CsA在肾移植中的使用方法及选择.ppt

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2008博鳌·肾移植高峰会  中华医学会器官移植分会  中华医学会泌尿外科学分会肾移植学 组 2008博鳌·肾移植高峰会 高居忠教授 陈 实教授石炳毅教授 2 2008博鳌·肾移植高峰会 讨论 修改 通过  《肾移植技术操作规范》  《中国活体供肾移植指南2008版》  《环孢素在肾移植中应用指南》 形成 《“活体供肾移植”博鳌会议共识》 《环孢素在肾移植中的应用专家共识》 3 CSA在肾移植中的应用专家共识 背景  自从1978年CsA成功地应用于临床肾脏移植 以来，全世界的器官移植进入了CSA时代  作为免疫抑制剂的基石，CSA的合理使用为 提高移植物和移植受者长期存活做出了不可 磨灭的贡献 5 《共识》概况  依据  CSA临床应用的大量循证医学证据 国内的应用经验和实际情况  参与制定的专家 中华医学会器官移植学分会和泌尿外科学分会肾 移植学组召集全国部分肾移植中心的20位专家  目的 在中国人群的肾移植免疫抑制中合理使用CSA 6 《共识》主要内容  CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度  药物剂量需要调整的情况及处理  肾移植中CNI的选择  CsA不良反应  CsA的药物相互作用 7 初始剂量  初始剂量：5~10mg/kg·d，分2次给药  此后，CSA剂量根据血药浓度及病人情况进 行调整 8 使用方法和联合用药方案  使用方法 推荐CSA与其它免疫抑制剂联合应用，以有效 预防急性排斥反应，减少药物毒副作用  常用联合用药方案  CSA＋MMF＋皮质类固醇  CSA＋AZA+皮质类固醇  CSA＋咪唑立宾＋皮质类固醇  CSA＋西罗莫司＋皮质类固醇 9 CsA在肾移植中的目标浓度 中国肾移植中心肾移植术后常用免疫抑制方案及目标浓度 注：表中的推荐目标浓度仅供参考，需结合临床。 方案 目标谷浓度 （C0）ng/mL 目标峰浓度 （C2）ng/mL CsA+MMF+PED M1 200~350 M1 1000~1500 M2~3 150-300 M2~3 800~1200 M4-12 100-250 M4-12 600-1000 >12M >50 >12M >400 10 肾移植中调整CsA目标浓度的依据  依据患者的不同情况进行个体化调整  依据移植时间的推移而逐渐降低 11 提高、降低CsA目标浓度的情况  下列情况下可适当提高CSA目标浓度 二联方案时CSA目标浓度应高于三联方案 免疫高危病人  如HLA错配率高、高PRA水平状态或再移植等  下列情况可适当降低CSA目标浓度  CSA与SRL合用 出现CSA相关性药物毒副作用 老年受者 12 CSA血药浓度检测指标  谷浓度(C0)检测  服药后2小时浓度检测（C2）  当使用微乳化制剂时，C2与CSA暴露的曲线 下面积（AUC）具有较好的相关性 13 CSA血药浓度检测方法  推荐检测方法  FPIA、高压液相  C2监测的采血时间 用药后2小时±15分钟，误差少于10% 14 术后早期的C2监测  移植后第一个月每周1-2次，以后酌情减少 检测频率  CSA吸收异常者可增加检测时间点（如C0、 C4、C6或者简化AUC），以帮助区分低吸收 或延迟吸收 15 维持期患者的C2监测  移植后第1年 建议每月监测C2 1次  移植后第2-5年 每年监测C2 4-6次  药物治疗、药物配伍变动及机体状态等多种 情况均可能影响CsA代谢，从而改变C2与 AUC关系，此时应增加监测C2次数 16 《共识》主要内容  CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度  药物剂量需要调整的情况及处理  肾移植中CNI的选择  CsA不良反应  CsA的药物相互作用 17 需要进行药物剂量调整的人群  移植后早期CsA低吸收和延迟吸收患者  儿童  老年人  移植肾功能延迟恢复（DGF）患者 18 移植后早期CsA低吸收和延迟吸收患者的管理  CsA低吸收和延迟吸收发生率 移植早期10%~20%肾移植患者可能出现CsA低 吸收或延迟吸收  CsA低吸收和延迟吸收的危险因素 糖尿病 肝损害 需要透析治疗的急性肾小管坏死 影响肠道运动的全身疾病 某些药物 19 移植后早期CsA低吸收和延迟吸收患者的管理  CsA低吸收和延迟吸收的表现 低吸收患者吸收的过程正常，CsA峰浓度出现在 C2水平，但是峰值和AUC均较低 