•化学治疗(chemotherapy)：
对病原体(微生物、寄生虫等
)及恶性肿瘤所致疾病的药物
治疗的统称化学治疗。
•用于化疗的药物称为化疗药
抗微生物药物概论
分类:
抗微生物药
(antimicrobial
drugs)
抗菌药 antibacterial drugs
抗真菌药 antifungal drugs
抗病毒药 antiviral drugs
抗寄生虫药 antiprotozoal
抗肿瘤药 antineoplastic agents
机体
药物 病原体
防
治
作
用
与
不
良
反
应
体
内
过
程
致
病
作
用
抗
病
能
力
抗菌作用
耐药性
机体、药物及病原体相互作用关系
抗菌药物发展简史
• Pasteur 和 Joubert 最先认识到
微生物的产物有可能抗菌
• 1928年,Fleming发现青霉素
• 1939年Florey置备成功青霉素,
1941年治疗感染, 开辟了抗生素
化疗的新纪元
• 1935年,Domagk合成磺胺药
• 抗生素(antibiotics): 由各种微
生物(包括细菌真菌放线菌)产生
的, 能抑制其它微生物的物质
天然 由微生物合成
人工半合成 对前者结构改造后
• 抗菌药(antibacterial drugs):
对细菌具有抑制和杀灭作用的药
物
包括抗生素和人工合成药.
•杀菌药: 不仅能抑制微生物生长
繁殖,而且能杀灭之 青霉素
•抑菌药: 仅有抑制微生物生长繁
殖而无杀灭作用的药物 四环素
•抗菌谱：药物的抗菌范围
–窄谱 异烟肼
–广谱 四环素 氯霉素
•最小抑菌浓度(MIC): 在特定
环境下孵育24小时,可抑制某
种微生物出现明显增长的最低
药物浓度用于定量测定体外抗
菌活性
•抗菌药物后效应
(postantibiotic effect,PAE):
撤药以后仍然存在的抗菌效应
•化疗指数(chemotherapeutic
index,CI)
LD50/ED50或LD5/ED95
值越大表明药物疗效毒性
比越大
临床应用价值可能较高
1. 抑制细胞壁合成
–-LAs类
2. 增加胞浆膜通透性
– 氨基糖苷类通过离子吸附
– 制霉菌素结合真菌胞膜麦角固
醇
– 多粘菌素结合胞浆磷脂
抗微生物药物作用机制
转肽酶
-LAs类
3. 抑制细菌蛋白合成
–氯霉素、林可霉素和大环内酯
类作用于50S亚单位
–四环素和氨基糖苷类作用于30S
亚单位
4.影响核酸代谢
–喹诺酮类抑制DNA回旋酶
–利福平抑制RNA多聚酶
5. 影响叶酸代谢
– 磺胺类抑制二氢叶酸合成酶
– 甲氧苄啶抑二氢叶酸还原酶
1. 耐药性种类
1)固有耐药 染色体介导代代相传
• G－杆菌对青霉素、铜绿假单胞
菌对氨苄西林、链球菌对庆大
2)获得性耐药 多由质粒介导
• 耐药基因广泛转移
微生物的耐药性 Resistance of microbe
2. 耐药机制
1)产生灭活酶
• -内酰胺酶、钝化酶
2)改变靶位结构
3)降低外膜通透性
4)加强主动流出系统
第一节 -内酰胺类抗生素
• -lactam antibiotics (-LAs)
• 指化学结构中含有-内酰胺环的
一大类抗生素
–青霉素类
–头孢菌素类
–非典型-内酰胺类
• 抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、
疗效高并且品种多
内酰胺环
内酰胺酶
-内酰胺类抗生素的共性
• 药动学
• 吸收后广泛分布于全身组织,关节、
胸腔、心包液和胆汁中含量较高,
容易达到治疗浓度
