目 录 前 言.........................................................................................................................................4 第一章 适用范围.....................................................................................................................5 一、药品的定义........................................................5 二、药品注册..........................................................5 三、本指南适用范围及覆盖商品..........................................5 四、本指南涉及的商品海关税则号及商品名称..............................5 第二章 我国药品出口基本情况概述.................................................................................7 第一节 我国医药产业概述...............................................................................................7 一、产业规模..........................................................7 二、生产情况..........................................................9 三、进出口情况........................................................9 四、主要特点.........................................................10 第二节 全球药品市场概况.............................................................................................11 一、全球药品销售稳定增长.............................................11 二、药品国际贸易快速增长.............................................12 三、全球药品市场集中度较高...........................................12 四、跨国制药巨头研发投入巨大.........................................14 五、专利药对制药企业的发展至关重要...................................15 六、全球医药资源的争夺日趋激烈.......................................16 第三节 我国药品进出口概况.........................................................................................16 一、中国药品国际贸易增长迅速.........................................16 二、西药产品是我国药品出口的主体.....................................18 三、国内药品主要出口省份分布.........................................20 四、我国药品主要出口国际市场.........................................21 五、我国药品进口概况.................................................24 第四节 我国药品在国际市场上的优势..............................................................................25 一、研发优势.........................................................25 二、品种优势.........................................................25 三、产能优势.........................................................26 第五节 医药国际市场发展趋势........................................................................................26 一、全球药品消费量逐步增加，仿制药市场将快速增长.....................26 二、国际医药产业梯度转移进程加快，产业分工向纵深发展.................26 三、医药监管趋严，制药工业标准化步伐加快.............................27 四、传统医药越来越受到重视，生物药品发展前景看好.....................27 五、医药经济全球化，非关税措施复杂化.................................28 六、知识产权保护多样化，专利诉讼经常化...............................28 第三章 药品注册国际标准与我国相关标准的差异...........................................................29 第一节 国际对药品注册的管理........................................................................................29 一、新药研究的特点...................................................29 二、原料药...........................................................30 1
三、药品制剂..........................................................30 四、传统草药产品......................................................30 第二节 主要差异对比分析................................................................................................31 一、注册申报资料差异..................................................31 二、产品申请注册分类不同..............................................31 三、申报资料结构和内容................................................32 四、申报程序差异......................................................34 第三节 知识产权保护........................................................................................................36 一、专利延伸保护和补充保护证书........................................36 二、注册信息保护期....................................................37 第四章 美国药品注册技术要求.........................................................................................39 第一节 美国概况................................................................................................................39 第二节 美国的医药管理制度及机构................................................................................39 一、医药管理法规......................................................39 二、医药管理机构及其职能..............................................39 第三节 美国药品注册制度................................................................................................42 一、药品分类..........................................................42 二、药品的专利保护和专营保护期........................................43 三、医药企业注册和药品注册制度........................................44 第四节 美国药品审批程序................................................................................................45 一、调研性新药........................................................45 二、创新药............................................................54 三、仿制药............................................................61 四、非处方药..........................................................66 第五节 药物主文件.........................................................................................................74 一、DMF简介...........................................................74 二、DMF持有者职责.....................................................79 第六节 植物性产品的管理................................................................................................81 一、植物性产品相关法规................................................81 二、膳食补充剂的标签要求..............................................81 第五章 欧盟药品注册技术要求.........................................................................................83 第一节 欧盟概况................................................................................................................83 第二节 欧盟的医药管理制度及机构................................................................................83 一、欧盟的医药管理法规................................................83 二、欧盟药品监管制度..................................................84 三、欧盟的医药管理机构及其职能........................................88 第三节 欧盟药品注册制度................................................................................................92 一、完整注册申请......................................................92 二、简化注册申请......................................................95 第四节 欧盟药品审批程序................................................................................................97 一、集中程序..........................................................97 二、成员国审批程序...................................................100 三、互认程序.........................................................101 四、欧共体裁决程序...................................................102 2
第五节 传统草药药品的管理..........................................................................................103 一、草药药品管理机构................................................103 二、草药组织与政府间的协作..........................................103 三、传统草药药品的简化注册..........................................104 第六章 日本药品注册技术要求.........................................................................................107 第一节 日本概况..............................................................................................................107 第二节 日本的医药管理制度及机构..............................................................................107 一、日本的医药管理法规..............................................107 二、日本药品监管制度................................................111 三、日本的医药管理机构及其职能......................................112 四、药事、食品卫生审议会............................................114 第三节 日本药品注册制度..............................................................................................116 一、化学处方药注册..................................................116 二、化学非处方药注册................................................122 三、生产销售批准申请书..............................................124 第四节 日本药品审批程序..............................................................................................129 一、化学处方药资料审批手续..........................................129 二、新非处方药的批准审查流程........................................131 三、其他医药品（厚生劳动大臣批准医药品）批准审查流程................132 四、地方委任医药品的批准审查流程....................................133 第五节 汉方药注册..........................................................................................................133 一、汉方药的特征....................................................133 二、医疗用汉方制剂注册..............................................134 第六节 保健食品注册......................................................................................................138 一、保健功能食品的定义..............................................138 二、特定保健用食品的申请手续........................................138 三、营养功能食品....................................................141 四、特别用途食品的申请手续..........................................142 参考文献.................................................................................................................................144 3
前 言 医药产业是全球公认的最具发展前景的国际化高技术产业之一，与国计民生和经济安全密切相关，是国民经济的重要组成部分，被称为“永远的朝阳产业”，历来受到各国政府和人民的高度重视和密切关注。 药品是一类特殊的商品，作为国际贸易量最大的产品之一，直接关系到人们的生命健康和生活质量，在提高本国制药产业水平的同时，各国对外来药品在本国的注册也制定了严格的管理制度。 自上个世纪60年代开始，世界医药产业进入急剧的重组、兼并、跨国经营时期，世界医药市场尤其是化学新药市场被跨国公司所垄断。我国医药产业竞争力尤其是国际竞争力不强，企业规模小而分散。目前，在国内市场上进口药、外资企业产品与国内企业的产品基本是三分天下，但进口药与外资企业产品占据了我国医药产品的高端市场，国内企业的产品主要是化学仿制药与中药产品。在国际市场上，我国是化学原料药主要的生产国与出口国，但生产工艺同质化，产品竞争力不强，价格是其主要竞争手段。产品价格一路走低，既增加国外对我国出口产品提出反倾销和其他保障措施的危险，又损失了大量利润，加大了资源与环境成本。因此，扩大我国医药产品出口，尤其是扩大我国高附加值的药品制剂的出口，加快开拓国际市场和利用国外资源，加速发展和壮大我国的医药产业，不仅是一项世纪性的经济工程，更是构建和谐社会，维护国家安全，惠及十几亿人口健康的民生工程，具有特殊的战略意义。 为推进我国医药产业的国际化，帮助更多的医药企业进入国际市场，我们按照商务部《技术性贸易措施体系建设项目管理办法》和对“出口商品技术指南”的有关要求，受商务部的委托，中国医药保健品进出口商会组织编写了《出口药品注册技术指南》，本指南主要对欧美日等药品注册制度较为成熟的发达国家或经济体的药品注册技术要求进行研究，供医药企业进行药品境外注册时参考。 本指南所引用数据截止期为2008年。 本指南由中国医药保健品进出口商会组织编写，参与本指南编写人员有：刘张林、崔彬、张中朋、何春红、荣嫡、蒙志莹等，以及专家：叶祖光、徐晓阳、曾建国等。 在本指南的编制过程中，我们力求全面调研、多方咨询、查证，以使本指南的资料全面、详实、准确，不足之处敬请见谅。 4
第一章 适用范围 一、药品的定义 依据《中华人民共和国药品管理法》定义，药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 二、药品注册 药品注册，是国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。其根本目的是通过科学评价保证上市药品安全有效，保障和促进公众健康。在药品研制、生产、流通、使用一系列环节中，药品注册管理处于药品监管的起始阶段，是从源头上对药品安全性和有效性进行评估和实施监管的重要手段。 三、本指南适用范围及覆盖商品 目前我国出口药品主要分为中药材及饮片、中药提取物、中药保健品、中成药、化学原料药、化学药制剂、生化药等。而涉及到在国外进行注册的产品主要是化学药制剂、化学原料药、中成药等，在国际上，欧盟、美国和日本对药品注册较为严格，也是我国制药企业进入国际市场的主要技术性贸易壁垒，故本指南主要针对欧盟、美国和日本等国家或地区的药品注册技术要求。 在指南使用及推广过程中，将逐步完善其他市场的医药法规和注册技术要求。 四、本指南涉及的商品海关税则号及商品名称 在海关使用的国际商品编码中，商品分类的“药品”仅限于编码第六类“化学工业及其相关工业的产品”中第三十章“药品”，以及第二十八章和第二十九章的“无机和有机化学品”中的部份产品。我国近年医药产品进出口主要使用中国医药保健品进出口商会的统计口径，范围较海关国际商品编码分布要广，主要原因是将国际上未列入“药品”统计的“中药材”列入统计。 5
本指南所涉及的商品编码主要有，海关税则第4章的3个商品，第5章的4个商品，第9章的12个商品，第12章的33个商品，第13章的6个商品，第15章的2个商品，第17章的2个商品，第21章的2个商品，第25章的1个商品，第28章的8个商品，第29章的227个商品，第30章的69个商品，第33章的10个商品，第34章的3个商品，第35章的10个商品，第38章的3个商品。（详情见中国医药保健品进出口商会年度分商品进出口统计） 医保商会的统计口径比较宽泛，与国际上的统计虽存在较大的统计差异，但能比较真实地反映我国医药保健品产品进出口和产业发展的实际情况，而且多年来一直在国内外被广泛引用，所以本指南采用这一统计口径。 6
第二章 我国药品出口基本情况概述 第一节 我国医药产业概述 药品是人类用于预防、治疗、诊断疾病的特殊商品。医药产业集资本、技术和知识密集型为一体，与国计民生和经济安全密切相关，是国民经济的重要组成部分，被称为“永远的朝阳产业”，在各国的产业体系和经济增长中都起着举足轻重的作用。因此，医药产业成为世界各国广泛重视并大力发展、相互展开激烈角逐的一个焦点领域。在我国，医药产业越来越为全社会关注，该产业的健康发展对解决人民群众“看病贵”的问题，对促进我国政府早日实现“人人享有卫生健康”的战略目标都有重要意义，是构建社会主义和谐社会的重要内容。 一、产业规模 随着我国社会和经济的发展，人民卫生保健服务水平进一步提高，医药市场规模逐步扩大。改革开放以来，我国医药行业一直保持较快的增长速度， 1990-2007年，医药工业产值年均递增%（见图2-1），经济运行质量与效益不断提高。医药行业快速的发展与国民经济的快速发展和居民生活水平的提高密切相关，同时，医药行业快速发展离不开医疗保障体系的建立和完善，它极大促进医疗需求的释放，行业盈利能力不断提高（见图2-2、2-3）。据统计，2007年，我国医药产业累计实现工业总产值亿元人民币，同比增长%，在全国中的地位也逐渐升高，占国家GDP的%，创历史新高（见图2-4）。同年，工业销售产值达到6399亿元，同比增长%，实现产销率%（见表2-1）。 截至2007年底，我国共有药品生产企业（含中药饮片和医用氧生产企业）6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家。2007年全部从业人员年平均人数为万人，同比增加了%。 图2-1：我国GDP增长率与医药工业总产值增长率比较图 %%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%年年年年年年年年年年年年年年年年年12345678901234567999999999000000009999999990000000011111111122222222GDP增长率医药工业总产值增长率 7
图2-2：历年医药工业总产值的增长趋势 亿元8000676570006000526350004423400030623447300021651559200012672506851956575187169210004671396111801991年1993年1995年1997年1999年2001年2003年2005年2007年 数据来源：国家发展改革委资料 图2-3：历年医药工业利润总额增长趋势 亿元年1992年1994年1996年1998年2000年2002年2004年2006年 数据来源：国家发展改革委资料 图2-4：历年医药工业总产值在GDP中的占比 %%%%%.50%%%%%%%%%%%%%%%%%%%1991年1993年1995年1997年1999年2001年2003年2005年2007年 数据来源：国家发展改革委资料 8
表2-1：2007年我国医药工业总产值和工业销售产值规模表 单位：亿元，% 工业总产值 工业销售产值 行业 完成额 同比增长 完成额 同比增长 化学药品制剂 化学药品原药 中成药 中药饮片 生物生化制品 医疗仪器设备及器械 卫生材料及医药用品 数据来源：国家发展改革委2007年统计年报 二、生产情况 目前，中国可生产原料药1500种，且多个药物品种产量位居世界第一，如青霉素、维生素C等。一批植物药和天然药物，如抗感染的黄连素、抗肿瘤的秋水仙碱等，已经在国内大量生产和广泛应用。抗生素、维生素、激素、解热镇痛药、氨基酸、生物碱等产品在国际医药市场上占有相当的份额。中国生产的青蒿素产品，在国际上被广泛使用，为防治疟疾做出了重要贡献。现今中国可以生产预防26种病毒、病菌感染的41种疫苗，年产量超过10亿个剂量单位，其中，用于预防乙肝、脊髓灰质炎、麻疹、百日咳、白喉、破伤风等常见传染病的疫苗产量达5亿人份。国产疫苗在满足国内居民防病需求的同时，已开始向世界卫生组织提供，用于其他国家的疾病预防。 三、进出口情况 近年来，我国医药保健品进出口贸易保持了一个稳定快速的发展态势，2000年以来年均递增在20%以上。2008年，我国医药保健品进出口总额达到亿美元，同比增长%，其中进口亿美元，同比增长%，出口亿美元，同比增长%。贸易竞争指数从2001年的上升到2008年的，国际竞争力进一步加强。西药制剂产品出口增长迅速，2008年达到亿美元，同比增长%。我国在原料药出口方面具有相当的国际竞争优势，某些产品在国际市场占有支配地位，如维生素C、扑热息痛、青霉素工业盐和糖精钠的出口分别约占世界贸易量的50%、40%、60%和90%。然而，我国医药出口以初级、资源类产品为主，原料药出口比重大，占总出口的%，如不计医疗器械类产品，则占出口的%，高技术含量的化学药品制剂和高端医疗器械产品仍然没有改变持续逆差的局面，而且医药进出口占全国外贸进出口比重小，2008年仅为%。 9
四、主要特点 （一）企业规模较小 我国医药制造业生产企业普遍规模较小。根据中国企业联合会、中国企业家协会发布的《2006中国企业500强名单》来看，进入500强名单的以医药为主业（含医药商业企业）的企业只有10来家，其中以医药制造业为主业的只有华北制药集团有限责任公司和新华鲁抗药业集团有限责任公司，分别排第441和475名，其营业收入分别为和亿元人民币，都不到500强平均营业收入的1/4。根据国家统计局的统计，2005年我国医药生产大型企业仅为55家，不到全部国有和规模以上医药企业数的1%。从国际对比来看，2006年美国辉瑞制药的收入是461亿美元，是华北制药集团的54倍。（图2-5） 图2-5：我国大型企业数量及占全部国有及规模以上医药企业的比重 数据来源：国家发展改革委统计年报 （二）产业集中度低 近年来，我国医药产业的集中度呈现逐步下降的趋势，2005年前五强企业销售收入占比不到9％，前百强企业占比不到40％，分别较2002年下降了约2个和4个百分点。大型医药企业的销售收入占比大幅下滑，从2002年的％，下降到2005年的％，下降了55％。从国际比较来看，2006年全球前10大制药企业销售收入占当年全球药品销售收入的44％，而我国前10大医药企业市场集中度不到14％，其集中度是我国的近3倍。 （三）产业发展受政策影响大 医药产业是受政府规制最多、最严的产业之一，也是受政策影响最深的产业之一。其中，宏观政策影响因素包括医疗卫生管理体制、医疗保险及报销制度、药品价格管理体制以及药品的注册、生产和流通体制等等。国家在医疗服务和保险方面投入的增加将直接推动药品市场规模的扩张。根据《卫生事业发展“十一五”规划纲要》提出的目标，到2010年，我国将实现新型农村合作医疗制度，建立覆盖城乡居民的基本卫生保健服务体系。此举将分别创造医疗服务需求400亿元人民币和500-2900亿元人民币，以药品收入占50％计算，分别增加药品市场规模约200亿元人民币和250-1450亿元人民币。然而，一些政策也同样对医药产业带来了不利影响，其中最有争议的就是“以药养医”10
和药品定价。目前，我国医药生产市场的竞争相对充分，而流通市场却处于垄断状态，医院销售的药品约占整个药品销售的85％，几乎所有的处方药是通过医院销售。由于财政补贴不足，医院大部分收入需要通过销售药品来获得，故医院凭借其垄断地位追求药品销售利润的最大化。由于国家对药品在医院的销售规定了利差，医院对利润最大化的追求，必然导致对高价药的追求，于是出现了药品越是高价就越好卖的怪现象。这些高价药绝大部分是合资药和进口药，就算是过了专利保护期，这些药品仍然凭借其“原研药”的地位进行自主定价，获取很高利润。不少医药企业更是利用药品注册的漏洞，不踏踏实实搞研发，而是玩“新瓶装旧酒”的把戏，尽力挤入自主定价的行列。这些政策和制度，非但没有促进产业的竞争，反而给产业创新带来了较大伤害，客观上扩大了外资药在医院市场中的主导权。 第二节 全球药品市场概况 一、全球药品销售稳定增长 根据IMS Health的统计，虽然全球药品市场销售增长有逐年降低的趋势，但仍然以同期全球GDP增速的2-3倍快速发展。全球药品销售额（主要是化学药品制剂和生物生化制品）从2001年的3870亿美元增长到2008年的7731亿美元，这期间的年均复合增长率达%。在经过上世纪的快速增长以后，现在全球药品销售已经步入稳定增长阶段，年均复合增长率保持在5%左右，据预测，2010年全球药品市场将在8950亿美元（图2-6）。 图2-6：2001-2008年全球药品销售情况 年份 数据来源：IMS 11销售额（US） $BN增长率（%）
二、药品国际贸易快速增长 由于到期专利药逐渐增多，跨国医药巨头在创新和成本的压力下，推动了全球制药产业的国际转移和外包的快速发展，由此带动了药品贸易的发展。根据世贸组织的数据计算，2000-2006年全球药品出口年均复合增长率达%，2005年的出口额为2719亿美元，超过纺织品的出口2030亿美元，接近服装的出口2756亿美元，2006年达到3110亿美元，据预测，2010年前有可能超过钢铁的出口额（见图2-7）。 图2-7、2000-2006年全球药品跨国贸易情况 3503113002722472502052001671331501091005002000200120022003200420052006年份 数据来源：WTO 三、全球药品市场集中度较高 （一）药品市场以欧美日为主 经过上世纪八九十年代的发展，全球药品市场进一步集中在美欧日。但近几年，特别是2004年以来，受全球专利药到期、仿制药市场扩容、新药审批数量减少等因素影响，欧美日医药市场增速放缓，再加上以中国、印度、巴西等为代表的R7国医药市场的迅速增长，欧美日所占全球医药市场的份额有走低趋势，但仍占据全球80%以上的市场份额。（见图2-8、2-9） 图2-8：全球药品市场集中度变化情况 20082006200419911989657075808590年份 12 %贸易额（US $BN）8987828276
图2-9：2008年全球药品市场分布 其他18%北美日本40%10%欧洲32% 数据来源：IMS （二）跨国制药企业优势明显 从20世纪80年代以来，制药界一直在兼并重组之中。20世纪90年代后，制药企业爆发的兼并浪潮，形成了辉瑞、诺华、葛兰素史克等大型跨国医药企业，使世界前10位的制药企业的市场占有率大幅提升。（见表2-2） 表2-2：全球前10大制药企业的销售情况 单位：百万美元，% 企业名称 2008 2008 2007 2006 2005 2004 PFIZER 1 43,363 44,651 45,622 45,869 49,401 GLAXOSMITHKLINE2 36,506 37,951 37,516 35,256 33,231 NOVARTIS 3 36,172 34,409 31,560 29,616 26,404 SANOFI-AVENTIS 4 35,642 33,819 31,460 30,953 28,446 ASTRAZENECA 5 32,516 30,107 27,540 24,741 22,526 ROCHE 6 30,336 27,578 23,354 20,105 16,787 JOHNSON 7 29,425 29,092 27,730 27,190 26,919 MERCK 8 26,191 27,294 25,174 23,872 24,334 ABBOTT 9 19,466 17,587 16,065 14,849 13,310 LILLY 10 19,140 17,386 15,388 14,232 13,042 合 计 308,757 299,874 281,409 266,683 254,400 占全球比重 数据来源：IMS （三）医药市场产品集中度高 尽管专利到期使得全球前10大畅销药品的份额有所降低，但全球医药市场基本上还是“重磅炸弹”（年销售收入10亿美元以上的药品）唱主角，2006年全球销售前10大品种约占全球药品销售的 13
10％（见图2-10、表2-3）。 图2-10：2001-2006年全球前10大药品市场比重变化趋势 数据来源：IMS 表2-3：2006年全球前15大药品的销售情况 单位：百万美元，% 2008年 2007年 2006年 品名 2008排名 销售额 增长率 销售额 增长率 销售额 增长率 LIPITOR 1 13,655 13,526 0 13,582 PLAVIX 2 8,634 7,300 5,793 NEXIUM 3 7,842 7,193 6,678 SERETIDE 4 7,703 7,138 6,300 ENBREL 5 5,703 5,292 4,414 SEROQUEL 6 5,404 4,651 3,930 ZYPREXA 7 5,023 5,024 4,769 REMICADE 8 4,935 4,233 3,585 SINGULAIR 9 4,673 3. 14,465 3,829 LOVENOX 10 4,435 3,991 3,435 MABTHERA 11 4,321 3,734 3,208 TAKEPRON 12 4,321 4,405 4,502 EFFEXOR 13 4,263 4,076 3,982 HUMIRA 14 4,075 2,858 1,944 AVASTIN 15 4,016 2,867 1,995 合计 72,666 80,753 71,946 数据来源：IMS 四、跨国制药巨头研发投入巨大 医药产业是一个研发驱动的产业，研发所产生的新的“重磅炸弹”是跨国制药企业赖以发展壮大的14
