二甲双胍(格华止®)
—2型糖尿病的基础用药
中国人民解放军总医院内分泌科 杨国庆
2008ADA/EASD糖尿病管理共识：
新诊断患者的第一步治疗,并贯穿始终
一经诊断：
生活方式干预
+
二甲双胍
生活方式干预+二甲双胍
+
基础胰岛素
生活方式干预+二甲双胍
+
磺脲类a
生活方式干预+二甲双胍
+
强化胰岛素
第二步第一步 第三步
生活方式干预+二甲双胍
+
吡格列酮
•无低血糖
•水肿/CHF
•骨质流失
生活方式干预+二甲双胍
+
GLP-1激动剂b
•无低血糖
•体重下降
•恶心/呕吐
生活方式干预+二甲双胍
+
吡格列酮
+
磺脲类a
生活方式干预+二甲双胍
+
基础胰岛素
首选：充分验证的核心治疗
注：每次就诊时强调生活方式干预，且每3个月检测1次HbA1c，直至HbA1c<7%，其后至少
每6个月检测1次。如果HbA1c≥7%应该改变干预方式。
a 除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物。
b缺乏明确的安全性临床资料。
DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes , 32:1–11.
次选：尚未充分验证的治疗
2007年新版中国指南口服降糖药治疗流程:
二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药
中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.
饮食、运动、控制体重
+
二甲双胍
加用以下药物中的一种或多种：
噻唑烷二酮类、
磺脲类或格列奈类（两者之一）、
α-糖苷酶抑制剂
加用胰岛素
3个月后HbA1c>%
3个月后HbA1c>%
超重/肥胖患者（BMI≥24）
饮食、运动、控制体重
+
以下药物中的一种或多种：
二甲双胍、
噻唑烷二酮类、
磺脲类或格列奈类（两者之一）、
α-糖苷酶抑制剂
加用胰岛素
3个月后HbA1c>%
非超重患者（BMI<24）
治疗2型糖尿病的关键因素
• 纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足
• 全面控制血糖：空腹和餐后
• 体重的控制
• 防治并发症
2型糖尿病的发病机制
Michael Stumvoll,et 2005; 365: 1333–46.
糖输出
胰岛素
糖尿病基因
脂肪因子
炎症
高血糖
游离脂肪酸
其它因素
B细胞
功能障碍
糖摄取脂肪分解
胰岛素抵抗
脂肪酸 血糖
胰岛素抵抗和胰岛素分泌的关系
脂肪细胞 脉管系统
肥胖
脂肪因子 游离脂肪酸 炎症
胰岛素抵抗
胰岛 Β细胞功能代偿 Β细胞功能衰竭
正常 提高 下降
β细胞分泌
胰岛素
正常 正常或糖耐量异常 糖尿病血糖
2型糖尿病与胰岛素抵抗
和胰岛素分泌减少显著相关
0
1
2
3
4
5
6
7
8
正常 肥胖 IGT 2型糖尿病
S
I
SI：胰岛素敏感指数（min-1* mU
-1
* L
-1) ；
AIRg：急性胰岛素分泌反应（mU* L
-1 * min
-1 )
DI：处理指数，用于评价AIRg是否足以代偿胰岛素抵抗
洪洁 宁光 等. 中华医学杂志 2003; 83(22):1952-56
0
1
2
3
正常 肥胖 IGT 2型糖尿病
D
I
0
1
2
3
正常 肥胖 IGT 2型糖尿病
A
IR
g
胰岛素抵抗;
Ins分泌功能降低
(约54%)
胰岛素抵抗;
Ins分泌功能正常
(约29%)
胰岛素敏感;
Ins分泌功能正常
(约1%)
胰岛素敏感;
Ins分泌功能降低
(约16%)
新发2型糖尿病:胰岛素抵抗广泛存在
Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.