• 在前列腺液、脑和眼组织液中浓
度低
• 在体内不被代谢, 以原形迅速由
肾小管分泌排出, t1/2较短
药理作用和机制
• 属于快速杀菌药
• 敏感菌
–大多数G＋球菌(链、葡)
–G＋杆菌(炭、白、破)
–G－球菌(脑、淋)
–G－杆菌(伤寒,副伤寒,百,肠,
痢)
–螺旋体(梅,幽)，放线菌
青霉素类
天然青霉素
半合成青霉素
• 基本结构均含有母核6-APA和羰
基侧链
• 母核是抗菌活性之必需
• 侧链是各药侧重之特性所在
penicillins
天然青霉素
青霉素(benzylpenicillin)
• 是青霉素G的简称
• 青霉菌培养液中提取的有机酸
• 现主要用其钠盐
• 其晶粉在室温中稳定, 几年后仍
有抗菌活性
•易溶于水, 但之后极不稳定
•室温中放置24h即大部分降解
•降解产物半抗原性增强
•应现用现配
•其剂量用国际单位U表示
•理论效价: 钠盐1670U≈1mg
药理作用及机制
• 抗菌能力很强,低浓度抑菌,高浓
度杀菌, 对宿主无明显毒性
• 敏感菌:
–G＋/－球菌
–G＋杆菌
–螺旋体
–放线菌
• 不敏感菌:
–G－杆菌
•对真菌、原虫、立克次体、
病毒等无效
• G＋球菌
–溶血性链球菌
–不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌
(医院内对其耐药金葡菌已达70-
80%)
–肺炎链球菌
–厌氧阳性球菌
• G＋杆菌
–白喉棒状
–炭疽芽孢
–厌氧破伤风
–产气荚膜
–肉毒
–放线菌
• G－球菌
–脑膜炎球菌对其高度敏感
–淋球菌耐药已相当普遍
• 螺旋体
–梅毒
–钩端鼠咬热
作用机制
1.干扰细菌细胞壁的合成
抑制PBPs
阻碍细胞壁粘肽合成
细胞壁缺损 菌体膨胀破裂
• 青霉素结合蛋白(PBPs)
–又称为胞壁粘肽合成酶(转肽
酶)
–控制细胞壁合成的关键步骤
• 细菌细胞壁维持和保护细菌正常
形态和功能
• 胞内高渗,胞壁缺损使水分进入,
菌体膨胀破裂
2. 活化细菌自溶酶系统
• -内酰胺类使细菌裂解最终有赖
于细胞壁自溶酶的活性
另外:
• 哺乳动物的细胞无细胞壁,所以
该类药物对人和动物毒性很小
• -LAs对已合成的细胞壁无影响,
因此对繁殖期细菌的作用较强
• G＋菌细胞壁的粘肽含量高(50%
以上)
•菌体内渗透压高
•青霉素对其杀灭作用强大
• G－杆菌细胞壁粘肽含量少,内
渗透压低,胞壁有外膜,青霉素
不易透过, 青霉素对其作用很
弱
临床应用
• 对敏感菌所致感染均为首选
1. 链球菌感染
• A组所致咽炎、猩红热、蜂窝
组织炎、化脓性关节炎、肺炎、
产褥热及败血症
• B组溶链、肺炎链球菌、草链
粪链所致呼吸道感染、心内膜
炎、败血症
3. 螺旋体所致感染
钩端螺旋体、梅毒(大剂量) 、
回归热等
4. G＋杆菌所致感染
破伤风、白喉、炭疽病,应与
相应的抗毒素合用
2. 脑膜炎双球菌等所致脑膜炎
药动学
•易被胃酸及消化酶破坏,不宜
口服
•通常im,吸收迅速且完全,tmax
约,重症亦可ivgtt
• Im 60万U,峰浓度6-8mg/L,给
药后6h血浓度即测不到
• T1/2约-1h
• 广泛分布于全身各部位, 肝、胆、
肾、肠、精液、关节液及淋巴液
中均大量分布
• 脑脊液中含量低,但脑膜炎时药
物容易进入
• 主要分布于细胞外液, 胞内较少
• 几乎全部以原型迅速经尿排泄,
90%经肾小管分泌排出
• 为延长青霉素作用时间,可采用
难溶制剂普鲁卡因青霉素和苄星
青霉素混悬剂或油剂
• 普鲁卡因青霉素40万U,维持24h
