钱应璞22工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)微生物室方案二无菌检查使用隔离器的QC实验室方案消毒真菌更衣消毒剂培养更细菌限度衣培养检查缓冲实工程工程验更换物样品无菌衣鞋流消毒检查台平碟样品实验台准备样品进入准备实验台走廊实验台走廊方图例一万级案无菌控制区方案-B钱应璞23钱应璞244
工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)实验室的特殊要求实验室的特殊要求有毒有害化学品隔离操作工程工程化学分析室废液收集有毒有害化学品隔离操作方案方案化学品分类存放洗眼站应急喷淋垃圾暂存钱应璞25钱应璞26工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)更衣室应设计成气闸室并使更衣的不同阶段分开，以尽人员流动与净化可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区原则的级别相同。必要时，最好将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣室使发生交叉污染的可能性最小；前段。工程工程洁净厂房入口应设净鞋设施(橙﹑台﹑柜)。洗手消毒间适当情况下采用气锁；设洗手盆﹑消毒和干手设施。设气闸或缓冲室，维持洁专用制服与鞋。净区域内空气正压；人员净化用室中，外衣存衣柜和洁净工作服柜应按定员人净设施每人一柜。脱外衣和穿洁净工作服在同一房间内的，外衣和洁净工作服可在同一柜内隔开存放，存衣柜应按定雨具存放﹑脱外衣换鞋﹑洗手消毒﹑穿洁净工员每人一柜。衣﹑气闸。洁净度按净化程序，由外及里逐次盥洗室应设洗手和消毒设施，宜装手烘干器。水龙头按最大班人数每10人设一个。洁净室（区）内不设厕所和提高。人员净化用室面积一般2~4平方米/人；方案浴室，人方员净化用室外厕所应案有前室，供进入前换鞋、更衣用。钱应璞27钱应璞28工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)人净程序–E、D、C级更衣室人净程序–B级无菌区更衣室C级区E控制区缓冲气锁室器具清洗等气锁室室气闸室洗手穿无菌衣室穿衣B级无菌区C级区无菌鞋工程套架工程更衣室穿衣PB（女）更衣室气闸室（男）脱衣洗涤消毒室D级脱无菌衣更衣以下更鞋室更衣更鞋区域D缓冲级室室鞋凳更衣非洁净区脱外衣、非洁净区＜出入路线分离＞室更洁净鞋室＜出入路线共用＞非洁净控制区方案方案或“D”级洁净区进入路线称量:配制作业的更衣时，为了避免粉体的带入，出入路线最好分离。退出路线器具清洗:胶塞准备作业的更衣出入路线可公用，无菌室人员可在洗涤消毒室穿内衣。钱应璞29钱应璞305
工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)物料流动与净化物料净化(续)原则物料清洁室或灭菌室与洁净室（区）之间应设置气单向流动；闸室或传递窗（柜），用于传递清洁或灭菌后的原规划与分离；收货, 隔离（待验）, 放心, 中间工艺, 半成品,包装辅料、包装材料和其他物品。组工分, 仓储, 分发。程工程传递窗（柜）两边的传递门，应有防止同时被打开物料净化的措施，密封性好并易于清洁。传递窗（柜）的尺进入洁净区域的原辅料﹑包装材料，应有清洁措寸和结构应满足传递物品的大小和重量所需要求。施。可设置原辅料外包清洁室﹑包装材料清洁室﹑灭菌室及设施。传送至无菌洁净室的传递窗（柜）宜设置净化设施清洁室或灭菌室之间设置气闸室或传递窗(柜)；或其他防污染设施。生产过程中废弃物出口不应与物料进口合用一个用于生产过程中产生的易对生产环境产生污染废弃气闸或传递窗(柜)，宜单独设置废弃物传递装置。物的出口不宜与物料进口合用一个气闸室或传递窗对进入非最终灭菌的无菌操作区的原辅料、包装方案方案材料和其他物品，还应设置供物料消毒或灭菌用(柜)，宜单独设置专用设施。的灭菌室和灭菌设施。