无菌药品的GMP检查方案.ppt

下载

下载

40积分

50积分

下载

50积分

VIP价：40积分

CCD 药品认证管理中心 无菌药品的GMP检查 上海市食品药品监督管理局认证审评中心 张 华 药品认证管理中心 提纲 无菌药品及特性 无菌药品GMP管理的基本原则 无菌药品生产管理的要点 无菌药品的GMP检查要点 2010-122010-12 22 药品认证管理中心 无菌药品及特性 无菌药品 一般指没有活体微生 物存在的药品 特性  无菌  无热原或细菌内毒素  无不溶性微粒  高纯度 2010-122010-12 33 Webs 2/images/ 药品认证管理中心 实施GMP的目的 确保持续稳定地生产出合格的药品  适用于预定用途  符合注册批准要求和质量标准 最大限度减少药品生产过程中的风险  污染  交叉污染  混淆和差错 2010-122010-12 44 药品认证管理中心 确保产品质量与一致性的 控制总策略 产品质量 与一致性 质量标准 研发过程中确定产品完整特性 实施GMP （适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、 原料检测、中控检测、稳定性检测等） 参考ICH Q6A 2010-122010-12 55 药品认证管理中心 无菌药品GMP管理的基本原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的 生产应有各种特殊要求。 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培 训及其工作态度。 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精 心制订并经验证的方法及规程进行。 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式 的最终操作或成品检验。 引自EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, London, 21 September 2005 2010-122010-12 66 药品认证管理中心 无菌药品生产管理的要点 生产加工的每个 阶段（包括灭菌 前的各阶段）都 必须采取预防措 施，以尽可能降 低污染 2010-122010-12 77 药品认证管理中心 小组讨论 有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？ 有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内 毒素有影响？ 有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不 溶性微粒有影响？ 2010-122010-12 88 药品认证管理中心 无菌保证系统 定义 为保证产品无菌状态而采取的所有措施 引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S 2010-122010-12 99 药品认证管理中心 最终灭菌产品的无菌保证系统 产品设计 原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下 的控制 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需 要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔 离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序 防止已灭菌和未灭菌产品的混淆 保持产品的完整性 灭菌工艺 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、 书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、 预防人为差错、验证校验等 引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S 2010-122010-12 1010 药品认证管理中心 无菌药品的GMP检查要点 应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检 查 现场检查  了解厂房、设备、工艺、关键操作  核对相关规程和记录  记录需要进一步核实的信息 文件检查  核查验证文件  抽查相关规程和记录 2010-122010-12 1111 药品认证管理中心 小组讨论 假如你在检查一家 最终灭菌的小容量 注射液生产企业， 在洗安瓿和隧道烘 箱干热处理工序， 你会问哪些问题？ 2010-122010-12 1212 药品认证管理中心 小组讨论 假如你在检查一 家粉针剂的生产 企业，可通过观 察窗看到无菌灌 装间，你会问哪 些问题？ 2010-122010-12 1313 药品认证管理中心 小组讨论 假如你在检查一 家最终灭菌的大 容量注射液生产 企业，正在灭菌 间检查，你会问 哪些问题？ 2010-122010-12 1414 药品认证管理中心 小组讨论 2010-122010-12 1515 药品认证管理中心 厂房的检查要点 厂房布局和建造 洁净度级别的标准 关键操作区的空气流向 洁净区的压差 洁净区的清洁和消毒 环境监测（包括动态监测） HVAC系统的维护和监控 2010-122010-12 1616 药品认证管理中心 洁净度级别的标准 WHO （GMP） 美国 （209E） 美国 （习惯分类） ISO/TC （209） EEC （GMP） 中国 新版GMP A 100 ISO 5 A A B 100 ISO 5 B B C 10 000 ISO 7 C C D 100 000 ISO 8 D D 2010-122010-12 1717 药品认证管理中心 洁净度级别的标准（药品GMP2010版） A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶 的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作 