基础。如瑞典的阿斯特拉公司（阿斯利康的前身之一）在20世纪80年代的时候规模不大，后来开发了治疗胃溃疡的新药奥美拉唑，仅凭这个药，这家中型公司在10年内就进入世界制药第10位。2006年辉瑞公司Lipitor的销售占公司当年的销售收入的%，强生公司Risperdal的销售相应的占%。正因为研发和品牌产品对制药企业的如此重要，许多跨国制药巨头都在研发上投入巨资。据美国药品研究和生产商协会（PhRMA）的统计，其会员单位的研发投入从1992年的115亿美元增长到2004年的388亿美元，增加了273亿美元，增长了2倍多。跨国制药巨头的研发投入一般都占销售收入的15%左右，2005年辉瑞的研发投入74亿多美元，占销售收入的%（见表2-3和表2-4）。而我国医药企业的研发投入约占销售收入的1%-3%。 表2-4：2005年全球部分制药巨头研发投入情况 公司名称 研发费用 增长率（%） 占销售收入比重（%） PFIZER 亿美元 亿英镑 -AVENTIS 亿欧元 NOVARTIS 亿美元 亿美元 ASTRAZENECA 亿美元 亿美元 ROCHE 亿瑞士法郎 亿美元 ABBOTT 亿美元 亿美元 AMGEN 亿美元 数据来源：上述各公司年报 五、专利药对制药企业的发展至关重要 药品专利是法律对创新的一种保护，由专利权所派生的药品销售市场垄断权是对创新的激励。由于对专利产品的过分倚重，跨国制药巨头对其产品专利保护呈现网格化，不仅对药品的化合物实施专利保护，而且对药品的类似化合物、制备方法、使用用途、剂型、晶型等都实施专利保护。但由于专利药到期后的仿制药（通用名药）通常只有同品种专利药价格20-80%，所以专利到期对制药巨头的冲击很大。 根据英国市场调研机构URCH Publishing公司发表的《2007～2011年仿制药竞争--主要品种专利过期的销售影响》报告，2007年到2011年将有74种药品专利到期，平均每年将有200亿美元销售额的专利药到期，共为仿制药提供约1000亿美元的市场。专利药到期正成为推动国际医药产业格局变化的最重要因素之一，将深刻改变国际医药市场的版图，为发展中国家的制药企业提供了难得的 15
发展机遇。 六、全球医药资源的争夺日趋激烈 近年来，不少跨国制药企业的“重磅炸弹”级产品即将专利到期，从而加剧了对全球范围内医药资源的争夺，其方式层出不穷。主要模式有：并购小型的研发企业、联合开发或研发外包、专门成立风险投资公司专注于医药研发型企业的孵化，而更多的是对生物资源、海洋资源和传统医药进行争夺。2001年，美国FDA（药监局）批准上市的68种新药中，生物药品占据了2/3；2006年底，全球进入三期临床和完成临床等待批准的162种药品中有27%是来天然活性物质。 如今，越来越多的跨国制药巨头来华设立研发中心，开展对传统中药和相关生物资源的研究，这对我国中药产业安全和生物资源安全产生挑战。 第三节 我国药品进出口概况 一、中国药品国际贸易增长迅速 近年来，我国医药保健品进出口贸易保持了一个稳定快速的发展态势。本世纪以来，其年均递增在20%以上。2008年，我国药品（中西药类产品）进出口总额达到亿美元，与2004年相比增长 %，年均复合增长率达到%。其中出口亿美元，进口亿美元，分别是2004年的倍和倍。我国药品贸易竞争指数从2004年的上升到2008年的，国际竞争力进一步加强。贸易顺差不断扩大，由2004年亿美元增长至2008年亿美元。（见表2-5、图2-11） 表2-5：2004年-2008年我国药品进出口规模表 单位：亿美元，% 进出口 出口 进口 年份 金额 增长率 金额 增长率 金额 增长率 2004 2005 2006 2007 2008 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 16
图2-11：2004-2008年我国药品进出口规模图 %%%%%%%%%%%%2004年2005年2006年2007年2008年 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 表2-6：2004年-2008年我国中药产品进出口规模表 单位：亿美元，% 进出口 出口 进口 年份 金额 增长率 金额 增长率 金额 增长率 2004 % % % 2005 % % % 2006 % % 3 % 2007 % % % 2008 % % % 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 图2-12：2004-2008年我国中药进出口规模图 %%%%%%%%%%%%%2004年2005年2006年2007年2008年 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 17亿美元亿美元增长率增长率
表2-7：2004年-2008年我国西药产品进出口规模表 单位：亿美元，% 进出口 出口 进口 年份 金额 增长率 金额 增长率 金额 增长率 2004 % % % 2005 % % % 2006 % % % 2007 % % % 2008 % % % 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 图2-13：2004-2008年我国西药进出口规模图 %%%%%%%%%%%%%2004年2005年2006年2007年2008年 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 二、西药产品是我国药品出口的主体 化学制药（西药）是我国医药行业的中坚力量，在医药经济和国民经济中占据着中药地位。尤其是西药原料药，近年来发展迅速，已经成为我国制药产业和药品贸易中最有生机的子行业。随着世界医药强国生产基地向第三世界的转移，我国已成为世界原料药最大的生产和出口国。 从出口产品分类上看，西药产品是我国药品贸易的主体，贸易量占总量的90%以上，其中化学原料药国际贸易发展迅速，在出口方面具有相当的国际竞争优势，某些产品在国际市场占有支配地位，如维生素C、扑热息痛、青霉素工业盐和糖精钠的出口分别约占世界贸易量的50％、40％、60％和90％。然而，我国医药出口以初级、资源类产品为主，原料药出口比重大，占总出口的％。 18 亿美元增长率
表2-8：2004-2008年我国药品主要出口产品类别表 单位：亿美元 产品类别 2008年 2007年 2006年 2005年 2004年 中 药 中药材 提取物 保健品 中成药 西 药 西药原料 西成药 生化药 总 计 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 图2-14：2004-2008年我国出口药品类别比重图 100%90%生化药80%西成药70%西药原料60%50%中成药40%保健品30%提取物20%中药材10%0%2008年2007年2006年2005年2004年年份 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 图2-15：2008年我国出口药品类别比重图 提取物中药材生化药3%2%4%保健品西成药中成药0%5%1%西药原料85% 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 19百分比
三、国内药品主要出口省份分布 近5年来，中国的每个省份均有药品出口，东部沿海地区凭借地理优势和技术优势，一直以来是我国药品出口的主要地区。 （一）中药主要出口省份分布 依靠深圳和广州口岸具有独特地理优势，一直以来广东省是我国中药出口的大省，主要出口市场是中国香港和东南亚地区，主要出口产品为中药材及中药饮片。浙江省是我国中药提取物和中药材出口大省；北京市则是我国中成药出口的主要省市；依靠与越南的边境贸易，广西中药材出口发展迅速。2008年，广东省、浙江省和北京市位列我国中药出口的前3位，分别占全国出口总额的%、%和%（见表2-9）。 表2-9：2004-2008年中国主要省份中药出口情况表 单位：万美元 省 份 2008年 2007年 2006年 2005年 2004年 广东省 浙江省 北京市 广 西 上海市 山东省 江苏省 河北省 福建省 四川省 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 （二）西药主要出口省份分布 江苏部分地区和浙江部分地区与上海为长江三角洲，是我国经济发展最快的地区，长江三角洲地区占全国GDP的20%。江苏由于其较好的工业基础和地理优势，化学制药工业发展很快，中外合资企业或外商独资企业较多，在苏南的苏、锡、常一带有葛兰素史克、阿斯利康等，苏北有扬子江、恒瑞等大型化学制药企业，该地区2008年西药产品出口额为亿美元，同比增长%。 近几年，浙江的原料药及医药中间体基地发展很快，尤其利用了发达国家原料药“转移生产”的机遇，如新昌的维生素E、海正的阿霉素、康裕药业的合成麻黄素等。该地区2008年化学制药产品出口额为亿美元，同比增长%。 在山东地区，新华制药是我国解热镇痛药基地，鲁抗是青霉素及畜用抗生素生产基地，新华的20
合成药技术与鲁抗的发酵技术在全国处于领先地位。青岛依托海洋大学、海洋药物所，在海洋药物研究应用方面起步较早。山东省2008年西药产品出口额为亿美元，同比增长%。 上海没有特大生产型化学制药企业和产量很大的医药产品，但其科技力量强，高新技术促进制药业发展。该地区重视产品的做精、做特，西药原料药全国只有上海一地生产的就有80多种，如某些抗肿瘤药、诊断造影剂等。上海具有独特的区域优势、科技优势、人才优势以及良好的工业基础和金融服务体系，吸引了大量跨国制药巨头在其投资建厂，如：施贵宝、罗氏、强生、诺华等。该地区2008年西药产品出口额为亿美元，同比增长%。 河北的化学制药工业主要集中在石家庄，华药、石药是我国特大型化学制药企业。该地区的青霉素系列产品、维生素系列产品、链霉素、土霉素产品具有较大优势。我国的两个化学原料药战略发展品种青霉素和维生素C约占世界产量的70%，石家庄则占了全国的一半。产品规模化、技术先进化，以及不断降低生产成本，是该地区产品具有较强竞争力的原因。该地区2008年西药产品出口额为亿美元，同比增长%。 除此之外，随着国内化学原料药产业基地的梯度转移，我国的一些中西部地区如湖北、安徽和内蒙古等地西药出口发展很快。 表2-10：2004-2008年中国主要省份西药出口情况表 单位：万美元 省 份 2008年 2007年 2006年 2005年 2004年 江苏省 浙江省 山东省 上海市 河北省 广东省 安徽省 辽宁省 天津市 湖北省 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 四、我国药品主要出口国际市场 亚洲、欧洲和北美洲是我药品最大的贸易伙伴。2008年对亚洲的双边贸易额达亿美元，占我医药产品贸易总额的%，同比2004年增长%。其中，2008年对其出口亿美元，同比2004年增长168 %，进口亿美元，同比2004年增长%。欧盟是世界第二大药品市场，目前欧盟已是27个成员国、近5亿人口的经济共同体，制药工业非常发达，再加上近几年迅速发展 21
的以俄罗斯和乌克兰为代表的东欧市场，欧洲医药市场容量迅速扩大，2008年是我国药品出口的第二大市场，贸易额为亿美元,同比增长%。北美是世界最大的药品市场,是我国药品出口的第三大市场,2008年出口额为亿美元,同比增长%（见表2-10、图2-14）。南美洲、非洲、大洋洲医药市场相对较小，与我国的贸易规模也不大，但近年来都有较快增长，远远高于平均增速。据统计，2007年南美医药市场规模增长率达到%，是全球医药市场增速的2倍，市场容量接近400亿美元，2008年我对南美洲药品出口亿美元，是2004年的倍，远远高于平均增速；2008年对非洲出口亿美元，同比2004年增长196%；对大洋洲出口亿美元，同比2004年增长146%。 就国别市场而言,美国是我国药品出口的最大市场,2008年共计对美出口亿美元,同比增长%,占我国药品出口总额的%,其中,对美中药出口亿美元,西药出口亿美元；印度是我国药品出口的第二大市场，2008年对其出口万美元，其中90%以上是西药产品；日本是我药品出口的第三大市场，2008年对其出口亿美元，同比增长%。近几年，巴西是发展中国家的“金砖四国”之一，同时也是国际医药市场的“R7国”之一，近几年，医药市场发展迅速，是最具发展潜力的医药市场之一，2008年我国共对巴西出口药品亿美元，同比增长%，是2004年的倍（见表2-11、2-12）。 表2-11：2004-2008年我国药品对各洲出口规模表 单位：亿美元 出口市场 2008年 2007年 2006年 2005年 2004年 亚 洲 欧 洲5 北美洲 南美洲 非 洲7.. 大洋洲 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 图2-16：我国药品对各洲出口比重图 大洋洲2%非 洲南美洲4%8%北美洲亚 洲16%42%欧 洲28% 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 22
表2-12：2004-2008年我国中药主要出口市场表 单位：万美元 出口市场 2008年 2007年 2006年 2005年 2004年 日本 香港 美国 韩国 5219 越南 2668 马来西亚 3656 1591 墨西哥 4947 1664 德国 西班牙 台湾 合计 53102 合计比重 % % % % % 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 表2-13：2004-2008年我国西药主要出口市场表 单位：亿美元 出口市场 2008年 2007年 2006年 2005年 2004年 美国 印度 130709 61229 日本 德国 95938 69468 荷兰 93287 韩国 巴西 36906 意大利 25531 西班牙 比利时 39172 21066 合计 1194063 906408 719306 599409 446413 合计比重 % % % % % 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 23
五、我国药品进口概况 近五年，我国药品进口也保持着快速发展的势头，2008年我国共进口药品亿美元，是2004年的2倍多，平均增速在10%以上。在产品类别上，西药产品仍是我国药品进口的主体，2008年共进口亿美元，占进口药品总额的%（见表2-14、图2-17），从产品加工程度上看，高附加值的中西药成品制剂所占比重达到%（2008年数据），远远高于出口产品中所占的比例（%），2008年中西药成品制剂贸易逆差达到亿美元，因此解决成品制剂的注册、认证等市场准入问题，促进我国药品出口升级，仍将是我国医药企业在面临的主要问题。 表2-14：2004-2008年我国药品主要进口产品类别表 单位：亿美元 产品类别 2008年 2007年 2006年 2005年 2004年 中 药 中药材 提取物 保健品 中成药 西 药 西药原料 西成药 生化药 总 计 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 图2-17： 2008年我国进口药品类别比重图 中药材保健品1%1%生化药提取物中成药7%1%2%西成药34%西药原料54% 数据来源：中国医药保健品进出口商会依据海关统计整理 在药品进口市场上，美国是我国药品的第一大进口国，2008年自美国共进口药品亿美元，其中进口中药类产品万美元，进口西药类产品亿美元，在西药产品中，西药原料为
亿美元，西药制剂为亿美元。德国是我药品的第二大进口国，2008年共进口亿美元，其中进口中药 万美元，进口西药类产品亿美元，在西药产品中，西药原料为亿美元，西药制剂为亿美元，是我国西药制剂的最大输入国。日本和法国也是我国药品的主要进口国，2008年的自上述国家的进口额分别为：亿美元和亿美元。 第四节 我国药品在国际市场上的优势 如前所述，医药产业是我国发展最快的产业之一，同时，也是全球增长最快的医药市场之一。1990-2007年，医药工业产值年均递增%，经济运行质量与效益不断提高。2007年，我国医药产业累计实现工业总产值亿元人民币，同比增长%，在全国中的地位也逐渐升高，占国家GDP的%，创历史新高。同年，工业销售产值达到6399亿元，同比增长%，实现产销率%。 截至2007年底，我国共有药品生产企业（含中药饮片和医用氧生产企业）6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家。2007年全部从业人员年平均人数为人，同比增加了%。在国际市场上，我国药品有以下优势： 一、研发优势 国际医药研发向我国的转移，将提升我国医药研发能力。我国在承接研发服务外包方面的优势明显：一是我国传统中药为发现新的药用分子提供了丰厚的资源基础；二是拥有大批受过良好训练且成本相对较低的科研人员；三是研发成本低，总体比美国便宜40-50%，如研究艾滋病用的恒河猴动物模型，国内价格约为美国的1/8；四是一些领域科研基础雄厚，研发技术日趋提高；五是拥有丰富的临床试验病人样本及疾病资源，不但利于临床研究，更易于在短时间内投入较少经费完成临床试验，为专利期保护下的上市销售提供更长时间；六是随着知识产权保护的日益完善，跨国研发将不断向我国转移，从而促使我国符合国际GLP（药品临床前试验管理规范）和GCP（药品临床试验管理规范）要求的试验室大量涌现，为我国医药企业开展国际注册、走向国际市场提供更大便利。 二、品种优势 我国是世界少数几个能够生产全部化学原料药的国家，中国可生产原料药1500种，是世界最大的原料药生产国和出口国，且多个药物品种产量位居世界第一，如青霉素、维生素C等。一批植物药和天然药物，如抗感染的黄连素、抗肿瘤的秋水仙碱等，已经在国内大量生产和广泛应用。抗生素、维生素、激素、解热镇痛药、氨基酸、生物碱等产品在国际医药市场上占有相当的份额。在药品制剂领域，我国生产化学药品制剂60个剂型4500余个品种；能生产60多种剂型的中成药，2007 25
年产值达到1472亿元；能生产各类生物制品300多种，其中现代生物工程药品20余种。 三、产能优势 我国药品产业具备强大的化学合成仿制和工艺再造能力、强大的原料药和制剂生产能力，这为我国承接国际医药产业转移，开拓国际医药市场创造了坚实条件。无论是化学原料药还是化学药制剂，我国在全球的产能都是第一，品种和工艺比较丰富，而且在承接国际医药产业生产转移方面具有综合的低成本优势。 随着国际医药产业生产逐步转移到我国，我国医药生产能力和工艺也将得到进一步优化，突破国外市场准入限制的能力将得到加强。我国化学合成的仿制能力很强，可以有效地开发利用过期专利药，在夺取国际化学药制剂尤其是通用名药市场领域将大有作为。 第五节 医药国际市场发展趋势 随着经济全球化的发展，医药经济也逐步全球化。专利药到期正成为推动国际医药产业格局变化的重要因素之一，将深刻改变国际医药市场的版图。近年来，专利到期、缺乏新品种的补充和药品降价使跨国医药企业受到新的挑战，而能源及原材料涨价、环保要求、管理及人工成本又促使跨国医药企业成本增长，最终对跨国企业的利润增长形成巨大压力。总的看，未来5-10年，全球医药市场将出现以下发展趋势： 一、全球药品消费量逐步增加，仿制药市场将快速增长 随着人们对生存质量和健康的追求越来越高，世界人均用药水平将逐步提高，尤其是全球老龄化社会的来临，将更加刺激全球医药使用量。全球仿制药产业将步入一个新纪元，市场份额将会不断扩大。主要原因如下：一是全球创新药审批数量日趋减少，专利药对市场销售的贡献度降低；二是“重磅炸弹”专利药纷纷到期，且老药专利到期快于新药上市的速度，据预计至2011年专利药厂商将让出1000亿美元的专利药市场；三是无论是发达国家还是发展中国家，医疗财政支出压力不断增大，政府的政策导向和民众用药意向均倾向于质优价廉的仿制药。 二、国际医药产业梯度转移进程加快，产业分工向纵深发展 从各国产业结构的演变过程来看，产业存在着国家、地区间梯度转移的规律，医药产业也不例外。所谓产业梯度转移，是指医药产业发达的国家或城市在实现产业升级的过程中，迫于环境、土地、26
劳动力等要素成本上升的压力，很自然地要把这些原有的医药工业向发展中国家或城市转移、扩散。近年来，专利到期、缺乏新品种的补充和药品降价使跨国医药企业收入缓增，而能源及原材料涨价、环保要求、管理及人工成本又促使跨国医药企业成本增长，最终对跨国企业的利润增长形成巨大压力。为此，跨国医药企业纷纷剥离非核心业务，跨国医药企业基于自身需要，主导和推动了医药产业国际分工和产业转移，与医药生产相关的研发、生产、临床实验、产品检测等向有成本优势、技术优势的地区转移，并呈现出制造、研发、服务一体化、结构层次向高端演进和品牌经营等发展态势，由此引发了跨国委托加工、合同研发的持续升温。如在法国，制药巨头除了少数销售额在10亿美元以上的主打产品外，多数大众类药品均由专业制造商生产，而专业制造商同时也接受多家医药企业的订单。 三、医药监管趋严，制药工业标准化步伐加快 最近几年，药品安全的问题不断曝光，矛头直指各国药政部门监管不力，为此，政府将逐步加强对药品审批及生产的监管。新药审批将面临更为严厉的审核，同时加大对药品生产监管的力度，尤其要增加对生产企业的现场核查频率，如FDA计划在全球范围内设立办事处以加强对进口药品生产监管。 在经济全球化的今天，特别是在受欧美等发达国家主导的制药领域，与制药工业相关的种植、研发、生产、制造、运输、销售等均将逐步规范统一化，GAP、GLP、GMP、GCP、GSP等将在全球范围内趋于统一。以药品制造为例，欧美GMP和WHO推行的GMP标准在条款上有很大差异，但验收模式和验收标准几乎没有太大差别，这主要是由于WHO的验收专家多数来自欧美发达国家，在WHO的强力推动下，世界制药业标准化步伐将逐步加快。 四、传统医药越来越受到重视，生物药品发展前景看好 由于疾病谱和医疗模式的转变，传统医药正发挥着越来越大的作用，其原因主要是：化学药研制投资大、时间长、风险高，且变得愈加困难；在使用过程中，化学药还有毒副作用大、易引起抗药性和耐药性的弊病；国家和民众越来越不堪承受逐渐高涨的医疗开支。欧美等发达国家对传统药物的研发投入逐年递增，并出台了一系列法规来引导和促进包括天然药物在内的传统药物的应用和开发，据悉，WHO147个成员中，已有96个国家和地区对传统医药实施了特殊管理。中医药经过几千年的实践与发展，是传统医药中最为绚丽的瑰宝，将会迎来新的历史发展机遇期。 近20年来，以基因工程、细胞工程、酶工程为代表的现代生物技术迅猛发展，人类基因组计划等重大技术相继取得突破，现代生物技术在医学治疗方面广泛应用，生物医药产业化进程明显加快。据统计，2006年，全球生物技术产业的销售额为735亿美元，比2005年增长14%，大大高于全球医药产业的年均增长速度，并有两个生物药品入围全球前十大畅销药。 27
五、医药经济全球化，非关税措施复杂化 随着经济全球化的发展，国际竞争日趋激烈。跨国公司为了增强国际竞争力，通过大规模的联合与兼并及国际资本市场运作，建立了全球性的生产与销售网络，市场份额不断扩大，其主要表现在两个方面：一是生产的全球化，外包业务迅速发展。据统计，全球医药外包市场在研发阶段市场规模估计在300～350亿美元。另一个是销售的全球化。建立全球性的生产与销售网络，扩大市场份额，尤其表现在新药的全球推广上，各大制药企业为了能在专利期内最大限度地谋取利润，无不在新药一上市即向全球推广。 与此同时，作为医药经济全球化的主要获利者的跨国制药巨头，为了维持其核心的竞争优势和市场占有率，各类非关税性的技术性贸易措施壁垒将呈现复杂化，如前所述的GMP、GLP等，尤其在产品的质量标准领域，发达国家凭借其在检测设备等领域的优势，不断设立名目繁多且不断升级的检测标准，人为设立壁垒，以维护本国企业利益，如日本按照饮用水的标准将越橘提取物的氯仿残留限量规定为。 六、知识产权保护多样化，专利诉讼经常化 一般而言，对于药品制剂生产，欧美发达国家药品的知识产权包含3个部分：原料药生产工艺的专利保护、制剂生产的专利保护、临床应用的专利保护，当一个专利药的专利过期后，往往仅是其临床应用的排他性专利保护过期，但原料药生产工艺和制剂生产工艺的专利通常还在有效期内。 众所周知，目前制药工业正处于史无前例的专利到期大循环，品牌药公司已经并正在运用各种策略和手段保护自己即将失去的专利保护品种。主要策略如下：申报并获得外加的专利；寻找新的适应症、规格、给药方式和使用条件；研制能获得外加专利保护的复方组合药；引进后继药品；诉讼仿制药公司侵权；引进新剂型而撤回旧剂型；在专利过期前提高药价；将产品以生产合同形式联合小仿制药公司生产，抢先占据仿制药市场，打击专利挑战者等。而专利诉讼已成为一种拖延仿制药上市的常用方式，如，印度南新公司（Ranbaxy）与美国辉瑞（Pfizer）关于立普妥（Lipitor）专利纠纷。知识产权保护作为我国医药产业发展的薄弱环节，成为困扰我国医药贸易发展和参与国际竞争的主要因素之一。 28
第三章 药品注册国际标准与我国相关标准的差异 第一节 国际对药品注册的管理 药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品申请及其补充申请。境内申请人按照新药申请、已有国家标准药品的申请办理境外申请人按照进口药品申请办理。新药申请是指未在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径的,按照新药管理。 一、新药研究的特点 新药从筛选、化学合成与改造、动物试验、临床研究、新药审批到最后上市一般要经历10年以上的时间。在这期间，需要企业支付巨额资金，以目前标准，约5-15亿美元。而其中所支付的费用及时间的70%以上均在临床研究上。上市后的药品有时也会因发现新的安全性问题而从市场撤回，使巨额研发费用付诸东流，不仅如此，有时企业还会因产品的副作用而赔付给患者巨额赔偿金（如美国默克（Merck）制药因万络（商品名Vioxx）事件直接赔偿数十亿美元）。但一个成功上市新药，往往也可以给企业带来丰厚的利润，如辉瑞（Pfizer）的品牌药立普妥（Lipitor）年销售额高达128亿美元。因此说新药研发是一项高投资、高风险、高回报的事业。 目前，医药制造企业在新药研发过程中面临越来越严峻的挑战，不仅各国政府在药品上市审查愈加严格，而且还受到药品有效生命期缩短、全球性竞争等冲击，各国新药上市数量也有逐年减少的趋势。随着经济全球化的发展，医药经济也逐步全球化。为保证药品的安全、有效和质量可控，世界各国对药品的研发、生产、销售等环节进行严格管理和控制。由于各国的药物相关法规很多，而且不一致性亦高。因此很早就有一些世界性的组织来推动法规面的整合，如WHO(世界卫生组织)，PIC (Pharmaceutical Inspection Convention)，APIC (Active Pharmaceutical Ingredients Committees)，欧盟 (EU)等。做得最好、最成功的为ICH (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)，目前的情况为ICH已公布一份GMP Guide for Active Pharmaceutical Ingredients (Draft)，EU, APIC, PIC均已使用ICH的版本作为其标准，WHO尚有一份GMP： Starting materials API (Bulk drug substances)。 29
二、原料药 目前，世界上对原料药实施注册许可制度只有中国。美国对原料药进口采取严格实施查验登记；欧盟各国在Generic API（通用名药原料药）上，亦有强制要求须持有COS (Certification of Suitability of Monographs of The European Pharmacopoeia，欧洲药典适应性证书)。2005年4月，日本药事法进行了大幅调整，并引进MF（Master File）制度，参照美国和欧盟对原料药进行严格管理，实施原料药工厂现场GMP核查制度。其他国家，则未有非常严谨的查验登记，官方亦未见有正式要求。但是客户有时(尤其在购买量稍大时)即会要求供应者须有COS证书, 甚至须FDA工厂GMP核查。因此整体来说，世界各国对原料药输入将来一定会硬性要求需要查验登记。有关原料药GMP法规在ICH的努力下已有整合，在查验登记方面，欧美日主要参考ICH的原料药GMP法规。 三、药品制剂 目前，各国对药品制剂有严格的准入制度，并制定了相关法规加以约束。我国现在还很难突破国外尤其是发达国家的药品制剂注册关，至今尚未有一例专利药产品在欧美等发达国家注册成功。在原料药出口方面，由于大部份原料药厂都没有通过国外的注册认证，只能以国外原料药生产商的上游原料的身份出口。中药出口更是无法突破国外的药品注册认证，只能以膳食补充剂和食品等名义出口。国外的药品注册认证已成为我国医药产品扩大出口必须跨越的环节。 近年来，专利到期、新品种匮乏和药品降价使跨国医药企业收入缓增，而能源及原材料涨价、环保要求、管理及人工成本又促使跨国医药企业成本增长，最终对跨国企业的利润增长形成巨大压力。专利药到期正成为推动国际医药产业格局变化的重要因素之一，将深刻改变国际医药市场的版图。为此，跨国医药企业纷纷剥离非核心业务，基于自身需要，主导和推动了医药产业国际分工和产业转移。对于中国企业来讲，积极采取策略，大力发展通用名药（又称非专利药）制剂产品的出口，同时承接国际药品制剂企业OEM（委托加工），将是中国企业的现实选择。目前，我国已有浙江海正、京新药业等企业多个产品在欧盟和美国注册成功。 四、传统草药产品 对于传统草药产品，目前世界各国草药管理法规不同，从原料来源、半成品/产品/药品、生产、品质管控均有不同的定义，统一的管理法规是未来的趋势。目前全球共有已有140多个国家和地区开设了中医医疗机构，总数已达8万多家，有20余万从业人员，每年有30%的当地人和70%以上的华人接受中医药服务；我国先后在47支援外医疗队中派出中医药技术人员400余人次；来华接受中医药医疗保健服务的人数逐年增加，全球约有1/3的人接受过针灸、按摩、中草药等中医传统疗法诊治；中药产品已出口到160多个国家和地区。 近几年，欧盟、美国和加拿大纷纷出台政策，2004年欧盟出台了《传统草药注册指令》，对有一30
定使用年限、安全性好的传统药实施注册管理，目前已有德国、英国等多个国家的产品进行了注册，我国传统中成药也在其中，但由于中成药单品种出口规模较小且注册费用较高，至今尚无我国药厂拿到注册批文。 美国于1994年通过了《饮食、教育、膳食补充剂法案》，解决了我国出口中成药在美国的法律定位问题，FDA并于2004年公布了《植物药注册指南》，对提取物类产品注册进行规范；加拿大也于2004年实施生效了《天然健康产品管理法规，NHPRs》，将中药纳入天然药品进行管理。WHO是积极推动中医药发展的世界组织，并于2001年和2002年推出了两册单味草药专论。 第二节 主要差异对比分析 如前所述，各国对药品销售均采取了非常严格的注册管理，在注册的具体程序各不相同，但目标只有一个，就是在各国国情下，尽最大努力确保本国公民用药安全。目前，除了欧美日等发达国家，我国是少数强制实施药品生产GMP管理的国家之一。我国与欧美日等主流国家相比，主要在注册文件格式、申报程序、注册产品分类等方面有着不同。CTD（欧盟药品注册通用技术文件）作为美欧日三方人用药注册统一的文件格式，十分注重研究结果表述的具体化和规范化。 一、注册申报资料差异 （一）欧盟新药注册特点 欧盟新药注册申请是一次申请一次批准形式，在新药注册申请的CTD申报资料中应包括临床研究在内的所有申请文件和资料。欧盟进行新药临床研究，虽然需要相关学术及伦理委员会的同意，但不需要主管药品行政部门的批准。 （二）中国新药注册特点 我国的新药的申请分为新药临床和新药生产两次申请和审批，即要求申请人按照相关规定完成新药临床前研究。经SFDA审批获得新药临床研究批件，再完成新药临床研究，经SFDA审批获得药品注册批件、批准新药生产。 在我国,新药研究需要一次性完成申报临床研究的所有药学、药效学、毒理学、临床方案等资料,待SFDA批准后才能进行临床试验。FDA则要求提交临床研究申请后,就可进行初始的临床试验,并根据临床进展情况和阶段的不同来决定补充哪些试验研究资料和数据。 二、产品申请注册分类不同 美国、欧盟和日本对化学药品的注册分为新药申请（NDA）、仿制药申请（ANDA）。各国对生 31
物制品的管理一般采取较为严格的上市许可制度。对于草药产品，美国主要按照植物药进行注册管理，一些使用年限较长、安全性较高的草药产品按照OTC药品采取减免注册的管理模式；欧盟传统草药药品可以采用简化注册申请，简化申请资料项目，非传统草药药品则需按CTD要求报送全部申请资料项目；日本对草药产品分为汉方药和生药制剂，汉方药的组方仅局限于《伤寒杂病论》210个经典方，对于生药制剂则参照新药申请管理，极少有免做临床试验的案例，申请费用也比较高。 按照最新实施的《药品注册管理办法》，我国将药品注册分为中药、天然药物，化学药品和生物制品三大类别，其中，中药、天然药物项下细分为9类产品，化学药品项下分为6类产品，生物制品项下分为15类产品，不同的类别有不同注册管理模式，对申报资料的要求也不尽相同。 三、申报资料结构和内容 （一）ICH申报文件格式要求 按ICH CTD要求，美国、欧盟和日本的新药申报资料须按模块1-5的格式申报，对申请文件编写规范的要求较为严格，对草药药品质量研究的要求极为严格，几乎完全等同于化学药品。 模块1-5分别为：地区性行政管理资料，研究内容概要和综述，质量研究报告，非临床研究报告，临床研究报告。模块1有地区特异性，模块2-4则是在各地区相同、统一的。 其中，模块1明确要求按相关格式要求提供内容详实的“产品特性概要（SPC）”、“专家资料”、“环境风险评价”、“孤儿药品市场独占性的相关资料”四部分文件内容，而国内申请尚未要求提供此类相关内容的文件或资料。 模块1对于药品标签和包装说明书的格式和内容均有严格要求，并要求提供平面设计样稿、实际印刷样品及其可读性测试说明。 模块3中将原料药和药品（制剂）分开，分别提供资料。 欧盟规定提取物可以实现专业化生产，通过控制提取物的质量可以更加有效的控制药品的质量。这样更适合于工业化生产和药品质量的控制，值得我国借鉴。 CTD非常重视辅料的兼容性和灭菌方式的研究，要求提供辅料的兼容性和灭菌方式的研究资料。对生产工艺的关键环节和中间体的控制也非常重视，要求提供控制方法、标准及其研究资料，并制定关键步骤和关键点。同时，在生产工艺中要求提供设备名称及其型号。 CTD的稳定性试验与我国有较大的区别，除要求进行常温放置稳定性试验外，还要求进行强制降解、应激状态和光影响等试验，必要时还要求进行半衰期讨论；同时，要求产品批准后进行进一步的稳定性试验，并提出对稳定性的承诺。 CTD对非临床研究报告的内容要求与我国天然药物注册中的相关内容要求有一定的差异，CTD在药理学、药代动力学和毒理学三方面对药物的有效性和安全性做出一个更为全面、合理的评价。药理学方面，CTD要求提供次要药效学和药物相互作用药效学的研究内容。 CTD对于临床综述、概要和研究报告的内容和形式均做出了明确的规定，对所有关于有关药品的生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性以及临床实践中药品使用的优势和风险评价等方面都32