延迟吸收的达峰时间推迟，但其AUC可能在正 常范围内 多数患者在移植后一个月可恢复正常吸收模式 20 CsA低吸收和延迟吸收患者的处理  早期识别可能导致CsA低吸收和延迟吸收的 危险因素，及时予以纠正  如怀疑发生低吸收和延迟吸收，增加监测时 间点或简化AUC测定进行区分  低吸收者可考虑增加CsA剂量和/或其它免疫 抑制剂的剂量或调整免疫抑制方案  延迟吸收者可能获得足够AUC暴露，不需特 殊处理，如暴露不足，参考低吸收者的处理 方法 21 儿童使用CsA时的剂量调整  儿童的体表面积与体重的比值要高于成年人， 有研究证实儿童的给药剂量按体表面积计算 比按体重给药更有利  按体重给药时，单位体重剂量要略高于成人 22 老年人使用CsA时的剂量调整 老年人 肝脏代谢功能↓ 免疫状态↓ 老年人的CsA剂量应略低 23 移植肾功能延迟恢复（DGF）患者的CSA应用  CSA的肾毒性限制了其在DGF发生时的足量应用  目前提倡的策略：  诱导治疗联合采用小剂量CsA或延迟使用CsA的三联免疫 抑制方案  增加其它免疫抑制剂用量，如完全不用CsA可能增加急 性排斥反应发生率 24 《共识》主要内容  CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度  药物剂量需要调整的情况及处理  肾移植中CNI的选择  CsA不良反应  CsA的药物相互作用 25 优先选用CSA的情况  糖尿病及糖尿病高危人群  丙型肝炎病毒感染（HCV+）的肾移植受者  从他克莫司转换为CsA  其他原因 26 糖尿病及糖尿病高危人群  移植后糖尿病（PTDM）是移植受者重要的 并发症 糖尿病患者移植肾失功和受者死亡的危险性显 著增加 免疫抑制药物包括皮质类固醇、CNIs都与PTDM 直接相关 在现有的CNIs中，CSA对血糖的影响相对较小 27 糖尿病及糖尿病高危人群  调整免疫抑制治疗方案是控制PTDM的关键 措施 推荐移植后皮质类固醇快速减量或尽早撤除 使用他克莫司者，如果高血糖持续存在，可考 虑以CsA替换 若血糖仍不能良好控制，也可考虑停用CNI，选 用其他治疗方案 28 丙型肝炎病毒感染（HCV+）的肾移植受者  实验证明，CsA可以 抑制丙型肝炎病毒RNA的复制 提高干扰素对丙型肝炎的治疗效果  HCV+患者的PTDM发病率高于HCV-的患者  可考虑首选CsA作为基础免疫抑制剂 29 从他克莫司转换为CsA的其他原因  无法耐受他克莫司不良反应的患者  使用他克莫司出现吸收不良的患者 30 《共识》主要内容  CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度  药物剂量需要调整的情况及处理  肾移植中CNI的选择  CsA不良反应  CsA的药物相互作用 31 常见的CsA不良反应  许多与CSA有关的副作用呈剂量依赖性  常见的副作用： 肾功能障碍 高血压 神经系统症状（震颤、头痛） 消化道症状（厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻） 牙龈增生 肝功能障碍 高脂血症 32 肾移植受者发生CSA肾毒性的危险因素  高龄  CsA血浓度过高  合用肾毒性药物  既往肾损伤 33 《共识》主要内容  CsA在肾移植中的使用方法和目标浓度  药物剂量需要调整的情况及处理  肾移植中CNI的选择  CsA不良反应  CsA的药物相互作用 34 CsA药物相互作用的机制  多种药物通过抑制或诱导涉及CsA代谢的酶， 特别是细胞色素P450来增加或降低血浆或全 血中CsA水平 35 药物相互作用  降低CsA水平的药物 巴比妥酸盐 卡马西平 奥卡西平 苯妥英 萘夫西林 磺胺二甲嘧啶静脉注射剂 利福平 奥曲肽 普罗布考 奥利司他 贯叶连翘 噻氯匹定 磺吡酮 特比萘芬 波生坦 36 药物相互作用  增加CsA水平的药物  大环内酯类抗生素（如： 红霉素、阿齐霉素和克 拉霉素）  酮康唑  氟康唑  伊曲康唑  伏立康唑  地尔硫卓  尼卡地平  维拉帕米  甲氧氯普胺 口服避孕药 达那唑 甲泼尼龙（高剂量） 别嘌醇 胺碘酮 胆酸和衍生物 蛋白酶抑制剂 伊马替尼 秋水仙碱 37 药物相互作用  CsA与具有肾毒性协同作用的其它药物一起使用时 应谨慎  氨基糖苷类抗生素（包括庆大霉素、妥布霉素）  两性霉素B  环丙沙星  万古霉素  甲氧苄啶（+磺胺甲噁唑）  非甾体抗炎药（包括双氯芬酸、萘普生、舒林酸）  美法仑  组胺H2受体拮抗剂（如西咪替丁、雷尼替丁）  甲氨喋呤 38