圣安东尼心脏研究 n=195/1,734
83%
二甲双胍(格华止)的作用机制:
针对2型糖尿病的病理生理
DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40
高血糖
胰腺
肝脏 肌肉
胰岛素分泌受损
- +
二甲双胍
提高葡萄糖输出
降低葡萄糖摄入
-二甲双胍(格华止)有效改善胰岛素抵抗
0
10
20
30
40
Wu
1990
Shepherd
1994
Hother-Nielsen
1989
Jepessen
1994
Inzucchi
1998
DeFronzo
1991
Prager
1986
Reaven
1992
Johnson
1993
Nosadini
1987
胰
岛
素
引
发
的
机
体
葡
萄
糖
摄
取
增
加
量
%
Groop
1989
Riccio
1991
McIntyre
1991
～15%
～20%
～25%
～30%
～40%
DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40
治疗2型糖尿病的关键因素
• 纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足
• 全面控制血糖：空腹和餐后
• 体重的控制
• 防治并发症
HbA1c
FPG PPG
血糖控制目标
• IDF亚太区指南:
• HbA1c<％
• ADA 2008年诊疗标准:
• HbA1c<％（如无明显低血糖则尽量降至正常 <6%）
• 2007版中国2型糖尿病诊治指南:
• HbA1c<％
Asian Pacific Recommendations 4th Edition 2005
Diabetologia (2008) 51:8–11.
中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.
控制空腹血糖+餐后血糖
推动A1C治疗达标<%
良好 一般 差
血糖
（mmol/L）
空腹 ≤ ＞
非空腹 ≤ ＞
HbA1c(%) ＜ ＞
血糖控制目标及状态分类
中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.
肝脏胰岛素抵抗：
肝糖输出增加致空腹高血糖
DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.
2 mg/kg/min
正常胰岛素作用：
抑制肝糖输出
mg/kg/min
胰岛素作用受损：
肝糖输出抑制不充分
产生
产生
肝脏脂肪增加
正常
2型糖尿病
血糖5 mmol/L
(90 mg/dL)
血糖10 mmol/L
(180 mg/dL)
空腹高血糖：肝糖产生增加
DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.
空腹血浆葡萄糖空腹血浆葡萄糖(mmol/L)(mmol/L)
空腹血浆葡萄糖空腹血浆葡萄糖(mg/dL)
对照
T2DM
r=
P<肝
糖
产
生
(m
g/
kg
•
m
in
)
00 100100 200200 300300
1010 1515
00
55
00
78
Mitrakou A et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.
葡萄糖产生速度
g/
5
h
胰岛素不能有效抑制肝糖产生导致餐时胰岛素需求增加
葡萄糖餐后肝糖输出未被抑制：
餐后血糖升高的原因之一
葡萄糖消失速度
100
50
0
75
正常 糖尿病
其它组织
尿液
正常 糖尿病
肝糖产生
100
50
0
来自于口服葡萄糖
的葡萄糖量*
2020
P< P<
75
98 96
1818
二甲双胍(格华止)降糖机制全面，疗效有保证
Féry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233.
DeFronzo RA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-1301.
Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002;137(1):25-33.
Kirpichnikov D, et al.. In Molecular and Cell Biology of Type 2 Diabetes and its Complications. 1998;14:161–163
二甲双胍
• 减少肠内葡萄
糖吸收
• 提高活性GLP-1
水平
改善胰岛素敏感性
改善β细胞对葡萄
糖的应答
通过抑制糖异
生和糖原分
解，降低肝糖
输出
提高外周组织
葡葡萄糖利用
降低游离脂
肪酸水平
降低基础肝糖输
出以达到减低空
腹血糖
降低餐后血糖
降低餐后血糖
降低血糖
二甲双胍(格华止)有效控制空腹血糖
Holman RR., et al. N Engl J Med. 2008; 359(15):1577-1589.
格华止每日剂量格华止每日剂量(11(11周周))
500500
(n=73)(n=73)
10001000
(n=73)(n=73)
15001500
(n=76)(n=76)
20002000
(n=73)(n=73)
††
**
‡‡
‡‡
-27-27
-39-39
-49-49
-86-86
-100-100
-80-80
-60-60
-40-40
-20-20
00
25002500
(n=72)(n=72)
-70-70
‡‡
平
均
空
腹
血
糖
较
基
线
时
降
低
（
m
g/
dL
）
*P=， †P<， ‡P<
2000mg与2500mg相比，P=
二甲双胍(格华止)控制餐后血糖疗效显著
口服葡萄糖
安慰剂
二甲双胍
0 60 120 180 240 300
时间（分）
16
14
12
10
8
6
4
血
糖
浓
度
（
m
m
ol
/l
）
P<
Féry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-233.
二甲双胍(格华止)-有效的降糖效用
干预措施 预期HbA1c降低(%)
生活方式(降低体重和增加活动) 1-2
二甲双胍 1-2
胰岛素
磺脲类 1-2
格列奈类
噻唑烷二酮类
胰高血糖素样肽1类似物
α-糖苷酶抑制剂
普兰林肽
DPP-4抑制剂
DAVID M. NATHAN,et al . Diabetes , 32:1–11.