钱应璞31钱应璞32工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)非最终灭菌无菌药品生产工艺平面设计要点空气净化设计对洁净厂房的要求未经清洁处理的污染(脏)物料在工艺过程中是否可空气净化系统应分别设置的情况能形成交叉污染；单向流(层流)洁净室与非单向流(层流)洁净室；工艺平面的设计对生产工艺管理过程是否方便合理、高效空气净化系统与中效空气净化系统、洁净区安全可靠；与非洁净区的空调系统；是否已针对药品的无菌分装特性，对B级洁净区(无工程工程B级无菌区域与C级洁净区域；菌室)与C级洁净区的区别与联系加以特别考虑，有运行班次和使用时间(生产安排)完全不同的洁净区;利于对微生物控制，并根据生产管理的安全、方便、节约能耗、运行可靠等综合考虑，合理地进行了净特殊药物的空气净化系统；化分区安排，应着重分装生产的无菌保证度；空气净化系统不宜回风的情况平面图中洁净区的布置，原则上是无菌区优先，各固体物料的粉碎、称量、配料、混合、开口制粒、功能房间的布置围绕提高无菌保证程度考虑布置。压片、包衣等；同时，生产过程还应尽量的流畅；固体制剂的颗粒、成品干燥设备使用净化空气；工艺平面应严格体现出未经过消毒灭菌处理的物料用有机溶媒精制的原料药的精制、干燥工序；不可能进入无菌室内(例如不应将原液罐送入无菌区方案方案工艺过程中产生大量有害物质、挥发性气体的生内再过滤)，消毒灭菌处理后的物料不应再经过非无产工序的空气；菌区而受到污染；钱应璞33钱应璞34工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)空气净化设计对洁净厂房的要求(续)工艺平面布置设计包括以下三个步骤:洁净厂房应设置排尘、排风的情况室内产生粉尘和有害气体的工艺设备；需要消毒灭菌的洁净室(无菌室)；初步设计方案，列出所有主要区域的总体布含有易燃、易爆物质工序的局部排风系工程工程统，应有防火、防爆措施；局，特别注意所有外露的表面的理论计算值。建筑防火要求(与洁净室相关内容)人净入口不作为疏散口；在生产区域加工设备的布局。门的开启方向；消防设施最终的整体设计，注意实际的表面，以及所有洁净/无菌区传送带要求除传送带本身能连续灭菌和物流及人流强制连接的地方。（如隧道式灭菌器）以外，方案方案传送带不得穿越A、B或C级区与更低级别洁净区的隔离墙。钱应璞35钱应璞366
工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)第二步:生产区域布局第一步:初步的基础设计方案AWFI 的生产及贮存B溶液配制贮存区C灌装机生产区D原料上盖及控制部分成品包装材料E最终灭菌循环区工程工程F 检验和包装服务区:-办公室-实验室E-技术室检验溶液配制灌装及轧盖灭菌包装CFDB方案方案A钱应璞钱应璞工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)1普通区域人员通道2普通区域人员男更衣室3维修间洁净区划分第三步:最后总体设计4纯化水生产5蒸汽锅炉6压缩空气生产97冷却水制备8取样间98仓库办公室101110原料及暂存11非洁净区成品暂存712普通区域人员女更衣室工程工程D级区域(100000 级)13质量控制14文件管理室C 级区域(10000 级)15办公室61516注射用水生产层流区域21182729172630洁净区域贮存室17191518原料进入气闸19称量室520溶液配制室2815253121洗涤室2022双级人员气闸241523单级人员气闸222341624生产管理办公室2515灌装机26细粒装载系统27塑料盖装载系统321121314方案方案28测试与轧盖机29气闸30最终灭菌区域31检查包装区域钱应璞钱应璞工艺平面布置(续)工艺平面布置(续)1普通区域人员通道1普通区域人员通道2原料普通区域人员男更衣室2普通区域人员男更衣室3维修间3维修间包装材料物流检查人流确认4纯化水生产4纯化水生产半成品5蒸汽锅炉5蒸汽锅炉成品6压缩空气生产6压缩空气生产7冷却水制备97冷却水制备89取样间8取样间“非生产区”人流9仓库办公室98仓库办公室“非洁净生产区”人流10原料及暂存1011108原料及暂存D 