台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区 域必须均匀送风，风速为 数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 2010-122010-12 1818 药品认证管理中心 洁净度级别的标准（药品GMP2010版） 洁净度 级别 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态 动态 ≥μm ≥5μm ≥μm ≥5μm A级 3520 20 3520 20 B级 3520 29 352000 2900 C级 352000 2900 3520000 29000 D级 3520000 29000 不作规定 不作规定 各级别空气悬浮粒子的标准 2010-122010-12 1919 药品认证管理中心 洁净度级别的标准（药品GMP2010版） 洁净度 级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌 （90mm） cfu /4小时 表面微生物 接触碟 （55mm） cfu /碟 5指手套 cfu /手套 A级 1 1 1 1 B级 10 5 5 5 C级 100 50 25 － D级 200 100 50 － 洁净区微生物监测的动态标准 2010-122010-12 2020 药品认证管理中心 浮游菌采样仪 MERCK MAS-100 Millipore 2010-122010-12 2121 药品认证管理中心 小组讨论 如何判断无菌药品各项生产操作所对应的 环境洁净度等级是否合理？ 2010-122010-12 2222 药品认证管理中心 小组讨论 应根据以下因素综合考虑判断  产品特性  工艺  设备 2010-122010-12 2323 药品认证管理中心 最终灭菌产品生产操作示例（药品GMP2010版） C级背景下 的局部A级 高污染风险 (1)的产品灌装（或灌封） C级 产品灌装（或灌封） 高污染风险(2)产品的配制和过滤 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装 （或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 2010-122010-12 2424 药品认证管理中心 非最终灭菌产品的无菌生产示例（药品GMP2010版） B级背景 下的A级 处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封） 、分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密 封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和 存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或 包装、灭菌 2010-122010-12 2525 药品认证管理中心 关键操作区气流方向示例 M M SCIP 灭 菌 接触部 ±20% m/s Grade”A”Grade”B” 2010-122010-12 2626 药品认证管理中心 关键操作区气流方向示例 M M SCIP 灭 菌 直接包材 接触部 ±20% m/s Grade”A” Grade”B” 操作者不能进 入Grade”A” 区域。 使之不受 操作者的 呼吸影响。 2010-122010-12 2727 药品认证管理中心 环境监测 考虑以下方面  洁净度级别  空调净化系统验证中获得的结果  风险评估 合理确定取样点的位置  污染风险分析  每个位置与工艺的关系  对人流和物流有良好理解  强调产品存在风险的区域 2010-122010-12 2828 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与 有菌的操作区未完全分开 冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无 菌区进入无菌区，带来微生物污染风险 无菌区设水池及洁具间，或设地漏 无菌区设单独的废物区 洁净区压差监控不到位  采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差 厂房有重大变更，不做确认和验证 2010-122010-12 2929 药品认证管理中心 设备的检查要点 适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 尽可能采用密闭系统 合理布置和安装 关键参数控制和记录仪表的校准 设备的确认、维护和维修 设备的清洁、消毒或灭菌  共用设备应有防止交叉污染的措施 设备应在确认的范围内使用 2010-122010-12 3030 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器 与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否 符合生产要求 灭菌和冻干设备管理不到位  温度探头或控制仪未校准  温度探头损坏维修不及时 （干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置 （干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档 未使用联动生产线，采用单机灌封 2010-122010-12 3131 药品认证管理中心 生产用水的检查要点 水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应 能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行 不应超越其设计能力 注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生 物生长 水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况 应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测 