治疗2型糖尿病的关键因素
• 纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足
• 全面控制血糖：空腹和餐后
• 体重的控制
• 防治并发症
肥胖是导致糖尿病相关死亡
增加的独立危险因素
Yan et al. JAMA .2006;295:190–8.
心血管风险等级
糖
尿
病
死
亡
的
风
险
(
危
害
比
)
100
10
1
低风险 轻-中度风险 中度风险 中-高度风险 高度风险
BMI分级：
正常体重(
超重(
N=17,643
肥胖(BMI>=30kg/m2)
治疗过程中出现的低血糖和体重增加
可能提高患者死亡率
Dluhy RG, et al. N Engl J Med 2008;358:2630-3.
结果（强化 vs. 标准） ACCORD
研究结束时的中位HbA1c vs. †
死亡
全因死亡（%）
心血管死亡（%）
vs. †
vs. †
非致死性心梗（%） vs. †
非致死性卒中（%） vs.
主要的需要治疗的低血糖事件(ACCORD)，
严重低血糖(ADVANCE)（%/年）
vs. †
体重增加（kg） vs.
目前吸烟（%） 10 vs. 10
† P<
Shari Bolen, MD, et al. Ann Intern Med. 2007;147:386-399.
降糖药物中仅有二甲双胍不会增加体重
降糖药物与体重变化
有利于第一个药物 不利于第一个药物 合并效应
(95%CI)
研究数
(人数)
-2 -1 0 1 2 3 4 5
体重（Kg）的权重平均差
SU vs. Met
(RCTs≥24周)
Met+SU vs. Met
SU vs. Met
(RCTs<24周)
TZD vs. Met
SU vs.阿卡波糖
TZD vs. SU
SU vs. Met+SU
SU vs. 瑞格列奈
() 4(538)
() 9(1871)
() 8(1374)
() 6(2143)
() 5(397)
(至) 3(368)
(至) 5(1011)
(至) 10(2006)
治疗2型糖尿病的关键因素
• 纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足
• 全面控制血糖：空腹和餐后
• 体重的控制
• 防治并发症
心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因
Brea E. et al. Drabeces Care. 2000；23：1119-1123
N=5818 随访10年
总死亡病例 n=2328
(974/2328)
降糖药物与CVD的循证医学证据
*心肌梗死降低了91%，但实际发生的例数非常少（1例对12例）；
**非致死性心肌梗死
UKPDS
二甲双胍
n=753
42%
36%
39%
50%
41%
25%
临床结果
糖尿病相关死亡
全因死亡
心肌梗死
(致死性/非致死性)
致死性心肌梗死
中风
(致死性/非致死性)
致死性中风
随访 (年)
UKPDS
磺脲类/
胰岛素
n=3867
10%
6%
16%
6%
↑11%
↑ 17%
STOP-NIDDM
阿卡波糖
n=1429
-
-
91%*
-
-
-
Proactive
吡格列酮
n=5238
-
-
4%
17%**
-
19%
-
Dream
罗格列酮
n=5269
↑20%
9%
-
↑78%**
－
↑40%
-
3
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet, 1998 // Lancet 1998; 352: 837–53 //
JAMA. 2003;290:486-494 // Lancet 2005; 366: 1279–89 // Diabetes Care. 2008 May;31(5):1007-14
二甲双胍(格华止)保护大小血管的作用机制
大血管机制 小血管机制
↓脂肪过多
↓胰岛素抵抗
↑纤维蛋白溶解
↓斑块脂质的沉积
改善血脂谱
↓氧化应激
↓炎症
改善内皮功能
↓AGE
↓高血糖
（糖毒性）
改善毛细血管/
微循环功能
Bailey CJ, et :The Gold Standard. A Scientific Handbook:P136.