级洁净区人流101111成品暂存11成品暂存12普通区域人员女更衣室7C 级洁净区人流12普通区域人员女更衣室工程工程713质量控制13质量控制14文件管理室14文件管理室15办公室15办公室61516注射用水生产1615注射用水生产62127182917洁净区域贮存室261730洁净区域贮存室21271829172618原料进入气闸191518原料进入气闸3017151919称量室19称量室52820溶液配制室20溶液配制室2551531152125洗涤室2021洗涤室283122双级人员气闸22双级人员气闸24201523单级人员气闸231522单级人员气闸242341624生产管理办公室24生产管理办公室222341625灌装机2515灌装机1526细粒装载系统26细粒装载系统27塑料盖装载系统27塑料盖装载系统321121314方案28测试与轧盖机方案28测试与轧盖机32112131429气闸29气闸30最终灭菌区域30最终灭菌区域31检查包装区域31检查包装区域钱应璞钱应璞7
药品生产厂房的结构方式洁净厂房的构件设施厂房可采用框架结构和钢结构、大跨度；气锁(Pressure cascade)框架结构的立柱影响设备的摆放（包装线）。30Pa 30Pa LLLLLLMal, Mal, 15Pa Mal, 25Pa 15Pa 15Pa L=渗透气流工程工程MAL,物流气锁MAL 物料气锁MAL,物流气锁正压式气锁梯度式气锁负压式气锁(陷阱)一般注射剂品种的生产：目的：目的：需要仔细考虑确保来自一个压差由灌装使用负压气锁时需要注意把来/充填→称量、自两个空气处置区的产品污染产品污染源的空气不向正压制粒、配制→一般控制区气流带得更为接近的风险气锁方向流动;;希望生产区不要和邻近的区→外部环境，空气由内向希望生产区不要和邻近的区产生交叉污染产生交叉污染;;外流动。30 Pa-15 Pa =15 Pa30 Pa-15 Pa =15 Pa25 Pa= Pa有些口服剂就采用这种形式。多粉尘埃区域采用这种形式。框架结构钢结构、大跨度方案方案注意：气锁室两侧的门不应同时打开。应采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。钱应璞43钱应璞44洁净厂房的构件设施(续)洁净厂房的构件设施(续)仓库的货物进出口防尘、防蚊虫设施防止昆虫和其他动物进入的设施灭灭鼠蚊板工程工灯程气囊外外叉门窗车密进密出方案方案封封条钱应璞45钱应璞46洁净厂房的构件设施(续)工艺操作环境洁净度要求中国新GMP欧洲GMP美国USA -FS 209 D包装区域的隔断33等级3等级 µm/ µm/m等级 µm/m3,500 动态AA3,5003,5001003,500 静态BB3,5003,500100350,000CC350,000350,00010000隔断3,500,000DD3,500,0003,500,000100000工程工程欧盟GMP规范对洁净级别的特点强调动态监控，标准与产品质量直接相关；关键区(高风险区)有风速及气流组织要求；关键作业采用B＋A 级(乱流百级环境下的单向流百级)；我国GMP规范只有局部层流，没有B级标准，级别标准在概念上是清楚的。只有EU-GMP对5μｍ以上的微粒有规定。方案方案高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。钱应璞47钱应璞488
