质量管理体系提升关键要素
-变更管理
348/48
简述
药品生产是依赖稳定、一致和持续可控的状态来确保
产品的质量、安全性和有效性的。一旦所建立起来的规程
、设备和工艺发生了变化，无疑会引发人们对产品质量的
担心。
但是如果能够预先对变更可能带来的影响进行充分的
评估，尽量降低风险，实施有效的变更管理，这些顾虑是
可以消除的。
349/48
目录
变更管理的实施
变更管理的常见问题
变更管理的案例分析
1
2
3
350/48
第一部分
变更管理的实施
351/48
变更的定义
变更：指任何对系统、工艺、设备、物料、
产品和程序的补充、删除或改变。
建立一个变更控制管理流程，以有效控制和管理关键岗位人员、
厂房设施、质量控制系统、生产、物料、设备、管理等变更对质
量、环境、职业健康安全带来的风险在公司可接受的程度。
352/48
变更管理的定义
任何药品生产企业都应建立、执行与药品生产过程有关的变更控
制系统，以保证产品生产的各个环节的相关变更得到及时评估与
记录，以确保产品使用于预定的用途；质量可靠，并且符合注册
标准；满足所有的法规要求。
变更管理：是提交、评估、批准、执行和回顾
变更的系统性方法。（ICH Q10 制药质量体系）
353/48
变更管理的目的
• 确保标准的权威性，防止随意变化。
• 确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引
发不期望的后果。
• 从法规角度需要进行必要的变更审批程序。
• 变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。
• 便于质量追溯，进行质量跟踪。
• 为质量信息系统提供基础信息。
354/48
变更管理的适用范围
建立变更控制管理流程有效地控制和管理变更，任何可能
影响产品质量或重现性的变更都必须得到有效控制，变更
内容包括但不限于如下所列：
355/48
变更管理的适用范围
原辅料的变更
标签和包装材料的变更
处方的变更
生产工艺的变更
生产环境（或场所）的变更
质量标准的变更
检验方法的变更
变更的适用范围
有效期、复验日期、贮存条件或稳定
性方案的变更
将
风
险
控
制
在
可
接
受
的
程
度
验证的计算机系统的变更
厂房、设备的变更
公用系统的变更
产品品种的增加或取消
清洁和消毒方法的变更
其他
变更的适用范围
356/48
变更的分类
根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度以
及变更是否影响注册、变更时限等，可以有不同的分类
方法，公司可根据自身实际情况选择适当的分类方法。
变更分类包括但不局限于如下所列：
357/48
变更的分类
主要变更
对产品关键质量特性可能
有潜在的重大影响，并需
要主要的开发工作（如：
稳定性试验、对比试验和
再验证等）已确定变更的
次要变更
对产品的关键质量特性不
大可能产生影响，亦不会
使生产工艺发生漂移，因
而无需主要的开发工作边
可批准执行变更
合理性
358/48
变更的分类
涉及注册的变更
超出目前注册文件的描述，
需要报告或报送药品监督部
门批准的变更
不涉及注册的内部变更
注册文件中无描述或在注册
文件描述的范围内，无需报
送药品监督部门批准的变更
359/48
变更的分类
永久变更
批准后将长期执行的变更
临时变更
因某种原因而做出的临时
性的改变，但随后将恢复
到现有状态
360/48
变更的处理程序
Ⅰ级变更程序（不影响注册的内部变更程序）
任何变更都应该经过如下程序：
变更申请
变更评估
变更批准
变更关闭
变更效果评估
跟踪变更的执行
361/48
变更的处理程序
（1）变更申请
变更发起人应起草一份变更申请，变更申请至少包括但不限于如下
内容：（见下页）
变更申请应首先提交变更系统管理员进行编号、登记和审核，合格后交相
关部门和人员间进行传阅和评估。
362/48
变更的处理程序
变更描述
变更理由
受影响的文件和产品
受影响的生产厂、承包商、API的接收厂和客户等
支持变更的追加文件
行动计划
变更申请人和批准人的签名
363/48
变更的处理程序
（2）变更评估
变更应由相关领域的专家和有经验的专业人员组成专家团队进行评估，由
生产、质量控制、工程、物料管理、EHS、药政法规和医学部门的人员等组
成专家团队评估变更可能带来的影响并确定应采取的行动包括是否需要进