• 苄星青霉素120万U,维持15天
• 血药浓度低,不用于急性和重症
感染
• 轻症病人或预防感染
不良反应
毒性很低, 最常见的不良反应是过敏
反应
1. 过敏反应
– 发生率约1-10%
– 各类可能, 药疹、皮炎、血清病、
溶血性贫血多不严重,停药消失
– 过敏性休克
• 过敏性休克最严重
* 喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、
循环衰竭、血压下降、惊厥昏
迷等休克症状, 来势异常凶猛,
若不及时抢救可迅速死亡
一问二试三观察
初次使用, 或用药间隔3天以上
必须作皮肤过敏实验
避免饥饿时用药
避免滥用和局部用药 现用现配
肾上腺素解救
防治措施：
2. 赫氏反应
– 治疗梅毒、钩体或炭疽时,可
有全身不适、寒战、发热、
咽痛、肌痛、心跳加快等症
状
– 可能是大量螺旋体被杀死后
释放的毒素所引起
3.其它
– Im青霉素钾盐可产生局部
疼痛、红肿或硬结
– 大剂量钾盐或钠盐iv可引
起明显的水、电解质功能
紊乱, 尤其是在肾功能下
降病人可致高血钾或高血
钠
耐药性
• 对-LAs的耐药性已非常普遍
• 机制
1. 生成内酰胺酶(几乎所有细菌只
要接触-LAs都可产生)
– 打开内酰胺环, 抗生素失活
– 克拉维酸等内酰胺酶抑制剂成
功地用于临床, 部分改善耐药
2. 产生与-LAs结合的内酰胺酶,
药物停留在细胞膜外, 不易进入
胞内达到靶位
3. PBPs对药物亲和力降低
– 结构改变或产生新类型的PBPs
4. 细菌细胞膜对药物通透性减少
5. 细菌的药物泵出机制增强
6. 细菌自溶酶作用下降
•优点:
–杀菌作用强、毒性低、价廉
•缺点:
–不耐酸
–不耐酶
–抗菌谱窄 对G－杆菌无效
–易致过敏反应
半合成青霉素
1. 耐酸青霉素 青霉素Ⅴ
– 耐酸,口服吸收好
– 抗菌谱与青霉素相同
– 抗菌活性较青霉素弱
– 不耐酶
– 不宜用于严重感染
2. 耐酶青霉素 苯唑西林
(oxacillin) 氯唑西林
(cloxacillin)双氯西林
(dicloxacillin)
– 耐酶耐酸
– 抗菌作用不如青霉素G
– 用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感
染
– 可口服及注射给药
– 有效血液浓度维持时间较长
3. 广谱青霉素
• 耐酸不耐酶
• 对G＋/－菌都有杀菌作用
1)氨基青霉素
• 氨苄西林(ampicillin)
• 阿莫西林(amoxicillin)
• 对G+杆菌作用≤青霉素
庆大霉素＞对G—杆菌作用＞青霉素
对铜绿假单胞菌无效
2) 羧基青霉素
• 羧苄西林（carbenicillin)和替卡西林
（ticarcillin)
• 抗菌谱≈氨苄西林 对G－杆菌作用强
• 对铜绿假单胞菌和变形杆菌有效
• 对敏感的G＋菌作用不及青霉素
• 临床主要用于铜绿假单胞菌和变形杆
菌所致感染
3) 酰脲类青霉素
• 哌拉西林（piperacillin)和美洛西林
• 抗菌谱最广、作用最强、对铜绿假
单胞菌作用强大, 公认最有价值
• 对敏感菌作用均相当或强于相应的
青霉素G或氨苄西林
• 强大作用原因：
– 与铜绿假单胞菌生存所必须的
PBPs形成多位点结合
– 对细菌细胞膜穿透力强大
• 临床
– 治疗G－菌引起的严重感染
– 耐青霉素和氨苄西林尿道感染
4. 抗G－杆菌青霉素
• 美西林（mecillinam)和替莫西林
• 窄谱抗G－杆菌
• 为抑菌药
• 靶位蛋白为PBP-2
对铜绿假单胞菌无效