药品生产洁净区域分区药品生产洁净区域分区(续)药品生产洁净区域分区的要求非无菌药品生产洁净区域分区的要求中国GMP洁净分区标准非洁净区域1万级10万级D 类区域(100,000)口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮100级+++++C 类区域(10,000)外用药品、非无菌的眼用制剂暴露工序及其直接接MB 类区域(1000)M+P工MP程工程++++++A 类区域(100单向流)非洁净区域0触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域、非无欧盟GMP 、美国USA－FS209D 洁净分区标准菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴M物料进出气闸A级C级(10,000)D(100,000)级(100)P人员进出气闸+++++露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。B级(1000)0大气压+(5Pa)MM+PMP++++25Pa(10Pa)++++0非洁净区域+++(15Pa)方案方案注意：如果没有屏障体系，洁净/无菌区域分区没有意义！钱应璞49钱应璞50药品生产洁净区域分区(续)药品生产洁净区域分区(续)无菌药品生产洁净区域分区的要求无菌药品生产洁净区域分区的要求洁净度级别非最终灭菌产品的无菌操作示例洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖C级背景下的(a)灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制高污染风险的产品灌装（或灌封）局部A级B级背景下冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运工程工程的A级直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、产品灌装（或灌封）存放以及处于未完全密封状态下的转运(b)高污染风险产品的配制和过滤无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装滴眼剂、眼膏剂、软膏剂、乳剂和混悬剂的配制、灌C级冻干过程中产品处于完全密封容器内的转运装（或灌封）B级直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理密封容器内的转运轧盖灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制C级灌装前物料的准备产品的过滤D级产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装D级方案方案直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗配或包装、灭菌钱应璞51钱应璞52无菌药品生产厂房工艺平面设计药品生产洁净区域分区(续)B+A的概念无菌药品生产的基本组成要素汽化双氧水发生器A、B、C、D区域划分原则，国际上仅用于无菌药品，清洗无菌操作尤其是非最终灭菌方法(无菌灌装法)生产的无菌药品。与除混合干热灭菌热原灌装玻璃瓶冻干机A级区域为高风险点所处的保护区域，例如无菌药品的产品组织细胞无菌检查灌装区域；工程工蒸汽灭菌程隔离技术A级区域洁净度测试状态为动态100级，气流为单向流终端灭菌设备产品其他，区域内有空气流速度的要求；物料与设备B级区域即为已广泛使用的1万级概念中的无菌1万级，纯蒸汽系统但洁净度的测试状态为动态测试；注射用水系统B级区域概念仅限于非最终灭菌方法生产无菌药品；水处理纯蒸汽发生器由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖间，饮用水注射用水制备并有措施防止所产生的微粒对其它区域的污染。从制药工程角度看，目前B级区域目前还没有设计规范方案方案纯化水用于非无菌操作支持，工程设计和实施过程中的可变因数较多。钱应璞53钱应璞549