提出了详尽的要求。 在生物药剂学方面，CTD要求不仅要提供体内外剂型性能、生物利用度（BA）、相对生物利用度、生物等效性（BE）研究报告，还要提供体外-体内相关性研究报告；在临床药理学方面，CTD不仅要求提供药动学、药效学研究报告，还要求提供免疫原性研究、临床微生物学研究或其他类药品特殊PD研究的结果和含义；在评价利益和风险方面，不仅要全面评价药品针对某一临床适应症的治疗中所处的地位，还要讨论该药品对于其他未服药个体存在的风险。 （二）中国申报资料格式要求 我国注册申报资料一般不要求申请者提供CTD模块2中由专家撰写的相关研究综述和概要，关于药学、药理毒理学、临床三方面的研究资料综述，一般都是由申请人或委托研究方自己撰写，也就是7号“药学研究资料综述”、19号“药理毒理研究综述”、29号“临床实验资料综述”。 原料药的“一般性资料”和“产品特性”二项内容在我国的申报资料中没有涉及；制剂中的“药品的说明和组成”、“药学开发状况”以及“辅料的控制”在我国的申报资料中没有单独列出，而是包括在资料12、14等申报资料中。药代动力学方面，我国的药品注册管理办法仅对创新药物的有效成分要求提供此研究资料，对其余类别的药物申报，目前并未要求提供这方面的研究资料。在毒理学方面，对遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性的研究内容，在我国其要求也是针对中药和天然药物的分类特点、使用历史中的文献记载和可能具有潜在毒性的化学结构类型而分别对待。对其他毒性研究，即CTD中提到的抗原性、免疫毒性、机制研究、依赖性、代谢产物、杂志和其他，我国中药天然药物的这类申请中也是针对具体情况分别制定了相关技术要求，不要求各类药物申报资料均须提供。具体要求如下： 1、中药、天然药物注册申报资料要求 我国中药、天然药物注册申报资料分四大部分：综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料和临床实验资料；采用编号1-33的联号方式。其中，综述资料部分包括6个项目，编号为1-6；药学研究资料包括12个项目，编号为7-18；药理毒理研究资料包括10个项目，编号为19-28；临床实验资料包括5个项目，编号为29-33。 2、化学药品注册申报资料要求 我国化学药品注册申报资料与中药、天然药物注册资料要求基本相同，也分为综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料和临床实验资料，采用编号1-32的联号方式。其中，综述资料部分包括6个项目，编号为1-6；药学研究资料包括9个项目，编号为7-15；药理毒理研究资料包括12个项目，编号为16-27；临床实验资料包括5个项目，编号为28-32。 3、生物制品注册申报资料要求 生物制品的申报项目资料要求为：综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料、其他五部分，同样采用编号1-38项。其中，综述资料部分包括6个项目，编号为1-6；药学研究资料包括9个项目，编号为7-15；药理毒理研究资料包括12个项目，编号为16-28；临床实验资料包括5个项目，编号为29-33；其他包括5个项目，编号为34-38。 33
四、申报程序差异 （一）美国的新药申请 新药研究申请(IND)：一个新药当决定进入临床试验时,则要向FDA提交新药研究的申请,同时报送所有研究资料。FDA在收到IND以后,在一个月内必须给予答复。如果公司在一个月内得不到FDA的答复,即表示已经批准进入人体试验,可自动进入临床研究。新药申请(NDA)：新药在三期临床试验结束后,申请人就可以向FDA进行新药申请。在申请人提交NDA之前, FDA新药审评部门通常会和申请人举行一次会议,在会议上申请人提交临床试验的概述报告,让FDA及评审人员了解所申请新药的NDA格式和内容。新药申请的审评程序包括申请书的受理、新药技术审评、现场考察、通知审评结果、双方的交流(中期会议、审评终结会议和其他会议)等。 （二）欧盟的新药申请 1、药品审评程序 欧盟将药品上市申请程序分成两种,即“集中申请”和“互认申请”。这两种申请都是为消除成员国之间的上市核准结果互不承认和药品贸易的障碍。一个药品无论哪一个申请获得批准,所有成员国都必须承认这种核准结果,并允许该药品在本国上市。新药正式获批准,还需通过CPMP专家审评会,50%以上的CPMP成员同意,则取得上市许可。 2、新药上市申请 申请确认后,即启动集中审评程序。在审评中, CPMP不仅对集中审评的上市许可申请/变更出具意见,还对欧盟成员国间在发生以下问题时,进行协调并提出意见:在相互认程序中,一个成员国出于公众健康风险的原因不认可原始成员国的上市许可;对任一产品在成员国决定出现分歧;在涉及共同体利益的特殊情况下;在为保护公众健康而考虑是否授予、暂时或撤消许可的情况下。 （三）日本的新药申请 在日本，新药申请报告报厚生劳动省,技术资料由“审查中心”受理,医药品机构则进行实验资料可信赖性审查及实验GCP遵从性检查。当实验资料数据及实验条件得到确认后,“审查中心”方进入实质性技术审评。“审查中心”新药审评程序包括以下几个步骤: 在审评组开始对申报资料技术审评前,先与申报者面谈；然后审评组进行技术审评,形成“审查中心”组审评报告；召开审评意见协调会,各专家对品种的主要问题进行研究讨论；由申请者、“审查中心”审查官及审评会相关专家三方人员举行审评会，对申请者存在的主要问题进行讨论、研究，再次讨论并协调“审查中心”审评意见，得出基本审评结论,形成综合审评报告；将审评报告呈报厚生劳动省·医药局·审查管理课,并召开高层审评会专家会议，专家从社会学、伦理学、保险赔偿及社会需求角度做出最终结论，厚生省大臣以此为依据,批准新药上市。 （四）我国的新药申报与审批 1、新药临床研究的审批 申请人完成临床前研究后,向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局如实报送有关资料和药物实样，经省级药品监督管理部门初审后,报SFDA审批，待SFDA批准后即可进行新药临床研究。 34
2、新药生产的审批 申请人完成药物临床研究后,向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报送临床研究资料及其他变更和补充资料,同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料。经SFDA审评符合规定的,发给新药证书,具备药品生产许可证和该药品相应生产条件的,同时发给药品批准文号。 （五）加拿大新药申请 1、天然药品（或传统药）的申请途经 主要有专册、传统、非传统申请等多种途径。包括以下几个方面： （1）质量审查要求 包括了对原材料（药材）、中间产物和最终制剂的质量控制三个方面，均需遵循或参照ICH和世界卫生组织等有关质量技术指南要求和标准。 （2）安全性审查要求 包括产品及成分的使用忌讳、已知或未知的不良反应或使用风险信息、药理和毒理试验研究（不具强制性）、与药品/食品相互作用的研究（不具强制性）、药效学/药代动力学研究（不具强制性）、其他要求的安全性研究数据等。 （3）有效性审查要求 包括可提交五个证据级别的临床有效性数据、是否需要开展临床研究则取决于产品的申报途径和递交的证据级别（如非传统申请）。 （4）GMP要求 对此类产品GMP的要求包括了产品、标签、包装和进口4个方面，涵盖了GMP的各项技术要求。同时须获得场地许可（GMP）是产品能够合法上市的前提。对于PIC/S成员国的GMP证书或经审核许可的第三方GMP现场审查结果，可免去现场检查环节。 表3-1：加拿大与美国、欧盟植物药注册管理比较表 加拿大 美国 欧盟 上市前审批 是 否 是 传统申请（50年）、非传传统申请（30年、15年）、申请上市途径 无需申请，备案制 统申请、专论申请等 专论评估（不足30年） 天然健康产品GMP/认可GMP要求 膳食补充剂GMP 药品GMP 药品GMP 专论要求 有 --- 有 资料来源：天津天士力报告 2、加拿大化学药完整申请 （1）安全性审查要求 以下研究内容皆具有强制性，包括产品及成分的使用忌讳、已知或未知的不良反应、药理和毒理试验报告、与药品/食品的相互作用研究、药效学/药代动力学研究、其他要求的安全性研究数据等。 （2）有效性审查要求 35
至少两项良好设计的随机对照的临床研究（必须是多中心研究） （3）GMP要求 对药品的GMP的要求包括厂房、设备、人员、卫生、质量保证、稳定性、文件记录和产品召回等多项内容。产品上市前可参照考虑PIC/S成员国的GMP审核结果，但仍需对生产现场进行强制性检查，以审核GMP的符合性。 第三节 知识产权保护 一、专利延伸保护和补充保护证书 1992年欧盟推出了EEC 1768/92法令，给予药品补充专利保护。法令规定，拥有专利的药品在首家上市之后可以申请补充保护证书(SPC)。在基础专利终结之后，药品上市许可证持有人可以借此获得不超过5年的补充保护期，且有效专利保护期与补充专利保护期之和不超过15年。 对于某个目标化合物而言，专利人一般会在权利要求项中涵盖该化合物及其各种盐/碱等衍生物。相反，药品上市许可只针对一种活性成分。问题在于如果SPC仅仅保护批准上市的活性成分，则基础专利过期之后其他仿制药厂可以采取一种迁回的方式，即申报该活性成分的其他盐/碱(而就治疗意义而言区别不大)，这样SPC就不足以保护原研厂家的利益了。 针对这种情况，各国认为SPC应给予与专利相同范围的保护，但不得超出基础专利的保护范围。例如德国公司Farmitalia Carlo Erba Srl于1975年获得了依达比星的化合物、工艺和处方专利，并上市了以依达比星盐酸盐为活性物质的药物Zavedos。1993年德国给予Farmitalia “以依达比星盐酸盐为活性物质的药物Zavedos”SPC保护，但拒绝了Farmitalia申请获得“依达比星及其盐包括盐酸盐”SPC的要求。对此欧洲法庭(European Court of justice)于1999年裁决，如果某上市药品的活性成分已获得专利保护，且该活性成分的基础专利还涵盖了活性成分其他形式的盐/醋，则SPC可不仅限于保护已上市的活性成分，但具体保护范围应参考基础专利内容。 需要指出的是，SPC也有一定的局限性，并非所有拥有专利的上市药品都能获得SPC。首先，法规规定SPC的保护对象仅为活性物质(active ingredient)或活性物质的组合。其次，所谓基础专利意指化合物专利和工艺专利。SPC的管理是由各国专利局管理的，在实施过程中，各国的处理也不尽相同。例如Case C431/04，MIT为治疗脑癌的卡莫司汀缓释制剂申请SPC，在法国和英国都得到了批准，但在德国被拒绝，理由是卡莫司汀和起缓释作用的辅料不能作为“活性成分组合”申请SPC。 目前我国在药品注册管理法规中，没有专门的条款针对因药品报批而使专利有效保护期缩短的情况给予相应的补偿。尤其是进口药品，得到国外上市许可后，在中国申报上市一般还需要至少3-4年时间。这相当于在中国市场上进口药品专利的有效保护期又缩短了几年，最终导致药品上市后有效专利保护期很短。 36
我国自主研发创新药的能力远远不如欧美国家。我国一类新药基本都是中药制剂，化学药品非常少，药品专利多为处方专利和适应症专利。而SPC在加强专利保护上有很强的倾向性，它的保护对象仅为拥有化合物专利和工艺专利的药品。实施SPC保护具有一定的导向作用，可以鼓励我国研发真正意义上的新药，即新化学实体(NCE)，使我国的药品研发向国际水平靠拢。 二、注册信息保护期 注册信息保护期这个概念是专门针对仿制药的简略申请(abridged application)而言的。根据欧共体药品管理法EC 2001/83第10(3)条规定，如果药品在欧共体上市超过6年(部分国家要求10年时间)并已在仿制申请国上市，则“基本相同(essentially similar)”的仿制药申请上市时可以免于提交药品的药理、毒理研究资料。 事实上，在专利和SPC保护期内，注册信息保护是没有什么意义的。如前所述，自产品获得批准起，专利配合SPC能够提供长达14-15年的市场独占权，而注册信息保护期最长却只有10年。然而对于某些创新药厂家而言，在有些情况下对注册数据的保护尤为重要，例如上市审批时间过长、专利被宣布无效、专利保护比较弱甚至根本就没有专利保护等情况。 EC 2001/83规定，高科技产品(主要是生物技术产品)和经集中程序批准的产品(如NCE)可以获得10年的注册信息保护期，但各成员国有权决定是否对所有产品均给予10年保护期。德国、法国、意大利、瑞典、荷兰、卢森堡、比利时和英国均对所有产品给予10年的注册信息保护期。然而到2004年，在药品管理法修正版EC 2004/27中第10(l)条有较大的变化，其中重要的一点是统一了对已上市产品的数据保护时间，即所谓“8+2+l公式”。根据新的规则，创新药首先享受8年的注册信息保护期，之后继续享受两年的市场独占期。在后两年里也就是创新药上市8年后，允许仿制药厂商进行必要的研究和临床试验，并开始以简略程序申请仿制药上市。而“1”则是指在两种情况下，创新药可以延长1年的注册信息保护:l)有关于批准“新适应症”的试验数据。EC 2004/27第10(1)条规定：如果在前8年保护期中，创新药又批准了一项或多项新适应症，且该适应症有显著的临床收益，则额外给予该产品1年时间保护。具体什么才称得上“显著的临床收益”由审评机构具体问题具体掌握;2)药品从处方药向非处方药(OTC)转换的试验数据可以获得l年的数据保护期。可以理解，申请OTC是利润最大化的途径之一，在这l年的OTC销售期间将给企业带来巨大的市场回报。 在EC 2004/27第10(2)条中明确了仿制药品的概念(generic medical product)，对“基本相同”的含义进行了充分解释。规定活性物质不同的盐、醋、异构体、异构体混合物或衍生物都视为同一活性物质，除非其安全性和/或有效性有明显差异。另外，各种普通口服固体制剂都应视为同一剂型。很明显，这是一项鼓励药品仿制、削弱创新药保护的规定。可以想像，在数据保护期结束后，仿制药厂家可以通过简单改变剂型，变换酸根/碱基等方式推出大批仿制产品，冲击创新药市场。 我国在2002年颁布的《药品注册管理办法》(试行)第70、71条中规定，新药自批准生产之日起给予不超过5年的新药监测期。在新药监测期内不批准其他企业生产和进口同品种药品。新药监测期类似于欧盟“8+2+l公式”里的“8+2”，但时间明显缩短。对于药品这种必须经过国家审评方可上市 37
的产品而言，从注册审评阶段遏制仿制或侵权，是对创新药厂家或专利权人的最直接、最有效的保护手段。 针对目前我国自主研发新药能力弱的实际情况，为使广大患者获得更多的新药、好药，比较现实的方法就是进口国外已经批准上市的新药。但我国《药品注册管理办法》规定，进口药品注册标准即为国家标准。这就意味着进口药品一旦批准上市即成为“已有国家标准的药品”，允许其他药厂申报仿制。如上所述，进口药品的有效利保护期因药品注册审评进一步缩短3-4年，而且很多进口药品由于各种各样的原因不存在专利保护，因此药品上市后无法阻止他人大量仿制，致使相当一部分进口药厂家踌躇不前。在专利保护能力不强或没有专利的情况下，行政上给予进口药品注册信息保护的重要性就突显出来。根据进口药品的特点，应该结合我国国情，考虑对首次进口药品酌情给予一段时间的注册保护期，以在一定程度上保护进口药厂家的利益。对于何种进口药品给予注册保护以及不同类别药品保护时限的长短，有关部门应认真研究。事实上，高水平的仿制药品研发和申报一般也需耗时3-4年左右的时间。在注册护期内，可以参照EC 2004/27中“仿制药品”的概念，鼓励国内药品仿制企业和科研机构通过改变剂型、变换酸根/碱基等多种方式开展研发工作，并提前开始申报工作。这一思路也能够与欧美对仿制药品的注册管理接轨。 根据对“8+2+1公式”的理解，理论上仿制药厂家可以在前8年里进行必要的试验研究，在后2年即可提交仿制药的上市申请。然而试验前必须考虑的问题有:对于一些在注册报批中要求提供样品的国家，在创新药专利尚未过期前，提供创新药作为样品是否会侵犯他人专利?仿制药厂以创新药为样品进行试验研究或生物等效性试验是否会侵犯他人专利?或在专利尚未过期之前即开始仿制药的上市申请是否侵权?对此，EC 2004/27第10(6)条规定“为申请仿制上市所进行的必要的研究和临床试验以及后续要求，不构成对药品专利和补充保护证书的侵犯”。这有两个含义，一是使用专利有效期内的药品进行试验不构成侵权;二是允许在专利过期之前即开始仿制药的申报工作。 可以说EC 2004/27对创新药品具有双刃剑作用。对于以前鼓励仿制、对创新药保护比较弱的国家(所有欧盟新成员国和近一半的旧成员国)而言，8年的数据保护期和2年的市场独占期无疑加了对创新药的保护作用，但对于以前给予10年注册数据保护的国家(如德国、法国、意大利、瑞典、荷兰、比利时和英国等)则缩短了2年的数据保护期，代之以2年的市场独占期，使得仿制药得以在10-11年保护期过后立即投放市场。 欧盟对于创新药品的上述多种保护措施中，最有效的保护仍然是专利。在欧美国家，只有拥有化合物和制备工艺的基础专利，才有资格申请药品专利延伸保护或SPC。对于没有申报专利的药品，注册保护期也能起到一定的保护作用，但力度明显弱于专利保护，尤其是EC 2004/27放宽了对仿制药品“基本相同”的解释，创新药厂家将面临更大的挑战。 38
第四章 美国药品注册技术要求 第一节 美国概况 美国位于北美洲中部，北与加拿大接壤，南靠墨西哥和墨西哥湾，西临太平洋，东濒大西洋，领土还包括北美洲西北部的阿拉斯加和太平洋中部的夏威夷群岛。总面积9629091平方公里，人口3亿（截止2006年10月17日）。美国具有高度发达的现代市场经济，其国内生产总值和对外贸易额均居世界首位，2008年国内生产总值(GDP) 142646亿美元（按2006年当年价格计算）。2008年中美医药贸易额亿美元，其中对美出口亿美元，自美进口亿美元。 美国具有高度发达的现代市场经济，其国内生产总值和对外贸易额均居世界首位，有较为完善的宏观经济调控体制。工农业生产门类齐全，集约化程度高，经济发展水平居世界领先地位，国民经济总值占世界首位。汽车工业和建筑业在产业中占有重要地位，为美国经济的两大支柱。近年来，在信息、生物等领域科技进步推动下，美国产业转型加快，劳动密集型产业进一步被淘汰或转移到国外。与此同时，信息等高科技产业发展迅速，产品更新换代日益加快，利用高科技改造传统产业也取得进展。主要的工业产品有汽车、航空设备、计算机、电子和通讯设备、钢铁、石油产品、化肥、水泥、塑料及新闻纸、机械等。 第二节 美国的医药管理制度及机构 一、医药管理法规 美国具有完善的药品监管法律体系和详细的部门规章。食品和药品管理局（FDA）监管依据的主要法律是《食品、药品和化妆品法》（Food，Drug and Cosmetic， FDCA）及其修正案、《联邦管理法》（Code of Federal ）第21主题以及CDER发表的系列指导性文件《政策和程序指南》、《膳食补充剂与教育法》（Dietary Supplement Health And Act）等。 二、医药管理机构及其职能 美国的药政管理机构是食品和药品管理局（FDA），成立于1862年，隶属于美国健康福利部（HHS），是美国最早的消费者保护联邦机构。FDA作为美国专门从事食品和药品管理的科学管理机 39
构和最高执法机关，其管辖范围包括所有在美国市场上市的人用食品、药品、生物制品、医疗器械、诊断用品、化妆品、医疗用辐射性电子产品、兽用食品和药品以及组合产品等。这些产品年销售价值高达10000亿美元，约占美国市场年消费总值的25％。 FDA现有9000多名员工，包括生物学家、化学家、医师、生物医学工程师、药理学家、兽医、毒理学家、公共健康教育和建立专家等。其总部设在华盛顿特区及马利兰州罗克威尔城，下设行政办公厅（简称OC。行政办公厅局长为FDA的最高领导，由美国总统在参议院同意下委任。局长办公室负责实际有效地执行FDA的宗旨）、药品评审与研究中心（ 简称CDER，负责评审所有药品）、生物制品评审与研究中心（简称CBER，负责批准疫苗、血浆和血液制品）、医疗器械与辐射产品中心（简称CDRH，负责批准医疗器械和放射性产品）、食品与应用营养中心（简称CFSAN，负责管理美国境内和进口食品、饮料、食品补充剂和化妆品等）、兽用药品中心（简称CVM，负责评审兽药和人用食物家禽的用药）、国家毒理学研究中心（简称NCTR，专门从事FDA监管的产品对人类毒性的研究）和法令条例事务办公室（简称ORA，施行FDA法律遵从活动）八个中心。其中，CDER是最大的业务中心，其主要职责是：新药审批注册，GMP，GLP、GCP检查，药品生产企业登记注册及监督检查，药品进出口管理，对伪劣药品的调查取证、查封及依法向法院起诉等。CDER还负责监控和保证美国市场上一万多种药品在上市后继续保持高质量标准。 为加强药品质量管理，FDA将全国划分成5个大区，分别为东北区、中部区、东南区、西南区和太平洋区，每区设一大区所，5个大区所的所在地分别是波士顿、费城、亚特兰大、达拉斯和旧金山。大区所下设若干地区所，地区所下设若干工作站，全美目前共有143个工作站。FDA总部和区所、工作站各自履行不同的职责。药品的批准权在总部。在药品申报时，总部负责审查所有的数据、审阅所有的报批材料，区所负责确证公司所申报的数据资料是否准确，是否符合GMP及GLP的管理规范等。 美国各州也按地方法规对药品实施管理，主要职责包括：对药师进行考试和注册、对药品经营部门和药房进行监督检查，发放或换发许可证、吊销违法者的许可证、对所在地的药学院校进行评价、审查见习药房等。 40
图4-1：美国FDA组织机构图 美国政府 生物制品评审与研究中心(CBER) 医疗器械与辐射产品中心(CDRH) 动物药中心(CVM) 对企业的指导文件 健康福利部 国家毒理学研究中心(NCTH) （Guidance for 其他（OC、ORA等） （HHS） Industry） 医药科学办公室（OPS） 食品与应用营养医药评审与研究中心（CFSAN） 中心（CDER） 仿制药办公室（OGD） 创新药办公处 食品、膳食仿制药 补充剂（DS） 评审室Ⅰ 评审室Ⅱ 评审室Ⅲ 评审室Ⅳ 评审室Ⅴ 评审室Ⅵ 神经药 代谢药 胃肠、凝血 抗感染药 抗炎止痛 生物内用药 肿瘤药 麻醉药、 生殖泌尿 抗病毒药 眼科、OTC 生物肿瘤药 心肾药 过敏药 放射医药 等 植物药 创新药 非处方药 植物药 生物药 调研性(NDA) (OTC) （HD） (BD) 新药 (IND) 来源：FDA 41
第三节 美国药品注册制度 一、药品分类 （一）处方药与非处方药 美国《联邦食品、药品和化妆品法》把药品分为两大类：处方药（Rx）和非处方药（OTC）。FDA有权决定各申请药品的属性，在一定条件下，处方药和非处方药资格可以进行转换。 处方药是指基于药品的毒性或其使用方法、及其使用药品所伴随的其他活动存在潜在有害效果，FDA认为未经执业医师指导使用不够安全或在新药上市申请中注明处方药的药品。处方药又细分为创新药（NDA）和仿制药（Generics）。创新药是指首次上市的品牌药，一般在上市的前几年有专利和市场专营保护。仿制药是指新药专利和专营保护期过后，由其他厂商制造的、含有同样药物成分并证明具有同等治疗效果的药品。 非处方药在美国被称为OTC（Over The Counter）药品。OTC药品不需要医生处方，消费者可根据自己掌握的医药知识，或向药剂师咨询，或借助药品说明书，或根据对自己病情的判断，直接在药店柜台上选购的药品。OTC药品有一套与处方药品完全不同的法规管理系统--“OTC专论”（OTC Monographs）。OTC专论是一种类似“食谱” 的资料，被编入《联邦管理法》。列入该专论系统的非处方药上市无须经过上市前审批。未列入OTC专论的药品上市途径主要有：（1）向FDA递交请愿，要求列入OTC专论；（2）首先申请作为新处方药上市，销售多年后再申请转为OTC资格；（3）按照仿制药申请程序上市。 植物药和生物药在美国的法规上没有专类管理，许多具有悠久历史的植物药成分已归入OTC专论系统，而新的植物药则必须经新药审批（NDA）途径上市，目前仅有一味药获得批准（Polyphenone E）。生物制品分为两大类，血浆和血制品以及疫苗类等不用于“治疗”疾病的产品归FDA“生物制品评审与研究中心”（CBER）管理；另一类用于治疗目的的生物药属于近来发展起来的新技术领域，全部按照新处方药由FDA的“医药审评与研究中心”（CDER）管理。因为生物技术产品的复杂性，其“仿制”品很难证明与产品完全一致，因此生物药的“仿制”品不称为“Generics”，而一般称为“后生技产品”（Follow On Biologics）。也因为生物技术药品很难用生物等效性标准来衡量，法规管理方面的难度使FDA目前还没有制定相应的简化审批政策以促进其尽快上市。 （二）管制药品 处方药不但必须按照《食品、药品和化妆品法》（FDCA）条款，遵从FDA的药品法规管理规定，还必须遵从《美国法典》（USC）中的“管制物质法”（ Controlled Substances Act，CSA）条例。该条42
例对那些具有潜在滥用性质药品如麻醉剂、兴奋剂、镇静剂、迷幻剂、合成代谢的类固醇以及用于被管制类的化学物质等进行严格的控制，并根据医疗价值、有害程度、滥用或上瘾的潜在程度将这些被管制物质划分为五类。美国“药物强制管理局”（Drug Enforcement Administration，DEA ）在定论某药品为受管制类时有责任向FDA咨询，DEA对一、二级管制药品还设定年生产定额。 （三）减免上市申请的药品 除上述药品外，有三类医疗产品在美国可直接销售，无须FDA上市审批：一是顺势疗法产品（Homeopathic），二是药房复合药品（Pharmacy Compounding）；三是属于履行药效研究（DESI）类药品。 顺势疗法是德国医师Samuel Hahnemann 在1976年创立的一种医疗系统，在原则上以同类相治为理论原则，基本上是用极度稀释的药物进行治疗。该疗法伴随着美国70年代兴起的整体论和自然疗法而复苏推广，该类产品的生产不受GMP中产品有效期、成品性质、计量的检验等制约。 药房复合药品是由医疗机构（药房）配制的制剂，药房仅在获得医师处方的情况下才可以进行药品配制，但也接受FDA的严格监管。 履行药效研究类药品是在1938年以前上市和历史上仅根据安全性研究上市的药品，这些药属于不断进行中的《药效研究实施方案》（DESI）项目，不属于上市前审批的药品。 二、药品的专利保护和专营保护期 （一）专利保护 药品专利保护是指专利持有者经专利注册后，由美国专利商标局（PTO）保护发明者创造的药品在一定期限内不被他人制造、使用和销售。专利申请在药品研发或上市后都可以申请。1995年6月8日生效的《乌拉圭回合协议法》使美国专利法规规定的专利有效期如下： 1、1995年6月8日前注册的专利有效期为17年，从专利获准日算起； 2、1995年6月8日后注册的专利有效期为20年，从专利申报日算起。 对未过期的、在1995年6月8日前注册的专利，按旧法或新法规定中专利期较长的算法生效。为鼓励新药研发，补偿专利持有者在药品研发和审批的漫长过程中保护时间的损失，美国1984年通过的《药品价格竞争和专利期恢复法》允许人用药品专利可获得5年的专利期延长，但药品批准后加上延长的专利期不得超过14年。 （二）市场专营保护期 市场专营保护期是在新药批准时FDA依法授予药品申报者的市场专营保护期。其属于行政保护，与该药品有无专利无关，目的在于补偿药品在研发和审批过程中失去的专利保护时间。一般来说， 43
专营保护期有以下几种： 1、新化学实体（NCE）5年保护期； 2、外加的临床研究3年保护期； 3、罕见病药品7年保护期； 4、儿科试验6个月保护期； 5、首次仿制药180天保护期。 经FDA审批的药品全部收入FDA注册药品大全《经过治疗等同性评价批准的药品》即“橙皮书”，其中明确列出了新药所涉及的所有专利和市场专营保护期信息。 三、医药企业注册和药品注册制度 根据美国1972年的《药品登记法》（Drug Listing Act），所有参与生产、制备、加工、包装、贴标签、储存、批发到上市美国的药品参与单位，必须将其所涉及的场地/设施逐一在FDA注册，并递交由该设施所生产的美国商业药品目录。 药品注册分为临床注册（IND）和生产注册（NDA）两个独立阶段。临床注册实施备案制度，申请者提出申请后，FDA必须在收到申请后一个月内给予答复，否则即表示已批准进入人体试验，可自动进入临床研究， 生产注册过程比较严格。一个新药在三期临床试验结束后，申请人可以向FDA进行新药申请。新药申请的审评程序包括：申请书的受理、新药技术审评、现场考察、通知审评结果、双方交流（申请提交前会议、中期会议、审评终结会议和其他会议）等。在充分证明药品的安全性、疗效、质量等达到药品标准后，才核发药品证书。OTC药物、仿制药等仅需要简化的审批程序，医院制剂不需要审评注册。美国对于原创新药以及市场特需的药品实行优先评审机制，平均注册时间6个月，对于仿制药要求严格，平均评审时间16个月左右。 对于进口药品。无论是创新药、仿制药、非处方药，还是调研性新药（IND），进口时必须符合特定的要求。例如一旦新药申请后，如果临床研究部分通过，FDA便在批准前对所有参与该药品的制造场地和实验室进行GMP和其他现场检查。 对于原料药（API）生产商。一旦生产设施被检查并确认GMP标准过关，便可以进行设施注册和登记。FDA不将原料药作为“批准与否”之列，但各制剂必须使用该药品审批过的制造场地来源。 44
第四节 美国药品审批程序 一、调研性新药 调研性新药（Investigational New Drug，IND），一般指尚未经过审批、正在进行各阶段临床研究的新药。在实际应用中，IND常用于指代人体临床研究，广义用于药品、生物制品，以及包括医疗器械在内所需要进行临床试验申请或临床试验的产品。 药品注册批准的指标为：安全和有效。因此，全部新药上市的工作均围绕如何有效地获得安全性和有效性证据，以确证某种新医疗手段比现有方法更安全和/或有效。药品从研发到上市，主要包括早期的分子筛查、临床前研究（主要是药理和毒理研究）、临床研究、新药审批及上市后监查。主要过程见表4-1： 45
表4-1：新药的研发上市流程及时间概况 临床前研究 临床研究 新药审批 上市后监察 阶段 药品研发 药理/毒理 1期 2期 3期 4期 I N 手段 实验室 实验室/动物 20-100健康人 100-500患者NDA缺陷通知、 1000-5000患者 实际用药患者 N D 安全性及 确定安全性 评价药效 确证药效并监视改正及修正申报目的D 发现活性物质A 发现长期副作用 生物机理 及剂量 及副作用 长期毒副作用 评价 实验室研究 长期动物安全试验 治疗性“IND”使用 不良反应报告 平均2年控制临床 5年 年 6年 60时间 持续监视 30天天年（优先） <1/5000 <20% <70% <33% <27% 通过审查 审年（普通） 20%发现新副作用、 FDA估计每10个进入临床的 概率 PhRMA报告：查 <个别发现致命副作用 药品最终能有1个被批准进入市场 46
（一）临床前研究 临床前研究主要是决定药物是否可以相对安全地用于人体的临床研究、以及药物分子是否显示药理效应而值得进一步的商品化发展。包括以下几个方面。 1、分子筛选、合成和纯化 药品筛选和开发过程没有标准规律、途径或固定方式。其过程非常复杂，需要投入大量的资金和时间。分子筛选过程通常要综合利用各学科知识，诸如对疾病、药理、化学、生物、信息技术等各方面的了解，在新药物分子的筛选和发现阶段，药物分析方法的建立和检测手段也必须建立。同时需要对目标物质的物理、化学特性进行系统研究，以便确定药品的剂型、配方、给药系统、给药途径、包装方法等。 2、药理学研究 药理学考察药物分子如何作用于动物体内的生物系统活动，由此建立药物作用的分子靶，获取药物的效益信息。它阐明药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理，为药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途、以及探索细胞生化及病理过程提供试验资料。药理学研究主要包括药效学（PD）和药动学（PK）研究，用于建立临床试验用药方案，即确定给药剂量和时间间隔。 3、毒理学研究 毒理学主要研究药物对生物体器官产生的不良反应，包括毒性反应、症状、严重程度、毒性作用机理、中毒发现以及处理手段等方面的研究。化学毒性的主要指标是剂量。临床前的毒理试验目的是安全性评价，即发现药物及其代谢物毒性，确定用于人类试验的初始用药剂量，然后在健康的志愿者中进行一个剂量或一个疗程的耐受性试验。基于伦理道德原因，任何新药在首次IND之前必须首先在动物身上进行试验，证明它可以安全用于人类。毒性试验包括单剂量急性毒性、反复用药的慢性毒性、生殖、致癌、致突变、过敏、刺激性、药物依赖性试验，以及与评价药物安全型有关的其他毒性试验。 （二）临床研究 临床研究是一种为寻求医疗产品的临床效果所进行的临床医学研究，即以人（健康志愿者或患者）为试验对象所进行药物系统性研究，以证实或解释试验药物的效用、不良反应，以及了解药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以此来确定新药获治疗手段是否安全和有效。应该注意的是FDA对ND申请的批准并不是新药上市的批准，而仅仅是允许将所有研究的新药在人体上进行观察。在这阶段，药品距离上市还面临着漫长而坎坷的道路，而多数进入一期临床试验的药品，最终被淘汰，仅有少数药品最终成为上市药品。 FDA将调研性新药（IND）按临床研究的目的分为商业性和调研性两大类。商业性IND的申请主要由企业以新药上市为最终目的展开的临床试验，调研性IND分为调研者IND、紧急用途IND和治疗性IND。 商业性临床研究主要分为四个阶段：临床一期、临床二期、临床三期和临床四期。前三期为新药上市前必经阶段，四期为药品上市后的监督形研究。 47
表4-2：FDA商业性临床研究要求 临床阶段 试验人数 持续时间 目的和方法 成功率 主要是研究药物的安全性、 20-100 临床一期 几个月 耐受性、用药范围、给药途径、 <70% 健康人 药动学、副作用与剂量的关系 主要研究药物对适应症的有效性、安100-500 临床二期 几个月到两年 全性、剂量、给药途径等研究，随机<33% 患者 对照 扩大临床试验范围，特殊临床试验、补充临床试验和不良反应观察，进一临床三期 >1000患者 一年到四年 步考察安全性、最佳剂量、有效性、<30% 副作用，多中心研究，每个中心有多个临床单位参加 四期临床研究涉及药品上后监察，由申请人自主进行的应用研究阶段。现实中，许多药品的慢性副作用只有在上市后才逐渐显现，而且上后发现的严重不良反应可能导致药品从市场上撤回。如拜耳公司（Bayer）降胆固醇药拜斯亭（Lipobay）、默克公司（Merck）骨性关节炎药万络（Vioxx）均由于上市后发现严重不良反应而撤市。 （三）临床研究申请 无论是否已在美国之外的其他国家进行过临床研究，只要是在美国申请IND研究，必须填报FDA 1571申请表。IND申请必须包括三大方面的信息：药品的生产信息、动物药理学和毒理学数据，及其临床研究方案。申请资料基本内容包括原料药的来源、加工及炮制、制剂的制备工艺、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学研究，以及预期的临床研究方案。 申请资料的形式要求为： IND申请及其修正报告应为一式三份：一份原本和两份复本，若采用电子申报形式，则无需复本。 所有IND都应以三位数序号形式编号。 IND试验申请至少应包括下列部分： （1）首页函、申请表和目录 首页函（Cover Letter）内容包括主办者名称、地址、联系方式、申报日期、研究新药名称等。 申请表（Form FDA 1571）内容包括说明申请的临床研究阶段、不在IND生效之前开始临床试验的许诺、遵从伦理委员会审查等内容。 （2）引言 引言的目的在于将药品研发计划简单透露给FDA，主要包括药品研究的基本原理、适应证、评48
价的一般处理方法、预计临床试验方案、参与受试者的人数、风险评估等。 （3）调研者手册 该手册用于协助参与调研医师了解该研究药物（特别是安全性）的临床调研手册（Investigator's Brochure）。 （4）临床研究方案 所有的临床研究都必须按照预先制定的一系列规则进行，这套规则称为临床研究方案（Clinical Protocols）。主要包括：各项试验的安排、程序、用药方式、剂量和持续时间、对特别反应或过度反应的处理方法、实验室血液及尿液检查等。 （5）化学生产和控制信息（CMC） 《联邦管理法》强调新药的化学生产控制资料的详细程度必须随着临床研究的进展而加强，以保障IND用药的质量、效力和纯度。该部分主要包括以下内容：①化学和生产介绍，②原料药信息，③药品制剂信息，④安慰剂，⑤标签说明，⑥环境影响评价。 （6）动物药理学和毒理学 该部分是临床试验申请的主要部分。根据这些临床前的试验数据，FDA进行评价该试验用药是否可以合理安全地用于人体试验。主要包括药理学及药物分布特性资料和毒理学资料。 （7）前人使用的经验资料 此项要求仅适用于有早期人类使用经验的调研药品。若调研新药没有人类使用历史经验，应在文件中声明。 （8）补充资料 对于某些申请，FDA也许会要求提供以下特殊主题资料：药品依赖性和潜在滥用性、放射性药品、儿科研究、其他信息。 （9）有关信息及其他 主要是指在FDA要求下任何有助于IND审批的有关资料，包括非英语资料在内，如果资料原文不是英文，除递交原文外，主办者还应提供准确的英语翻译。IND申请者还应递交执行诺言书，保证在试验开始前获取受试者的知情同意书、经伦理委员会审阅、以及遵从所有与IND有关的各项管理规定。 提示：IND申报后，FDA审查药品的安全性问题，并规定在30天之内给予批准与否的答复，若30天内没有得到FDA是或否的答复，申请者便可以开始临床试验，而对于同种药品的后期延续临床研究，在IND申请递交后不必等候30天，主办者可立即开始IND研究。 由于新药的临床研究是一个漫长阶段，有些可持续几年至十几年不等，在这期间，各种信息也在积累，若试验方案有所变更，申报者应及时与FDA沟通、申报。此外，申请者还可根据试验情况撤回申请，FDA也可依据安全性或申报者违规等原因终止IND申请，并给予申报者30天的申述期限。如果在申请IND后的至少两年都没有按计划进行临床研究，或该IND方案中的所有试验被勒令暂停持续超过一年，FDA便将此IND放在闲置状态（Inactive Status）。一旦IND被置于闲置状态，所有涉及的临床调研者都必须被通知到，并按照法规（21CFR ）规定将IND药品退还给申报 49