头孢菌素类抗生素
• Cephalosporins
• 支顶头孢子菌培养液中提取的
• 头孢菌素C水解得到母核
• 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)
• 接上不同侧链所得的半合成抗生
素
• 抗菌机制与青霉素相似
• 活性基团亦为-内酰胺环
• 抑制细菌胞壁粘肽合成
• 主要与PBP-1和PBP-3结合
• 自上世纪60年代以来,研制开发新
的头孢菌素类药物一直是抗菌药物
研究热点
• 特点
广谱、杀菌、
耐酸、耐酶
体内过程好
过敏反应少
药动学
• 吸收后能透入各组织中, 且易透
过胎盘
• 在滑囊液、心包积液中可达较高
浓度
• 第三代可至前列腺、房水和胆汁
并可过血脑屏障
•根据抗菌谱、抗菌强度、
对-内酰胺环的稳定性及对
肾脏毒性可分为四代
一代 二代 三代
头孢拉定
头孢唑啉
(cefazolin
)头孢拉定
(cefradine
)
注
射
口
服
头孢氨苄
（cefalexin)
(cefradine)
头孢呋辛
(cefuroxim
e)
头孢他定
(ceftazidi
me)头孢曲
松
(ceftriaxo
ne)头孢克洛
(cefaclor)
药理作用及临床应用
• 第一代 cefalexin cefradine
– 对G＋菌作用强于第二、三代
– 对金葡菌产生的-内酰胺酶的
稳定性优于第二、三代
– 对G－菌作用不及第二代更不
及第三代
–对G－杆菌产生的-内酰胺酶敏
感
–对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌
及厌氧菌无效
–某些品种对肾脏有一定毒性
–临床主用于耐青霉素金葡菌感
染及敏感菌所致呼吸、尿路、
皮肤及软组织感染
•第二代cefuroxime cefaclor
–抗G－杆菌及对其产-内酰胺酶
稳定性均比第一代强
–对G＋菌作用弱于第一代, 强
于第三代
–对铜绿假单胞菌无效
–对厌氧菌有作用
–肾毒性比第一代低
•临床应用
* 一般G－菌感染的首选药
* 治疗敏感菌所致肺炎、胆
道感染、菌血症及尿路感染
等
•第三代 ceftazidime ceftriaxone
–对G－杆菌明显强于一、二代
–对G－杆菌所产-内酰胺酶高度
稳定
–对G＋菌作用弱于第一、二代
–对铜绿假单胞菌和厌氧菌有作用
组织穿透力强, 体内分布广
基本无肾毒性
•临床应用
–重症耐药,特别是威胁生命的G－
杆菌感染
–严重混合感染
–多种部位的重症感染
–在一般性感染作为后防线, 不作
首选
不良反应
• 毒性较低, 常见的多为过敏反应
• 皮疹、荨麻疹
• 过敏性休克罕见
• 与青霉素有交叉过敏现象
• 第一代大剂量可损害近曲小管
三代头孢菌素和青霉素的作用
药 抗菌力 耐酶 铜绿
菌
厌氧
菌
肾毒
G＋ G－ G＋ G－
Ⅰ ＋＋＋ ＋ ＋ ＋ － － － ＋ ＋
Ⅱ ＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋ － ＋ ＋
Ⅲ ＋ ＋＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ －
penici
-llin
＋＋＋ ＋ － － － － －
其它-内酰胺类
1. 头霉素类
• 头孢西丁
– 抗菌谱及抗菌活性与第二代头
孢菌素相同
– 抗厌氧菌作用强
– 用于盆腔、腹腔、妇科需氧及
厌氧菌的混合感染
2. 氧头孢烯类
• 拉氧头孢
– 与第三代头孢菌素相似的抗菌