结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档 2010-122010-12 3232 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 注射用水和纯化水标准不符合药典标准  工艺用水未做微生物限度的检测 注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜 过滤法 采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物 限度，过滤的样品量不足 注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理， 不能反映系统保持65℃以上循环 未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素 2010-122010-12 3333 药品认证管理中心 生产工艺检查要点（一） 配制工序  操作区的设置和洁净度级别  配制设备的选型  配料处方  称量操作  称量记录  防止污染和交叉污染的措施 2010-122010-12 3434 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 配制工序  提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装 区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊 和HVAC系统  称量操作位置的正上方安装高效空气层流  不注意物料称量的先后顺序  整包装的物料不称量即投料  不按照规定的处方配制  称量记录不完整  操作区域受到活性炭污染 2010-122010-12 3535 药品认证管理中心 生产工艺检查要点（二） 过滤工序 过滤器的安装位置 过滤器的相关信息 过滤器完整性试验的方法 过滤前后的完整性试验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理 2010-122010-12 3636 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 过滤工序  过滤器选型不合理  过滤器的安装位置远离灌装点  采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与 无菌操作区未分隔  未记录所用过滤器的型号、来源、批号  不做完整性试验  完整性试验的合格标准设定不正确  完整性试验的方法错误  过滤后的溶液存放在开口的容器中  过滤器各品种共用或重复使用 2010-122010-12 3737 药品认证管理中心 生产工艺检查要点（三） 无菌灌装工序  关键操作区和生产设备 • 清洁、消毒或灭菌 • 动态环境的监控  无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理  生产用气体  人员的无菌操作  装量控制  培养基模拟灌装验证  无菌检验样品的取样  检查时应不能影响正常的生产 2010-122010-12 3838 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 无菌灌装工序  关键操作区空气流向为乱流，而不是层流  关键操作区不便于在洁净区外进行监控  人员的无菌操作不规范  不做或未定期做培养基模拟灌装验证  培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确  培养基模拟灌装未模拟最差生产条件  未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查  培养模拟灌装验证数据作假 2010-122010-12 3939 药品认证管理中心 生产工艺检查要点（四） 冻干工序  冻干产品的包装形式、装量  冻干产品的装载方式和装载数量  冻干工艺和曲线  冻干工艺的验证  冻干产品进出冷冻干燥室的操作  冻干机的灭菌  冻干机 • 关键参数控制和记录仪表的校准 • 管路的连接  冻干的记录 2010-122010-12 4040 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 冻干工序  不测共晶点  批量不固定  不同装量的产品同时冻干  冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置  未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺 验证  冻干工艺未经验证 2010-122010-12 4141 药品认证管理中心 生产工艺检查要点（四） 灭菌工序  生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研 究和监控  待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量  灭菌工艺条件  灭菌设备 • 关键控制参数的控制和记录仪表的校准 • 设备维护和维修  灭菌的记录  灭菌工艺的验证 • 选用的生物指示剂 • 热分布试验，找出最冷点位置  无菌检验样品的取样 2010-122010-12 4242 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 灭菌工序  无包装规格  无装载方式  未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方 式进行验证  采用留点温度计监测温度  无温度探头校准记录  验证的灭菌工艺与实际工艺不一致  未验证最差灭菌条件  设定的验证合格标准达不到无菌保证水平 （SAL）10-6  生物指示剂使用不规范 2010-122010-12 4343 药品认证管理中心 小组讨论 某企业过滤器完整性试验采 用起泡点法，SOP规定的起 泡点压力为，滤芯生产 商提供的质量证明书显示的 起泡点压力为。 