者或立即销毁。 （四）FDA对临床研究的审批 临床研究是对未批准药品最终上市之前的试验场地，目的为评价调研性新药是否可以安全、有效地用于防止或诊断某特定疾病或病症。临床研究结果将是药品批准与否的一项最重要的指标。FDA对临床研究审批的主要流程如下： 图4-2：临床研究审批流程图 临床研究申请 （IND申请） FDA CDER中心 审 查 医学 化学 药理/毒理 统计学 补报新资料 安全性审查 安全性暂 否 通过？ 缓 申诉申报者 成功 完成审查 无缺陷 FDA批准进行临床研究 资料来源：FDA 在审批程序上，大部分IND不颁发批准件，主办者在申请后30天期限满后，即可自动进行临床研究。在这30天期间内，FDA评审该IND是否安全，以确保受试者不会受到不合理的危险。FDA审查基于以下三个方面： （1）化学和生产评审 FDA主要审查生产资料以及企业能否保证批量产品质量的一致性，并验证制造商是否有充分的50
能力在研究期间提供足够的产品。 （2）药理/毒理评审 主要评审动物试验结果，并努力将动物药效与潜在的人体效应联系起来，原则上是把受试者将承担的风险控制在可接受的安全范围内。 （3）医学/临床评审 主要由医务官员负责评审IND申请的临床部分，该部分是IND审查的核心工作。核查临床研究方案是否具有明确的目的，确定受试者是否得到保护，确定试验是否设计合理，是否具有明确可靠的方法加以评价治疗后反应。此外，还考察实施临床用药的IND调研者（一般是医师）资历，评价他们是否有资格承担临床试验的角色和任务。 提示：自上世纪80年代起，在临床试验研究评审上，FDA评审员采取更为宽容的政策，即只要研究者不让受试者承担过大的风险，可给药物申报人在一期试验期间更大的自由，但在评价临床二期和三期试验申请时，FDA评审员则必须保证这些试验结果数据能提供可靠的科学结论，以作为评价该药上市的依据。 FDA评审结论： 暂缓决定--建议申报者提供新的数据支持。 不足通知--申请有微小不足，但没有严重到给予该项IND申请作暂缓决定，评审员将通过电话或发送书面不足通知申报者，申报者可以在更正不足的同时进行临床研究。 （五）有关临床研究的法规和指导文件 相关法规有《食品、药品和化妆品法》、《联邦管理法》。实施规则为现行的良好操作规范（cGMP、GLP、GCP等）。 《联邦管理法》第21主题（21 CFR）是针对食品和药品，而其中的312部分针对IND临床研究，该部分（21 CFR 312）论述了法规的管辖范围、IND药品的使用和管理、IND申请程序和内容要求、主办者和调研责任者、调研者资格和责任、受试者知情同意、伦理委员会审查，以及其他关于预期治疗危及生命疾病和衰弱病症的药品条款等。 FDA认为有关新药审批（21 CFR 314）和生物药品执照审批（21 CFR 601）的法规条款也属于临床研究的法规条款部分。此外，以下通用的药品条款也适用于IND： 21 -调研性新药的标签说明； 《联邦公报》； 《FDA出口改革和促进法》； FDA《政策和程序指南》。 除法律和法规外，FDA “医药审评与研究中心”（CDER）和“生物制品评审与研究中心”（CBER）还颁布了大量指导性文件，以帮助临床研究工作人员更有效地遵守FDA法规要求。具体可参考ICH和FDA的官方网站。 51
表4-3：临床研究（IND）申请表（FDA 1571） 52
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二、创新药 新药申请（New Drug Application，NDA）是新药研发者向FDA正式申请在美国上市所必需遵循的程序。NDA不仅是针对新化学分子而言，符合以下情况均须经FDA新药审批程序： 新化学成分（NCE）； 原批准药品相同化学成分的新盐基、新酯基； 原批准药品的新配方组成； 原批准药品的新适应症（包括处方药转非处方药使用）； 新剂型、新给药途径、新规格（单位含量）； 两种以上原批准药品的新组合。 （一）新药应具备的特点 美国医药法规要求新药上市前必须证明安全性和有效性，而这种安全性和有效性的证据必须来自严格控制的、以人为对象的临床研究。FDA认为新药应具备以下特点： 明确的研究目的； 恰当的试验设计，能正确地对试验组和对照组进行药效定量比较和评价； 确切定义患者对治疗反应的评价方法； 有科学依据的患者筛选方法； 有适当措施将偏向性减到最小。 凡经过临床研究证明安全和有效的药品都可以向FDA（CDER、CBER和CDRH）申报NDA，FDA对新药的审评原则是：只要证明药品效益大于风险，便可以相对安全地批准上市。 （二）评审时间 在评审时间上，FDA根据药品的治疗特性，采取灵活的评审机制，在评审时间上一般分为“标准”和“优先”两类。 对“能够在治疗、诊断或防止疾病上比已上市药品有显著改进的药品类”，FDA根据相关规定（《政策和程序手册》）采取“优先评审”（Priority Review），评审时间由10个月缩短为6个月；对那些“加速审批治疗严重或危及生命疾病的药品”，FDA还可以实施“加速审批”（Accelerated Approval），即FDA允许在确切的治疗效益证据未全部收集到之前批准新药申请；此外FDA审批还有“快径”（Fast Track）方式，在药品研发的过程中主办者和FDA的共同协作的过程，适用于解决尚未满足医学需求的产品和要求，即针对那些有潜力治疗严重和危急生命疾病的新药研发和审批；针对治疗艾滋病和与HIV有关病状的药品而言，美国人类健康服务部建立了“平行双轨”（Parallel Track）审批政策，即允许那些没有被纳入临床研究的药品提前用于治疗艾滋病患者和HIV感染者。 （三）NDA申报格式 NDA的撰写和编纂可按照《联邦管理法》第21 CFR 条NDA要求，也可采取ICH建立并广泛实施的《通用技术文件》（CTD）模式。药物档案（DMF）也是NDA部分子料申报的形式之一，用以支撑临床研究申请（IND）和新药申请（NDA和ANDA）。申报材料形式可采用书面，也可采用 54
电子申报，FDA目前鼓励采用电子申报，因容易检索，加快评审速度。 1、CTD简介 随着全球经济发展的一体化，制药工业的质量管理规范（GMP、GLP、GCP等）、电子商务和电子文件的盛行和成熟，使全球性药品监管的协调统一也纳入各个国家的议事日程。ICH经过多年的协商讨论，指导委员会于2000年11月份正式建议新药申请采纳CTD形式。CTD是全球性药品申报撰写的大变革，目前，多数制药企业都在以CTD形式向ICH成员国家申报药品上市申请。CTD具有统一的新药申请组装设计，旨在可满足ICH成员国家和地区的申报要求，而无需对每个国家的新药申报资料进行重新组编，以节省人力和物力资源。 然而，各国药政部门各有其特殊的申报要求，基于这些差异，申报各国的CTD也随之需要进行一定程度的微小改动，但这种统一形式的CTD修改工作量很小，最大限度地减少了药品申报资料编撰的人力、物力，并缩短了审批时间。 表4-4：欧盟、美国和日本CTD适用范围 新药种类EU FDA MHLW 新化学实体药 适用 适用 适用 *新生物制品 适用 适用适用 增加新适应症 适用 适用 适用 增加新剂型 适用 适用 适用 增加给药途径 适用 适用 适用 仿制药 适用 适用 否 OTC 适用 适用 否 注：* 血液及血液成分制品除外；数据来源：ICH 根据ICH的“通用技术文件”（CTD）要求，CTD内容和格式如下： ① 模块1：行政管理和处方信息 包括模块1在内的CTD总目录 各国家和地区要求的非通用文件 ·新药申请表-Form FDA 356h ·专利信息和专利技术 ·禁令声明书-Debarment Certification ·现场审查用复印件-NDA ·付费表-Form FDA 3397 ·经济利益公开证书 ·市场保护申明-Claimed Exclusivity ·处方信息、样品和标签 ·其他行政管理信息 55
图4-3：CTD文件的三角结构 行政管理和处方信息部分 模块1（Module 1） 模块2（Module 2） 文件概述部分 Module 模块3 模块4 模块5 （Module （Module 4）（Module 3）5）质量部分 非临床研究报告部分 临床研究报告部分 数据来源：ICH 2、CTD申报内容和格式大纲 ② 模块2：通用技术文件概述 CTD目录-CTD Table of Contents CTD介绍-CTD Introduction 质量总体概述-Quality Overall Summary 非临床研究概述-Nonclinical Overview 临床研究概述-Clinical Overview 非临床研究文字及表格总结-Nonclinical Writted and Tabulated Summary ·药理学研究-Pharmacology ·药动学研究-Pharmacokinetics，PK ·毒理学研究-Toxicology 临床研究总结-Clinical Summary ·生物制药学和有关的分析方法 ·临床药理研究 ·临床效益 ·临床安全性 ·各个临床研究的摘要 ③ 模块3：质量 56
模块3目录-Module 3 Table of Contents 资料汇总-Body of Data 原料药（原料药DMF文件） 药品制剂 药品制剂组成描述 药品制剂的研发 药品制剂的生产制造 辅料控制 药品制剂质量控制 参考标样或物质 包装容器和密闭系统 药品制剂的稳定性 参考文献-Literature Reference ④ 模块4：非临床研究报告 模块4目录-Module 4 Table of Contents 提供所有的非临床研究报告及进行地点。 研究报告-Study Reports 药理学 ·主要药效学 ·次要药效学 ·安全性药理学 ·药效学药物相互作用 药动学 ·分析方法及其验证报告 ·吸收 ·分布 ·代谢 ·排泄 ·代谢性药物相互作用 ·其他药动学研究 毒理学 ·单剂量毒性试验 ·重复给药毒性试验 ·基因遗传毒性研究 ·致癌性研究 57
·生殖及成长期毒性研究 ·局部耐药性 ·其他毒理研究 参考文献 ⑤ 模块5：临床研究报告 模块5目录- Module 5 Table of Contents 所有临床研究的汇总表 临床研究报告 生物药剂学研究报告 ·生物利用度（BA）研究报告 ·相对生物利用度研究和生物等效性（BE）研究 ·体外-体内（In Vitro-In Vivo）相关性研究报告 ·人体研究的生物分析和分析方法报告 利用生物材料进行的人体药动学研究报告 ·血浆蛋白结合度研究 ·肝脏代谢和药物相互作用研究 ·利用其他人体生物材料的研究报告 人体药动学（PK）研究 ·健康受试者药动学和初始耐受性研究报告 ·患者药动学和初始耐受性研究报告 ·内因子药动学研究报告 ·外因子药动学研究报告 ·群体药动学研究报告 人体药效学（PD）研究报告 ·健康受试者药效学和药动/药效研究报告 ·患者药效学和药动/药效研究报告 药效和安全性研究报告 ·涉及所声称适应症的药效控制性临床研究报告 ·非控制性临床研究报告 ·多项临床研究数据分析报告，包括正式的综合分析、荟萃分析、衔 接分析。 ·其他研究报告 上市后市场经验报告（针对已上市药品而言） 病例报告（CRF）和患者名单 参考文献 58
以上是新药申请CTD的撰写大纲，实际上每个标题下还有深入多层的分标题，每项分标题下都有细节内容。因此，每一个NDA申报资料都是多年积累总结的各种报告和记录汇集，书面文件版NDA文件数目、内容量相当大，仅目录本身就常常是三英寸厚的两大卷，因此医药行业常以“整卡车”来描述NDA申报资料。为此，ICH为新药申请发展建立了e-CTD电子申报规范，并于2003年发表了指导文件（M2e-CTD电子通用技术文件规范版）。 （四）NDA的相关法规和指导文件 法规：《联邦管理法》第21主题“食品与药品”下的各大章标题，其中副标题D为“人用药品”，涉及章节为第314部分。 指导文件：为协助、指导企业进行新药申报，FDA自1987年起，陆续发布了包括《口服药品的生物利用度和生物等效性研究——一般性考虑》、《新药申请化学生产控制部分的格式和内容》、《药物档案》等数十个指导文件，这些文件均可在FDA官方网站下载，具体网址为： 59
（五）NDA评审过程 图4-4：NDA评审流程图 NDA申报者 NDA 否 申报材料接受否？ 拒收通知 是 CDER评审开始 医学、药学、药剂学、统计学、化学、 制药工程学、微生物学等方面评审 顾问委员会 FDA约见 开会商讨 申报者 否 要求额外信息 评审完毕，通过？ （补充申报） 申报者修改（补充申报） 是 是 否 药品说明书 制药和临床试验场评审通过否？ 所现场检查通过？ 否 是 整改， 申请复验 新药生产 新药上市的审批过程起始于主办者向FDA呈交NDA。其评审依据如下： 新药应可以安全有效地用于预防治疗目的，其效益应大于风险。 药品标签说明应符合要求，内容应准确无误。 药品制造工艺和控制方法应足以保持该药的特性、强度、质量和纯度。 若符合以上所有条件，FDA原则上批准该药上市。实际上，药品的整个审批过程存在许多细节问题，涉及多学科。以谨慎为出发点，FDA对新药的“突破”历来持怀疑态度。 60
FDA在收到NDA后，首先进行形式审查，按照规定FDA在在收到NDA申请后60天之内作出接受与否决定并颁发函件。若申报资料不完整（如缺乏某种临床研究），FDA有权采取正式的拒收决定，并出具详细解释拒收原因的函件通知申报者，申报者补充资料后可再次申报。据FDA CDER统计，NDA拒收率小于5%。 一旦FDA接受申请资料，则按照规定程序及时间进行审核（见表4-5），新药审评时间一般在几个月至几年不等，标准审批时间中值为年。 表4-5：FDA新药审批的目标完成时限表 时 间 普通申请 0天 FDA收到申报材料 NDA资格审查 60天 45天FDA国外现场检查最早可能进行的时间 90-150天 申报者参加的商讨会 150天 最迟的现场检查时间 180天 审批决定 330天 最迟的现场检查时间 360天 审批决定 数据来源：FDA 三、仿制药 仿制药（Generics）一般是指品牌药在专利过期后由其他众多厂商生产的具有同样活性药成分、剂型、规格和给药途径，并经证明具有相同安全性和治疗等效性的仿制药品。与专利药相比，仿制药具有物美价廉的特点，深受消费者、医疗保险机构和政府的推崇，如美国的仿制药在近年来不断增长，2004年约占到整个处方药的51%，但因价格低廉，销售总额却在不断下降，约占销售总额的8%左右。 1984年，美国国会通过了《药品价格竞争和专利期恢复法》（简称“Waxman-Hatch Act”），该法案是对《食品、药品和化妆品法》的重大修订，对创新药和仿制药的并存发展建立了一种有效的法律机制，即在刺激创新药继续研制发展的同时，给予仿制药创造更好的上市机会。该法案允许药品专利获得5年的延长，并酌情由FDA授予额外的市场专营保护期，以补偿品牌药在其研发和上市审批过程中所耽搁的时间。同时该法案还将仿制药上市申报程序中不合逻辑的要求减去，不再要求仿制药重复进行已被创新药申请证明了的安全性和有效性研究，即减免了临床前动物毒理试验和人体临床研究项目，取而代之的是以参照品牌药品为标准的生物等效性（Bioequivelence）研究，简化了仿制药的审批程序，这个针对仿制药申报的程序称为“简化新药申请”（Abbreviated New Drug Application，简称ANDA）。 此外，该法案还提出了180天首次仿制药的市场专营保护期条款和30个月专利诉讼遏止期条款，61
对美国制药产业影响极为重大，是对美国药品管理的一项重大改革。该法案将在一定程度上促进仿制药产业的发展。 （一）可以申请仿制药的药品类 按照《食品、药品和化妆品法》第505（j）章要求，申请仿制药必须符合以下条件： 仿制药必须依照FDA《经过医疗等同性评价批准的药品》（俗称“橙皮书”）上所列，由FDA选定的参照药品进行对照仿制。 其活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症、要与所参照药品相同。 药品标签说明书除因专利问题必须删除的部分、PK以及辅料和包装信息等必要的修改外，其他部分必须与所参照创新药完全一样。 必须证明与所参照的创新药在生物效果上等同，即具有生物等效性。 必须按照《联邦管理法》第21 CFR 211章遵守药品生产管理规范（GMP）要求控制化学生产的工艺过程。 如所参照药品被生产者自愿撤销生产和上市销售，仿制药也必须符合以上与撤市前的参照药品相同的定义。在这种情况下，仿制药可按照《食品、药品和化妆品法》及《联邦管理法》上报请愿书，请FDA查明参照药的市场撤回不是安全性和有效性原因。申请者必须包括所有已知的与参照药撤回有关的信息资料，并向FDA陈述申报仿制药的目的。 如果仿制药品与FDA选定的参照药品在活性成分、剂型、规格、给药途径和适应症方面不完全相同，申报者必须事先向FDA上报请愿，申明原因，经FDA许可后方可正式申报。因此，仿制药也可以是任何按照法规要求上报请愿并被FDA批准的药品，任何人都可以上报公民请愿书，包括非美国公民在内。 值得注意的是，仿制药在外表上，如颜色、形状和味道等如果完全照搬专利处方药是违反美国专利商标法的。但明显的外观差异也会影响销售，因为病人在长期服用专利处方药后转换成仿制药时，如明显感觉不是从前服用的药品，会产生心理障碍，所以仿制者一般在不违反专利法的情况下，尽量仿制得连外表也像专利处方药。 （二）FDA的橙皮书 1984年“Waxman-Hatch Act”要求FDA发表出版所有经过安全性和有效性评价批准的药品名单，并按月更新内容。FDA出版了《经治疗等通行评价批准的药品》一书，该书颜色为橙色，故俗称“橙皮书”，该书不但列出了包括处方药和非处方药的所有被FDA批准的药品，还列出了各个品牌药所申报的各项专利以及FDA给予的行政保护信息，仿制药申请可根据“橙皮书”所列药品专利和保护期情况决定申报时间和类别。 “橙皮书”药品名单由四部分组成： （1）经治疗等通行评价批准的处方药。 （2）已批准了的、在FDA非处方药专论集外的、也须经新药申请（NDA）或简化新药申请上市的非处方药（OTC）。 （3）由FDA生物制品评审和研究中心管理的药品。 62
（4）历年累计的非市场活跃药品类，例如批准后从未上市的、仅为出口申报批准的、军用药品、停止市场供应的、由非安全性原因从市场撤回或因有效性问题停止市场供应的药品等等。 （三）仿制药的申请格式 化学仿制药由FDA医药评审与研究中心（CDER）属下的仿制药办公室审批。评审者主要审查几个重点方面：生物等效性、化学生产/微生物控制、标签说明、以及现场检查。其中，生物等效性是仿制药审批中的最重要环节。 目前，仿制药申请格式主要依据FDA仿制药办公室在1999年规定的格式，将内容分类为18个部分，包括如下： ★ 含原始签字的药品申请表 ★ 申报简化新药申请的根据 ★ 专利证明书和保护期声明书 ★ 仿制药和参考药的比较 ★ 药品标签和说明书 ★ 生物利用度和生物等效性 ★ 成分和组分声明 ★ 药品成分的原料（包括活性药盒辅料） ★ 制剂生产的设备描述 ★ 非本属公司的参与情况 ★ 制造和加工纲领指示 ★ 样品生产控制的现场记录 ★ 包装材料的控制 ★ 制剂的质量控制 ★ 分析方法和方法确认 ★ 制剂的稳定性实验报告 ★ 样品（包括原料药和制剂样品，在FDA要求下递交审验） ★ 环境影响评价书 ★ 仿制药实施法（禁令声明） ★ 美国代理人授权书 ★ 消毒保证信息和数据 FDA《联邦管理法》第21 CFR 条详细阐述了申请仿制药上市的内容和形式要求，FDA还颁布了很多指导文件以帮助企业申报，如生物等效性试验要求等，最相关的文件是“仿制药申请的编制结构”（Organization of an ANDA），以及对原料药生产控制大纲材料——“药物主文件”（DMF）的要求等。仿制药申报者须向FDA递交一式三份的申请材料，一份为FDA备案用，一份为FDA评审员审评用，一份为现场检查员带到现场用。除此之外，申报者还须向FDA官方实验室送交附加的一式三份包括所有分析测试方法和方法确认报告。 63
（四）生物等效性的豁免 生物等效性是仿制药ANDA申请的关键，FDA规定ANDA必须证明其仿制药与参照药的药学等效性（PE）和生物等效性（BE）。BE是评价两个药品的相对生物利用度，主要着眼于药品性能的比较。详细可参考FDA网站关于BE的指南。 FDA运用生物药学的分级系统（BCS），对于符合标准的一些药品（BCS一类药），在某种情况下减免生物等效性试验要求。如果药品制剂符合以下条件，申报者可以根据BCS原则申请BE豁免，而仅做溶出度对比实验数据即可。 ★ 高可溶性、高通透性药物（BCS一类药物）； ★ 被配制成速溶性药品制剂； ★ 仿制药表现了与参照药相同的溶出度模式（f>50）； 2★ 药物不属于狭窄治疗范围类。 此外，静脉和点滴用注射液，眼耳外用滴液等制剂，口服溶液剂、酏剂、糖浆剂、酊剂或其他溶解形式的制剂，其本身基于科学理论已是不证自明的生物等效，故BE一般可减免。 （五）仿制药的审批 FDA CDER下属的仿制药办公室（OGD）负责仿制药的审批。仿制药所参照的药品必须是在《经治疗等效评价的已批药品》（橙皮书）上的指定的参照药剂。仿制药的审批时间一般为12个月至几年不等（受申请的质量和专利因素影响），2004年的审批时间中值数为16个月。ANDA审批过程见图4-5： 表4-6：NDA与ANDA评审项目比较表 项目 NDA审查 ANDA审查 化学 是 是 生产 是 是 控制 是 是 标签 是 是 检验 是 是 动物试验 是 临床试验 是 生物利用度 是 生物等效性 是 数据来源：美国药品申报与法规管理 ANDA审评要点： （1）所参照药品必须是FDA“橙皮书”所指定，并具有药学等效性（仿制药必须与参照药有同样的活性成分、剂型、规格和给药途径）。 （2）必须证明仿制药与参照药的生物等效性。 （3）除必要更改外，仿制药的标签说明书必须与参照药相同。 64
（4）必须详细记载仿制药全部的生产环节、质量控制标准、程序规程、实验详细记录，以便接受FDA审查。 （5）保证所有原料和成品制剂符合美国药典（USP）的规格标准。若原料药或成品制剂尚未列入USP，生产商可根据科学依据制定标准规范，得到FDA许可后可用于商品生产的控制。 （6）必须证明仿制药在标签所述储存条件下、有效期内的稳定性。 （7）必须提供药品生产、加工、检测、包装、标签和控制设施的全部描述。企业还必须保证遵守美国cGMP操作规程，并接受FDA现场检查，以确保企业的cGMP承诺。 （8）在FDA批准仿制药上市之前，FDA最后的环节是到生产、包装、试验库房等地的视察，以确保企业有能力付诸实施其在申报中的表述，以确保企业能够生产与处方药质量一致的药品。 65
图4-5：ANDA审批流程图ANDA申报ANDA 否 申报材料接受否？ 拒收通知 是 CDER评审开始 药学、药剂学、统计学、化学、 制药工程学、微生物学、标签等方面评审 否 要求额外信息 评审完毕，通过？ 申报者（补充申报） 修改（补充申报） 是 是 否 生物等效性评制药场所现场检查审通过？ 通过？ 整改， 否 申请复验 是 ANDA批准 四、非处方药 非处方药在美国称为OTC药品，是一类不需要医生处方，消费者可根据自己掌握的医药知识，或向药剂师咨询，或借助药品说明书，或根据对自己病情的判断，直接在药店柜台上选购的药品。它具有以下特点： ★ 一般都完成了长期全面的临床观察； ★ 疗效显著； 66
★ 毒副作用小，药品不良反应发生率低； ★ 符合规范的药品标签和说明书； ★ 误用或滥用的可能性较低。 （一）非处方药的管理 与处方药一样，OTC药品也在美国FDA“医药评审与研究中心” （CDER）监管之下，但OTC药品作为一个专门的类别，有一套与处方药品完全不同的法规管理系统——“OTC专论”。OTC专论是一种类似“食谱”的资料，被编入《联邦管理法》，它包括可以用于某治疗病证类的药物成分、配方、规格、剂量、检验标准和标签规定等。即：每份专论代表一种OTC治疗种类，其中可以包括多种不同的药物成分；同时，同一药物成分也可能被列入多种不同的OTC专论内。目前，FDA管辖下的OTC药品按治疗种类划分约有100种，其中包括了约800种重要药物成分。此外，列入OTC专论的药物成分也必须同时是USP认可的物质。所有的OTC药品的试行专论、末版专论、及其历年来发展过程中的修正，全部以治疗类别的字母顺序，公布在FDA网站上。 如果制造商完全按照FDA发表的OTC药品专论标准生产OTC药品，其上市销售则不需要FDA特别审批，只需要进行登记手续即可。若预期上市的OTC药品在任何方面与OTC药品专论有所不同（如在OTC药品中使用了没有列入专论的药物成分，或宣称新适应症），则必须经过FDA批准才能上市。 美国OTC药品的管理实际上是以OTC专论系统为主体的综合管理体系。在美国市场上销售的OTC药品不仅仅是有专论的产品。有些产品在美国历史上销售已久，却仍没有包括在OTC专论内；处方药在上市后经过多年临床使用，其安全性、有效性和毒副作用都取得了充分的验证，其中够条件者也可以考虑转为OTC药品上市，但不一定被收入OTC专论内；还有些OTC药品是直接经由“新药申请”（NDA）或仿制药的“简化新药申请”（ANDA）途径上市；自2002年以来，FDA又允许那些没有美国销售历史的国外OTC药品进入美国OTC专论系统，并增加了相应的TEA程序协助实施。 （二）OTC药品的上市途径 对于列入OTC专论系统的药品，其上市无须经过FDA批准，但要求遵守GMP和药品登记。对于没有列入OTC专论系统的药物成分、新适应症、或新剂量等需要经过FDA审批。申请方式主要有：公民请愿；申报TEA；申报新药申请等。 1、公民请愿 按照《联邦管理法》（21 CFR ），企业和个人可以在任何时候向FDA递交公民请愿（Citizen Petition）要求修改OTC药品专论的“条款”。“条款”包括活性药物成分、剂量、剂型和适应症等。 公民请愿可以要求FDA对现有的末版或试行OTC专论进行修改。按照这种方式，制造商必须申报有关OTC药品的安全性和有效性数据，虽然也要求临床试验数据，但不像新药申请（NDA）那样严格要求和复杂。 这种途径的优势是不需交纳申报费。但整个过程都是公开形式的，并且在药品批准后任何人都可以因此受益而没有任何市场的排他性保护。因为没有保密性，企业的竞争对手很可能同时监视进展，在批准后照搬生产制造，而使请愿企业失去市场优势。同时，美国法规还允许任何人都可以对 67
公民请愿提出质疑，在质疑没有解决之前，FDA不可以批准被质疑的公民请愿。因此，只要请愿对竞争对手不利，一般都会提出质疑以进行拖延，由于公民请愿不向NDA那样有期限限制，因此可以拖延多年而得不到解决。 2、申报TEA 自1972年OTC药品审核开始到2002年以前，FDA将所有在美国第一次上市的OTC药品、或开发新使用“条款”的已上市OTC药品，作为“新药”对待，即必须经过新药申请（NDA）程序，而且FDA不认可在美国以外的任何OTC药品使用经验。2002年，FDA增加了一项新的OTC药品申报程序，即TEA“Time and Extent Applications”（历时及覆盖范围申报）。根据这项政策，OTC药品及其新的使用“条款”不一定必须申报NDA。 TEA政策不但为OTC药品上市增加了新的标准和程序，更重要的是，从此美国以外的药品使用经验也被承认和接受。对那些在本地区和国家已经销售多年，但没有在美国上市的OTC药品，允许申请进入OTC药品专论系统，而无须经过耗资巨大的新药申请。此外，曾作为化妆品和膳食补充剂销售，现在也可以考虑按OTC药品类申请收入专论。制造商可以按照《联邦管理法》（21 CFR （c））条呈交TEA，提供证据表明上市的OTC药品已在美国以外的国家或地区，作为OTC药品在市场上连续使用至少5年以上的时间，并以足够广泛的使用覆盖面来证明申报药品的安全性和有效性。 TEA申请可以说是中国传统中成药和OTC药品进入美国市场的敲门砖，利用TEA申报，有可能使那些使用历史长、资料完整、毒副作用小的中成药品种进入美国医药市场。 TEA申报程序分两步进行： 第一步是申报TEA。FDA保持TEA申报材料的保密性，但审核结论则公开在《联邦公报》（Federal Register）上发布。申报所要求的资料如下： ① 药品基本信息。包括活性药成分或植物药物的描述，药理类别，预期的OTC使用、规格和剂型，给药途径，用法用量，以及所涉及的现有OTC专论情况，或要求建立新专论的基本原理等。 ② OTC药品销售的国家名单。OTC药品必须至少在一个国家连续销售了5年以上。包括各国家的下列信息： ---OTC药的销售方式（例如：直接对消费者，仅在药房销售，药剂师是否参与销售活动，作为饮食补充剂或化妆品等）。如果是仅在药房销售的非处方药，说明该项限制不是出于对该药品的毒性或其他潜在有害效果、使用方法、或其他附随使用方法的考虑。 ---药品各剂型销售的总量（例如：片数、胶囊，盎司）。药物成分的制造/供应商可以报告总销售重量。提供各剂型的每种包装规格。 ---人口统计描述（各种族人口的百分比）和信息来源，以确保OTC药品使用的条件可以外推用于美国人口。 ---如果药品在各国的使用模式（即：标签规定的使用频率和期限）有差异，详细描述各国情况并说明原因。 ---描述各国现有的药品，特别是对OTC药品的不良反应报告系统，包括信息的收集方法。 68
③ 声明OTC药品在各国的销售历史年限，现有标签的使用年限，并附上标签样本一份。如标签是非英语，则必须有英语翻译。说明标签是否经本国药品监管机构的委任、承认或批准。 ④ 如果该OTC药品在5个以上国家销售，并且其中至少在一个国家连续销售了5年以上，主办者则必须申报至少5个以上国家的销售信息，其中必须包括这个有连续5年销售历史的国家。并且，必须包括其中具有最长销售历史的国家、即销售量最大、使用人口种族化多样化国家。如果主办者认为有必要，可以包括进多于5个国家的信息。主办者并必须解释在TEA申报中所选国家的理由。 ⑤ 列出该药品仅作为处方药销售的国家名单，并解释药品限制为处方药销售的原因。 ⑥ 列出该药品被市场上取缔、或作为OTC药品上市申请被否决的国家名单，并说明市场取缔或否决OTC药资格的原因。 基于以上资料，FDA基本可以确定评价该TEA申报的药品是否适合作为OTC药品资格。 第二步是在FDA认可TEA后，通知主办者递交有关数据资料以证明申请OTC药品安全性和有效性。在此期间，FDA将消息公布于众，广泛征集安全性和有效性数据资料，FDA然后根据资料确定药品是否可以被认为是“公认安全有效”（GRASE），并决定是否修正相应的OTC专论或是增加新的OTC药品专论。 3、申报新药申请 对于已经确定为不安全（OTC药二类）或资料不足以证明其安全有效（OTC药三类）的药品，如欲作为OTC药品上市，则必须经过新药申请（NDA）程序。公认安全有效（GRASE）的OTC一类药品也可以自愿经NDA程序申报。 ① 新药申请（NDA） 新药申请（NDA）的程序复杂，要求严格，并且每项申请都必须按《处方药申请者付费法案》（Prescription Drug User Fee Act ,简称PDUFA）规定交纳申请费。FDA根据工作量每年度调整付费标准。此外，NDA必须通过临床试验的数据来支撑药品安全性和有效性，过程长，投资大，一般企业难以承受其负担。 但NDA申请途径的优势是FDA在审批期间给予申报资料的绝对保密，并必须按PDUFA的规定的期限内完成审批工作。如果符合条件，则可以获取几年的市场专营保护期。然而，OTC途径是没有保护期的。一旦申报OTC药品专论批准后，任何企业都可以仿制上市。所以，制造商应该根据其OTC药品的特性和市场潜力选择适当的申报途径。 ②“差异NDA”申请 如果欲上市的OTC药与专论标准（活性药成本、剂型、规格、适应证等）有较大不同，主办者也可以根据《联邦管理法》（21 CFR ）条款申报“差异NDA”（NDA Deviation）。例如，抗组胺药专论所列的适应症为：暂时减轻由花粉热或上呼吸道过敏引起的流鼻涕、喷嚏、鼻喉眼瘙痒、流泪症状。如果制造商有意列入风疹或寻麻疹、荨麻疹声称，便可以经“差异NDA”形式申报。 在这种情况下，制造商不必申报完整的NDA资料，而以OTC专论作为申请的基础，只需要申报与差异有关的部门数据资料即可。除所要求的数据资料简化外，在其他方面“差异NDA”申请基本 69
上与NDA补充申请同样，要点如下： a) 可以申报“差异NDA”的先决条件是必须已经存在该OTC药的末版专论（final monograph），试行的专论不在合格范围内； b) 申请中必须包含一份声明，证明产品除所申报的特定差异以外其他条件与OTC药品专论相同； c) 一般需要有临床试验数据证明安全性和有效性，因此要求交纳额外的申报费； d) 申请内容保密； e) 可能获得市场保护。 ③ “差异NDA”申请的临床试验要求 按照规定，对那些必须选择新药申请（NDA）途径的OTC药品，所涉及的临床研究也必须遵守IND法规条款。如果预期上市的OTC药品如不属于新药、抗生素、或生物技术药类，但必须进行临床试验来获得数据，以支持“差异NDA”申请（要求FDA对OTC药品专论进行修正），在这种情况下，其临床试验也必须遵守IND法规。对于详细的临床试验概念和法规要求，请参阅本书第二章“调研性新药（IND）。 然而，如果是为测试OTC药品的市场接受性而作的临床试验，却不属于IND法规范畴之内。因此，这种情况下的临床试验也就不受IND法规管理。但是试验必须符合以下条件： a) 该OTC药品不属于药品申请（NDA）或生物制品执照（BLA）类； b) 该OTC可以合法在美国销售（收编在末版OTC专论中，或在OTC药品法规政策范围内）； c) 临床试验结果不打算作为“严格控制下的试验“向FDA报告： d) 不企图将试验结果用于该OTC药品的重新作为新药申请（NDA）的部分； e) 临床试验不涉及给药途径、剂量、参事患者群体、或其他可以导致药品风险性增大的因素； f) 试验遵守“知情同意”和伦理审查； g) 试验遵守药品促销法规条款。 如果以上条件不能够满足的话，其临床试验就必须按IND法规执行，即申报临床试验申请（IND）。昂贵的临床试验费用，以及额外的申报费使NDA或“差异NDA”申请途径不具吸引力。除非是重大突破，在经济效益上值得，企业一般不采用此途径。 4、OTC药的审核 OTC药品的审核工作由FDA（CDER）的第五医药评价处（ODE V）下属的非处方药科（Division of OTC Drug Products）负责。主要责任在于协调、审核和管理OTC审核项目的执行。OTC药管理有专门的顾问机构“非处方药顾问委员会”帮助FDA完成解决有关OTC的事宜。虽然临床试验申请（IND）和新药申请（NDA）是由CDER的医药评价处审阅，但倘若是从处方药（Rx）转OTC的申请，OTC科也同时参与评审。随着OTC药品品种和数量的增大，FDA将再一次提级改组OTC药审阅机构。 医药标签科（Division of Labeling）和FDA法规遵守办公厅（Office of Compliance）下的非处方药法规遵守科（Non -Prescription Drug Compliance）负责监视OTC药品状况并协调和评价现场检查70
工作。 OTC药审核程序包括三个阶段，每一阶段完成的结果都必须公布在《联邦公报》上，列如建立了OTC药品治疗类的专论，或列入了“否定性专论”（Negative Monographs），或称非专论（Non-monographs）。 ① 审核一期 第一阶段的审核一般由顾问委员会来完成。委员会审阅各种非处方药成分，确保是否属于“公认安全有效”可以作为自选用药类。委员会还负责OTC药的标签内容，包括治疗病症、剂量指示、以及对副作用和防止误用的警告等。 表4-7：OTC药品申报/审核内容 A、OTC药品标签说明 B、药物成分含量叙述 C、动物安全性试验资料（药物成分、所有药物成分混合体、成品制剂） I. 对照试验 II. 部分对照试验或非对照试验 D、人类安全性试验数据资料（药物成分、所有药物成分混合体、成品制剂） I. 对照试验 II. 部分对照试验或非对照试验 III. 病例报告。鉴别那些预计的或常见的药物不良反应效果 IV. 与药物安全性相关的市场经验 V. 医学和科学文献资料 E、药效数据资料（药物成分、所有药物成分混合体、成品制剂） I. 对照试验 II. 部分对照试验或非对照试验 III. 病例报告。鉴别那些预计的或常见的药物不良反应效果 IV. 与药物安全性相关的市场经验 V. 医学和科学文献资料 F、概要综述：作出该药品为安全有效数据的理由根据。如果没有对照试验数据，解释该项数据为何没有将其考虑为必要试验的理论根据 G、已发表的USP药物专论。如果没有USP专论，提供所建议的USP专论标准。提供信息证明发表的USP专论或所建议的USP专论标准与如下（a）和（b）项所列一致： （a）用于制剂的安全性和有效性研究中所有各活性药物成分； （b）市场上“在足够广泛的范围内使用了足够长的时间”的OTC药物成分相同。如果USP专论（或所建议的USP专论）标准与以上（a）和（b）项有所差异，须有所解释 顾问委员会常定期或不定期召集会议。议事一般是为所申请OTC药的安全性或有效性有特殊质71