无菌药品生产厂房工艺平面设计(续)大容量注射剂(软袋)工艺流程控制要点错误设计案例厂房设计不合理，增加微生物污染风险走廊10万级1万级A级废物洁具灭菌后拆包脱包脱衣工长办冻干清洁更鞋废物机房缓冲缓清洁胶塞工洁具程冲工程灭菌暂存工长办二更一更脱衣粉针容器消毒穿衣配液冻干物料处理穿无菌衣缓一更缓备件缓冲物料存胶塞存穿衣冲过滤灌装缓冲冲走前室廊电不合更更控灯洗瓶无菌格检压盖衣衣机房分装洗瓶缓干热缓冲方缓冲案缓冲冲方案走廊钱应璞55钱应璞56大容量注射剂(软袋)工艺平面设计(续)粉末分装粉针剂工艺流程控制要点Fo>8产品工艺设计建议改进思路减少配制完毕药液在灌装过程内微生物繁殖；措施改变稀配液边过滤边灌装工艺为除菌后滤液灌装的工艺。工程工程设置滤液接受室；目的主要是控制灌装期间药液内的微生物繁殖。滤液贮存区域方案方案最终灭菌产品灭菌工序设计应特别考虑避免人为差错。钱应璞57钱应璞58冻干粉针剂工艺流程控制要点产品冻干工艺过程吸附溶媒水冻结二次干燥后一次干燥（升华）冰气气隙溶质溶质溶隙溶质层板水蒸气半压塞质通道全压胶囊冰工程工程溶液冰结体溶质冻干成品干燥体导热层板ABCDE主阀。。。。主阀+冷阱+。搁板层。。。。。。。。。。。。。。。。。真空泵运行。。。。。。换热器搁板层冷阱搁板层膨胀阀？干燥箱体加热器方案方案泵真空泵冻干机系统简图钱应璞59钱应璞6010
洁净厂房的内装饰设计洁净厂房的内装饰设计(续)建筑材料与装修建筑材料与装修洁净区内所有暴露的内表面（墙壁、地面、天棚）应天棚应作密封处理，防止来自上方的污染。平整光滑、密封、无裂缝，接口严密、无颗粒物脱硬质(混凝土)；落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。软质(轻钢龙骨＋板抹灰、石膏板，彩钢板)；刚性地面水磨石，整体性好、光滑、不易起尘，易擦洗门窗工清洁；程工程洁净区内不应有难清洁的部位，货架、柜子、涂料地面设备及门应尽可能便于清洁，不得使用移动门。环氧自流坪，光滑不易起尘、耐腐蚀可擦洗；门要能紧闭、平整、简单，原则上朝洁净级别弹性地面要求高或室内方向开启；聚氯乙烯弹性塑料，光滑、不起尘、耐腐蚀可窗应无缝隙，室内与墙面平，室外窗台应向下擦洗，不耐紫外线长期照射，不耐冲击；倾斜，不积尘；墙面无菌室门窗不采用木质材料；砖墙＋涂料(乳胶漆、仿磁漆、油漆);传递窗(箱、柜、间)两边的门应连锁，密闭性排水板材(彩钢板、其他材料板)。好，易于清洁；方案方案管道、风管以及其它设施的安装应便于清洁，应避免地漏不能密封的敞口和难以清洁的表面。钱应璞61钱应璞62洁净厂房的内装饰设计(续)洁净厂房的内装饰设计(续)应急灯具工程工程圆弧角上R=50毫米下R=25毫米闭门器护栏保护墙面45度窗台不易集尘易清方案方案洁钱应璞63钱应璞64HVAC系统与工艺用水管道在洁净厂房内的安装洁净厂房工艺平面的设计确认(DQ)标准确定阶段风管OQ/PQ使用者验收URS(用户需求)使用者要求说明使用者验收(运行确认/安装工艺性能确认)FS功能说明系统验收天花板面板空气静压箱:空气静压箱:包括高效空气过滤器(HEPA),过滤器安装框采用铝合金静压箱包括高效空气过滤器(HEPA),过滤器安装框采用洁铝净合照金明设备并经过阳极阳化。过滤器通过DOP检测试验。并经过阳极阳化。过滤器通过DOP检测试验。洁净内装饰园弧条硬件设计说明IQ(安装确认)硬件验收工程工程空气输送采用铝合金孔板，并经过阳极氧化。空气输送采用铝合金孔板，并经过阳洁极净氧照化明。灯:洁净照使明用灯点:天花板:天花板:灯具外壳采用钢板烤漆制造. 能够很方便洁净的曲线轮廓:灯具外壳采用钢板烤漆制造. 能够很方便洁净的曲线轮廓:DS确认阶段的开启维护，天符花合板无采菌用生夹产心环双境层要板求。。通过阳极氧化的铝,也可采用PVC或不锈钢。的开启维护，天符花合板无采菌用生夹产心环双境层要板求。。通过阳极氧化的铝,也可采用PVC或不锈钢。工艺设计说明综合测试中墙板设计阶段洁净门:设计分部测试清洁:洁净门:清洁墙:板:墙板:建设阶段回风格珊中墙板:5mm夹心钢板，表面光洁处理。洁净门采用经过阳极氧化电度中墙板:5mm夹心钢板，表面光洁处理。