行开发性的研究工作以确保变更在技术上的合理性。这些开发性的工作可
能包括但不限于如下内容：
稳定性研究
生物等效性研究
验证和（或）确认研究
小规模和（或）试验批生产
364/48
变更的处理程序
（2）变更评估（续）
应制定预期可接受的评估标准，并在研究方案中描述并经质量和相
关部门批准，可以使用质量风险管理系统来评估变更，评估的形式
和程度应与风险水平相适应。应评估变更是否会对注册产生影响。
不涉及注册的变更可以按照内部程序批准。涉及注册的变更应按注
册要求进行上报、审批。变更的评估结果应由相关部门和质量负责
人批准。
365/48
变更的处理程序
（3）变更批准
批准变更至少要提供如下信息：
开发性工作所产生的所有支持数据
需要的其他文件和信息
变更批准后应采取的行动（例如：修改相关文件、完成培训）
行动计划和责任分工
变更必须得到相关部门和质量部门的批准。变更如果影响到其他生
产厂、承包商、API的接收厂和客户等，则应通知外部并获得其认
可。
366/48
变更的处理程序
（4）变更执行
只有得到书面批准后，方可执行变更。应建立起追踪体系以保证变
更按计划实施。
367/48
变更的处理程序
（5）变更效果的评估
变更执行后应进行效果评估，以确认变更是否已达到预期的目的。
对于次要或明显的变更评估可以作为变更执行过程的一部分。但是
，对于影响和范围较大的变更，评估要在得到了适当数据的基础上
进行。
368/48
变更的处理程序
（6）变更关闭
当变更执行完毕，相关文件已被更新，重要的行动已经完成，后续
的评估已进行并得出变更的有效性结论后，变更方可关闭。
369/48
变更的处理程序
Ⅱ级变更程序（涉及注册的内部变更程序）
涉及注册的变更除经过内部审批外，还需通过相关市场药监部门的
批准。世界各地区或国家对于涉及注册的变更有不同的分类、注册
文件的要求和报告、备案或注册审批规定，应遵循不同地区或国家
的要求。
370/48
变更实施总结
任何影响产品质量或注册的变更应通过正式的变更程序加以控
制
变更控制系统应包括从变更申请、到执行和效果评估的全过程
所有涉及注册的变更还应通过药监部门的批准。
371/48
第二部分
变更管理的常见问题
372/48
变更管理的常见问题
1、谁来发起变更？
2、变更应评估哪些方面？
3、谁来审核批准变更？
4、何时执行变更？
5、如何进行变更效果的评估？
6、如何进行变更系统的回顾？
373/48
变更管理的常见问题
1、谁来发起变更？
变更通常由变更发生的部门发起，例如：
生产工艺、处方、设备的变更
质量标准、检验方法的变更
原辅料供应商的变更
计算机系统的变更
公用系统的变更
生产部负责
质量部负责
物料管理部负责
IT负责
工程部负责
374/48
变更管理的常见问题
2、变更应评估哪些方面？
变更评估是变更控制系统中最重要的部分，因为评估全面与否将直
接影响到变更的结果。变更通常评估下面的内容：
对产品质量的影响
质量标准
检验方法及方法验
证
稳定性研究
生物等效研究
工艺验证
杂质概况
其他
对法规的影响
是否影响注册
是否需要GMP认
证
对EHS的影响
对其他系统的影响
标签和包装
计算机化系统
培训系统
文件系统
质量协议
通用工程系统
物料管理
其他
375/48
变更管理的常见问题
3、谁来审核批准变更？
变更系统的管理员应负责变更申请文件的形式审查，即确保表格填写齐
全，内容准确，所附资料完整，符合规程要求。
各领域专家应负责评估变更对本领域可能带来的影响。例如：质量和生
产专家负责评估变更对产品质量的影响；法规专家将评估变更是否影响注
册，是否需要GMP认证；EHS专家将评估变更对EHS方面的影响，等等。
最终批准应由质量负责人和相关部门负责人批准。
376/48
变更管理的常见问题
4、何时执行变更？
对不影响注册的内部变更，在得到内部批准后即可执行变更。
对于影响注册并涉及多个市场的变更，不仅需要内部批准，还应
得到不同国家的注册批准才可执行变更。
377/48
变更管理的常见问题
5、如何进行变更效果的评估？
应对变更执行后生产的药品质量进行评估。
如果变更影响到药品的有效期，则应对变更实施后生产的药品进
行稳定性考察。
378/48
变更管理的常见问题
6、如何进行变更系统的回顾？
定期对变更系统的有效性、可操作性和规程执行的符合性进行回顾
，可通过年度质量系统回顾、管理规程定期回顾、公司内部质量审