疑、或某处方药申请转类为OTC资格需要慎重探讨。OTC顾问委员会通常还与FDA内其他对使用该OTC药有专长的专科顾问委员会成员一同会晤商讨所关注的问题（见表3-7）。 ② 审核二期 OTC药品审核的第二阶段是由FDA评审科室来完成。基于顾问委员会的报告建议、公众反馈意见、以及最新收集到的数据资料，FDA评审OTC药品治疗类别的药性成分。并将所申报的OTC药按如下专论准据进行初步归类： 一类：公认安全并对所称适应症确有效益、以及没有标签说明的误差。这类药物将被收编于OTC专论系统。 二类：不被认为是安全有效、或适应症不妥。这类药物将列入否定性专论中。如果制造商将此类OTC药品上市，必须按新药申请途径收集临床试验数据。 三类：无足够数据以定类别。此类OTC允许制造商有再次机会证明产品成分的安全性和有效性，或再配方，或适当更改产品标签。 ③ 审核三期 发表末版专论是整个审核过程的最后阶段。OTC专论肯定了此类OTC药品为“公认安全、有效和标签无误”，并确定了药品和标签的标准条件。其他制造商的同种产品上市从此不用再经审批。专论的形式类似于“食谱”，列出药品的所有各项药物成分和组成、规格、适应症以及标签说明。 美国OTC药品管理的法规从建立、发展、不断更新完善，到现在已经持续了一个世纪。从1906年第一个医药法规时期的全OTC药品开放市场，到今天的OTC专论系统合NDA申请双途径，整个OTC药品的管理涉及“公民请愿”、“TEA”申请，“差异NDA”申请、“Rx-OTC”转换申请、以及直接的NDA和ANDA申请，显示了FDA在为创新性OTC药品快速走向市场开辟的有效途径。企业必须吃透这些途径存在的意义以及各项申请的利弊和条件限制，并根据自己产品的具体情况制定相应的市场策略。故理解OTC专论途径和NDA途径的主要区别，以及意识到OTC专论的潜在复杂性在企业战略计划上十分关键。 72
图4-6：OTC审批流程图（专论途径） 主办者 申报数据 OTC顾问委员向专家咨询/会会议（若必要） 评审科室审核 CDER审核 起草“反馈信” 和建议报告 否与申报者会议商退回评审科修改意见达成一讨（若提出要求） 或作进一步决定 致？ 是OTC专论试行稿或修正稿在FR上发表 公众评议 完成OTC专论末稿或修正末稿 否退回评审科修改或达成一致意见？ 作出进一步决定 新OTC专论末稿或修正末稿在FR和CFR上发布 注：FR-《联邦公报》；CFR-《联邦管理法》 73
第五节 药物主文件 一、DMF简介 药物主文件，即Drug Master File (DMF)，是呈交FDA的存档待审资料，免费备案。资料内容包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。DMF作为一种参阅性资料在FDA中心档案室（Central Document Room，CDR）存档，用于一种或多种临床研究申请（IND）、创新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、出口申请、以及上述各种申请的修正和补充。DMF还可以作为其他DMF的参阅性文件，但作为这种用途的情况不是很多。 DMF持有者向FDA呈交DMF主要目的是支持用户向FDA提交的各种药品申请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。FDA对呈交的DMF资料进行存档处理，以备审查。这样，DMF持有者只需向用户提供授权书，授权FDA在评审用户的药品申请时，对所涉及的DMF进行全面考查。 DMF的另一特点是在FDA中心档案室存档的DMF可以支持所有使用该产品的用户，DMF持有者无须向每一用户重复提供资料。 （一）有关DMF的概念误区 误区一：FDA批准DMF 事实上FDA即不“审批”已备案的DMF资料，也不对DMF资料发表同意或不同意的观点。DMF资料上交后仅是编号备案。因此说，在收到FDA“接收DMF通知”后，不要误认为呈交的DMF“通过了FDA审批”。 只有当DMF的用户向FDA申报制剂药品申请（IND、NDA、ANDA）及其修正或补充后，FDA才开始审查有关的DMF资料，即审查这些资料是否符合FDA的安全性及其他要求。因为DMF审查是由其用户的药品申报而引起关联性“审查”，即在授权下因申报IND、NDA、ANDA而接受审查，因此DMF资料本身不存在“批准”与“不批准”的问题。 FDA在审查中如发现DMF存在问题，FDA会向DMF持有者发函，指出欠缺之处，并同时通知药品申报者所参阅的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用户有关DMF欠缺的详细情况。对DMF的欠缺，FDA也仅仅是向DMF持有者指出而已，并不催促其改正。只要DMF存在问题，FDA是不会批准任何与其有关的药品申请。因此，药品申报者为商业利益所迫，必然会积极地催促DMF持有者尽快改正欠缺，回复FDA。DMF持有者在改正欠缺并回复FDA后，还应立即通知用户已回复了FDA之事实，并注明恢复日期。 最常用的DMF是药物原料和制剂包装材料类。有些非药性成分如新颖的辅料也可以申报DMF在FDA备案。一般来说已在美国药典/国家处方集上的通用辅料的化学生产资料，FDA不再进行评审。 74
此外，如果是非处方药（OTC）制剂，并已经被收录在FDA的OTC专论（OTC Monographs）管理系统内；只要OTC完全按照OTC专论标准生产和标签，制造商无须向FDA申请便可以直接将OTC药产品销往市场，（当然，OTC产品必须符合药品生产质量管理规范（GMP）、取得美国国家药品登记号（NDC）、以及进出口有关的法规要求），因此所涉及的药物及包装材料也不会涉及DMF的审查。例如，胃药雷尼替丁（Ranitidin）作为处方药上市要经过FDA审批，因此FDA要审查所用雷尼替丁的原料药DMF，以及所有包装资料的DMF。而抗组胺药马来酸吡拉明（Pyrilamine Maleate）作为OTC药上市则无须申报，原料药和包装材料的DMF亦无须评审。因此，对OTC制造商来说原料药和包装材料是否有DMF在FDA存档备案便不似处方药那样至关重要。 误区二：FDA法规要求DMF的申报 另一误区是以为美国市场生产的药品必须向FDA呈交有关化学原料药的DMF。事实上FDA并没有任何法规要求企业一定要申报DMF。DMF持有者完全可以不向FDA申报，而把有关化学生产资料（CMC）递交用户作为其药品申报资料的一部分申报FDA。但这种方式不仅要为每一用户提供同样的资料，更重要的是无法保护独特的生产机密。 在DMF用户的药品申报资料中（IND，NDA，ANDA申请及其补充和修正材料），FDA不要求申报者必须包含那些已经以DMF形式在FDA备了案的重复资料信息；由DMF持有者呈交一份授权书，允许FDA审查有关的DMF即可。在这方面上FDA比多数西方国家的药品管理权威机构显得更合理和更有效率。在加拿大和其他欧洲西方国家，尽管DMF资料已经备案，药品审批部门仍然要求药品申报资料中含有所参照DMF的非机密部分（Open Part）资料。这样，DMF持有者还必须向每一用户提供删除了机密部分的DMF资料。由于DMF持有者为用户提供资料的详细程度很难定义，对机密部分的解释也有所不同，常常是药品审批部门所要求的信息没有包含在给用户提供的资料中。由于审批部门向药品申报者索要，随即申报者向DMF持有者索要。而DMF持有者因怕生产机密流失不愿意提供详细内容，企业有时要花费许多时间和精力解释，因此有时会对药品审批时间上有所延误。FDA的药品法规管理虽然最严格，但也相对科学合理。这是因为FDA在制定政策中尽量考虑不增加企业的负担。 很多情况下创新药申请的申报者自己拥有原料药DMF的知识产权，它在NDA中包括了全部的原料信息，因此不用申报二类（原料药）DMF。但包装材料和辅助内容广泛复杂，一般属其他公司所有，又很难包括在NDA里，所以一般都以DMF形式申报存档。 （二）DMF类别 DMF根据内容划分为五类，各类DMF的要求在性质上有所不同。每次申报的DMF必须只含有单一类别的DMF资料及其支持数据，不可混合。 1、一类DMF--成品制剂企业 一类DMF是制剂药厂信息，包括地点、厂房设施、操作规程、包装、测试以及雇员素质培训等详细情况。这类DMF的持有者一般是药品制剂生产者自身，即新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、以及修正（Amendments）和补充（Supplements）申请的持有者。 由于向FDA申报和不断更新DMF资料给企业带来了一定的负担，这类资料虽然对FDA进行药 75
品批准前现场检察（PAI）和两年一度的例行GMP检察很有实际意义，检察员可以根据所报DMF资料进行有的矢的现场核准，但这些资料并不对FDA药品评审员有直接的帮助。因此，在1993年被提议取消一类DMF后，经过与企业的反复商讨，FDA在1995年7月3日发布了通知，正式取消一类DMF。 2、二类DMF--原料药物 二类DMF包括原料药物、原料药中间体、以及在制备中所用的材料、制剂、化学原料、合成工序、以及中间和最终产品质量控制等内容。这类DMF持有者也许和制剂生产者有组织机构关系，如纵向联合的跨国公司拥有自己的原料药生产企业，但更多情况下是原料药物生产企业为自己的产品向FDA申报DMF。 3、三类DMF--包装材料 三类DMF包括内容广泛的包装容器中各部件材料。内容之广，品种之多，部件之复杂以及生产过程差异之大等等，使药品申报者在申报中不可能包括包装材料，因此在FDA存档备案的DMF成为最佳选择。三类DMF持有者一般和药品申报者毫无关系，他们是独立的包装材料生产商。例如药品包装用的塑料瓶包装系统，塑料瓶制造商本身提交塑料瓶DMF，塑料材料本身由其他的供应商提供，形成了另一个DMF；塑料瓶所配的塑料盖又也许是另一个厂家的DMF，塑料盖内层的衬垫也各有各的DMF，通常属于不同的公司所有。如果塑料瓶或盖是有色的，所使用的色剂也有其生产商申报的DMF。 4、四类DMF--药用辅料类 四类DMF包括辅料、色素、香精、调味料及其他添加剂等非药性成分。 5、五类DMF--其他 五类DMF包括FDA已接受的除化学生产控制（CMC）以外的资料，必须在FDA同意下方可申报。 对于非临床数据资料和临床数据资料等，FDA并不鼓励采用第五类DMF形式申报。如果DMF持有者希望在该类DMF中介绍不符合以上第一至第四类定义的数据资料，申报者必须事先与FDA药物档案部门联系，递交一份意向书。随后，FDA便会与DMF持有者联系，讨论该持有者所提出的第五类DMF的上报内容。未经FDA商议不可擅自申报杂类DMF，否则会被退回。 （三）FDA的DMF信息网站 在FDA备案的DMF在逐年增多，但其中多数属于“非活跃”类，即在几年均未向FDA申报DMF年报或其他更新。2002年度在FDA备案的DMF总共有15776份，但其中活跃DMF为6323，仅占总数的40%。在活跃的DMF中，二类（原料药）占62%，三类（包装材料）占27%，四类（辅料）占9%，五类（其他）只有2%。到2004年12月31日为止，申报FDA的总数为17894份，其中活跃DMF为7160份（40%），二类DMF为4518份（活跃DMF的63%），三类DMF为1821份（伙跃DMF的25%），四类DMF690份（活跃DMF的10%），五类DMF131份（活跃DMF的2%）。由此可见，申报FDA的DMF一般40%仍有活动，且二类DMF原料药约占总活跃DMF的2/3。值得一提的是，近年来由于诸多的创新药逐渐失去专利保护，仿制药的研发和上市导致了原料药DMF的 76
增加。据统计,2004年由印度公司申报的二类原料药DMF占活跃原料药DMF总数的1/3；而2005年1~5月申报的原料药DMF中，印度公司产品已上升到37%。 FDA的DMF信息网站列出所有申报FDA的各类DMF清单，内容包括DMF登记号、DMF类别、备案日期、申报单位名称、DMF科目名称、以及DMF的更新状况等信息。所提供的DMF清单以微软的Excel和ASCII码两种格式提供，每季度更新一次。只有仍然活跃的DMF按类型排序。用户搜寻可以按“全部DMF”（All DMFs）、“活跃DMF”(Active DMFs)、“活跃二类DMF”（Active Type II DMFs）、“活跃三类DMF”（ Active Type III DMFs）、“活跃四类DMF”（Active Type IV DMFs）、“活跃五类DMF”（ Active Type V DMFs）、以及“新列入DMF”（New DMFs）进行。新列入的DMF指从上次（季度）以来的新申报DMF。FDA的这种绝对透明的信息提供，给予DMF用户极大的帮助。如果某公司宣称已向FDA申报了DMF，从FDA的DMF网站上便可以查证。查询网址如下： 如果管理药物档案（DMF）系统对FDA来说是一项艰巨任务。历年来FDA对DMF管理系统不断地改进，目的是使FDA的政策和评审程序变得更加明确，并同时使企业双方（DMF持有者和药品申报者）更全面地了解自己的职责，同时也使企业和FDA双方之间的管理工作更加容易。由于DMF内容千变万化，对编写格式和内容，FDA只能提出原则性的要求和希望。 1、申报DMF的要点 如果DMF申报资料在形式和管理要求上有较大的不完整或不合适，FDA药物档案管理人员会将申报资料退回DMF持有者,并附函件解释原因，退回的DMF不授予登记号。FDA的指导要点如下： ★ 提供DMF的概述、详细目录和索引以方便评审员的阅读和理解。 ★ 应以文字形式解释DMF数据，而不是罗列数据和表格。 ★ 标明用户所参阅的DMF章节，便于用户在药品申报资料中注明。 ★ 在用户药品申请（NDA、ANDA等）申报之前呈交DMF。注意申报正确的DMF类型，并及时修正更新。 ★ DMF内容应尽量简洁，但原则上要满足用户药品申请所需要的评审信息。按照用户药品申请的特殊需求和撰写的DMF最有使用价值。 ★ 可电话咨询不清楚的各种问题。 FDA中心档案室（CDR）工作人员对其进行形式审查，确定在格式和内容上是否符合规定的要求。如有微小缺漏，DMF管理人员会向申报者发出形式欠缺通知。最常见的问题是缺少申报声明（Statement of Commitment）。被接受的DMF会被输进FDA的DMF数据库，指定一个DMF登记号，并向DMF持有者发出接收通知。如果在三周内没接到FDA的接受通知，DMF持有者可以电话形式向FDA询问。 2、DMF格式要求 DMF必须使用英语。如果申报资料中含有其他语言信息，资料中必须包括经过公证的准确英语翻译。每份DMF都必须注明页数和日期，并包括详细的内容目录表。格式要求还包括如下： ★ 所有申报的DMF必须一式两份，正本和复本。DMF持有者及代理人还必须保留所申报的复77
本，并以申报的时间顺序维持DMF原始申报和修正申报。 ★ 每份DMF应该只含有单一类资料，不可混杂内容。 ★ 所有原始本和复本都必须经过校对、装订。每卷的厚度不应超过两英寸，并注明卷数。 ★ 所有纸张是标准尺寸（×11英寸）。个别表示场地蓝图、合成工艺图示等必须用超尺寸纸张时，应折叠并入标准卷。内容显示和装订应以不影响评审为基准。 ★ 每份DMF申报资料必须附带一份概述，描述有关DMF申报的管理性信息以及所申报DMF的内容性质 3、DMF概述内容 DMF概述应包括如下内容： ★ 确认申报类型：原始或补充修正申报、DMF类别（如是修正，注明DMF登记号）、以及申报科目； ★ 确认所支持的药品申报者（用户）名单，包括药品主办者或申报者名称、地址等； ★ 行政管理性信息：DMF持有者名称和地址、法人组织总部、制造/加工设备场地、公司联系人、驻美国代理人、以及所列个人和团体的责任； ★ 承诺书：一份DMF持有者署名声明，确认DMF是现实的，且持有者将遵守DMF所述各项规程； 如果申报是修正的DMF，还应包括以下内容： ★ 简述申报的（如：更新、改变配方、改变工艺或回复FDA申报等）； ★ FDA欠缺通知的时间和通知者姓名； ★ 被修正的DMF章节、页数； ★ 受修正影响用户（药品申报公司）名单。 4、环境影响评价 第二、三和四类DMF申报必须包括环境影响声明：声明在DMF产品/制造/加工中将遵守相应的环境保护法规。倘若必须递交完整详细的环境影响评价报告，请参考《联邦管理法》（21 CFR 25）“环境评价”一节。FDA指导文件《环境评价准则》（Environmental Assessment Guidelines）有详细解释。 5、DMF授权书 授权书，即Letter of Authorization（LOA）是由DMF持有者授权另一药品申请者，将DMF部分或全部内容以参阅形式纳入其药品申请（NDA、ANDA、IND等）资料中，以支持其药品申请有关材料的质量保证。授权书必须一式二份包括在DMF中。授权书中应描述所授权的特定厂商和特定产品。 授权书内容包括：日期、DMF持有者名称、DMF登记号（如已知的话）、授权参阅的药品公司名称、DMF牵涉的特定产品名称（这点对包含了众多产品的庞大复杂的三类DMF特别重要）、所参阅的DMF章节页数、以及确认DMF是现实的，承诺将遵守DMF所述各项规程，授权人姓名、职称及签名。 DMF持有者还必须将授权书复本呈交用户（药品申报者），由药品申请（IND，NDA和ANDA78
等）者包括在其申请中。如果药品申报者拥有DMF知识产权，即自己是DMF持有者，也应该在DMF中递交授权书，其内容与第三DMF持有者的授权书无区别。FDA药品审评官员仅根据用户的复本向DMF档案室提取资料审查。 6、DMF用户名单 联邦管理法（21 CFR d）要求DMF包含一份用户名单，列出授权FDA参阅其DMF的所有药品申报公司。DMF持有者必须在每年向FDA申报的年报中更新此名单，并注明每个在年度年报中被撤销授权的参阅者。如果名单无变化，DMF持有者也应递交声明，说明用户名单与前一年度相同。 二、DMF持有者职责 FDA在《药物档案准则》（Guideline for Drug Master Files）中明确指出了DMF持有者的职责。第一条就是及时申报DMF变更情况，包括对个别用户授权的情况改变。这种修正的申报必须一式两份，并详细告知改变所对应的原始DMF章节部分，包括卷数和页数。DMF持有者的职责还包括及时通知FDA其DMF持有者/厂商名称和地址的更改，驻美代理人变动等管理性信息。 （一）指定DMF驻美代理人 虽然不是法定要求，但FDA强烈建议美国以外的DMF持有者指定在美国的代理人，以便于信息交流。美国境内的DMF持有者则不用指派代理人。 代理人的职权范围应在代理人指派信上明确指出。应注意的是用“指派”（Appointmenu）而不要用“授权”（Authorization）。“授权”仅用于呈交FDA的授权书上。DMF的代理人不同于生产商注册（Registration）和药品登记（Listing）的代理人。当指派DMF驻美代理人时，DMF持有者应在指派信上明确描述代理人姓名、地址、职权范围（行政管理和/或科学技术）。 （二）向用户提供授权书（LOA） DMF持有者必须向用户提供一份授权书，允许FDA代表用户审查所存档的DMF资料。DMF用户的临床试验申请（IND）、新药申请（NDA）或仿制药简化新药申请（ANDA）资料必须要包括DMF授权书复本，否则不可通过药品申请的第一道关卡--资格审核。有时由于时间紧迫的关系，会出现DMF和药品申请（IND、NDA或ANDA）同时申报FDA的情况，而因DMF资料刚刚或同时在申报，还没有得到DMF登记号，因此授权书上无法提供DMF登记号。暂时性的解决办法是先在申报DMF时递交没有DMF登记号的授权书，注明主题、持有者名称和DMF申报日期。当获得登记号后再递交更新的授权书。 （三）向用户报告DMF变更 DMF持有者必须及时通知用户（药品申报者）DMF的变更情况，包括技术和管理方面的改变信息。特别要强调的是，及时通知原料药DMF改变对用户来说事关重大。因为按照FDA规定，DMF的改变根据性质和产生的影响不同，有不同的申报级别，各级别对制剂的批准在时间上有很大区别。例如，对药品质量不存在潜在影响的改进可在年度报告中通知FDA，对产品有潜在影响的一般改进 79
必须提前30天向FDA报告，而较大的改进则必须事前获得FDA允许后方可施行。因此DMF用户（药品申报者）需要一定的时间，根据DMF改变信息而作出相应的申报决策和生产计划。 许多微不足道的小改进没有必要申报FDA或通知用户。如果是属于年报级别的改进，应包括在DMF年报里或申报修正，并通知用户年报性变化。如果是属于“已生效的变更”（CBE）级别或“预批准级补充”（PAS）级别的改进，DMF持有者应向FDA申报修正（Amendment），并通知用户修正类别。 在药品制剂被批准上市后所作的化学生产控制（CMC）改进被称为是“批准后变更”（Post Approval Change）。例如：辅料和组成（Ingredients and Composition）改变、生产和加工场地迁移、制造方法程序改进、产品规范改进、包装系统变更、标签改变、其他改变和多项改变等。 FDA对批准后变更有严格详细的控制和申报程序规定。药品批准后变更的申报根据该参数变化对药品潜在影响程度的大小划分三类：主要变更、适当变更、和微小变更。 （四）DMF年度报告 DMF持有者应每年通过驻美代理人向FDA递交一份DMF年度报告，列出所有授权参阅该DMF的公司名单。FDA每二到三年进行DMF复查。 如果DMF持有者没有按照规定申报DMF年报，并报告所有DMF改变情况和更新用户名单，FDA并不对其进行追踪或督促。FDA仅仅是将DMF列入“不活跃类”，甚至根据程序将其DMF关闭。其所涉及的药品申请将会受到延误。FDA此种做法是利用所涉及药品公司来牵制DMF持有者遵守法规。 （五）DMF转让 如果DMF 转让他人，原DMF持有者应向新持有者提供书面转让书，并发函通知FDA该所有权的转让。通知函上应注明生效日期、提供新持有者公司的名称和地点、以及转让方负责人姓名、职务、并签字。新的DMF持有者也应向FDA发函接受DMF的转让、更新DMF信息，并承诺履行所有前任DMF持有者的责任。 （六）DMF关闭 当DMF持有者希望终止DMF时，应向FDA呈报说明终止理由的申请。申请上应声明已履行了所有DMF持有者责任。 如果DMF没有更新，或没有按时递交年度报告，包括年度中的DMF改变情况和授权FDA评审的用户名单，FDA可以自行解决关闭DMF，但FDA会在关闭之前通知DMF持有者。应注意的是DMF持有者递交授权书（Letter of Authorization）不能算更新申报。 原料药物的生产，无论是通过化学合成、发酵、或是分离，通常都始于粗原料；原料药的制造加工过程一般牵涉到极其复杂的化学反应和工序，变形到中间体，最后得到适用于人用药品的原料药。制造加工的过程中由于各种原因必然会使成品原料药中包含少量的各类杂质，影响药物的功效，甚至毒害集体。为保证药品的安全有效，药品监管部门必须对原料药的质量进行严格的控制。 原料药供应商要解决的主要问题有：一是要遵从cGMP标准生产，二是要有DMF申报。对于准备进入国际市场的中国原料药企业来说，首先必须通过现行的药品生产质量管理规范（Current Good 80
Manufacture Practice，cGMP）认证，这是医药产品进入国际市场的先决条件。中国企业国际GMP认证刚刚起步，目前中国执行的GMP认证，在概念和标准上与目前欧洲、美国、日本、加拿大等西方各国执行的GMP规范还存在一定的差距。一种原料药（API）的生产和经销要经过研发、小试、中试、工业生产、DMF申报、用户药品申请、以及产品上市后法规的遵守等一系列程序。原料药DMF文件（二类DMF文件）主要面对以下三类客户：专利药公司（品牌或创新药）、仿制药公司、以及小型医药研发公司。 第六节 植物性产品的管理 植物产品的用途极广，可以是普通食品、食品添加剂、药品、医疗器械或化妆品。基于产品的性质不同，其各类的法规管理政策也不同。根据《食品、药品和化妆品法》，产品的预期用途决定了产品的属性，因此其标签说明、广告宣传及任何文字生命则成为产品定性的重要依据（21 CFR ）。 一、植物性产品相关法规 目前，与植物产品有关的主要法规和指导文件有： ★ 《食品、药品和化妆品法》 ★ 《营养标签与教育法》 ★ 《膳食补充剂保健与教育法》（DSHEA） ★ 《联邦管理法》 ★ 《植物药产品指南》 二、膳食补充剂的标签要求 依据《膳食补充剂保健与教育法》（DSHEA）要求，某些信息一定要显示在膳食补充剂的标签上。 1、完整的组成成分补充剂数据表（Supplement Facts），以鉴别产品中所含的主要成分； 2、对各主要营养成分、厂商建议的每份摄入量、日摄取量和百分含量； 3、产品所含的其他非营养性饮食成分，即各种添加剂或辅料，如：明胶、淀粉、食用色素、稳定剂、防腐剂、调味料等； 4、如成分源于植物，列出所取植物部分的名称，例如维生素C来源的暗恋玫瑰果； 5、提供使用声明和营养支持内容； 81
6、注明“Dietary Supplement ”（膳食补充剂）； 7、制造商细信息（如：生产商、包装商和批发商名称和地址），以及包装内的产品总量。 制造商有责任保证标签上补充成分表和辅料单上列举项目的准确性、这些成分的安全，以及产品包含内容及含量与标签所称相符。 膳食补充剂往往具有强身保健作用，因而标签上的产品功能声明对这类产品来说极为重要。FDA对膳食补充剂标签的产品功能声明有严格的规定，即所允许产品的功效声称有三类：营养含量声称（Nutrient Content Claims）、保健声称（Health Claims）、以及改善人体功能结构声称（Structure/Function Claims）。制造商必须保证产品用途和效益声称有事实根据为基础、属实和不具误导成分。 图4-7：FDA对植物性产品定性和审批流程 植物产品 口服用（味、外用清洁或 香），具有一预期用途？ 化妆品 食品 美容改变外表定营养价值 bi 诊断、治疗、减预防疾病 改善机体状况 轻、或处理病症 食品或是允许的保否否膳食补是否满足膳食补药 品 健声称？ 充剂 充剂定义？ 是适应症是否适合为OTC？ 是否结构/功能声称是否满足. 否否C343(r)(6)? 是否曾作为OTC其他适应症广泛销售了足够长的时间？ 是是否有足够安全否性/药效、以及是否有足够的安全/药效证CMC支撑是据以收纳入OTC专论？ NDA？ 是是是否希望得到市场保护？ 否膳食补充剂 OTC专论，OTC NDA申请 IND申请 82
第五章 欧盟药品注册技术要求 第一节 欧盟概况 欧洲联盟（简称欧盟，EU）是由欧洲共同体（EC）发展而来的，是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。截至2008年底，欧盟共有27个成员国，人口达到亿，是世界上最大经济实体，2008年我国和欧盟药品贸易额达到亿美元，同比增长%。 欧洲理事会（European Council）,即首脑会议，是欧盟的最高权利机构，由成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成，欧洲理事会主席由各成员国的代表轮流担任，任期半年。 欧盟理事会（Council of the European Union）,即部长理事会，主席由各成员国的代表轮流担任，任期半年。它是欧盟最高决策机构，分为由各成员国外长组成的总务理事会和由农业、财经、科研、工业等部长组成的专门委员会。 欧洲议会（European Parliament）,是欧洲联盟的执行监督和咨询机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权，并可以三分之二多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。议会大厦设在法国斯特拉斯堡，会议秘书处设在卢森堡；自1979年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生，任期5年。 欧盟委员会（Commission of European Union），是欧洲联盟的常设机构和执行机构。负责实施欧洲联盟条约和欧盟理事会做出的决定，向理事会和欧洲议会提出报告和立法动议，处理联盟的日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易等方面的谈判等。在欧盟实施共同体外交和安全政策范围内，只有建议权和参与权。根据《马斯特里赫特条约》，自1995年起，欧盟委员会任期为5年，设主席1人，副主席2人。该委员会由来自不同成员国25名代表组成。欧盟委员会主席人选由欧盟各成员国政府征询欧洲议会意见后共同提名，欧盟委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的欧盟委员会主席和其他委员须一起经欧洲会议表决同意后，由欧盟成员国政府共同任命。 第二节 欧盟的医药管理制度及机构 一、欧盟的医药管理法规 欧盟药品管理法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令和法规，它们由欧洲议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布 83
实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为本国的法规后执行。 第二层面是由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。 第三个层面是由欧洲药品管理局颁布实施的一些技术性指南和对一些法规条款作出的技术注释。 现行欧盟药品管理法规分为9卷： （1）人用药品法令、法规。 （2）药品注册管理办法-申请人须知。此卷分为两部分，一是上市许可证申请程序，二是注册申请卷宗的格式及内容。 （3）人用药品指南书。包含三部分：一是质量和生物技术，其中质量指南22个，生物技术指南17个。二是安全和环境信息，三是有效性方面的指南，包括通则、临床指南。二、三合计共29个指南。 （4）人用药品及兽药的GMP指南。包括基本要求和18个附录。 （5）兽药注册管理办法。 （6）兽药注册-申请人须知。 （7）兽药指南。包含两部分：一是通则、药效、环境风险评估；二是免疫产品-质量。 （8）最大残留限度。建立以禽畜食品中兽药最大残留限度标准。 （9）药品安全的持续监控。 欧盟的药品管理法规体系比较复杂，新法令的颁布往往不是全文替代旧版本，而是在原有文件上进行修改及补充。 二、欧盟药品监管制度 （一）药品审评程序 药品要在欧盟注册上市，就要经历药品审评程序。 EMEA具有双重角色，集中体系和分散体系。集中体系就是药品通过EMEA的上市许可后，即可在所有欧盟成员国上市，对应的审批程序是针对整个欧盟市场的集中审批程序。分散体系是指药品首先在一个国家上市后转向其他国家，对应的注册程序是成员国自主的非集中审批程序，包括成员国自主的“成员国审批程序”和各成员国之间的“互认程序”。 1、集中审评程序 集中审评药品范围：包括所有生物技术及其它高科技工艺制备的人用药品和兽药产品；治疗艾滋病、肿瘤、糖尿病、神经退化（痴呆症）及罕见病的药物；用于促进动物生长、增加动物收益的药品。上述以外的其它创新药物，企业也可向欧洲药品审评管理局递交集中审评申请。 企业要注册药品投放欧盟市场，应将注册申请直接递交欧洲药品审评管理局，由其下属的人用 84
药品委员会或兽用药品委员会进行评价。这两个委员会每月召开一次会议。 企业上报申请材料后的审评程序如下： 上市许可证申请所有材料副本先送交审评报告起草人（正、副审评员，此两人由欧洲药品管理局主管科学委员会指定），整个审评过程的协调和审评报告草案起草由他们负责。他们自行或召集其它专家共同完成审评后，起草出评估报告的草案。期间，审评员要就报告中的说明及提到的缺陷与申请人沟通，并对注册申请人的答复进行评估，并将有关材料送人用药品委员会或兽用药品委员会讨论。解决有争议的意见和问题后，起草最终评估报告，其内容包括产品特性概述草案、病人使用声明书及提议的各种包装材料上的文字内容。审评工作完成后，由委员会提出同意或不同意颁发许可证的意见。集中审评的期限是210天。 此后的30天内，欧洲药品管理局会将它的意见转欧盟委员会，由其审核上市许可证是否符合欧共体法律，将欧洲药品管理局的意见转化为约束所有欧盟成员国的决定。 欧盟委员会将在30天内起草决定。此时，将给药品一个欧共体的注册号，如果最终颁发许可证，此注册号将放在包装上。在此过程中，需与委员会理事对上市许可证草案进行磋商，有10天反馈意见的时间。此后，再将决定草案发人用药品委员会或兽用药品委员会的常务委员会征求意见。该常务委员会由成员国代表组成，成员国分别在15－30天内反馈文字及技术方面的意见，一个或一个以上成员国有反对意见并有适当理由，则委员会要召集全体会议进行讨论。委员会同意后，草案送欧盟委员会总秘书处。决定批准时，总秘书处将以成员国的语言通知成员国及上市许可证持证人。与此同时，在欧洲共同体的官方杂志上公布这一决定。 集中审评程序批准的上市许可证的有效期为5年。申请人要在许可证失效前的3个月提前提出延期申请。 2、互认程序 1998年1月1日起，当药品在第一个批准注册的国家以外的某一个或多个欧盟成员国上市时，就必须执行互认程序。欧盟成员国互认程序适用于大多数常规仿制药品。欧盟成员国任何国家的上市许可证可作为向其他欧洲国家申请互认的支持性文件。 互认程序可分为两个阶段，第一阶段为递交申请和受理，第二阶段是互认审评。一个互认的申请可递交到一个或多个欧盟成员国，当某个成员国决定对其进行审评时，它就成为参照国，须将其决定通知受理注册申请的其他国家。相关国家可能将其搁置暂不作审评，等候参照国对该产品的详细评价报告。一旦评价结束，参照国就需将报告的副本发往所有相关国家，相关国家可在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发产品特性概述相同的上市许可证。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。一旦委员会做出决定，它对所有相关成员国都具有约束作用，相关成员国必须根据这一决定撤销、颁发或变更上市许可证。如果成员国存在严重分歧，使委员会难以做出决定时，则可由欧盟理事会做出决定。 3、单一成员国审评程序 如果药品只销往某一成员国，则执行单一成员国审评的程序，这种情况比较少，手续相对简单。 （二）检查制度 85
欧洲药品管理局兽药部下设检查处，它是人用药品和兽药二类药品检查的协调机构。根据欧盟法规要求，检查处负责人用药品委员会或兽药委员会药品注册申请相关的GMP、GCP、GLP（统称GXP）检查或相关事宜的协调工作，以确保符合GXP及质量保证系统的要求。欧洲药品管理局没有自己独立的专职检查员，现场检查由各成员国的专职检查员承担。欧盟检查的特点是检查与产品注册的批准从制度上形成一个整体，批准前检查是集中审评产品注册的先决条件。 GXP检查具有以下目的： 1、检查并确认注册申请中所提供资料是否可靠、准确并符合GCP的要求--资料获取方式合理、合法； 2、 检查并确认符合GMP、共同体的法律、法规； 3、系统审核质量体系的运作并检查申请人的具体文件和记录，深入了解质量体系的实施情况； 4、调查正副审评员在资料审评中提出的各种问题； 5、调查审评报告中提到的各种缺陷项； 6、检查并确认临床GCP的监视情况并符合要求； 7、创造检查员和企业共同提高的机会。 欧盟检查大体由四部分组成：GMP、GCP、GLP和药品安全持续监控检查。 A、GMP检查 在欧洲，一个新药申请上报后，要求进行GMP检查。如是欧共体范围内的企业，由其主管药品管理部门进行检查；欧共体以外的企业，由进口药品所在地区的药品主管部门进行检查。特殊情况下，该部门也可委托欧共体进行检查；如系互认协议所在国的企业，欧盟药品主管部门一般认可欧共体或互认协议方进行检查的结果。欧洲药品管理局不进行GMP检查，凡属集中审评的药品，由成员国以欧洲药品管理局的名义进行检查，有进行GMP检查的主管部门出具GMP证书，或将不符合GMP的信息输入欧洲GMP数据库。因此，经欧盟成员国药品监管部门GMP检查合格的企业，即可认为符合欧盟GMP标准。 欧盟法规并不强制要求对原料厂进行定期的GMP检查，使用符合GMP要求的原料药是制剂生产企业的责任。 B、GCP检查 包括批准前的GCP（临床试验规则）检查，即检查并确认符合临床试验规范的要求，上报的临床试验资料有效。这种检查可能事出有因，也可能是随机的。批准后的GCP检查，主要包括扩大适应症在内的第2类变更；特殊监护责任、跟踪措施或药品安全持续监控责任的履行情况。 C、GLP检查 主要是对是否符合GLP（药品非临床研究质量管理规范）原则进行检查，包括人用药品和兽药的各种注册申请的GLP检查。检查形式主要是调研性审计，个别情况下对设施进行审计。 D、药品安全持续监控的检查 为确保集中审批产品销售许可证持有人履行药品安全持续监控的责任，人用药品委员会可要求进行药品安全持续监控的检查，其目的是确认销售许可证持有人有适当的人员、系统、设施，能满 86