谱广和抗菌作用强的特点
– 对-内酰胺酶高度稳定
–脑脊液及痰液中浓度高
–维持时间长
–治疗尿路、妇科、胆道感染及
脑膜炎和败血症等
3. 碳青霉烯类
– 亚胺培南、美罗培南
– 迄今已知抗菌药物中抗菌谱最
广、抗菌作用最强
– 对-内酰胺酶极其稳定
–具有广谱、强效、耐酶甚至抑
酶的特点
3. 碳青霉烯类
– 除对军团菌及支原体无效外,
对其它几乎均有效
– 临床用于几乎所有G＋/－菌所
致重症感染
– 尤其对耐药菌所致, 可起到挽
救生命的作用
4. 单环-内酰胺类
– 氨曲南
– 对G －菌作用强大
– 对G＋菌及厌氧菌作用弱
– 耐酶、低毒
– 临床用于下呼吸道、尿道、软
组织感染、脑膜炎及败血症
NO
单-内酰胺环
5. -内酰胺酶抑制药
• 本身无或弱的抗菌活性
• 与-内酰胺酶不可逆结合
• 与-LAs合用增强抗菌作用,扩大
抗菌谱,延缓耐药
• 克拉维酸(clavulanic acid)
舒巴坦(sulbactam)
大环内酯类 (macrolides)
• 一族具有大脂肪族内酯环结构且
抗菌作用相近的抗生素
• 14环: 红霉素、甲红霉素
• 15环: 阿齐霉素
• 16环: 麦迪霉素、乙酰螺旋霉素
• 红霉素是此类药物的代表
–疗效确切
–无严重不良反应
–常用作需氧G＋菌、G－球菌和
厌氧球菌感染的首选药
– 对-LAs过敏患者用药之替代
• 第二代半合成
甲红霉素、阿奇霉素
–抗菌活性增强
–不良反应减少
– t1/2延长
–对酸稳定
–具有良好的抗生素后效应(PAE)
–广泛用作呼吸道感染的一线药物
• 细菌对MLS耐药日益加重
• Macrolides-lincomycins-streptogramins
(MLS)
• 药物对此耐药菌活性低
大环内酯类共性
• 药动学
• 吸收
– 易被胃酸破坏, 口服吸收少
– 临床一般用其肠溶片或酯化物
– 新大环内酯类不易被破坏, 生
物利用度提高
– 食物干扰红霉素吸收
• 分布
–广泛
–除脑脊液以外的各种体液组织
–可进入前列腺
–可聚集于巨噬细胞和肝脏
– 在某些组织中浓度高于血中
• 代谢和排泄
–红霉素主要在肝脏
–阿奇霉素不在肝脏代谢,而大部
分从胆汁,小部分由尿液排出
– 红霉素和阿奇霉素以活性形式
聚集和分泌在胆汁中, 部分可
经肠-肝循环被重吸收
药理作用和机制
• 抗菌谱较窄
– 对G＋菌、厌氧球菌、部分G－
菌作用强大
– 军团菌、弯曲菌、支原体、衣
原体、弓形虫及非典型分支杆
菌作用良好
– 对产酶金葡菌和耐甲氧西林金
葡菌(MRSA)亦有效
• 一般为抑菌作用,高浓度杀菌
• 不可逆地结合细菌核蛋白体
50S亚基
• 阻断转肽和mRNA位移
• 抑制蛋白质合成
• 作用结合点与林可霉素、克
林霉素及氯霉素相同或相近
• 与以上药物合用时发生拮抗
• 同时也是MLS耐药之原因
• 对哺乳动物核蛋白体几无影
响
耐药性
• 日益严重
• 本类间有交叉耐药
• 耐药机制：
1. 靶位改变(主要)
– 药物从而不能与50S亚基结合
2. 灭活酶的产生
– 红霉素脂酶及2`- 磷酸转移酶
水解内酯键,打开内酯环
3. 主动外排系统参与(“泵”)
– 化脓性链球菌肺炎链球菌产生
能量依赖性主动外排蛋白质
临床应用
• 肺炎支原体感染
• 衣原体感染
– 红霉素为妊娠期治疗泌尿生殖
系统衣原体感染一线药物
– 婴儿衣原体肺炎、新生儿眼炎
• 军团菌病
•白喉 有效改善急慢性携带者状况
• 百日咳
– 携带者治疗及密切接触者预防,
若已发病, 仅能清除鼻咽部病
原体, 而不能治疗