洁净门采用经过阳极氧化电度DQ(设计确认)环氧自5流mm坪钢地板面制的作清的夹采心用板不。掉纤维的清洁工具。环氧自5流mm坪钢地板面制的作清的洁夹采心用板不。掉纤维的清洁工处具理。的铝合金包裹的夹心板。处理的回铝风合金包裹的夹心板。检查和测试依据和方法洁净门审查墙板墙板结论：没有正确的URS不可能得到优秀的工程设计。制药工程洁净内装饰园弧条环氧树脂涂布:环氧树楼脂面涂土布建工厂: 方楼面土:建工厂: 案验证的流程方(V模型)案颗粒状的石英涂布于底层、第一层和第二层涂布树脂。本身设计原理和方法的可验证性，以及优秀的设计建造结果，颗粒状的石英涂布于底层、第一层和第二层涂布树脂。容易清洁，光滑平整，地面干燥，含水蒸汽量<3%清扫干净容后易涂清抹洁最，后光一滑层平环整氧，树地脂面，干厚燥度，为含水蒸汽量<3%4 mm.清扫干净后涂抹最后一层环氧树脂，厚度为4 mm.最终决定制药工艺的验证结果。这也就是QbD的原理。环氧B树RU脂SHEDCIVIL WORK钱应璞65钱应璞6611
洁净厂房工艺平面的设计确认(DQ) (续)洁净厂房工艺平面的设计确认(DQ) (续)实例无菌药品生产工艺平面确认URS最终灭菌无菌产品工艺平面确认重点已知本项目需要生产的小容量注射剂中，有部内包完成后制品灭菌工艺过程需满足完整性确认分灭菌条件不完全满足F≥8的要求的品种，客0户要求生产线即能够生产F≥8的产品，又能够要求，灭菌过程应从硬件层面保证未灭菌品不会0工程工生产F<8的产品，已程满足注册工艺核查的要0流入下一道工序（能避免差错）；求，故应将其设计为非最终灭菌方式生产加最非最终灭菌无菌产品工艺平面确认重点终巴氏消毒保险的生产线。生产过程的无菌控制设计院方案存在问题技术隐患：F<8未经消毒灭菌的物料不能进入无菌室内(例如0法规隐患：不满足《注射剂无菌保证工艺研究不应将原液罐送入无菌操作区内再过滤)；及评价的原则要求》；经过消毒灭菌处理后的物料应直接出现在无菌本设计是还未除菌过滤的药液出现在定义的无操作区内(例如无菌服灭菌处理后应直接出现方案方案菌区域内操作，如后图；在无菌操作区等)。结论：本设计只能生产最终灭菌产品，目标未达到！钱应璞67钱应璞68洁净厂房工艺平面的设计确认(DQ) (续)主要工艺操作安全隐患的工程解决方案配制及过滤将原辅料在称量室称料后，按当天生产的考虑的因素：品种进行配制，通过浓配、稀配、过滤等工序，配制未来小容量注射剂品种的多样性；药液经澄明度检查合格后送入下一工序；生产系统对品种灭菌处理的广泛适应性；完成前述工艺的无菌配制液整批在无菌滤液暂存间暂最终灭菌产品普遍接受标准是，灭菌后，最终灭工程工程存，并压入灌装室灌装，灌装前再经过一级μm除菌注射剂或其它关键设备微生物存活概率达到-610，即保证一百万个已灭菌物品或制剂中存活菌滤器除菌处理；的微生物数低于一个。吹瓶-分装-封口（BFS）建议将生产线设计为非最终灭菌（无菌分装）塑料颗粒从粒料暂存室被输送至BFS设备后立刻开＋湿热灭菌的刚柔相济式生产线！始成型、灌装和封口；以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热作为成型、灌装和封口属于高风险操作区域，操作过程除菌过滤的补充手段，这样既提高了制品的无菌-6应尽量避免人工干预，该区域处于100（A）单向空保证度（10），又能够随时满足法规变化要求方案方案气流的保护下；基本设计思路见后……。钱应璞69钱应璞70主要工艺操作(续)修改设计原理非最终灭菌无菌药品生产系统组成（ISPE概念图）吹瓶-分装-封口（BFS）塑料颗粒从粒料暂存室被输送至BFS设备后立刻开始成型、灌装和封口；工程工程湿热灭菌为增强制品的无菌保证度，在制品封口后设置一湿热灭菌工序。为在加热、灭菌和冷却过程中防止容器内的过压会使塑料软瓶变形甚至破破瓶，采用“中和”密闭容器内的过压的空气+蒸汽混合式反压灭菌方技术，以克服灭菌柜案内压力差异。方案钱应璞71钱应璞7212
小容量注射剂(BFS)工艺流程控制点问题与讨论？工程工程Qyph@ y u方案方案钱应璞73钱应璞7413