足对集中审批产品的安全性进行有效监控的要求；确保药品安全持续监控系统的运行符合要求；检查集中审批产品上报资料中有关安全的信息是可信的，准确的，可排除检查前存在的各种顾虑；帮助销售许可证持有人不断改进；改进检查结果，强化管理措施。检查可能是常规的，也可能是某种原因造成的突然检查，检查结果将发给销售许可证持有人，企业可对检查报告的内容作出说明。 （三）《欧洲药典》 1964年，比利时、法国、德国、意大利、卢森堡、荷兰瑞士和英国，根据欧洲条约理事会的决议，创办了《欧洲药典》，以使这些国家的药典（制剂及其组分的质量标准）标准化。1999年秋，《欧洲药典》的签名人有26位。《欧洲药典》的专论也成了法规强制执行的标准。《欧洲药典》的附录是至今世界药典中最全面、最完善、也是最先进的。第四版《欧洲药典》于2002年1月1日起生效，并且自2002年开始每年出版三部增补本。第五版《欧洲药典》从2005年1月1日起生效。 欧洲药品质量理事会起草出版《欧洲药典》，并向生产企业提供《欧洲药典》的对照品和标准品，以使制药企业能够检验在欧洲生产并销售的药品，或由欧洲出口药品的质量。 （四）药品流通监管制度 欧盟于1994年提出《人用药优良分销管理规范指南》，该指南包括六个部分，分别为人员、文件、库房和设备、配送、退货、自我检查，并提出了建立药品召回制度的建议。要求药品商运行的质量体系要确保销售的药品按照共同体法律得到批准，确保药品的储存条件、包括运输过程始终处于监测状态，确保药品避免受污染或污染其他产品的情况，确保所储存的药品应有适当的周转率，确保储存地点应当安全和稳固等。 （五）药品说明书、标签和广告制度 为推进合理用药，欧盟于1992年批准了4项法令，对药品说明书、标签和人用药品广告等进行了规范。在标签和药品包装说明书方面，它要求在药品的外包装上表明鉴别产品的所有信息，包括名称、剂型、容量、被批准单位名称和地址、批准文号和批号，组分、辅料、给药方法及某些重要的警告事项。标签必须清晰易读，内容完整且不能拭除，并采用市场所在国的一种语言。应在药品包装内放置药品说明书，除非说明书上的所有信息在药品外包装或内包装容器上已有明确表述。说明书也要采用市场所在国的一种语言。 人用药品广告管理分为非处方药和处方药两类。非处方药在柜台购买，大部分非处方药可以对公众做广告。处方药的广告范围则限于医生、开处方人员及药师等健康从业人员。 欧盟禁止其成员国对只能凭处方才能获得的药品、含有精神治疗作用的药物或麻醉品的药品做广告。符合报销条件的药品也不得做广告。此外，法令还列出了一组适应症，规定在对公众的广告中不得提及这类适应症。 （六）药品安全的持续监控制度 欧盟理事会法令要求成员国建立药品持续的安全监控系统，以收集药品不良反应的信息，对药品的各种副反应进行评估并在必要时采取措施。 企业也必须建立并实施药品持续安全监控报告系统，以便必要时采取适当的措施。当怀疑出现危及公众健康的情况时，公司可向人用药品委员会的审评人员或相关成员国发送紧急安全报告书， 87
并立即采取措施变更、召回或暂停使用该药品。欧盟委员会可能对集中审评程序批准的产品采取紧急安全措施。集中审评程序药品的持续安全监控资料由欧洲药品管理局输入“欧洲药品不良反应监管网”。 三、欧盟的医药管理机构及其职能 （一）欧盟委员会企业理事总会 欧盟负责制药行业总体事务的机构是欧盟委员会企业理事总会下属的药品部。其工作目标是高标准地保护公众的健康，建立一个统一的欧洲药品市场，创造一个稳定且可预见的药品创新环境。药品部的职能是在现实条件下，保持、更新并简化欧盟药事法规；起草新的法规；支持各成员国上市许可证决定的互认；确保药品有适当的标准，保护消费者权益；提供立法指南，保证欧盟相关法规的良好执行。药品部通过对批准药品及药品监督提出授权提议、对禽畜类食品中兽药最大允许残留规定提出授权提议、起草执行欧盟规程的详细指南等方式加速决策过程。药品部的对外政策是促进与ICH（人用药品注册技术标准国际协调会）、VICH（兽药注册技术要求国际合作协调会）国际标准及《欧洲药典》一体化进程；和第三国就互认协议进行谈判、磋商；促进欧盟候选国家加入。药品部还负有信息技术方面的任务，通过建立远程信息处理网、追溯系统、药品不良反应监测报警及价格的数据库，促进药品主管部门的合作，加速制药行业内部及对公众的信息传播。 （二）欧洲药品管理局 1993年欧盟委员会根据同年7月22日通过的（EEC） 欧洲药品管理局由成员国各派出两名代表（其中一个为候选代表）、1名欧洲议会代表、2个欧洲委员会的代表以及病人组织代表、医生组织代表、兽医组织代表各1名组成。若干国家派有观察员。 EMEA2006年预算是万欧元，2007年年预算是万欧元。欧洲药品管理局日常工作由理事会领导下的常务理事主持，2004年时有300名工作人员，现有人数约440人，还有约4000名机构外专家提供技术支撑。 欧洲药品管理局下设4个专家委员会和一个中小企业办公室。 1、人用药品委员会（CHMP） 人用药品委员会是欧洲药品管理局处理人用药品注册审评中各种科学及技术方面问题的专门机构，其职责是：对药品进行评估；药品上市后对药品进行管理；对各成员国对药品的不同意见作出公断。CHMP根据欧盟法律2001/83/EC，保证药品的质量安全有效。CHMP在欧盟范围内药物的合作监管方面起着很重要的作用，如果需要，也会向欧盟委员会报告产品的暂停或撤市。某些情况下， 88
CHMP提供一种“紧急安全限令”（USR），通知卫生保健专业人士药品使用上可能发生的变化。CHMP对每个进入中心程序的药品出版欧洲公共评估报告（EPAR），为药品增加“产品特点概要”（SPC）、标签和包装要求，以及评估程序上的细节问题。CHMP还帮助制药公司研究开发新药提供帮助；为制药行业制订技术性及管理性的指导方针或指南；通过国际合作保证药品的规范化。 2、兽用药品委员会（CVMP） 兽用药品委员会是欧洲药品管理局处理兽药注册审评中各种科学及技术方面问题的专门机构。 3、罕用药品委员会（COMP） 罕用药品委员会是欧洲药品管理局负责全面审核欧盟个人或公司创新药物申请的审评专门机构，而这些创新药物又与诊断、预防或治疗有生命危险或对万分之五以下的病人可能造成严重后果的药物有关。罕用药品大多是细胞毒性药物或高活性、高致敏并可能导致患者生命危险的药物。 4、草药委员会（HMPC） 草药委员会是欧洲药品管理局处理草药注册审评中的各种科学及技术方面问题的专门机构。欧盟文件中常把上述4个委员会概括为科学委员会（CXMP）。 5、中小企业办公室 向中小企业提供具体帮助的专职机构。 （三）欧洲药品质量理事会 欧洲药品质量理事会（EDQM）是为了适应欧盟市场发展及与国家交往的需要，于1996年建立的，隶属于欧洲理事会，据2005年资料，有35个成员国，其中包括24个欧洲国家，另有16个国家和WHO作为观察员，我国于1994年成为EDQM观察员。EDQM主要负责《欧洲药典》委员会的技术秘书处；《欧洲药典》的起草、出版发行；制备并提供《欧洲药典》化学及生物参照标准品并对其进行监控；《欧洲药典》专论的适用性认证；官方药品检验所的欧洲网。 （四）欧盟主要成员国药品审批组织机构及职能 以上从欧盟的层面对EMEA的组织结构、职能及联系方式进行了介绍，但欧盟各成员国也均有各自的政府职能部门负责药品的审批及监督。以下将重点介绍德国、法国、英国的药品审评机构及其职能。 1、德国 德国联邦和州药品管理部门对药品的生产和流通实行联合监管。联邦和各州药品管理部门分工明确，各司其职。联邦一级的药品管理部门有联邦卫生与社会保障部、联邦药品及医疗用品管理局（BfArM）、联邦血清与疫苗管理局和联邦消费者健康保护与兽医学研究所（受理兽药注册申请）。 其中BfArM的前身是1975年7月1日建立的联邦卫生局（Instiute for Drugs）药品管理处。到1994年，BfArM正式授权成为德国专门负责人用药品及医疗器械的安全、质量及有效性评估及上市审批的专门机构，其主要职能具体包括以下几个方面： （1）受理药品许可和注册。根据德国药品法进行成品药的许可和注册，对成品药的功效、安全性、质量进行综合评价，这是BfArM的主要职责。许可证的有效期为5年，5年后须重新申请和评价更换许可证。如果有大的变化，则必须在得到BfArM的许可后才能实施。 89
（2）监测药品风险。药品上市后，BfArM收集并评价国内由医师和制药公司提供的副作用报告。如果其副反应程度严重且发作频繁，超过了药品给患者带来的益处，BfArM将撤回该药品的许可。 （3）管理受控药品。受控药品包括麻醉药、精神药、前体药物，由联邦毒物药品局进行控制，并监管其生产、贸易和栽培。 （4）管理医疗设备。包括用语诊断、防治的医疗用品，如医用敷料、医疗技术器械等。 可以认为，联邦政府批准的是一个药物的标准（模式），而产生的产品是否符合该标准（模式），则是由各州具体负责。即联邦政府负责批准药品生产，并及时通知各州政府的卫生管理部门，而药品的生产销售的具体检查和监督由每个州卫生管理部门所属的药品管理部门来负责。各州药品主管部门的核心任务是：颁发药品生产许可证；颁发药品进口许可证；对药厂进行定期视察监督；对市场的药品进行抽检；监督药品临床试验和药品广告等。 德国16个州共分成80个管理区，分别在州卫生管理部门的领导下实施管理：具体措施包括：（1）抽查药厂的生产。各州药品主管部门原则上每两年对制药厂和药房进行一次抽查。检查一般在正常的营业时间内进行，且不需要事先通报。每次检查的结果必须要有书面备案。（2）跟踪检查上市后的药品质量。5年内至少要在官方实验室里对药品做一次质量检测。（3）实行药品不良反应报告制度。州药品监督管理部门和卫生行政部门要求，所有药品生产和经营企业发现可能与用药有关的严重不良反应时必须及时报告。 2、法国 法国卫生安全和健康委员会AFSSAPS是法国卫生部所属的医药产品管理机构。该委员会创建于1998年，前身是法国药品管理局，改建后职能从药品管理扩大到对所有与人有关产品的管理，如药品、医药原料、医疗设备、血液制品、人和动物源性产品、基因产品、药用营养食品以及化妆品等。在法国，医院、医生以及药店的开业经营归法国卫生部直接管理。 AFSSAPS内部设有9个委员会和2个专家组。委员会包括：上市许可证颁发委员会、国家药物警戒委员会、国家麻醉剂和精神类药物委员会、试剂注册咨询委员会、国家医疗设备警戒委员会、国家美容化妆委员、国家药典委员会、药物和健康相关产品广告传播监管委员会和药品报销透明委员会。专家组包括：生物医学研究专家组和病毒类药物安全专家组。其中药典委员会与许可证颁发委员会负责药品标准审核并颁发许可证。 AFSSAPS的职责是：（1）独立地管理药品和卫生健康产品，确保生产、试验、使用和检验时的科学权威性和管理的有效性。（2）针对有关药品和卫生健康产品的生产、试验、使用和商品化，参与各个环节的法律法规实施。（3）负责发放药品的上市许可证。AFSSAPS有权以政府的名义发表决定，保证法国人民能够获得符合标准的各类药品和卫生健康产品。 具体措施主要体现在以下三个方面：（1）对医药企业的管理。医药企业的生产、开发、经营和进出口均需要通过AFSSPS的批准，医药产品需要通过BPF（即GMP）认证。（2）医药产品上市前审查。通过严格的科学审查和上市许可证的发放，保证药品和健康产品的质量、有效性和安全性。（3）医药产品上市后监管。通过监管系统对市场上的药品产品进行跟踪管理，发现问题及时解决；药品报销程序透明，并可通过AFSSAPS内部的委员会对报销药品进行重新评定，疗效不好的调整其报销 90
条件和价格。 3、英国 英国允许同一个产品既归入药品，也归于食品，特别是植物制剂。如果归于药品，就按药品管理。英国的药品管理机构是卫生部下属的英国药审局（MCA），MCA对药品的管理履行65/65/EEC法令，英国药品法对其进行补充和强化。2003年4月1日成立的药品及卫生保健产品管理局（MHRA）取代了英国药审局（MCA）和英国医疗器械局（MDA），成为英国新的药品审评和监管部门，下设信息管理部、行政支持部、人力资源部和财务部等4个职能部门。 MHRA的主要职能是：（1）评价药品的质量、安全性和有效性，审批药品注册许可证。包括新药、植物复方药制剂的注册登记，许可证发放及药物毒副作用的监测。这些工作由中央政府办理，地方政府无权审批。（2）控制药价。（3）审批医疗器械的生产许可和监测其临床安全性、有效性。 中草药大多以食品的形式进入英国，由于英国对食品安全性控制极为严格，部分中药材被限制进入。同时，如果中药作为有健康声明的保健食品，则应向COMA申请审批。COMA负责有关食品政策中有关医学作用的审查。2004年11月英国做出新决定，改变其一贯的药品管理方式，建立一个新的委员会，对医药行业进行监督。新委员会称为药品安全性及有效性委员会，替代原有的药品及卫生保健产品管理局（MHRA）。根据新规定，新委员会成员增加民众及患者代表，而且委员会成员不得与医药行业有利益瓜葛。新委员会条款进一步维护患者利益，同时加强行业利益相关规定，透明度的增强将更有助于增进公众健康。 4、其他部分欧盟成员国介绍 （1）比利时 公共卫生和环境部为比利时主要负责药品和食品的管理机构。其在国王的授权下负责制订食品、药品的生产、销售、进出口、标签及其他相关法律、条例；同时，对药品、食品的安全使用负责，在其进入市场前进行评审和检查；此外，如果该产品来源于植物，或者是农产品，农业部亦有检查的权力，包括对植物保护、生药原料检查、农药残渣留量、食品标签等进行监督和检查。此外，经济事务部对产品进入市场亦有监督和检查的权力。 （2）丹麦 丹麦负责药品管理的是卫生部下属的丹麦药品局。负责食品管理的则有卫生部的食品处、环境国家食品局及农业部的食品处。这些机构按食品法在各自授权范围内管理食品和药品。 （3）爱尔兰 爱尔兰药品管理机构是国家药品管理局，为卫生部公共卫生署的下属机构。1996年后被爱尔兰药品委员会（IMB）取代。IMB负责药品的审评，执行欧共体有关药品法规（65/65/EEC）以评价植物药制品。 （4）意大利 意大利卫生部负责药品的审批及管理，执行欧共体药品管理法。中草药在意大利归属健康食品或营养品，意大利政府按欧共体89/398/EEC法令对其进行管理。 （5）卢森堡 91
卢森堡的药品食品管理机构为卫生部。具体执行机构为国立卫生试验室。药品由医药部的药物处管理。此外，农业部的兽医服务署亦参与肉类及兽医药产品的管理。卢森堡执行欧共体有关食品及药品法令，在药品方面，卢森堡认可其他欧共体成员国的市场授权。卢森堡国立卫生试验室有医用植物的清单，但这些植物制剂不作为药品，不标示治疗说明，作为食品管理。 （6）荷兰 荷兰药品管理机构为荷兰药审局。荷兰执行欧共体食品法92/99/EEC有关条令，并由Warenwet商品法对其作适当的补充和调整。在植物药方面，执行65/65/EEC法令，作为药审指导原则。 （7）葡萄牙 药品在葡萄牙归属卫生部下属的国家医药局管理。按葡萄牙法律，植物制剂不属于药品，无特别的法规。由植物制成的健康食品，接食品法规管理；某些已注册的植物药按化学药的药品法管理。葡萄牙执行93/39/EEC医药法规，并将其收入到葡萄牙药品法中。 （8）西班牙 西班牙药品管理由卫生部药审局负责，执行93/39/EEC欧共体药品法。同时，由皇家法令767/1933及1995年12月7日颁发的2001/1995皇家法令休整案对它进行补充和调整。植物制剂可归入食品类（例如进口中药），按食品法管理，亦可归于草药，按专业药物管理或者传统植物药管理。植物制剂作为药品需要在卫生部药审局注册，按药品法管理。皇家法令附录I中所列植物制剂，则不需要注册，但必须在卫生部备案。同时，必须提供有关质量和安全的文件供查询。 第三节 欧盟药品注册制度 欧盟药品注册申请的类别可以分为两大类别：一是提供和药品安全性、有效性和质量可控性有关的全部研究或文献资料，亦即完整申请。下文所论述的全套资料的申请、固有应用药品的申请、固定组方的复方制剂的申请均属于完整申请类别。二是仅提供全套资料中的一部分申报资料即可，一般称之为简化申请。传统草药药品简化注册申请属于一种特殊的简化申请，将在本书中作详细介绍。 一、完整注册申请 （一）全套资料申请 按照第二节中所描述的任何一种审批程序进行药品上市申请时，如果提供的申报资料是全面、完整而没有任何申报内容的减免，那么这样的药品申请就是全套资料的申请。换言之，申报资料中包括新药审批所需要的全部研究内容和文件。 修正的2001/83/EC指令中对完整程序申请所需要的研究内容和申报资料提出了具体要求，其中 92
研究内容包括： 1、理化等药学或微生物试验； 2、药理学和毒理学试验； 3、临床研究。 上述试验结果均应包括申报资料中。上述三个科学内容并不是一定要求全部提供试验研究结果，根据产品的具体情况，上述的部分研究内容可以用文献资料代替。实际上，在欧洲药品注册的申报资料中常常或多或少地有一些文献资料以补充试验研究内容之不足。这样导致了欧洲的药品申报资料既有研究内容又有文献资料。因此，在欧盟药品注册管理法规文件中，全套资料的完整申请这一类别项下又分出亚类别：混合资料为主，辅以试验研究内容。文献申请的条件有严格的界定（见下文“固有应用药品的申请”一节）。 欧盟药品申报资料分为五个模块，分别为模块1、2、3、4和5。模块1、地区性行政管理资料；模块2、研究内容概要和综述；模块3、质量研究报告；模块4、非临床研究报告；模块5、临床研究报告。全套资料的申请必须提供上述五个模块资料。这五个模块资料基本同于我国新药注册所需要的申报资料。我国新药注册的上报资料由四部分所组成，和欧洲申报资料相比较，我国没有上述申报资料项目中的“模块2、研究内容概要和综述”，虽然我国的药品申报资料没有将这一部分内容作为一项申报资料目录列出，但其内容均包括在医学、临床前药理毒理和临床研究等三部分申报资料中了。 （二）固有应用药品的申请 具备下列条件才被认为“固有应用”的药品： 1、该产品在欧共体内用于医疗药品至少10年。这一时限计算起点为：从第一次系统使用具有文献记载之日作为上述10年期限的计算起点。 2、在上述10年期间，该医药必须是广泛的应用，因此在申报资料中还要提供该品“广泛使用”的证明资料或文件。在临床研究中应用不属于”广泛使用”的范围。 3、该品长期、广泛地用于某一适应症的治疗，在申报时，只限于这一适应症。如果更换其他适应症，它就不完全属于“固有应用”的产品。这种情况下，还要提供这一新适应症的研究资料及必要的安全性评价资料。 符合上述“固有应用”条件的药品，可以用正式版的科技文献资料代替药理学、毒理学和临床医学的实验研究内容。由于其申报资料主要为文献资料，故固有应用药品的申请也称为“文献申请”。需要指出的是：“固有应用”药品申请的药理毒理及临床研究可以用文献资料，电脑药学研究资料一般不得使用文献代替。 这里还要回答一个问题：既然已经作为药品广泛地使用已长达10年之久，那么为何还要向药品管理部门申请上市许可呢？在欧洲药品市场上，有两类药品有可能属于“固有应用”的产品：1、已超过专利期的药品或非专利药品；2、在欧盟不少国家也像中国一样，也有相当数量的传统药品（包括传统草药）。这些传统药品在这些国家颁布药品注册管理法规之前便已广泛长期地使用和合法地存在于市场上。这类药品虽在市场作为医药品而销售、使用，但它们并未经药品管理部门审批而成为“上 93
市许可”的医药品。一些欧盟有关药品法规文件明确指出，“医药品”并不等于“上市许可的医药品”。固有应用药品的申请可以通过成员国程序、互认程序和集中程序进行申报，一般清苦抗类药品多采用于前两种方式。其申报资料如下： 固有应用药品的申报资料仅需要提交模块1，2和3三部分申报资料，模块4和5的内容则用文献资料取而代之。关于这五部分资料的具体申报内容和要求详见本书第四章。由于固有应用药品申请主要依靠科技文献，那么所提供的文献应当全面、准确。为了证明所提供文献的全面性，应当在申报资料中说明检索和收集文献的方法、范围和取舍原则，而且文献资料要客观公正，既要有“正确”有利的，也应有“负面”不利的（如果确有此类文献），不仅将有关文献全文罗列出来，而且要在文献的基础上提交相应的文献综述。 在欧洲药品市场销售的一部分植物制剂便可通过固有应用药品申请途径来申请上市许可，中国的中药制剂能否按照固有应用药品进行申请尚不明确。如果中药有资格按此类申请途径在欧洲申请上市许可，那么这也是中药进入欧洲市场的一种简捷、快速的通道。这里需要解决的问题是：在中国（而不是在欧洲诸国）广泛、长期（10年或10年以上）临床药用的中成药能否被欧盟药品管理部门认可为“固有应用药品”而允许采用上述文献申请途径？目前欧盟药品管理部门对此是持否定态度的，但随着WTO“国民待遇”原则的普及和深入，再加上我国各方人员的努力，也有可能使欧盟改变态度，认可我国中成药可以作为“固有应用药品 ”采用 “文献申请”的途径。 （三）固定组方的药品申请 根据修订的2001/83/EC指令的第10条第1款（b）：“如果新药包含的已知成分，目前还没有组合使用，必须提供有关组合使用的毒理学和临床试验结果，但不必提供有关单一成分的文献资料。”严格来说，配伍复方的药品是一种新的和特殊的药品，需要一个完全独立的上市审批和有关药品全方位的描述（SPC）。它可以被看作是需要提供全套资料的独立申请。 在欧盟，复方配伍的药品完全是另一个新药，并不因为其中含有药味均是已知且上市的药品而减免申报内容，相反，在必要时，除了要实验证明每一种药味所起的药效学作用之外，还要做该复方中各药味之间相互作用的药理学试验。因此申请复方制剂药品上市许可的技术要求和难度明显地大于单一化合物组方的药品。需要指出的是，这是针对化学药上市许可而制定的。对于植物药（草药）复方制剂，欧盟的药品管理政策法规不同于上述化学药复方制剂。欧洲各国的植物药制剂多是单味植物药所组成，多味植物药组成的复方制剂较少，组成的药味多为2 ~ 3种植物药。因此，欧盟有关植物药复方制剂的基本要求是：其组成药味不要超过5味。如果3味或更少更容易被接受。换言之，不超过5味药的植物药复方制剂被欧盟药品管理部门权当作为一个整体或一味药来进行审批，而不必做拆方和各药味之间相互作用的药理学试验研究。欧盟一些成员国（例如法国）还规定：如果组成植物药复方制剂的各单味药是已批准上市或被官方药典或转论所收载，那么其组方可以按这些成员国自定的简化申请程序进行申报而不必提供药理、毒理和临床研究资料。这种情况只能按成员国程序进行申请，因为在欧盟层面上尚未对植物药复方制剂制定如法国那样的优惠政策。 94
二、简化注册申请 简化申请包含两种类型：知情同意申请和仿制药申请。简化申请的法律依据为：修订的2001/83/EC第10条第1款a项之（i）和(iii)的第一段。该法规明确指出：如果申请的药品符合下述两个条件中的任意一个要求，那么申请人可以不必提供药理毒理试验结果或临床试验结果： a) 申请的药品与相关成员国已许可的药品本质相似，并且原药品上市许可持有者同意将原药品的毒理、药理和/或临床资料用于所述申报药品的评价。此种药品简化申请也叫“知情同意申请”。 b) 申请的药品与欧共体已批准的药品本质相似，该药品欧盟现行的规定已批准不少于6年，并且在提出申请的成员国上市。此种药品简化申请也称“仿制药申请。” 上述两种类型的申请都涉及要参阅另外一个“初始”的原创药品申报资料所包含的研究内容。这些内容通常在公开发表的领域中不一定能完全得到。因此“仿制药申请”和“知情同意申请”的审批常常与原创药品的审批资料密切相关。所以，提交“仿制药申请”和“知情同意申请”时必须符合以下条件： （一）原创药品具备的条件 所参考的原创药品具有完整的申报资料并按全套资料申请而获得上市许可。本文中所提到的全程序申请、文献申请或固定组方制剂申请的申报资料一般均是全套、完整的申报资料，而且所有的相关资料都在这些原创药品的档案资料中。因此，“仿制药申请”和“知情同意申请”可以参阅这类审批药品的申报资料。由于简化申请的申报资料不是完整、全套的，所以一个简化申请不能参照或参考另一简化申请的资料。 一个已经上市的药品增加规格、改变剂型和增加适应症（也叫补充申请产品）的申请资料，如果申请人仍是原创药上市许可证持有者，而且该原创药品在申请上市许可时，它提供了全套申报资料，那么这种补充申请的申报资料也被认为是一个完整的资料。因此，“仿制药申请”和“知情同意”申请也可以参考原创药品的补充申请产品的申报资料。 （二）原创药品的市场状态 主管部门必须核查：所参考的这个原创药品在简化申请时是否仍然是属于“批准上市”的药品。如果原创药品的“上市许可”因安全性或质量等严重问题而被吊销，那么简化申请不能被受理和批准。然而，如果原创药品的“上市许可”在“仿制药”和“知情同意”申请注册受理之后但又在正式批准之前被收回，而且原创药品的被收回或吊销不是因严重的健康问题而导致的，那么主管部门仍然可批准简化申请药品的上市许可。 （三）简化申请的途径 原创药品的档案材料通常保存和控制在有关药品主管部门中，这就意味着简化申请只能向保存原创药品档案资料的药品主管部门进行申请。简化申请所要采用的申请途径究竟是集中程序，还是成员国申请，取决于原创药的审批程序。换言之，原创药当时是采用的哪种申请程序，简化申请也同样采用哪种申请程序。这一条原则已经被欧盟通讯（Commission Communication）(98/C229/03)明确认可。它明确指出，“对于在本质上与欧共体所批准的药品相类似的药品，如果它要进行简化申请（仿制药和和知情同意申请），那就必须采用集中申请的途径。”如果以成员国自主批准上市的药品 95
为参照药，那么简化申请就必须采用成员国审批途径可。 （四）简化申请的时机 “仿制药申请”和“知情同意申请”只能在原创药品已经批准上市之后方可进行申报。药品的简化申请不能和所参照的原创药品同时申请上市许可。 （五）“本质上相似”是简化申请的基础 无论是“仿制药申请”，还是“知情同意申请”，两种申请共同的条件都是：“申请简化申请的药品必须与原创药品/参照药品在本质上相似”。既然“本质上相似”在简化申请中如此重要，那么就有必要阐明一些术语的概念： 1、原创药品 在欧共体批准上市销售了至少6或10年的药品，这些药品申报的资料是完整的。 2、参照药品 来源于原创药品，它在欧盟成员国已批准上市，并与原创药品有本质上的相似性。该参照药品在该成员国批准上市的时间少于6或10年。参照药品可能是原创药品的不同规格，或不同剂型或不同适应症或不同辅料的另外一种药品。 3、生物等效性实验研究的参比（比照）药品 用于比较生物等效性实验研究的药品。这种药品通过和参照药品相同。仿制药申请一般均要提供生物等效性临床研究数据，以证明仿制药完全同于原创药品。 4、“本质上相似” 一个药品只有符合下述条件，才能被认可为从本质上相似于一个原创药品/参照药品。 （1）药品中的活性物质/成分在质和量上是完全相同的； （2）相同的药物剂型； （3）生物等效。 同一个活性物质的不同盐、酯和衍生物不一定是“本质上相似”的两个药品。这种情况必须提供所申请药品和已上市药品具有相同的安全性、有效性的证据。对于生物制剂，很难界定“本质上相似”这一概念。因为对于生物大分子物质例如蛋白质，要证明它们在化学上、药学上相似、并具有生物等效性，将是非常困难的。本文所提到的“本质上相似”不包括生物制剂。简化申请药品的非活性成分（辅料），可以与原药品不同，但必须保证申请的药品与原药品相比，不产生重大安全性和有效性的变化。 除了“本质上相似”，仿制药申请的另一个基本条件是：原创药品必须是在欧共体内已被批准上市至少6或10年的一种药品。通常，从药品管理角度，一个上市药品能否合法的被仿制取决于该药品专利期是否已过，以及申请上市许可时所申报研究资料的保护期--“数据保护期”是否已过期。“数据保护期”是药品管理部门对新药原创者知识产权的一种保护措施。我国的药品注册管理规定中也有“数据保护期”的规定。因此，仿制药申请除了考虑专利期是否到期之外，还要考虑该药的“数据保护期”是否到期。“数据保护期”在欧共体及其各成员国所规定的时限是不一样的：有的是6年，有的是10年，这就是本文总是用“6或10年”这一不确定的时限之缘故。 欧盟及其成员国当前的“数据保护期”（也称数据独享期）如下： a．10年适用于根据 96
b．10年适用于根据CPMP意见（依据87/22/EEC指令4款的规定）所批准上市的所有医药品； c．比利时、德国、法国、意大利、荷兰、瑞典、英国及卢森堡等成员国审批的药品“数据保护期”为10年； d．奥地利、丹麦、芬兰、爱尔兰、葡萄牙、西班牙、希腊、挪威及冰岛等成员国审批的药品“数据保护期”为6年。 对于高技术医药产品，“6年数据保护期可以延长至10年”，但要按照有关规定的手续办理延长期。此外，成员国也可以根据需要，将本国批准上市的药品数据保护期延长至10年。 成员国之间“数据保护期”的不同对于互认程序带来一定问题：在互认程序中，如果所涉及的各成员国数据保护期完全相同，就不存在任何问题；如果在某成员国的数据保护期长于另一个成员国的保护期，那么只有在较长保护期到期之后，才能向那个保护期较长的成员国进行互认程序的申请。 上述简化申请仍是在完整申请的框架内作一些相关内容的简化，其适用范围包括所有的药品，主要是针对化学药和生物制品。 第四节 欧盟药品审批程序 EMEA将药品上市许可程序分成两种，即集中程序和非集中程序。非集中程序又包括互认程序和成员国程序，这两种程序目前比较常用。如果一个医药产品意欲在欧盟所有国家申请上市销售，那么可以沿循上述三种审批程序，下面就这三种药品申报途径作一详细论述。 一、集中程序 集中程序是药品在欧盟各国能获得批准上市的重要注册审批程序之一。其法律依据包括：欧盟理事会第2309/93/EC号法规，欧盟理事会第93/41/EC号法令和第2001/83/EC号指令。欧盟理事会第EEC/726/2004号指令又对第2001/83/EC号指令有关集中程序的规定作了修订（参见本书第二章和第六章相关内容）。 通过集中审批程序获得上市许可的药品，被强制性地在欧盟内任何成员国中生效，即该药品可在任意一个成员国的市场自由流通和销售。因此集中程序申报是药品迅速进入整个欧盟市场最有效率、最迅捷的途径。但从另一个角度讲，集中程序申报的风险也很大。如果药品一旦经由集中程序审批但未获批准，那么该产品不仅很难有机会通过其他审批程序获得上市许可，而且连现有的已经获得的成员国上市许可，或通过互认程序获得的一系列上市许可，都有可能受到负面影响。集中程序审批所获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期期满前3个月递交到EMEA，有效期总时间规定不能超过10年。 （二）集中程序审批药品的类别 97
欧盟理事会第2309/93/EC号法规明确地规定了哪些药品必须经过集中审批程序。此外尚有一部分药品可以采用集中审批程序，也可以采用其他审评程序。 EMEA将适用于集中审批程序的药品分为两大类： 第一类：生物制品（Bioloogical Medicinal Products） 下述任何一种生物技术制备的产品必须向EMEA申请新药上市许可，亦即这类产品只能通过集中申请程序，而不能够采用其他审批程序：（1）DNA重组技术产品；（2）原核生物和真核生物，包括转化的腐乳动物细胞基因工程表达产品；（3）杂交和单克隆技术产品；（4）细胞治疗产品。 第二类：新药（Innovative Medicinal Product） 申报含有新活性物质的药品时，可根据申请者的意愿和要求选择集中程序申请。这表示，这类新药可以采用集中程序申请，也可以采用非集中程序申请。此类新药涉及一个新的术语：“新活性物质”。EMEA对新活性物质定义为“一种新的化学性、生物性或放射性药用活性物质”，符合以下三种情况的物质可以认为是新活性物质： （1）已批准上市许可药品的同分异构体，或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物，或批准上市药品的盐类化合物，其安全性和有效性与已批准上市的“母体”化学物质有着明显的差异；（2）某一生物制品已被欧盟批准为医药产品，但当其分子结构、来源物质的特性或制造过程发生明显改变时，这种变化了的生物制品属于新活性物质；（3）一种放射性核素或配体的放射药用物质，过去没有被欧盟批准为药品，或连接分子与放射性核素的偶联方式未被欧盟批准过。 根据上述定义，以下几类药品也属于上述集中审评程序中第二类--“新药”范围：（1）来源于其他生物技术的药品，而且这种生物技术被欧盟药审局认为具有重要创新的；（2）药品给药途径采用一种新的给药方法，该给药系统被欧盟药审局认为是具有重要创新的；（3）给予药品全新的适应症，该适应症被EMEA认为具有重要的治疗学意义；（4）以放射性核素为基础的药品，同时被EMEA认为具有重要治疗学意义；（5）从人血液中提取所制成的新药；（6）药品的制造过程（制备工艺）被认为是重大的技术改革；（7）含有新活性物质的药品，而且尚未被欧盟各成员国批准上市的人用药品。 根据组成物质特性的不同，EMEA还将所有提供审批的新药进行如下分类：（1）化学活性物质药品；（2）放射性药物；（3）生物制品；（4）植物制品。 此外，EMEA又按新药的申请目的，将集中程序审批的药品分为以下12类：（1）含有新的活性成分药品；（2）药品中含有以前未使用过的辅料；（3）含有新的若干个已知活性成分组成新的复方配伍制剂；（4）新的适应症；（5）新的规格；（6）新的制药工艺；（7）组分含量的定量改变；（8）药品组方中增加或去除某一（些）已知活性物质的定性改变；（9）不同的给药途径；（10）不同的剂型；（11）生物利用度的改变；（12）药代动力学的改变。 集中程序的逐步实施是欧盟对于药品管理的大趋势。欧盟加强药品管理的方式主要体现在要求实施集中程序的药品范围在扩大。EEC/726/2004法规又明确规定，至2005年11月20日，适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品必须按照集中程序申请；至2008年5月20日，适应症为病毒性疾病、自身免疫性疾病以及免疫相关疾病的药品必须按照集中程序申请。 98
（二）集中程序流程 采用集中程序的申请者应直接向EMEA提出药品上市许可的申请，EMEA在对药品进行审评后，向欧盟委员会提出倾向性意见，欧盟委员会依据此意见决定是否给予该产品欧盟层面上的上市许可证。集中审批的具体程序分两个阶段：（1）申报资料的审评阶段；（2）审评结论形成阶段。 表5-1 欧盟集中申请程序审批时间表 天数 评审活动 1 审批程序开始 CPMP成员及EMEA接受（协助）报告起草人的评估报告，报告起草人同时把无保密70 部分的评估报告送交申请人（说明报告尚不代表CPMP态度） 100 （协助）报告起草人，其他CPMP成员及EMEA接受CPMP成员的审评意见 CPMP成员及EMEA接受（协助）报告起草人列出的有关问题草案（包括综合结论、115 对科学数据）的总的看法；（协助）决议起草人向CPMP递交仍然存在的问题表（内部使用） EMEA交给申请人问题表，综合结论及对科学数据的总看法，（如需要，包括协助报告120 对最初评估报告最新见解说明）（等待回复时间不计算在审批时间内） 递交回复，重新开始计算日程（在每年的11个法定日）。递交彩色样品模型，每个代121 表性样品都要有每个成员国或语言组成的封面 150 CPMP及EMEA收到（协助）报告起草人对一般性答复的评估报告 170 CPMP成员向（协助）报告起草人反馈评估意见的截止日 CPMP对是否要求申请人做口头解释的讨论及决定。如需要口头解释，审批日程表将180 暂停，让申请人准备口头解释 181 口头解释（重新开始日程） 申请人向（协助）报告起草人、EMEA及其他CPMP成员递交最后的英文药品特性概185 要（SPC）草案，包括包装式样和标签 210天之前 CPMP意见和CPMP评估报告 提出意见的申请人向EMEA、CPMP成员递交SPC，包装式样和标签的译文 最迟5天 提出意见的申请人在接受EMEA和CPMP意见后准备最后修改SPC、标签及包装议会 最迟15天 提出意见的申请人向EMEA提交有所有EU成员国官方语言的SPC、标签及药品说明书的最后译最迟20天 文、还要递交包括所有成员国的彩色样品最终样式 240天前 CPMP最终的评估报告交给申请人、欧盟委员会和成员国 EPAR（European Public Assessment Report，欧洲公众评估报告）与（协助）报告300天前 起草人CPMP及公司的最后磋商（保密部分） 99
二、成员国审批程序 成员国审批程序属于非集中程序的一种。药品的成员国审批程序是指：欧盟成员国各自的药审部门负责对药品进行审批的过程，其适用范围指除了必须通过集中审批程序药品之外的那些药品。 欧盟各成员国有自己的医药法规，成员国的药品审批的法规和技术要求并不尽相同。因此，药品的成员国审批程序需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的报告资料。具体而言，如果在某个成员国（例如法国）申请药品上市许可，那么就依照法国的药品管理法规和技术要求提供相应的申报资料。如果说集中审批程序强制的是欧盟药品审批标准的协调性、统一性，而成员国审批程序则则突出的是各成员国药品审批标准的独立性和差异性。由此可见，欧盟药品审批实际上是上述统一性和独立性的结合。 从Interne上可找到欧盟各成员国药审主管部门的网页。这些网页提供了各自成员国药品审批的相关法规、申报程序以及技术要求。根据官方网站，可以按图索骥地查阅上述诸国药品审批的信息。为了更好地理解成员国的审批程序，我们以德国和法国的药品审批程序为例进行阐述。因为这两个国家的草药市场占据整个欧盟市场70%以上份额，而且草药管理法规相对比较健全。 （一）德国的药品上市许可和注册 BfArM具体负责对药品上市许可的审批和顺势疗法药品的注册登记。其法律依据为1976年8月24日颁布生效的德国药品法（AMG，联邦法律公报I，P2445）中有关药品生产、上市和销售的法律规定。截止1998年2月25日，德国对AMG已经做了七次修正（联邦法律公报I，P374）。德国的药品法规定：药品在进入德国市场之前，必须首先通过权威的药品管理机构的批准，按照德国药品法进行注册登记后，取得欧盟委员会或欧盟理事会的上市许可批准书。瞬时疗法药物只需按照AMC的第1段进行注册登记，而不需要进行审批。1999年9月16日BfArM制定的“药品审批费用的条例”（BGBT，页）中规定，药品申请上市许可应向BfArM交纳一定的费用。具体费用如下：审批一种药品需交110800德国马克，对含有已知成分的药品的审批费用是23000德国马克。另外，还有一些其他的费用，包括缩短申请期限以及含量测定或药理学试验的费用。按照法规，如果不交纳费用或交纳不全，则拒绝审批。 在欧盟统一的药品申报格式EU-CTD制定并推行之前，德国包括其他一些欧盟国家均采用各自国家审评机构所习惯的模式，内容和形式上的要求接近但也有自己的特点。例如，1991年11月6日德国出台“药品上市许可以药品注册登记”，规定申报资料由五部分组成：第一部分（Part I）“基本信息和专家报告”；第二部分（Part II）“药学及质量研究”；第三部分（Part III）“临床前试验研究”；第四部分（Part IV）“临床试验研究”；第五部分（Part V）“其他数据和支持资料”。各部分要求的份数如表5-2： 100