• 链球菌感染
–咽炎、猩红热、丹毒
–有效性与青霉素相同
• 替代青霉素用于过敏者和耐药者
不良反应
• 低毒, 很少引起不良反应
• 胃肠道反应
– 第二代以后明显降低
– 腹痛、腹胀、恶心呕吐、腹泻
• 肝损害
– 胆汁淤积为主
– 有时有肝实质损害
– 阻塞性黄疸、转氨酶增高
– 红霉素酯化物更易引起, 但其
它药物很低
– 肝功不良者禁用红霉素
• 耳毒性
– 以耳聋多见, 听力下降, 前庭
受损
– 剂量高于4g/d时易发生
– 用药1-2 w时出现
– 老年肾功能不全者几率高
• 心脏毒性
– ivgtt过快时易发生
– 心电图复极异常
– QT间期延长、心律失常、尖端
扭转型心动过速
– 出现晕厥, 严重可致死
常用大环内酯抗生素
• 红霉素(erythromycin)
– 军团菌病、百日咳、空肠弯曲
菌肠炎及支原体肺炎首选药
– 治疗厌氧菌及支原体、衣原体
所致非典型呼吸道泌尿道感染
– 常见胃肠道反应
• 克拉霉素 (clarithromycin 甲
红霉素)
– 对酸稳定, 口服吸收迅速完全
– 抗菌活性本类最强, PAE明显
– 不良反应及对P450影响低
– 首关消除明显, 生物利用度低
• 阿奇霉素(azithromycin)
– 口服吸收快, 组织分布广, 细
胞内浓度高, t1/2长
– PAE明显
– 对G－菌作用强
– 对肺炎支原体作用本类最强
• 林可霉素(lincomycin)
• 克林霉素(clindamycin)
• 作用机制与大环内酯类相同
• 不可逆结合到细菌核蛋白体50S亚基
• 抑制细菌蛋白质合成
林可霉素类
• 抗菌谱与红霉素类似
• 对各类厌氧菌强大杀灭作用
• 对G＋菌活性显著
• 所有G－杆菌、肺炎支原体
对其耐药
药理作用
• 敏感厌氧菌所致严重感染特效
• 对吸入性肺炎、肺脓肿疗效常优
于青霉素
• 需氧G＋球菌所致呼吸道、骨、软
组织、胆道感染及败血症、心内
膜炎等
• 金黄色葡萄球菌所致骨髓炎首选
临床应用
• 胃肠道反应
– 常见,口服给药比注射多见
– 长期用药可致伪膜性肠炎
• 过敏反应
– 轻度皮疹、瘙痒或药热
– 一过性粒细胞及血小板减少
• 肝损害
不良反应
• 属糖肽类抗生素
• 万古霉素(vancomycin)
• 替考拉宁(teicoplanin)
• 口服难吸收
• im致剧痛和局部组织坏死
• 只能静脉给药
万古霉素类
• 仅对G＋菌特别是球菌产生强大的
杀灭作用
• 包括敏感葡萄球菌及MRSA
• 所有G－杆菌和分枝杆菌对其耐药
药理作用
• 以高亲和力结合细菌胞壁肽聚糖前
体
• 阻断肽聚糖合成
• 细菌胞壁缺损死亡
• 对分裂增殖菌呈现快速杀灭
• 另外可抑制RNA合成
药理机制
• 适用于耐青霉素头孢菌素的G＋菌严
重感染
• 尤其在治疗MRSA感染和耐青霉素肺
炎链球菌感染特别有价值
• 对-LAs过敏的患者
• 口服给药治疗伪膜性肠炎和消化道
感染
临床应用
• 毒性较大
1. 过敏反应
– 斑块皮疹和过敏性休克
– 万古霉素快速iv时出现“红人
综合征”
• 极度皮肤潮红、斑疹、荨麻
疹、心动过速和低血压
• 可能为引起组胺释放有关
不良反应
2. 耳毒性
– 肾功能不全者或剂量过大可致
听力减退,甚至耳聋
– 停药可恢复
– 氨基糖苷类、呋塞米加重此作用
3. 肾毒性
• 肾小管损伤
4. 血栓性静脉炎、疼痛
• 静脉给药浓度不宜过高,速度不
宜过快
• 肾功能不全的病人慎用
• 用药期间监测肾功能和听力
• 避免同用有肾毒性和耳毒性的药
物
用药注意事项