英国前瞻性糖尿病研究
从1977年至1997年，长达20年的强化干预试验
• 在1977至1991年，征募了5,102 名新诊断为2型糖尿病的患者
• 中位随访年，范围为6 – 20年
• 结果在1998年的EASD巴塞罗那大会上公布
从1997年至2007年，长达10年的试验后续监测
• 每年随访试验生存人群
• 头5年是基于临床的监测
• 后5年是基于调查问卷的监测
• 结果在2008年EASD罗马大会上公布
中位总体随访时间为年，范围为16 – 30年
Holman RR et al. . N Eng J Med 2008; 359:1577
二甲双胍
-UKPDS证明具有大血管保护作用
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet 1998; 352: 854–65
糖尿病相关终点事件 32% 7% NS
糖尿病相关死亡 42% 20% NS
全因死亡 36% 8% NS
心肌梗死 39% 21% NS
二甲双胍 磺脲类/胰岛素
危险变化 p值 危险变化 p值
强化 (二甲双胍) vs. 常规血糖控制
HR (95%CI)
危
害
比
任何糖尿病相关终点
事件数
任何糖尿病相关终点的危害比
Holman RR et al. . N Eng J Med 2008; 359:1577
心肌梗死的危害比
(致死或非致死性心肌梗死或猝死)
强化 (二甲双胍) vs. 常规血糖控制
HR (95%CI)
危
害
比
心肌梗死
事件数
Holman RR et al. . N Eng J Med 2008; 359:1577
全因死亡的危害比
强化 (二甲双胍) vs. 常规血糖控制
HR (95%CI)
危
害
比
全因死亡
事件数
Holman RR et al. . N Eng J Med 2008; 359:1577
中位试验后随访年后
集合终点 1997 2007
任何糖尿病相关终点 RRR: 32% 21%
P:
微血管疾病 RRR: 29% 16%
P:
心肌梗死 RRR: 39% 33%
P:
全因死亡 RRR: 36% 27%
P:
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
早期二甲双胍治疗的后续效应
Holman RR et al. . N Eng J Med 2008; 359:1577
结 论
• 早期二甲双胍强化血糖控制带来的心血管获益
可持续至随机化干预后10年
• 尽管强化治疗组与常规治疗组间的血糖控制差
异在早期就消失了，但患者的获益持续存在，
即“后续效应”
• 在超重患者中，二甲双胍治疗后的持续获益显
而易见
Holman RR et al. . N Eng J Med 2008; 359:1577
二甲双胍作为基础用药,多种药物联合使用
高血糖控制的联合治疗
——胰岛素联合二甲双胍
2型糖尿病较理想的治疗
——胰岛素联合二甲双胍
改善β细胞
功能
纠正胰岛素
作用障碍
HBA1c
•恢复胰岛素分泌 •↑胰岛素敏感性
•↓肝脏葡萄糖异生
胰岛素联合二甲双胍
注：TZD由于增加水钠储留的风险，在欧洲不被批准与胰岛素联用。
胰岛素
• 补充缺乏的胰岛素
二甲双胍
• 改善胰岛素抵抗
更有效降低血糖
减少胰岛素用量，降低低血糖风险
降低大血管并发症的风险，减少死亡率
有效控制体重
强化降糖过程中出现的低血糖和体重增加
可能提高患者死亡率
Dluhy RG, et al. N Engl J Med 2008;358:2630-3.
† P<
结果（强化 vs. 标准） ACCORD ADVANCE
研究结束时的中位HbA1c vs. † vs. †
死亡
全因死亡（%）
心血管死亡（%）
vs. †
vs. †
vs.
vs.
非致死性心梗（%） vs. † vs.
非致死性卒中（%） vs. vs.
主要的需要治疗的低血糖事件(ACCORD)，
严重低血糖(ADVANCE)（%/年）
vs. † vs.
体重增加（kg） vs. vs. †
目前吸烟（%） 10 vs. 10 8 vs. 8
二甲双胍与胰岛素联合
在确保同等降糖的同时减少低血糖风险
2
0
1
2
胰岛素 胰岛素
低
血
糖
发
生
数
（
/患
者
-月
）
+二甲双胍
P<
7
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
胰岛素 胰岛素+二甲双胍
H
bA
1c
（
%
）
治疗前 治疗后 *P<
* *
Strowig SM, et al. Diabetes Care. 2002. 25:1691–1698.
二甲双胍与胰岛素联合
显著降低胰岛素用量，有效控制体重
Strowig SM, et al. Diabetes Care. 2002. 25:1691–1698.