表5-2 资料申报模块表 申请 7份 Part Ⅰ（基本信息和专家报告） 专家报告 3份 Part Ⅱ（药学及质量研究） 质量份 Part Ⅲ（临床前试验研究） 药理/毒理 3份 Part Ⅳ（临床试验研究） 临床试验份 Part Ⅴ（其他数据和支持资料） 其他资料 7份 申请注册登记的顺势疗法药品： Part Ⅰ 申请 3份 专家报告2份 Part Ⅱ 质量 份 必要时提供： Part Ⅲ 药理/毒理 2份 Part Ⅳ 临床试验份 Part Ⅴ 其他资料 3份 2001年，在ICH协会商定之下，欧盟开始有选择的推行药品申报EU-CTD（5个模块）格式，到2003年6月，EMEA已经在全欧盟范围强制实施EU-CTD申报格式（详见第四章和第七章），因此现在的德国也逐步废除了旧申请材料的格式。 （二）法国的药品上市许可和注册 在法国，所有药品在进入市场销售之前，都应得到法国健康产品卫生安全管理局签发的上市许可证。该许可证取决于药品的质量、安全性和有效性三项标准。申报资料的药学部分包括药品的质量标准和质量分析的研究内容。其中包括有效成分的纯度、制剂工艺、剂型特点及剂型的稳定性等资料。在法国，通常是将药物分为三种类型：来源于合成的有效成分的药物，来源于生物（人和动物）的有效组分的药物以及来源于植物的药物。 法国比较特殊的是：药品的质量标准需要由法国药品及生物制品评价部门进行检验，并和外界有关专家共同对药品的质量部分进行审评。他们定时召开会议，对药品的质量部分提出修改意见。 三、互认程序 互认程序也是属于非集中程序范畴。互认程序并不像集中程序那样有自己独立的审批机构、程序和技术要求，它是以成员国审批程序为基础的。互认程序的审批分别在各成员国的药品审批部门进行。因此，在欧盟有关药品管理文件中常常把互认程序归入成员国程序项下，而不单独列出成为一个独立申请类别。和成员国程序不同的是，一旦一个药品是经过互认程序进行审批而且已经在第一个成员国批准，那么互认程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，也要相应给予上市许可的批准。 101
欧盟有关文件规定，互认程序的基本原则为：欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市和销售，除非有充分理由来否决之。所谓的充分理由就是怀疑该产品的安全性、有效性或质量可控性存在严重问题，这些问题有可能对患者的健康造成危害。一旦各成员国的意见不一致时，EMEA的人用药委员会（CPMP）有权对药品进行科学评价，然后CPMP将对该药品作出对所有成员国都有约束力的专门决定，各成员国必须服从75/319/EC号指令。理事会93/39/EC号指令也对如何进行相互认程序作了规定。 在运用互认程序时，有下述两种情况：（1）当一个药品已在一个成员国获得市场销售许可之后，就可以采用药品的互认程序申请在其他成员国上市。（2）医药产品从未在欧盟诸国获得上市许可，首次申请上市时，申请者除了向某一成员国申请之外，同时还要向其他一个或多个成员国提出互认的申请。 互认程序的基本要求是：向各成员国所提交的申报资料和文件必须完全一致。互认程序原则上是90天内完成，所需时间最多为300天左右。90天是指上述互认程序的第一种情况；300天是指上述互认程序的第二种情况。这一程序主要适用于常用药品。此程序使药品能迅速从一个成员国市场进入其他成员国市场。互认程序具有较大的适用范围，传统草药的简化申请也可采用互认程序。这种申请程序是中国进入欧盟市场的主要途径。其优点是不像“集中程序”那样，如果被否定，则该药的欧盟上市之门就被关闭了。 四、欧共体裁决程序 这种审评程序是集中程序的一种特殊形式。当一个医药品通过互认程序审批可能会对公众健康带来风险时，换言之，在成员国对某个药品上市许可的申请是否批准不能形成统一的审评结论时，可以将这个有争议的案例委托给欧共体进行裁决，亦即在欧共体层面来解决成员国之间的分歧。这就是欧共体裁决审评程序。 该审评程序首先由欧共体CPMP组织对申请的药品重新进行科学的审评，然后形成一个对有关成员国有约束力的欧共体决议。当出现下述两种情况时，通常要采用欧共体裁决审评程序：成员国之间的意见出现分歧，或站在欧共体立场上考虑有必要。欧盟有关欧共体裁决审评程序的文件明确指出，以下几种情况则通常需要采用欧共体裁决程序： 1、根据修订的指令2001/83/EC的第29条：“若某成员国认为有理由推定相关药品的上市许可可对公众健康产生危害，它应立即报告申请者、最初批准上市的参照成员国、任何其他正在接受申请的相关成员国和欧洲药品审评局。” “公众健康的风险”是指医药品的质量、安全性和有效性。 2、据修订的指令2001/83/EC之第30条：“如按第8条、第10条第1款和第11条上报的某一特定药品的几份申请已提出上市许可申报，并且成员国之间就药品的许可、中止或撤消采取了不同的决定，某成员国、或欧盟委员会或上市许可持有者可启动第32条规定的程序，将此事提交专利药品委员会。” 3、据修订的指令2001/83/EC之第31条：“在涉及欧盟利益的特殊情况下，在就有关上市许可的102
申请、中止或撤消、或者对批准上市许可条款的任何其他必要变更达成决议之前，尤其是考虑到按第九篇要求收集的信息，各成员国、欧盟委员会、申请者或上市许可持有者可以启动第32条规定的程序，将此事宜提交专利药品委员会。”此处提及的申请人包括上市许可持有人。 4、据修订的指令2001/83/EC之第36条：“若成员国认为，为了保护公众健康，变更、或中止、或撤回按照本章条款批准的上市许可是必须的，有关成员国应按照第32条，第33条，第34条制定的申请程序立即将此事提交EMEA。” 第五节 传统草药药品的管理 一、草药药品管理机构 EMEA内部设立的草药药品委员会，在传统草药的注册方面具有举足轻重的影响。2001年，欧盟委员会建议在EMEA中针对草药产品建立专门的委员会，因而CPMP建立了草药药品专题调查委员会（Herbal Medicinal Products Working Party ，HMPWP），统一管理Ad Hoc草药组的工作。2004年9月23日欧盟根据2004/24/EC指令第16h条的要求，EMEA正式成立了草药药品委员会（HMPC），专门负责对草药药品的审批和监管。它是由草药药品专题调查委员会（HMPWP）经过改组后成立的，由欧盟各成员国选派一名代表，另外再聘请不超过5名的草药专家组成。 HMPC的成立对EMEA来说，是一个非常积极的变化，新成立的HMPC将取代原专利医药产品委员会（CPMP）中承担草药药品评审的部分职能，也是欧盟官方首次成立的针对草药药品进行专门管理的有关部门。这也体现欧盟对草药的认识随着草药应用的普及而逐渐深入，对草药的审批和监管工作也越来越重视。 HMPC主要具有以下三项职责：制订欧盟草药质量标准；制订欧盟草药物质、草药制剂及其复方的目录；协调解决各成员国就传统草药注册提出的有关问题。 从以上的分析可以看出，传统草药是否符合欧盟草药质量标准，是否列入欧盟草药目录，对传统草药的注册至关重要。如传统草药已列入欧盟草药目录，则注册程序非常简单，且其他各成员国将予以相互认。HMPC的成立不仅影响到欧盟有关草药药品的立法、修订工作，而且已经对世界各国草药制药业和药品法的制定都有深远影响，应该引起我们中药工作者的注意。 二、草药组织与政府间的协作 1982年，德国药品生产商协会、德国药品工业协会、德国改良产品生产商协会及德国植物医疗协会联合在波恩成立了一个名为“植物药品协会”的组织，专门负责对欧盟提供有关于草药药品及药用植物安全、功效及质量方面的“科学证据”，该组织的出版物及研究结果对于植物药生产商非常重要。 103
为了促进草药分类、制造及管理的标准化，对草药进行有系统的文献记录，为各会员国提供立法依据，1989年欧共体成立了欧洲植物药疗法科学合作组织（European Scientific Cooperative on Phytotherapy，ESCOP）。它是一个由德国、法国、英国、比利时等15个欧洲国家参加的“民间组织”，在欧共体国家之间也起到了一定的协调作用。 该协会的宗旨是研究草药药品治疗中的相关问题，以建立对草药制剂评价的协作标准，消除草药药品在质量方面存在的各种问题，为草药药品的科学研究提供资助，从而推动欧洲草药疗法的普及。ESCOP已出版了五十多册草药专论，并将德国药典内的药用植物资料作为欧洲药典的依据，上报给欧盟委员会。 20世纪90年代中期，欧盟委员会委托法国AESGP（Association European ne des Specialties Pharmaceutiques Grand Public）针对欧盟草药市场进行广泛的调查，用意亦在促进草药市场制度的建立。 三、传统草药药品的简化注册 2004年9月正式成立的HMPC是欧盟层面上的草药管理权威机构。2004/24/EC指令于2004年3月31日颁布，4月30日生效，并要求各成员国在2005年10月30日之前结合本国的情况具体落实。仅仅阅读该指令，仍然不能完全明了有关传统草药药品简化注册的管理规定和技术要求，这是因为它是欧盟2001/83/EC指令的一个补充和修订：凡是和2001/83/EC指令一致的内容，它在文中不再赘述，仅是提示读者：请参阅2001/83/EEC指令的第几条第几款或第几节第几段。它仅对新增加或修改的内容加以详细的阐述。因此，要读懂传统草药简化申请的全貌必须在阅读该指令的同时参阅2001/83/EC指令，甚至还要参阅65/65/EEC指令。 （一）草药药品申请程序 成员国审批程序、互认程序和集中程序三种方式均可选择。 在2004/24/EC指令中，直截了当地提出的申请程序是成员国申请：“为了获得传统草药药品的简化，申请者必须向有关成员国药品主管当局提交申请”[2004/24/EC指令第16b条第2款]；同时在文中还间接地提到，传统草药药品简化可以采用互认程序，虽然文中只字未提集中程序是否可行，这说明集中程序并没有被排除。然而，鉴于草药药品委员会刚刚组建，人力、物力、“智力”似乎还没有完全准备到位，从2004/24/EC指令有关草药药品委员会的职责中可以悟出，其工作重点并没有放在集中程序的审评上。从申请人角度看问题，我国中药如果作为传统草药药品简化申请这一类别在欧洲注册上市，目前似乎应首选成员国申请，进而再是互认程序，而不宜贸然采用集中程序，否则欲速则不达。因为集中程序的难度较大，而且草药药品委员会尚缺乏传统草药药品集中程序的审评实践经验，所以集中程序的难度和时间跨度都是较大的。相反，在传统草药药品简化申请的2004/24/EC指令颁布之前，欧盟不少成员国对草药制订了各自的简化注册申请程序和技术要求。因此传统草药药品的简化申请采取成员国程序反而驾轻就熟。 （二）传统草药药品的申请资料 104
在传统草药药品简化申请中，审批的程序并不简化，审批过程中的每一步骤都不减少。所谓的简化就是申报资料的减免，那么传统草药药品简化申请的申报资料究竟哪些研究内容可以减免，2004/24/EC指令的前言第（5）条中阐述明了减免内容； 第（5）条是基于长期应用和实践而得出药品的有效性存在一定的合理性，因此对于具有悠久使用历史的药品，可以免做临床试验。根据药品传统使用情况证明在特定情况下使用没有毒副作用，其临床前研究也是不必要的。然而，即便是悠久的传统使用历史也不能排除对产品安全性的担心，因此主管当局有权要求提供评价其安全性所必需的全部资料。药品质量与传统使用历史无关，因此必要的理化、生物学和微生物学的试验是不能缺少的。产品质量应符合欧洲药典专论或成员国的药典要求。这条规定的要点如下： （a）传统草药药品可以减免临床研究； （b）传统草药药品可以减免临床前的药效研究； （c）如果文献资料充分证明药品的安全性，可以减免临床前的毒理学试验； （d）药品审评部门，根据药品的具体情况有权要求申请者提供安全性研究资料； （e）药学资料不受任何影响，其数量和质量没有任何减免。 2004/24/EC指令第16c条第1款（a）有关申报资料的要求佐证了上述观点。现将正文中对申报资料的要求摘录如下： “1.简化申请应附有下列申报资料： （a）相关详细资料和文件 （i）遵照第8条第3款（a）到（h），（j）和（k）； （ii）依照第8条第3款（i）第一段的药学试验结果； （iii）产品特性概要，不含第11条第4款中规定的详细数据； （iv）对于第1条第30款或第16a条第2款中所述的草药复方，应提供第16a条第1款（e）中对复方所要求的信息资料。如果该复方中单味药的活性成分尚不完全清楚，这些资料也需要与单味药的活性成分相关联。” 这一段是对申报资料的具体要求，也是申请者最为关注的内容，然而2004/24/EC指令在这部恰恰是采用了参考2001/83/EC指令的方式来表述的。这样使读者不知申报资料到底是什么。为了完整、准确、连续性地了解申报资料全部内容，特将上述所要参考的原文以及2004/24/EC指令有关条款抄录于此，并对它们逐条加以解释。 上述第（ⅰ）和（ⅱ）均需要参阅2001/83/EC指令中第8条第3款的内容，下面是所要参考的原文； （三）申请应按附录I要求 （a）申请者名称或法人姓名、固定地址和生产企业地址。 （b）药品名称。 （c）用药品的通用名称表示所有药品成分的定量和定性的详细资料，该资料包括世界卫生组织推荐的国际非专利名称（药品通用名称），但不包括经验化学式。 105
（d）生产方法的描述。 （e）适应症、禁忌症以及不良反应。 （f）剂量、剂型、用药方法和途径、有效期。 （g）如果可能，还包括药品存储、病人服用和废料处置时所采取的任何注意事项和安全措施的理由，以及药品可能对环境产生任何潜在危害的标志。 （h）生产商采用的检验方法的描述（成分和最终产品的定量和定性分析，特殊检测如卫生学检测、热原物质检测、重金属检测以及稳定性检测、生物学和毒理实验（它和下述的临床前毒理学试验不同，著者注），生产过程中采用的检测手段。 （i）试验研究结果：主要有物理—化学、生物学或微生物学检测结果、毒理和药理检测结果和临床试验结果。 （j）按第11条要求，产品特性概要（SPC），一个或多个药品外包装和内包装样品或洋稿以及有说明书的药品包装的半成品。 （k）生产商在所在国批准生产该药品的证明文件。” 根据2004/24/EC指令第（ⅰ）和(ⅱ)对申报资料的要求，同时再参阅上述原文，可以明确得出如下结论：上述第8条第3节的内容，除了药理和毒理试验以及临床试验两部分可以减免之外，其余的资料都需要提供。上述2004/24/EC指令对申报资料的要求再次证明，在传统草药药品简化申请中，临床研究和临床前药理毒理试验是可以减免的。所谓的“简化“就反映在这两方面试验研究减免上。 如果进入了专论或目录，简化申请的申报资料可以不必提供该产品在其他国家被批准上市的证书或证书文件、在欧盟内具有15年销售的记录和证明、以及安全性文献综述和专家报告。这些内容是那些没有进入专论或目录的传统草药在简化申请时必须要提供的。由此可见，草药是否进入专论或目录是至关重要的。目前欧盟草药药品委员会的任务之一就是起草草药专论，而且由于他们人员缺乏，也愿意和它国合作共同起草。我国应当积极努力争取参与这项工作，这对中药进入他们的专论和目录是非常有意义的。国家食品药品监督管理局一直在和法国药品管理当局密切合作，争取将部分中药列入法国药典。这也是将中药尽快推进到欧洲市场的捷径。 （四）其他 除了上述申请类别之外，还有补充申请和变更申请两种类别。如果对已经上市药品的生产过程、质量检测方法、药品规格进行变更，或甚至改变服用剂量和增加适应症，则需要采用补充申请和变更申请的方式进行。有关补充申请和变更申请的详细内容可参阅欧盟有关文件。 106
第六章 日本药品注册技术要求 第一节 日本概况 日本位于亚洲东部，是由北海道、本州、九州、四国四个大岛和4000多个岛屿组成的群岛国家，总面积万平方公里，从南向北纵伸2900公里。工业是日本经济的支柱，其生产规模、技术水平和出口竞争力都位居世界前列。日本是世界上仅次于美国的第二大经济强国。2008年，日本的GDP达49102亿美元，仅次于美国，人均GDP达万美元。 日本是我国最主要医药贸易伙伴之一，双边贸易额不断上升，2008年中日医药保健品贸易额达到亿美元，同比增长%；其中我国对日本出口亿美元，日本市场是我国医药保健品出口的第二大市场，同比增长%；中国从日本进口亿美元，同比增长%，贸易顺差亿美元。 日本具有庞大的医药市场，据IMS统计，2008年日本医药市场规模达到766亿美元，占世界医药市场的%，仅次于北美和欧洲市场。 据统计，日本有1400家左右药品制造企业，分为四类：（1）只生产处方药企业；（2）处方药与非处方药均生产的企业；（3）只生产非处方药而完全不生产处方药的企业；（4）即不生产OTC也不生产非OTC药品企业（生产原料药及外用药生产企业等）。这1400家企业中约有8%的企业的注册资金不足3亿，属于中小型企业；其中300-400家企业销售额达一定规模；自己生产治疗性药品的有720家，有药价基准收载的企业约420家。这720家和420家相差的约300家企业，是未被收载药价基准治疗性药品生产的企业；处方药与非处方药均生产的企业较多；从医药品高销售的集中度看，销售额排名前5位的医药企业占药品销售的27%。排名前十位的医药企业销售额占总额的41%，排名前30家医药企业占68%。更进一步的说，从药品销售增长的集中度看，排名前五位的医药企业占29%，排名前十位的医药企业占44%，排名前30位的医药企业占73%。产业整体集中度有上升趋势。 第二节 日本的医药管理制度及机构 一、日本的医药管理法规 （一）医疗法 医疗法是与医疗相关的法律。医疗法有如下目的：①规范、管理医疗提供设施的开设；②确保 107
医疗体制，有助于保持国民的健康。该法对医院、诊所、医院的开设、医院的管理以及医疗也的广告等进行规范和管理。 （二）健康保险法 该法的制定目的：被保险者和被抚养者由于业务以外的原因，与“疾病、负伤、死亡、生产”相关的如何付给保险。保险医疗机关和保险药房是通过申请，经过地方社会保险医疗协议会讨论，由地方社会保险事务局长指定。保险医疗机关和保险药房中必须有从事健康保险诊治者，或者有在地方社会保险事务局长处注册的医师，齿科医师保险医生和保险药剂师。 对于保险医疗机关的指定和保险药师的注册作了如下规定，《关于保险医疗机关和保险药局的指定及特定保险医疗机关的承认及保险医师和保险药剂师注册的政令》及《关于保险医疗机关和保险药局的指定及特定保险医疗机关的承认及保险医师和保险药剂师注册的省令》。 保险医疗机关或保险药局在承担疗养发放时，或保险医师和保险药剂师在为保险医疗诊治或制剂时，必须按如下规则进行《保险医疗机关及保险医师疗养担当规则》及《保险药局剂师疗养担当规则》。 （三）药事法 1、药事法的概要 作为药事法规定的对象有处方药，非处方药，化妆品和医疗器械4种。定义如下： 处方药是：日本药典中收载的物质、用于人，动物疾病的诊断，治疗，预防，非医疗器械（非处方药除外）、以影响人和动物身体的构造和机能为目的，非医疗器械（非处方药和化妆品除外）。 非处方药：非处方药是药事法中新设的概念，具有防止呕吐的不快感，口臭，体臭；防止痱子等；防止脱毛，育毛或除毛；为了人和动物的健康防止老鼠，苍蝇，蚊等为目的，还包括对人体作用缓和的非医疗器械，或以此为标准由后生省劳动大臣指定的物质。 化妆品：为了清洁美化人体，增加魅力，改变容貌，为了保持皮肤和头发，以在身体涂擦，散布或类似的方法使用为目的，对人体作用缓和的物质。具体有乳脂类，化妆水，洗发水，香皂，口红等。 医疗器械：用于人、动物疾病的诊断、治疗、预防，或以影响人和动物身体的构造和机能为目的的器具器械，政令中规定的物质。 医疗器械与药品的不同点是器具器械具有形态。具体的范围是政令指定的，包括手术刀，小镊子等刚制物质类，从避孕套到ME，范围广，多种多样。 如上所述，药事法的规定对象是非常广泛的，对应其特性进行了各种规定。以下以医药品为中心进行概述。 2、法规的概要 Ⅰ. 制造销售的承认：医药品是用于人疾病的诊断、治疗、预防，确保其质量、有效性、安全性对国民医疗是至关重要的。因此，想要制造、销售医药品者，必须得到厚生省劳动大臣和都道府县知事的承认。这个审查是针对药品的名称，成份，分量，用法，用量，效能，效果，副作用等，对每一个品种给予制造销售的承认。 108
Ⅱ. 制造销售业的许可：要想进行药品的制造和销售，必须得到后生省劳动大臣的制造销售业的许可，许可的基准如下： （ⅰ）药品的品质管理方法要适合后生劳动省令制定的基准（与处方药，非处方药，化妆品，医疗器械的品质管理基准相关的省令）。 （ⅱ）药品制造销售后的方法要适合后生劳动省令制定的基准（为了保证品质、有效性、安全性及正确使用，收集必要的信息，进行讨论，依据结果采取必要的措施）。 （ⅲ）申请者（申请者也是法人时，包含做业务的职员）应不是以下情况： ①根据法第75条第1项取消许可的，从取消日起不足3年的； ②受到监禁以上的刑法，执行结束，或不执行后不足3年者； 除去符合①和②者，违反麻药精神药取缔法、毒剧物取缔法或其他的与药事相关的法令，从违反日起不足2年者； 成年被监护者或麻药、大麻、阿片等中毒者； 后生劳动省令规定的由于身心障碍不能进行药品制造销售者。 Ⅲ. 制造业的许可：想要进行药品制造者，每个制造所，对应每个品种都必须得到后生劳动大臣的许可。许可的基准如下： （ⅰ）制造所的构造设备要符合后生劳动省令规定的基准（药局等构造设备规则）； （ⅱ）申请者（申请者也是法人时，包含做业务的职员）应不是以下情况： ①根据法第75条第1项取消许可的，从取消日起不足3年的； ②受到监禁以上的刑法，执行结束，或不执行后不足3年者； ③除去符合①和②者，违反麻药精神药取缔法，毒剧物取缔法或其他的与药事相关的法令，从违反日起不足2年者； ④成年被监护者或麻药，大麻，阿片等中毒者； ⑤后生劳动省令规定的由于身心障碍不能进行药品制造销售。 Ⅳ. 外国制造业者的认定：想要对日本出口药品的制造业者，在能够接受后生省劳动大臣的认定的同时，该者接受认定是制造销售承认的重要条件。对外国制造业者的认定与制造业许可时相同，对每个制造所给与认定。 Ⅴ. 药品的临床相关的规则： （1）制造销售业者作用的强化 ①遵守临床实施的基准 为了确保被验者的安全性和临床数据的可信性，制造销售业者和临床实施医疗机关有遵守临床基准的义务。 ②保持临床委托者的秘密 如果有必要对资料和病历进行核对等，有保持被验者秘密的义务。 ③副作用，感染症者的报告 为确保被验者的安全性，有义务报告临床用药的副作用和感染症等 109
（2）公共干预的强化 ①临床前的检查制度 初次使用的药物进行临床时，从确保被验者安全性的观点出发，活用机构，调查临床计划。为防止保健卫生的危害发生等，后生劳动大臣对临床实施医疗机关进行必要的指示。 ②临床中的调查 副作用等发生时，为防止保健卫生上发生危害，后生劳动大臣要求制造销售业者进行必要的报告，实施实地检查等。 ③临床协商 考虑到被验者的安全，要科学正确的进行，对制造销售业者，给与和临床计划制定相关的指导和帮助。 （3）确保资料的可信性 提出符合临床基准等的可信赖的资料是义务。 （4）承认资料适合性调查 为确保资料的可信性，活用机构，对资料的适合性进行书面或实地的调查。 （5）医疗机关·医师主导临床 根据平成15年7月的修正法，医疗机关·医师为主体进行的临床研究中以申请承认为目的，包含在药事法的临床中。因此，提供未被承认的临床以外的为承认的药物。 医疗机关·医师主导的临床，与制造销售业者委托进行的临床一样，提前提出临床计划，报告与临床药相关的副作用等。 Ⅵ. 制造销售业者等的销售后的对策： （1）制造销售业者等的遵守事项 制造销售业者进行制造所以外的业务（信息收集等），可以规定遵守事项，之后针对再审查、再评价，有提出符合基准的再审查资料、再评价资料的义务。 （2）保持进行再审查资料再评价资料收集者的秘密 销售后的调查中，有必要对资料，病历进行核对时，有保持被验者秘密的义务。 （3）副作用，感染症等的报告 死亡，未知的重大的副作用病历，重大的感染症病历，外国信息等收到后15日内进行报告，已知的重大的副作用病历和研究报告等信息收到后30日内进行报告（承认期为２年内的、含有新有效成分的药品，调查得知得有副作用，无论已知的、未知的重大病历均在15天内报告）。 （4）回收报告 新药品等再审查 对于新药品，即使制造或进口时进行了严格的检查，有义务在承认后对新药品的使用情况进行调查，设立了一定期间后对其安全性进行再确认的再审查制度。 再审查的对象，再审查的时间等，在药品承认时由后生劳动大臣指示。 Ⅶ. 药品的再评价和副作用报告 110
（1）药品的再评价 药品被承认后，依据当时的看法，对质量、有效性、安全性进行重新的看待，对后生劳动大臣指定的公示的药品，必须接受再评价。 根据平成8年的药事修订法，有提出再评价资料的义务。 （2）副作用报告等 药品的制造销售业者在得知副作用报告时，必须在规定的时间内向后生劳动大臣报告，履行这个义务的医药信息担当者发挥的作用非常大。 （3）回收报告 为防止保健卫生上的危害，制造销售业者等开始回收时有进行报告的义务。 Ⅷ.记账义务药品 对于药品转让相关记录规定，平成15年做了改正。对后生省劳动大臣指定的药品转让和转收时要进行记录，从保证安全对策的观点出发使用药品。 药局开设者转让或转收药品时，纪录品名，数量，销售或接受年月日等，有义务保存3年。 （四）其他 其他重要法规还包括：老人保健法、厚生劳动省设置法、制造物责任法、独立行政法人医药基础研究所法、毒剧物取缔法、麻药及精神药取缔法、医疗保险制度、独占禁止法和赠品表示法、诊疗报酬制度等。 二、日本药品监管制度 （一）进口药品及药品类似品的销售及质量管理规范（GMP1） 该法规1999年颁布，并于1999年8月1日开始实施。进口药品的质量应符合该法规，进口药品销售只有符合该法规才可获得许可，该法规共有3章13条。概要如下： 第一章 总则（第1条） 第二章 进口药品的销售及质量管理（第2-12条） 第三章 进口药品类似品的销售及质量管理（第13条） （二）药品非临床研究质量管理规范（GLP） GLP是关于药品非临床研究的实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。规范包括对组织机构工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规范，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。其目的在于对通过药品研究的设备设施、研究条件、人员资格与职责、操作过程等的严格要求，以保证药品安全性评价数据的真实性和可靠性。该法规1997年颁布实施。由7章18条组成。 （三）药品临床试验管理规范（GCP） GCP是指在人体（病人或志愿者）进行的药品系统性研究，以证实试验用药品的作用及不良反应、试验用药品的疗效与安全。该规范是临床试验全过程包括试验方案设计、组织、实施、监察、稽查、 111
记录、分析总结和报告的标准规定。其目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。该法规1997年颁布实施。由6章59条组成 （四）其他药品标准 其他还有药品上市调查规范（GPMSP）、《日本药局方》等都是很重要。 三、日本的医药管理机构及其职能 厚生劳动省（Ministry of Health Labour and Welfare，MHLW）是日本的药事主管行政部门，其医药局负责临床研究、注册审查、上市药品安全性等事物，是药品管理的核心机构，医政局负责药品研究开发及生产流通管理工作。1997年7月，为加强注册审查工作，在国立药品食品卫生研究所设立了专门进行药品批准审查的药品医疗器械审查中心。目前医药食品局（Pharmaceutical and Food Safety Bureau）负责药品从临床研究、注册审查到上市整个过程的审查及安全性事物。 112
图 6-1：日本厚生劳动省组织机构 秘书处（Minister's Secretariat） 医政局（Health Policy Bureau） 健康局（Health Service Bureau） 医药局（Pharmaceutical and Medical Safety Bureau） 劳动基准局（Labour Standards 职业安定局 （Employment Security Bureau） ） 职业能力开发局（Human Resources Development Bureau） ） 厚生劳动省 雇用均等·儿童家庭局（Equal （MHLW） Employment,Children and Families B） 社会援救局（Social Welfare and War Victims' Relief Bureau） 老健局（Health and Welfare Bureau for the Eldl） 保险局（Health Insurance Bureau） 年金局（Pension Bureau） 政策统括官（Director-General for Policy Planning and Evaluation） 其他（Other） 113
图6-2：医药局、审查中心、药品机构组织机构 总务科 计划调整部 审查管理科审查一部 安全对策科审查二部 医药局 审查中心 监督指导麻审查三部 醉要对策科血液对策科审查四部 总务部 业务部 振兴研究部药品机构 调查指挥部临床指导部 可信性调查部 四、药事、食品卫生审议会 （一）药事、食品卫生审议会组织图 114
图6-3 药事、食品卫生审议会组织图 115
（二）批准审查处理和药事·食品卫生审议会的关系 表6-1 批准审查处理与卫生审议会关系表 区 分 非处方药部会 药事分科会 咨询的有无 申请区分○ (1) △ 有 申请区分○ (2) △ 有 申请区分 (3) △× 无 申请区分××(4) 无 从申请医药品的适用、毒性、副作用等○ ○ 有 来看，有必要慎重审议的。 非处方药批准基准的制作○ △ 有 注：○ 进行实质审议的场合 △ 进行事后报告的场合 × 不进行审议的场合 第三节 日本药品注册制度 一、化学处方药注册 （一）生产销售批准申请书的记载要领 1、基本格式 批准申请书的各栏内容，书面申请和电子媒体申请都相同，但以来都是以书面申请为主。根据2005年修订后药事法，随着每个品种的生产企业许可被废止，与生产场所有关的信息也成为批准书的事项之一。目前，企业生产专用的原料药不再需要批准，原料药的性状、生产方法、规格以及试验方法、贮藏、有效期等质量有关的事项成为制剂批准书的记载事项。 （1）一般名称栏（药品通用名） 医药品的一般名称仅记载单味生药以及被国家药品标准收载的药品制剂。批准申请书的一般名称栏的记载范围如下： ① 单味生药； ② 被收载在国家药品标准中的制剂 另外，以下药品名称也可在一般名称栏记载： a) 一般名称（JAN） 申请含有新有效成分的新医药品时，开发者按照“一般名命名基准”对有效成分命名，并听取了医116
药品名称专门协议等的意见后而被定为的一般名称。另外，已经被国际非专利药名（INN）收载的品种也可纳入其中。 b) 国际名称 是指被国际药典（IntPh）以及美国药典（USP）等外国公定书收载的医药品名称等。 c) 化学名称 原则上是按照国际纯粹应用化学连合（IUPAC）命名规则命名的。 （2）销售名称栏（药品商品名） 医药品的销售名称是生产销售企业自由命名的，但要以确保国民的保健卫生以及保证作为医药品的品位为前提。另外，处方药的销售名称原则上要有剂型以及有效成分含量的信息。包括以下几项内容： ① 一般原则； ② 商标名要求 ； ③ 剂型； ④ 含量； ⑤ 其他。 （3）成分以及分量或者本质栏 该部分对剂型、有效成分名称、规格、含量等进行了具体的规定。 （4）制造方法栏 参考《医药品等生产销售批准申请书记载事项指南》记载。内容包括制造场所、制造方法、参考资料、生产工艺流程图、包装容器等。 （5）用法用量栏 ① 针对两个功能以上的用法与用量，必须分别记载合适的用法与用量。 ② 仿制具有多个给药途径的医药品时，如注射剂（皮下、肌注、静注），原则上仅申请一个给药途径的不被批准。 （6）功能主治栏 ① 医疗用医药品的功能主治要根据医学用语记载疾病名、症状名。 ② 仿制具有多功能主治的医药品时，原则上仅申请一部分功能主治的不被批准。 （7）贮藏方法以及有效期栏 ① 基于稳定性试验结果确定最合适的贮藏方法和有效期。 ② 稳定性试验继续中的申请要在备注栏或稳定性试验资料中明确记载。 ③ 含有新有效成分的医药品，以原料药的稳定性试验代替有效期申请设定期间的，要在贮藏方法以及有效期栏、备注栏明确记载。 （8）规格以及试验方法栏 这是确保医药品有效性、安全性以及质量的必备条件，也是审查的重点。 ① 记载项目，见表6-2。制剂试验，见表6-3。 117
表6-2：记载项目 项目 原料药 制剂 1．名称○ ○ 2．结构式 △ ╳ 3．分子式及分子量○ ╳ 4．基原 △ △ 5．含量规格○ ○ 6．性状○ ○ 7．确认试验○ ○ 8．示性值（物理化学性质等） △ △ 9．纯度试验○ △ 10．水分 △ △ 11．灰分或酸不溶灰分 △ ╳ 12．制剂试验○ ╳ 13．特殊试验 △ △ 14．其他试验（包括微生物限度试验、原料药粒子径） △ △ 15．定量法○ ○ 16．标准物质 △ △ 17．试药.试液 △ △ 注：○必须记载项目 △必要时记载项目 ╳不需记载项目 表6-3：制剂试验项目 剂型 试验内容 喷雾剂 喷射时间和喷射量关系、粒子径试验 酏剂、酒精剂、酊剂、流浸膏剂 乙醇测定 金属性异物试验、无菌试验、放出试验、粒子径试验、眼软膏剂 延展性试验 硬膏剂等经皮吸收剂 黏着力试验、放出试验 栓剂 溶融温度试验、放出试验、软化点 散剂、颗粒剂 制剂均一性试验、粒度试验、溶出试验或崩解试验 片剂、丸剂、胶嚢剂、锭剂 制剂均一性试验、溶出试验或崩解试验 不溶性异物检查、采取容量试验、制剂均一性试验、无注射剂 菌检查、不溶性微粒子试验、发热性物质试验、放出试验、粒子径试验 点眼剂 不溶性异物和无菌检查、放出试验、粒子径试验 118
② 注意事项 规格以及试验方法的形成、单位、标记等一切以日本药局方为基准。用语以日本药局方和“内阁告示第1号1954年12月9日、1981年10月1日、1986年7月1日，第2号1973年6月18日”的法令用字、用语为基础。 ③ 可以省略记载的情况 a) 省略全部 根据药事法第41条，被收载在日本药局方中的医药品进行批准申请的，按如下记载，可以省略出自日本药局方的部分记载；申请根据药事法第42条等基准被规定的医药品和被记载在杀虫剂指南、日本药局方外生药规格、日本药局方外医药品规格中的医药品的批准时，按如下记载要领记载，可以省略适合基准的部分记载。 b) 省略一部分 规格以及试验方法与日本药局方规定的试验方法的一部分相同,相同部分可以省略。 （9）备注栏 记载如稳定试验进行中，共同申请者名称，同时申请药价基准收载，含有新添加物等等。 （10）生产销售品种的生产场所名称、住址、许可、认定区分等 2、化学药品原料药制造方法的批准申请书记载要领 （1）制造场所 ① 制造场所的记载内容 a) 记载各制造所的名称、住址、生产工艺的范围 b) 记载制造所的许可证号或认定号 但是，在生产销售批准申请书的制造所栏有记载的，住址以及许可证或认定号记载可以省略。 ② 与制造场所有关的一部变更批准申请对象事项 制造场所的变更要求合适的变更管理，原则上是批准事项一部变更批准申请的对象。但是，以下场合，变更管理不适合的成为轻微变更申请的对象。 a) 过去2年内GMP调查合格的国内生产场所的变更。 b) 与试验检查有关的设施变更。 c) 仅与包装、标签、保管有关的设施变更。 生产场所从国内变更到国外以及在国外生产场所的变更符合上述条件时，也作为轻微变更申报事项。 （2）制造方法 ① 制造方法的记载内容 记载从最初物质到原料药的一次包装工艺的全工艺，但是，具有确保稳定性功能的二次包装也包括。要按制造方法的流程记载。内容包括：起始物料、中间体的名称及分子式；用于反应以及精制的试药名称以及分子式，溶媒的名称；原料药的名称；关于重要工艺或最终中间体以后的工艺，工艺操作概况。 119