现场测试时，操作人员第一 次将滤芯润湿后装入滤壳， 滤壳内没有注射用水，连接 到起泡点测试仪，显示的起 泡点压力为，第二次 测试时，滤壳内充满注射用 水，显示的起泡点压力为 请问SOP规定的起泡点压力是 否正确？哪一次测试的压 力是起泡点压力？为什么 ？ 2010-122010-12 4444 药品认证管理中心 小组讨论 水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意 蒸汽 水位 开关 探头 探头 热交换器 排气排水 腔室疏水 喷淋头 测温瓶 循环泵 排空 某企业采用水浴 喷淋式灭菌柜对 大容量注射剂进 行最终灭菌，请 问采用这种灭菌 柜进行灭菌操作 存在什么风险？ 2010-122010-12 4545 药品认证管理中心 小组讨论 参见无菌灌装的案例分析 2010-122010-12 4646 药品认证管理中心 水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意 蒸汽 水位 开关 探头 探头 热交换器 冷却水 纯化水 排气排水 腔室疏水 压缩空气 喷淋头 测温瓶 循环泵 排空 2010-122010-12 4747 药品认证管理中心 无菌检验的检查要点 无菌室及环境监控 取样计划 取样量和检验量 培养基和菌种管理 无菌检验方法 样品表面消毒处理 阳性检验结果的调查和处理 2010-122010-12 4848 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 未建立各产品的无菌检验方法  仅抄录《中国药典》“无菌检查法”附录  成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序 无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用 未对无菌检验方法进行验证 未测试培养基的灵敏度 未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验 无菌检验记录作假 无菌种分离鉴别的条件 出现阳性结果时的调查不完整 2010-122010-12 4949 药品认证管理中心 美国非肠道药物学会(PDA)注射剂无菌测试结果 试验目的：不合格的可能性(%) 试验批量：60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法 真实的不合格率 测试20支样品 不合格的可能性 测试40支样品 不合格的可能性 1％ % % 5％ % % 15％ % % 30％ % % 2010-122010-12 5050 药品认证管理中心 无菌检查的局限性 无菌的定义  理论上：无菌＝没有任何活的微生物  实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在 无法对整批产品进行100%检验  无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断 无菌检验用培养基有其局限性  只进行细菌和真菌的检验  对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长”  培养条件（如温度和时间）是有限的 我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态 2010-122010-12 5151 药品认证管理中心 无菌检验的检查要点 无菌检查的局限性 无菌检查结果合格 整批产品无菌X 整批产品无菌 无菌检查结果合格 无菌检查无污染 2010-122010-12 5252 20070523%EF%BC%8D%E6%97%A0%E8%8F%8C%E8%8D%AF%E5%93%81%E6%A3%80%E6%9F%A5%E8%A6%81%E7%82% 药品认证管理中心 无菌检查阳性结果调查案例 某大输液生产企业某日对4批产品进行无菌检查，结 果均呈阳性。经对无菌检查过程进行调查，无异常情况. 但企业在无菌检查的前一天曾经进行过灭菌工艺的微 生物挑战性试验，所用微生物指示剂为枯草芽孢杆菌,D0 值为分钟。 经对所污染的微生物进行菌种鉴别，为枯草芽孢杆菌. 企业认为，灭菌工艺已经证明能将枯草芽孢杆菌杀灭, 且对这4批产品的无菌复试结果均为阴性，因此，最终4批 产品予以放行。 请问调查是否充分？产品是否可以放行？ 2010-122010-12 5353 药品认证管理中心 物料的检查要点 物料的质量标准 物料的来源 物料的取样和检验 物料的供应商审计 物料供应商的变更 2010-122010-12 5454 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准 物料质量标准缺少鉴别和安全性指标  砷盐、重金属、细菌内毒素 重成品检验，轻物料检验  未经取样的物料贴有取样证  取样方法不规范  含量等检验未做平行试验 供应商审计流于形式，随意变更供应商 无经质量部门批准的合格供应商清单 2010-122010-12 5555 药品认证管理中心 中间产品的质量控制 无菌药品应特别注意监控中间产品微生物 和细菌内毒素污染情况 已配制的中间产品含量检测极为关键 澄清度检查 可见异物检查  应100％检查  可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进 行培训 2010-122010-12 5656 药品认证管理中心 人员的检查要点 人员的培训 人员的卫生习惯 体检档案和汇总 洁净区内人员的工作服及穿着 无菌操作 2010-122010-12 5757 药品认证管理中心 无菌更衣程序验证 2010-122010-12 5858 药品认证管理中心 国内企业常见缺陷 无菌工作服穿着不规范 未对无菌更衣进行监控 无菌操作不规范 2010-122010-12 5959 药品认证管理中心 无菌药品检查要点小结 防止微生物、热原或 细菌内毒素、微粒污 染  厂房  设备  生产工艺  无菌检查  物料和中间产品  人员 2010-122010-12 6060 药品认证管理中心 推荐资料 2010-122010-12 6161 药品认证管理中心 联系方式 E-mail: zhanghua@ 电话：021-63867850 2010-122010-12 6262