107
0
20
40
60
80
100
120
140
160
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
胰岛素 胰岛素+二甲双胍
体重（kg） 胰岛素用量（IU/天）
*
*
*
*P<
二甲双胍与胰岛素联合
有效控制体重，优于其他联合方案
Yki-Jarvinen H. Diabetes Care 2001;24: 758-67
胰岛素初始治疗
之前曾接受胰岛素治疗
体
重
增
加
（
kg
/下
降
1%
的
H
bA
1c
）
MET SU+MET SU MET SU TZD
+ 胰岛素
二甲双胍与不同的胰岛素合用
二甲双胍+连续胰岛素输注
• 改善血糖波动，显著减少31％胰岛素剂量
Yu et al. Diabetes. 1999;48:2414-21
二甲双胍 二甲双胍
胰岛素剂量减少
31%
血
糖
胰
岛
素
（
U
/d
）
二甲双胍+4段胰岛素治疗
• 显著减少胰岛素剂量，不影响体重，更好地降低A1c
Aviles-Santa et al. Ann Intern Med 1999;131:182-8
胰岛素+二甲双胍（n=21）
胰岛素+安慰剂（n=22）
P=
P=
P= P=
减少29％胰岛
素用量
胰岛素（U/d） 体重（Kg） HbA1c（%）
25
20
15
10
5
0
-5
二甲双胍+睡前中效胰岛素
• 显著降低HbA1c，不影响体重
Hannele Yki-Jarvinen et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396
HbA1c% 体重改变 Kg
月 月
+ Met
+ 早餐前Ins
+ Gly
+ Met+Gly
二甲双胍+睡前中效胰岛素
• 显著减少低血糖发生
Hannele Yki-Jarvinen et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396
生化低血糖：<
* *
*
*
*
*与二甲双胍组相比， P<
症状性低血糖（次/人）
生化低血糖（%）
+二甲双胍 +优降糖 +优降糖+二甲双胍 +早餐前胰岛素
4
3
2
1
0
HOME试验：二甲双胍+强化胰岛素治疗
• 背景：所有降糖药中, 只有二甲双胍可以减少发病
率和死亡率
• 研究者假设：T2DM长期用二甲双胍联合胰岛素强化
治疗,有持续改善代谢的作用,因此能降低心血管事
件发生率
Kooy, A., et al. The 67th Annual Scientific Sessions of ADA. Abstract Number: 0578-P.
HOME试验：二甲双胍+强化胰岛素治疗
• 胰岛素或联合二甲双胍治疗的2型糖尿病：390例
• 平均：年龄 61yr，病程13yr，BMI：30， A1c ：%
• 随机双盲对照分组
• 胰岛素2段或4段＋安慰剂：194例
• 胰岛素2段或4段＋二甲双胍（中位剂量2163mg）：196例
• 终点
• 16周：血糖控制情况
• 48月：心血管事件和死亡率
Wulffele MG et al. Diabetes Care 2002;25: 2133-40
HOME试验：二甲双胍+强化胰岛素治疗
• 全面改善血糖控制
Wulffele MG et al. Diabetes Care 2002;25: 2133-40
治
疗
16
周
时
血
糖
与
基
线
比
较
的
差
值
（
m
m
ol
/L
）
0
-1
-2
-3
空腹 早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后 睡前
与安慰剂组相比：P< 胰岛素+安慰剂
胰岛素+二甲双胍
胰岛素(IU/day)
P=
HbA1c（%）
P=
体重（kg）
P=
低血糖
（次/月/人）
P=
安慰剂
二甲双胍
2
1
0
-1
6
4
2
0
-2
-4
-6
-8
HOME试验：二甲双胍+强化胰岛素治疗
• 改善血糖控制同时降低体重，减少胰岛素用量
Wulffele MG et al. Diabetes Care 2002;25: 2133-40
HOME试验：二甲双胍+强化胰岛素治疗
• 显著降低胆固醇和LDL－C水平
Wulffele MG et al. Diabetes Care 2002;25: 2133-40
P= P=
mmol/L
安慰剂
二甲双胍
2007年ADA年会上公布的
随访年的结果显示：
39%
（P=）
二甲双胍(格华止)与胰岛素联合,
可使大血管并发症风险进一步
Kooy, A., et al. The 67th Annual Scientific Sessions of ADA. Abstract Number: 0578-P.
结 论
• 中外指南推荐的首选用药
• 全面控制血糖
• 直击病因,控制体重,改善胰岛素抵抗
• 心血管保护,减少糖尿病并发症，减少死亡率
二甲双胍与胰岛素联合使用:
• 更有效降低血糖
• 减少胰岛素用量，降低低血糖风险
• 降低大血管并发症的风险
• 有效控制体重
谢 谢!