生产工艺操作过程中，确保质量的必要事项：原材料、溶媒、触媒以及试药量、装置、操作条件、收率、重要工艺、重要中间体等等。 ② 轻微变更申报 在生产工艺以外的事项的变更，在不影响最终产品质量时，作为轻微变更申报的对象。 ③ 与制造方法有关的变更批准申请对象事项 包括以下变更： a) 反应工艺的变更。 b) 在最终中间体以后的工艺操作中使用的原材料等的变更。 c) 在重要工艺操作使用的原材料等的变更。 d) 作为原料药上市试验的一部分，与重要中间体或重要工艺的试验实施的试验方法以及判定基准有关的情报变更。 e) 最初物质、重要中间体、原材料的管理基准以及管理方法内，特别管理的必要事项的变更，（例：与无菌原料药制造有关的事项变更）。 f) 保证最终工艺、重要工艺的参数和被管理的试验方法在判定基准内，特别管理的必要事项的变更（如：与无菌原料药制造有关的事项变更）。 g) 机器内特别管理的必要变更。 h) 被使用的在最终精制工艺中的溶媒，特别是对原料药影响大的管理基准变更。 i）追加或去除关于除去细菌、病毒等病原体的方法以及去除条件的变更。 j) 其他需要特别管理的事项变更。 （3）参考资料 为了促进对制造方法的理解，需要提交以下参考资料： a) 说明关于变更批准申请对象或轻微变更申报事项区别的理由等注释； b) 工艺流程图。 3、化学药品制剂的制造方法的批准申请书记载要领 （1）制造场所 ① 制造场所的记载内容：名称、住址、生产工艺的范围、许可证号或认定号。但，在生产销售批准申请书的制造所栏有记载的，住址以及许可证或认定号记载可以省略。 ② 与制造场所有关的一部变更批准申请对象事项：制造场所的变更要求合适的变更管理，原则上是批准事项一部变更批准申请的对象。但是，以下场合，变更管理不适合的成为轻微变更申请的对象。 a) 过去2年内GMP调查合格的国内生产场所的变更； b) 与试验检查有关的设施变更； c) 仅与包装、标签、保管有关的设施变更。 生产场所从国内变更到国外以及在国外生产场所的变更符合上述条件时，也作为轻微变更申报事项。 120
（2）制造方法 ① 制造方法的记载内容包括： a) 记载从原材料到制剂包装、标示工艺的全工艺过程； b) 按制造工艺流程，明确记载操作条件； c) 在制造工艺的一连串操作步骤中，选择记载确保质量的必要事项； d) 合理记载原材料、重要工艺、过程参数、装置、操作条件等，详细记载具有特别功能装置的机器； e) 操作条件等可以记载目标值/设定值； f) 记载为了保证重要工艺而实施的管理手法； g) 记载对产品质量影响重大的原材料规格以及试验方法； h) 牛等由来原料，记载原产国、部位、处理方法、必要的TSE资料、确保质量、要点的事项，记载动物原料由来，给予提筛选的内容，除去生产工艺中的细菌、真菌、病毒等方法，确保质量、重要性； i) 中间产品的规格以及概略的试验方法，但是，中间产品的规格作为产品上市试验的一部分时要详细记载试验方法； j) 记载影响产品质量的包装材料名称； k) 必要时，记载影响产品质量的包装材料的制造元以及型号或规格。 ② 关于制造方法的一部变更批准申请/轻微变更申报的区别 关于成为一部变更批准申请对象的生产工艺以外的事项的变更，在不影响最终产品质量时，作为轻微变更申报的对象。 ③ 制造方法有关的一部变更批准申请对象事项 a) 重要工艺的操作原理的变更； b) 影响产品质量的包装材料名称的变更； c) 作为产品上市试验一部分，与中间制品或重要工艺的试验方法以及判定基准有关的信息的变更； d) 在原材料的质量以及管理方法中，与无菌制造有关的事项，在徐放性制剂中的功能性添加剂等特别的管理事项的变更； e) 重要工艺的变更和保证重要工艺的试验方法判定基准中与必要事项或无菌制造有关的事项等的变更； f) 追加或去除关于除去细菌、病毒等病原体的方法以及除去条件的变更； g) 机器内特别管理的必要事项变更； h) 其他需要特别管理的事项变更。 （3）参考资料 为了促进对制造方法的理解，需要提交以下参考资料：说明关于一部变更批准申请对象或轻微变更申报事项区别的理由等注释；工艺流程图。 121
（二）提交申请资料 1、第一部分（关于申请书等行政情报以及提交文件的情报） ① 包含第一部分的申请资料目录； ② 批准申请书； ③ 证明文件（负责批准申请资料的收集、制作业务的负责人的陈述书，GLP、GCP资料，共同开发合同等）； ④ 特许状况； ⑤ 起源或发现的经过以及开发的经过； ⑥ 在国外使用状况等； ⑦ 同品种同效果品种一览表； ⑧ 提交文件方案； ⑨ 关于一般名称文件； ⑩ 毒剧药等指定审查资料的总结、生产销售后调查基本计划案、提交资料一览及其他。 第二至第五部分，分别为资料概要、品种质量文件、非临床试验报告书、临床实验报告书等共四部分，以CTD文件格式进行表述，详细内容参见第三章。 二、化学非处方药注册 （一）非处方药的批准申请区分和审查处理 1、非处方药的申请区分和批准申请 非处方药的批准申请依据“关于医药品的批准申请”以及“关于医药品批准申请时应该注意的事项”进行。申请区分的想法，申请时必须提交，资料参照2005年12月1日发布的“关于与非处方药的批准申请区分以及提交资料有关的问题解答集（Q&A）”。 2、新非处方药的审查处理 新非处方药的分类： ① 申请区分⑴：含有新有效成分的医药品，一切直接OTC。 ② 申请区分⑵：是已批准的成分，但初次作为一般用的有效成分（称为新一般用成分），含有此成分的医药品：一切转换OTC。 ③ 申请区分⑶：是含有已批准的一般用有效成分的医药品，但是有效成分的组分、功能、效果等不同的医药品。 新非处方药申请的注意点如下： a) 从未批准为非处方药的药物成分、用法、给药途径、功能主治，基本上申请处方药。 b) 原为处方药，申请非处方药，但含有的成分尚未被批准非处方药，需要注意以下几点： Ⅰ 配合成分的再审查，再评价结果。 122
Ⅱ 作为处方药使用的处方例，副作用报告的资料。 Ⅲ 作为非处方药使用目的恰当。 c) 作为OTC的妥当性的评价要点如下： Ⅰ 安全性（副作用信息等）。 Ⅱ 有效性（用量设定的根据）。 Ⅲ 根据使用者自身情况，服用开始、终了时期的判断。 Ⅳ 在国外作为OTC药使用的状况。 Ⅴ 和处方药的再审查，再评价结果的整合性。 Ⅵ 和OTC批准基准的整合性。 Ⅶ 作为OTC使用的类似药。 d) 配合意义的评论要点如下： Ⅰ 配合理由的妥当性。 Ⅱ 临床上的使用状况。 3、其他OTC的审查处理 新非处方药（申请区分⑴～⑶）以外的为“其它医药品”，“其它医药品”分为厚生劳动大臣批准医药品和地方批准医药品。其中，地方审批医药品包括： 感冒药、解热镇痛药、止咳祛痰药、胃肠药、泻下药、镇晕药、眼科用药、维生素制剂、浣肠药、驱虫药、鼻炎用点鼻药，鼻炎用内服药、外用痣疮用药，以及脚癣、顽癣用药。 4、不能申请OTC的药品 （1）以下医药品原则上作为处方药对待 ① 处方药、毒药或剧药； ② 医师、牙科医师自己使用、或如果不在医师、牙科医师的指导监督下使用就有可能发生重大疾病或死亡的医药品； ③ 从其剂型、药理作用来看，医师、牙科医师自己使用或在医师、牙科医师的指导监督下使用的医药品。 （2）以下医药品作为医药部外品对待 ① 适合新指定医药部外品的批准基准； ② 属于新范围医药部外品的；冻疮、皲裂用药； ③ 以钙为主要有效成分的保健药；以生药为主要有效成分的保健药；含有维生素的保健药； ④ 防止打鼾药；含嗽药； ⑤ 健胃药；口腔咽喉药；泻下药；消化药； ⑥ 角膜眼镜用药； ⑦ 杀菌消毒药； ⑧ 整肠药； ⑨ 鼻塞改善药（限外用剂）； 123
⑩ 健胃药、消化药或整肠药中的两个以上。 三、生产销售批准申请书 （一）一般名称栏 参照处方药。 （二）销售名称栏 医药品的销售名称是生产销售企业自由命名的，但要以确保国民的保健卫生以及保有作为医药品的品位为前提。但以下情况的名称不被批准： 1、被认为是虚伪或夸大的名称； 2、使用了非处方药名称一部分的名称； 3、是含有两个以上有效成分的制剂，却被误解是仅含有特定成分的制剂的销售名称； 3、 没有正确表示有效成分含量的名称； 4、 以适应症、功能主治命名的名称，分类名称； 5、 仅强调特定功能主治的名称等； 6、 过于夸大医药品质量等的名称； 7、 和剂型等不同的名称； 8、 日本药局方的名称以及跟日本药局方类似的名称； 9、 和已批准品种的销售名称相同； 10、使用了通称名称的销售名称； 11、被误解为医药品以外的名称； 12、侵犯其他公司商标权的名称； 13、用罗马字母组成的销售名称； 14、含有容易混淆记号的名称； 15、具有外国语意义的名称； 16、不符合JIS标准的文字尽量避免（被使用在汉方210处方的处方名的汉字不限制）。 （三）成分以及分量或本质栏 本项内容除了参照处方药按如下处理：内服剂记载1日量，有幅度的，记载1日最大量。外用剂记载单位量。但是，栓剂记载1日量。配合剂并列记载成分、分量、规格等。 （四）制造方法栏 参照处方药 （五）用法用量栏 非处方药的用法用量必须是谁都容易理解的简洁且明确的记载。1次服用量、1日服用几次、何时服用、服用方法等等都要明确记载。 124
（六）功能主治栏 以一般人容易明白的用语记载功能主治，避免夸大、误解功能主治。现在，重大疾患的功能主治不被批准的有癌、结核、流行性感冒、肺炎、沙眼、绿内障、白内障、心脏喘息、脑溢血、胃溃疡等消化器官溃疡、肾炎等泌尿器官疾患、精神疾病等。 （七）贮藏方法以及有效期栏 参照处方药。另，作为非处方药，特殊的贮藏方法、有效期极短的不被批准。 （八）规格以及试验方法栏 非处方药各剂型试验项目见表6-4和表6-5，颗粒剂、散剂还需做粒度试验，另外，规格以及试验方法的记载内容参照1993年1月29日付药审第85号。 表6-4 批准基准适合品种试验项目（1） 试验项目 含量 性状 确认 定量 制剂均崩解试验 规格 试验 法 一性试即放性制剂 肠溶性制剂 剂型 验 法 颗粒 其他 ① ② 剂 剂型 分 散剂○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 颗粒剂 ○ ○ ○ ○ ○ ○ 包 肠溶性颗粒剂 ○ ○ ○ ○ ○ ○ 散剂+丸剂 ○ ○ ○ ○ ○ 剂 舐剂 △○ ○ △○ 浸剂.煎剂用制剂 素片○ ○ ○ ○ ○ ○ 片○ ○ ○ ○ ○ 糖衣片 ○ ○ ○ ○ ○ 肠溶片 ○ ○ ○ ○ 剂 口含片 ○ ○ ○ ○ 泡腾片 硬内容物为散剂○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 胶内容物为颗粒剂 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 囊 内容物为肠溶性颗粒剂 软胶囊○ ○ ○ ○ ○ ○ 丸剂○ ○ ○ ○ △ ○ 内服液剂○ ○ ○ ○ 锭剂○ ○ ○ ○ ○ 125
栓剂○ ○ ○ ○ 液剂（灌肠液）○ ○ ○ ○ 注：○必须；△必要时设定；①肠溶片及肠溶胶囊；②肠溶颗粒及填充肠溶颗粒胶囊。 表6-5 批准基准适合品种试验项目（2） 试验项目 含量 性状PH 确认 定量 不溶性无菌渗透压 粘度 规格 试验 法 异物试试验 点眼剂 验 一般点眼剂○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 抗菌性点眼剂○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 人工泪液○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 隐型眼镜装着液○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ △○ 洗眼液○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 注：○必须；△必要时设定。 （九）生产销售品种的制造场所栏 记载各制造所的名称、住址以及许可证号或认定号。FD申请时，记载名称、国名准则、所在地、许可区分或认定区分、可证号或认定号、许可年月日或认定年月日、适合性调查的有无、外部试验机关等。 （十）原料药的制造场所栏 记载各制造所的名称、住址以及许可证号或认定号。FD申请时，记载名称、国名准则、所在地、许可区分或认定区分、可证号或认定号、许可年月日或认定年月日、适合性调查的有无、外部试验机关等。 （十一）备注栏 本项内容除参照处方药外，还需记载如下内容： 1、记载作为非处方药的申请区分； 2、记载“一般用”； 3、记载生产销售业的许可证号及许可年月日； 4、批准基准被制定的，记载“根据○○○生产销售批准基准”； 5、申请和新指定医药部外品（特别是含有维生素的保健剂）及新范围医药部外品重叠药效群的非处方药时，记载新指定医药部外品或新范围医药部外品以外的成分.分量、功能主治等； 6、一物多名的，记载为“本品和×年×月××日申请的销售名称××相同”或“本品和×年×月×日批准，批准号×××××号，销售名称××相同”，为已批准品种的，记载为“本申请因为除了制造所以外均和×年×月×日批准，批准号×××××号，销售名称××相同，所以省略提交资料”； 7、散包装申请同时申请小包装的（一周以内），“子”记载“亲”的申请书受理号，“亲”记载“子”申请的预定销售名称以及生产销售业者名称； 126
8、 记载再评价申请等特记项目； 9、 稳定性试验正在进行的，记载试验预定结束时间； 10、记载过去的一部分变更、轻微变更的经过； 11、记载工艺流程图、外字、新旧对照表等提交的意义。 （十二）提交资料 所需提交资料见表6-6所示。 127
表6-6：资料提交项目表 关于起源或关于制造方关于安全性关于药理作关于吸收、分布、代谢、排关于急性毒性、亚急性毒性、慢关于临床 发现的经纬法以及规格资料 用资料 泄资料 性毒性、致畸等资料 试验结果 以及在国外以及试验方资料 使用状况等法等资料 资料 1 2 31231231231234561234567临 起在特构制规长苛加证副其吸分代排生其单反遗癌生局其床 源国性造造格期酷速明次他收布谢泄物他次复传原殖部他资料种类试 或外以决方 保试试功的药同药投投毒性毒刺毒 验 以 发使及定法存验验能药理 等物药药性性激性 结 及现用和 试的理性动毒毒性果 以试的状其验试。态性性 及验经况他验安 物方纬医全 理法药性申请区分 化品药学的理 性比质较等研究等（1）含有新有效成分医药品○○○○○○○○○○○ △○○○○× △○○○△○△△ ○（5所以上，150例以上） （2）含有新一般用成分的医药品。○○○×× ○ △×△×× × △×× ××× △△×× ×△△ ○（5所以上，150例以上） （3）含有已批准的非处方药的有效成分的医药品○○○×× ○ △×△×× × △×× ××× △△×× ×△× ○（3所以含有新配合成分的医药品 上，60例以和属于该药效群的已批准非处方药功能主治或用上） 法用量不同的医药品 和属于该药效群的已批准非处方药有效成分组合不同的医药品 （4）其他医药品×× ○×× ○△×△×× × △×× ××× △△×× ××× × 注：○--必须提交；△--必要时提交；×--不需提。 128
第四节 日本药品审批程序 一、化学处方药资料审批手续 （一）厚生劳动大臣批准的医药品 日本的处方药分为新医药品和新医药品等以外的医药品两大类，处方药分类见图6-4。新医药品审批程序见图6-5。新医药品等以外的医药品见图6-6。 图6-4：处方药分类示图 129
图6-5 新医药品审批程序 图6-6：新医药品以外的药品的审批流程 130
二、新非处方药的批准审查流程 图6-7：新处方药审批流程图 注1：同一性调查申请区分（2）及（3）；适合性调查；申请区分（1）及新给药途径医药品。 注2：是在机构进行的审查，但听取专门委员的意见。 注３：新一般用成分含有医药品等在一般用医药品部会审议，报告给药事分科会。 注４：批准后，由机构联系申请者。 131
三、其他医药品（厚生劳动大臣批准医药品）批准审查流程 图6-8：其他医药品审批流程图 132
四、地方委任医药品的批准审查流程 图6-9：地方委任医药品审批流程图 第五节 汉方药注册 一、汉方药的特征 汉方药的组成成分全是生药，内科疗法也叫内服药疗法。根据东洋医学独特的诊断组成的处方药物，具有很大的特殊性。汉方药历史悠久，分为古方、后世方、经验方。古方是指后汉时代的伤寒论和金匮要略；后世方是指金元明清时代产生的处方；经验方是在原方上加减变化或自家创制的处方。 （一）用语 1、东洋医学：是指发源于中国，且在日本独自发展的医学，是针对欧洲发达的医学（西洋医学）而言； 2、生药：是指从天然取得的草根树皮等，为了供药用，而进行一定形式处理的，称为生药； 3、汉药：是指作为汉方医学的治疗材料使用的生药； 133
4、汉方药：是指为了汉方医学的治疗，按一定规则组合了的汉药（或生药），且基于东洋医学理论，被用在药物疗法的处方剂； 5、生药制剂：是基于西洋医学的观点组成的药物制剂，以生药为主剂。 （二）汉方药的处方 汉方药的处方以古籍伤寒论的113方为首，到现在已有几千个处方，但不能保证所有处方都有效。汉方药的处方自身作为一医药品是独立的，因而，没有根据的自己变更的处方不能视为汉方药。 二、医疗用汉方制剂注册 （一）医疗用汉方制剂的处理 医疗用汉方制剂根据2005年3月31日付药食审发第0331009号“关于医药品批准申请时应该注意的事项”的记4和1980年6月25日付药审第804号别添“关于医疗用汉方制剂的处理”注册。另外，申请时，根据1985年5月31日付药审2第120号通知提交“和标准汤剂的比较试验资料”。还有，从申请处方时提交的文献等来看，已经有充分的使用经验，但作为新医疗配合剂，还必须提交显示配合的有效成分根据的资料。关于汉方制剂，可以用从（合适的成书）书籍引用代替显示该处方的组合理由根据的资料。 （二）批准申请书制作注意事项 1、销售名称栏：处方名加上剂型名； 2、成分以及分量或本质栏； （1）记载1日投与量。 （2）关于浸膏，记载处方量的，要对应浸膏的重量列举原料生药的名称以及重量。 （3）作为浸膏的别纸规格，设定如下项目： ① 制法：提取条件（时间、温度、溶剂种类以及量、生药的混合顺序、提取时升温速度、提取温度、提取次数等）；过滤条件（滤材、方法等）；浓缩条件（方法等）；收率（明确阶段）； ② 含量规格：设定生理活性强的、有定量可能的成分； ③ 性状：色、嗅、形状等； ④ 确认试验：全部生药均设定； ⑤ 纯度试验：至少检测重金属、砷； ⑥ 干燥减量； ⑦ 灰分； ⑧ 酸不溶性灰分； ⑨ 浸膏含量：采用水、乙醇、乙酸乙酯等溶剂设定； ⑩ 定量法。 3、用法以及用量栏 4、功能主治栏 134
原则上记载一切证，并记载适应症，参照“一般用汉方处方指南”。 5、制造方法 原则上全生药混合提取浸膏。提取溶剂：水或30%以下的乙醇。特殊溶剂，特殊工艺生产时，提交资料。 6、规格以及试验方法栏 按照浸膏的别纸规格设定，追加制剂规格。考虑添加剂的影响。 7、备注栏 包括：记载包装单位。记载申请处方的出处。 （三）试验基准 除了根据2005年3月31日药食审查发第0331009号科长通知，按如下处理。 1、关于规格以及试验方法的试验 （1）规格不能确定的项目也要提交研究结果； （2）提交3批以上，1批3次以上的试验结果； （3）薄层色谱，样品、阴性、对照品各自相同处理展开，提交照片； （4）浸膏含量，提交以水、乙醇、乙酸乙酯等为溶剂的研究结果。 2、临床试验 （1）应该包含和汉方药以外的医药品等的比较考察； （2）按证选择患者； （3）每个病例要记载性别、年龄、诊断名、主诉、主要症状、合并症、并用溶剂、治疗效果判定等； （4）和其他医药品联用时，正确评价该汉方药； （5）包含自觉症状的变化、临床检查值等多项目判定效果； （6）对副作用要详细调查，对脱落病例也尽量调查明确原因； （7）提交概括全体的资料。 3、和标准汤剂的比较试验 （1）关于本试验使用的生药资料 原则上，进行3批以上，1批3次以上的外观以及理化试验考察，提交试验报告。 （2）关于标准汤剂的资料 原则上，对标准汤剂2个指标成分以上，至少3批，1批3次以上测定含量，并测定生药指标成分的转移率。 （3）关于浸膏或最终成品的资料 关于根据申请书记载的制法制备的浸膏以及最终成品要提交3批以上，1批3次以上的试验报告。另外，在申请书中明确记载相当于1日生药量的浸膏量。 4、其他 使用液相色谱等仪器分析或采用生物学测定法和标准汤剂进行比较分析。关于指标成分，必须135
提交各批1日量处方中含有指标成分的生药定量值，1日量标准汤剂的定量值以及浸膏或最终产品的1日量定量值。 （四）汉方浸膏制剂的审查方针 1、和标准汤剂比较的含量标准 关于浸膏以及最终产品的1日量中的指标成分要设定含量标准。此含量标准值原则上设定在标准汤剂1日量中的指标成分下限值的70%以上，但最好在下限值以上。另外，含量标准值的范围原则上为±50%以内，但最好在±30%以内。 2、指标成分含量 浸膏以及最终产品1日量中的指标成分定量值与标准汤剂1日量中的指标成分定量值相比，原则上为70%以上。但是，最好接近标准汤剂的指示成分定量值。另，关于浸膏和最终产品，1日量的浸膏量为从申请书中记载的1日量生药获得的量。 三、一般用汉方、生药制剂注册 （一）一般用汉方、生药制剂的处理 关于一般用汉方制剂的浸膏剂或者浸膏化制剂以及把生药粉末化制剂等，制造方法、规格以及试验方法等参照医疗用汉方制剂处理（1980年6月25日付药审第804号别添）。以下是在生产销售批准方面的处理说明，同时也参照医疗用汉方制剂项。 1、210处方的申请 申请210处方的汉方药时，按照2005年3月31日付药食发0331015号通知表2-（2）之（4）的②提交资料。在与专门委员商讨后进行审查。 2、210处方以外的申请 210处方以外的一般用汉方制剂以及含有西药的汉方处方，按同通知表（3）提交资料。 3、生药制剂的申请 关于一般用生药制剂按同通知同表提交资料。 4、汉方液剂的申请 原则上具有作为汤剂的用法、用量。没有作为内服液剂批准前例的为申请区别（4）的①，和前例一样的为区分（4）的②，是否和已批准品种相同，根据和标准汤剂的比较试验判断。 作为制剂的规格，设定的必要项目有含量规格、性状、确认试验、PH、纯度试验、灰分、酸不溶灰分、微生物限度、浸膏含量、定量法。特别要确认沉淀的有无，有沉淀时，在性状项下记载的同时，有必要以纯度试验设定其量。关于稳定性，除了加速试验，有必要进行2~3年的长期保存试验。另外，原则上提交和标准汤剂的比较试验资料（参考医疗用汉方制剂）关于用法用量，“1次30ml，1日3次”。关于功能主治，根据210处方（除葛根汤、小柴胡汤以及小青龙汤）。产生沉淀时，把“振摇后服用”记载在用法用量栏。只喝1次的饮剂，不能分割服用，记载其使用上的注意。销售的包装2天6个以内。 5、关于溶解服用的汉方制剂，作为规格设定溶解试验。 136
（二）在生产销售批准申请方面的注意事项 1、销售名称 决定汉方药的销售名时，多数是在销售名中付有处方名或者是处方名的别名。另外，注意不能是分类名称、强调特定功能主治的名称、夸大功能主治等的名称。 2、成分、分量 参考“一般用汉方处方指南””日本药局方外生药规格”揭示的汉方处方210处方。一般用医药品，原则上不含有毒、剧药。生药粉末入药时，必须明确记载该粉末规格对应的原生药规格。 3、用法用量 参照一下标准： 成人量 1 15岁未满7岁以上 2/3 7岁未满4岁以上 1/2 4岁未满2岁以上 1/3 2岁未满 1/4以下 4、功能主治 （1）汉方制剂 以一般人容易判断的表现方法记载，关于被频繁应用的210处方参考”一般用汉方处方指南”。 （2）当归川芎制剂（实母散等） 以当归、川芎为主体制剂的功能主治有更年期障碍、血道症、月经不调、冷症以及伴有如下诸症状：月经痛、腰痛、头痛、发烧、肩痛、头晕、动悸、脉迟、手足麻木、血色不良、便秘、浮肿。 （3）生药为主的滋养强壮剂 是以人参为主药的制剂，其配合量，用原生药换算粉末以上，浸膏3g以上。 5、制造方法 参照医疗用汉方制剂。汉方浸膏的生产，把各成分的单味浸膏混合的不作为汉方被批准。 6、规格以及试验方法 性状、确认试验、纯度试验、干燥减量、灰分、酸不溶性灰分、定量法、浸膏含量和医疗用汉方制剂几乎相同。但是，配合生药的定量原则上根据下述项目审查。 7、其他注意事项 在备注栏记载汉方药出处，规格不能设定的项目提交研究报告。采用薄层色谱作确认试验时，样品、阴性、对照品分别同样处理展开，并提交照片。另外，关于浸膏含量，必须提交用数种溶媒研究的结果，还有，作为关于规格以及试验方法资料的一部分，必须提交「和标准汤剂比较试验的资料」。 中间制剂的处理： ①把中间制剂作为制剂原料使用时，没有作为最终制剂配合前例的，有可能作为新有效成分被审查。 137
②专供别的医药品生产用的原药或生药或浸膏，作为不需要生产销售批准品种对待。 在申请书备注栏，记载一般用、医疗用等和申请别的医药品一样，关于本项参照医疗用医药品项。 第六节 保健食品注册 一、保健功能食品的定义 （一）食品的定义 药事法规定 《医药品以及外用医药品以外的全部可以用于饮食之品》统称为食品（食品卫生法第4条）。在这里面，“比普通食品更好更健康被销售的食品”称之为健康食品。特别用途食品，特定保健用食品，营养功能食品，这些名词法律上没有下最终定义。 （二）保健功能食品制度 2001年4月，日本厚生劳动省制定并实施了有关保健食品新的标示法规--“保健功能食品制度”，是以营养补助食品以及声称具有保健作用和有益健康的产品为主要对象，将其大体分为二类：① 特定保健用食品；② 营养机能食品。 “保健机能食品制度”的颁布实施，在法律体系上将保健机能食品定位于一般食品和医药品之间的地位。 随着社会的老龄化，人们提高了对健康的关心意识，人们注意食品的第三种功能，平成13年4月，制定了保健功能食品制度，这样帮助消费者能够放心的选择适应食品，以提供人们正确适当的信息，以保证具有一定营养功能的食品符合“保健功能食品”的称号而被销售。 这个制度的施行来自食品卫生法施行规则（平成16年2月6日改正）第21条第12页第3号，特定保健食品以及营养机能食品以外的不易分辨的保健功能食品。也就是说①保健功能食品以外的不能表示“健康机能，食品”“机能性食品”等名称；②保健功能以外的不能表示 有营养成分的功能；③特定保健食品以外的“具有调整腹部不适的食品”等，不能表示使用之后获得特定的期待的保健的目的；④对于营养成分的功能同时还含有其他成分，不能表示特别规定的功能。 二、特定保健用食品的申请手续 （一）定义 根据健康增进法第26条第12项许可同法第29条第1项承认：“特定保健用食品”是指在饮食生活中，以特定的保健为目的而摄取的食品。适用于特定人群食用，具有调节机体功能的保健机能食品。其所声称的保健功能必须在医学上、营养学上得到证明。2001年（平成13年）4月列入《保健机能食品制度》中进行管理。 138
（二）特定保健用食品的审批管理现状 特定保健用食品是在法律上规定允许在包装上标示保健功能的食品，必须经过厚生劳动省的个别审查，其中着重审查人体试食试验的结论和科学依据。厚生劳动省没有专门制定安全性毒理学以及保健功能的评价程序和方法，但是如果把安全性毒理学评价和功能学评价的动物实验研究以及临床试验研究的结果写成科研论文，并在具有较高水平的生命科学杂志上发表，将特别有助于审评。截止到2004年11月末，日本厚生劳动省共批准了460个特定保健用食品，其中包括2个进口产品。获得厚生劳动省批准的产品，保健功能以改善胃肠道功能（多以乳酸菌、低聚糖、食物纤维为主要原料）最多，其次是抑制血糖升高、降低血脂、降低胆固醇、降低血压和促进钙吸收的产品；绝大部分是普通食品形态，近年来对产品的剂型要求有所放松，也批准了一些非传统食品形态（如片剂、胶囊、软胶囊、含片等）的产品。 （三）许可申请的提出 许可申请书的式样及记载事项，在平成13年3月27日食发111号，厚生劳动省医药局食品保健部长通知“关于对待特定保健用食品保健功能食品制度的申请”（平成15年5月30日一部改正）中的附件“特定保健用食品的审查及指导要领”中有规定。 对个别生理机能，特定保健功能有效，安全性符合科学根据的，符合健康增进法第26条规定的要求，特定保健用食品的审批管理由厚生劳动省负责，符合厚生劳动省所制定的标准，获得批准后，它所具有的保健功能可以在产品包装上标示。 许可条件包括： 1、产品是以有助于改善膳食生活以及维持和增进健康为目的； 2、安全性毒理学评价证明其安全、无任何毒副作用； 3、产品的服用剂量可通过安全性实验和功能学试验得到证实； 4、实验证明其产品以及有效成分的稳定性； 5、关于成分下面的事项必须清楚明了，实际上要有合理的资料； （1）物理学的化学的以及生物学的性状它的试验方法； （2）具有明确的有效成分，并且具有明确的定性定量分析方法； 6、产品的营养成分与同种类的普通食品没有明显的不同； 7、产品是在日常饮食生活中能够被食用的食品； 8、产品不属于医药品的商品，在产品包装上标明保健机能食品（特定保健用食品/营养机能食品）字样，严禁使用对疾病的诊断、治疗和预防作用的术语。 关于提交特定保健用食品许可申请书的申请，是通过主要营业所在地的管辖的都道府县知事提交给厚生劳动大臣，正本1份，副本2份。经个案审查符合厚生劳动省所制定的特定要求，获得批准后可以标示保健功能。 1991年4月以《营养改善法》（现改称为健康增进法）为依据，将特定保健用食品正式纳入特别用途食品中进行管理，明确了特别用途食品的概念以及申请许可的具体要求，从此明确了保健机能食品的法律地位。但是，为了防止与医药品相混淆，规定特定保健用食品必须以普通食品形态出现， 139
不允许采用片剂、胶囊等容易与医药品相混淆的剂型。由于实施了严格的审批管理制度，从90年代初实施特定保健用食品审批管理制度以来，到90年代末近十年间，获得厚生省批准的特定保健用食品只有198各产品，涉及的主要成分仅有7种，产品剂型主要涵盖饮料、食用油、糖果、口香糖以及油炸小食品等。10年间虽然只有198个产品获得批准，但是却产生了非常理想的效果，不仅突显了政府部门为民把关的权威性，而且对不法经营者是一个震撼，重新唤起了消费者对保健机能食品的热情，极大的促进了保健机能食品事业的发展。 （四）审查申请书的提出 关于安全性毒理学以及保健功能的评价程序和方法的审查手续，根据平成13 年27日厚生劳动省告示第96号[特定保健用食品的安全及效果的审查手续]平成15年6月30日厚生劳动省告示第241号一部改正，审查[药事.食品卫生审议会]的意见，加上[食品安全委员会]听取意见，必要时还得追加必要的文类资料。 申请时，审查申请书一并提交直接给厚生劳动省医药食品局食品安全部基准审查课新开发食品保健对策室，正本副本各1份以供参阅，申请审查书在许可申请书的后面提交，作为许可申请书参考添附的资料。 （五）制品样品的试验检查 制品样品，试验审查的目的，申请者直接将许可申请书及审查申请书，递交给独立行政法人国立健康营养研究所，具体的试验检查依据的方法，由研究所规定的方法来实行。研究所出具试验检查报告书，原件结果由厚生劳动省医药食品局食品安全部基准审查课新开发食品保健对策室长通知。 （六）特定保健用食品的批准条件和审批特点 特定保健用食品所声称的保健功能必需有科学依据，通过科学实验证明其保健功能的同时，还需要阐明其作用机理。具体的批准条件如下： 1、产品是以有助于改善膳食生活以及维持和增进健康为目的； 2、在医学或营养学上证明其具有明确的保健功能； 3、 安全性毒理学评价证明其安全、无任何毒副作用； 4、产品的服用剂量可通过安全性实验和功能学试验得到证实； 5、具有明确的有效成分，并且具有明确的定性定量分析方法； 6、实验证明其产品以及有效成分的稳定性 7、产品的营养成分与同种类的普通食品没有明显的不同； 8、产品是在日常饮食生活中能够被食用的食品； 9、产品不属于医药品的商品，在产品包装上标明保健机能食品（特定保健用食品/营养机能食品）字样，严禁使用对疾病的诊断、治疗和预防作用的术语。 （七）申请许可时必须提供的审查资料审查资料 申请特定保健用食品的许可时，必须提供如下资料： 1、标签以及说明书样稿； 2、在医学、营养学上证明该产品及其有效成分、保健用途和每日推荐食用量等的资料； 140
3、产品及其有效成分的安全性评价资料； 4、产品及其有效成分的稳定性评价资料； 5、有效成分的物理、化学、生物学的性状以及试验方法等相关资料； 6、产品中含有的有效成分的定性、定量检验结果的报告以及检验方法； 7、与申请许可相关的食品成分分析表以及热能等的检验报告； 8、质量保障体系（管理方法）等相关资料。 （八）特定保健用食品的申请手续和审批流程 图6-10：特定保健用食品申请手续和审批流程图 三、营养功能食品 （一）营养功能食品的定义 营养机能食品是指以补充特定的营养成分为目的保健机能食品。其中营养成分的种类及含量必须符合厚生劳动省制定的标准，该类食品需向厚生劳动省备案而不需要申请许可，国家采取事后监督的方式进行监督管理。也就是说只要符合厚生劳动省制定的规格和标准，只需在厚生劳动省备案，不需要许可申请以及事先申报，可以自由地进行营养机能的标示，采用市场监督、监测的方式进行管理。它包含特定营养成分，厚生劳动大臣规定了该营养成分的标准的功能表示食品（鸡蛋以外的生鲜食品除外）。 （二）规格标准 一日服用目标量中所含的营养成分的量，只要满足对各成分国家规定的上下线规格标准，就可141
以表示该营养成分的机能，营养成分的功能不能写出来；营养机能的表示以及同时需要的注意事项等，必须给予正确的表示，但是不需要向当局进行审批申请或备案。 （三）表示事项 1、符合营养功能食品的宗旨； 2、符合上述标准，营养成分的表示方法及功能； 3、营养成分量及热量（按照营养表示标准）； 4、一日当中摄取的量； 5、服用方法及注意事项； 6、一日服用量所含有功能成分营养需要量的百分比（被摄入营养需要量的限定量） 7、关于调服保存的方法及特别需注意事项 8、本品不同于特定保健用食品，厚生劳省大臣不受予个别审查。 9、其他：包装容器的表示方法，应按照食品分类的注意事项记载。 （四）表示方法 营养功能的表示表1－4以外的表示内容的记载不被认可。说明书的记载要能代替容器包装上的记载内容。要注明一日当占摄取的营养成分的标准 （五）营养机能食品的标签注意事项 产品中含有需要特殊说明的营养成分时，注意事项应增加如下内容： 1、“镁”应标示过量食用本品，有时会出现軟腹泻（泄下），因此，请严格按着每日允许摄入量食用。婴幼儿和儿童严禁使用； 2、“铜” 婴幼儿和儿童严禁使用； 3、“锌”过量摄入有可能阻碍铜的吸收，应特别注意食用量； 4、“维生素A”妊娠3个月内或希望妊娠的女性请注意不要过量食用，但是以维生素A的前体β－胡萝卜素作为营养成分的除外； 5、“叶酸”虽然有利于胎儿的正常生长发育，但并非是大量摄入使胎儿的发育变好。 四、特别用途食品的申请手续 为糖尿病患者而特制的控制热量的食品、为肥胖病人而特制的加工食品、各种低盐酱油、婴幼儿用奶粉等，以特殊的保健目的而食用，可以在产品包装上标示“特别用途”字样的保健效果的食品，称之为“特别用途食品”。 根据《营养改善法》第12条的有关规定，该类食品的许可首先向所在地的保健所提交相关申请资料，然后由厚生劳动省综合审查后颁发许可证。 特别用途食品受厚生劳动大臣的许可，专用于婴幼儿、妊娠妇女、病患者的有特别用途而被销售的食品。只是，特别用途的宗旨是为了婴幼儿、妊娠妇女、病患者的健康，保证身体的恢复为目的，符合医学的营养学的记载，并且有限定的用途。特别用途食品里含有对身体生理学机能影响的保健功能成分，能够起到特定的保健目的所期待的作为特定保健食品的表示方法，按照食品卫生法 142
实施的原则，平成13年4月1日的保健功能食品规定。 图6-11：特殊用途食品分类图 143
参考文献 1. 国别贸易投资环境报告，中华人民共和国商务部，2007 2. 国别贸易投资环境报告，中华人民共和国商务部，2008 3. 现代中草药国际市场准入技术，赵浩如主编，化学工业出版社，2006 4. 中国医药统计年报，国家发展和改革委员会，工业和信息化部，2003 5. 中国医药统计年报，国家发展和改革委员会，工业和信息化部，2004 6. 中国医药统计年报，国家发展和改革委员会，工业和信息化部，2005 7. 中国医药统计年报，国家发展和改革委员会，工业和信息化部，2006 8. 中国医药统计年报，国家发展和改革委员会，工业和信息化部，2007 9. 欧盟草药药品注册指南，苏钢强、李伯刚主编，人民卫生出版社，2005 10. 美国药品申报与法规管理，王建英编著，中国医药科技出版社，2005 11. 美国FDA的CGMP现场检查，蒋婉等主编，中国医药科技出版社，2007 12. 药事（Yakuji Handbook 2007），JHO 株式会社，2007 13. 欧盟药品GMP指南，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，中国医药科技出版社，2008 14. 医药品开发制造指南，药业时报社，川村 邦夫著，1997 15. 国别报告（美国篇），中国医药保健品进出口商会，2008 16. 医保信息，中国医药保健品进出口商会，2007 17. 医保信息，中国医药保健品进出口商会，2008 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 144