计或管理评审等的方式进行，以持续改进变更系统。
379/48
第三部分
变更管理的案例分析
380/48
说明 流程
1、变更申请部门
填写变更申请表
申请变更
1、变更申请部门提出变更申请
填写变更申请表
2、变更影响到的相关部门
3、药事部门
否
变更是否符合法规停止实施
政府部门是
4、※
是
批准变更评估小组
否接下页
停止实施
2、变更影响到的
部门需对变更内
容进行确认
3、药事部门需对
变更内容进行法
规确认（是否符
合法规要求，是
否需要注册报批、
备案），部分变
更需由政府部门
批准
4、变更评估小组
对变更内容进行
评估，并确认变
更实施内容（如：
变更案例分析流程
381/48
说明 流程
变更是否需要研
发、验证、稳定
性考察、确定包
材样式、设备类
型等）
否
变更是否可行停止实施
是
5、质量受权人 /质量总监批准实施
6、变更申请部门实施
是
7、质量保证部
否
实施过程是否成功停止实施
是
接下页
5、质量受权人批
准变更的实施
6、变更申请部门
根据批准内容制
定详细的实施方
案，并实施
7、质量保证部对
变更的实施过程
进行监督，确保
变更的实施符合
规定
变更案例分析流程
382/48
说明 流程
8、实施后的变更
须由相关部门对
实施情况及结果
进行评估审核
※
8、相关部门评估审核
否
实施结果是否成功停止实施
是
政府部门
9、
是质量受权人/质
批准
量总监批准执行
否
停止实施1
0质量保证部
、
变更的归档、追踪、回顾
9、质量受权人批
准变更正式执行
（批准前应获得
政府部门批准）
10、质量保证部
对变更材料进行
归档，并对变更
后的内容进行追
踪及回顾，确保
变更达到预期结
果
变更案例分析流程
383/48
变更案例分析一
1、由政府批准的新地点
2、同样的设备是可用的
3、达到了设施要求
4、批量改变
5、完成工艺验证
6、清洁验证已实施
7、分析方法验证已实施
8、稳定性研究已制定计划
9、已修订主处方
10、生产许可证是可用的
11、法规批文是可用的
变
更
生
产
地
点
384/48
变更案例分析二
1、同样的设备
2、安装确认
3、运行确认
4、标准操作规程是适当的
5、预防性维护检修和时间校正表是适当的
6、使用新设备的工艺验证已制订计划
7、使用新设备的清洁验证已制订计划
变
更
生
产
设
备
385/48
2、对有影响的改变已修订包装工艺规程
3、工艺验证已完成
4、标准已修订
5、稳定性研究已制订计划
6、法规批准文件是可用的
变更案例分析三
1、对有影响的改变已修订生产工艺规程
变
更
工
艺
或
控
制
参
数
386/48
变更案例分析四
1、主处方和生产工艺规程已修订
2、包装指令已修订
3、工艺验证已完成
变
更
批
量
4、清洁验证已制订计划
5、稳定性研究已制订计划
387/48
变更案例分析五
变
更
公
用
设
施/
控
制
参
数/
软
件
1、变更需要验证
2、变更需要修订包括：
a. SOP 标准操作规程
b. Spec. 标准
c. 生产工艺规程/包装工艺规程
d.预防性维修
3、变更影响产品质量（如果是，需进行彻底的审查）
388/48
变更案例分析六
变
更
1、设计布局的变更
厂
房
设
施
2、按照标准（空调洁净系统）控制环境
389/48
变更案例分析七
1、处理指令已修订
2、原料标准已修订
3、成品标准已修订
4、按照被替代的标准要求的库存继续保留
5、符合被替代标准的库存弃用
6、验证已完成
7、改变需要进行稳定性研究
8、法规批文是可用的
变
更
原
料
（数
量、
类
型、
性
状）
390/48
变
更
包
装
材
料
变更案例分析八
1、包装指令已修订
2、包装标准已修订
3、符合被替代标准的库存继续保留
4、符合被替代标准的库存弃用
5、此包材变更是否需要稳定性研究
6、此变更需要变更包装材料的印刷
a.如果是，是否做了图片设计
b.如果是，是否修订了标准
c.、如果是，是否修订了包装指令
391/48
更
供
应
商
变更案例分析九
1、有资格的供应商
变
2、供应商归入已批准的供应商清单
3、稳定性研究已制订计划
4、法规批文是可用的
392/48
变更案例分析十
变
更
标
准
/标
准
检
测
程
序
1、标准/标准检测程序已修订
2、分析验证已完成
3、反应物、溶剂、反应柱，设备是可用的
4、法规批文是可用的
393/48
