认知功能损害
的危险因素
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李焰生
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我国人口的老化
千人
(WHO, 1998)
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2000年欧洲痴呆和卒中的患病
患病率 发病率
痴呆 3 286 000 824 000
卒中 2 700 000 536 000
Launer and Hofman. Neurology 2000;54:S1-S3.
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Rocca, 2000 - EURODEM
痴呆,卒中和PD的患病
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我国南北方痴呆患病与欧洲比较
张振馨 Arch Neurol 2004
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我国香港地区老年
人群痴呆患病率
%
(Chiu HFK et al, Neurology 1998; 50: 1002-1009)
年龄
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Distribution of Dementia Types
Mild cognitive impairment
Dementia with Lewy bodies
Vascular
Mixed
Other
Alzheimer’s—mild
Alzheimer’s—moderate
Alzheimer’s—severe
Overall, Alzheimer’s disease accounts for just over half of all dementia—
significantly more than any other form. About two fifths of all patients
are in each of the mild and moderate stages, and the remaining fifth are
in the severe stage
Source: Icon and Landis, Fall 2000
Alzheimer’s disease
15%
2%
14%
13%
1%
22%
55%
11%
22%
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我国痴呆类型的患病率
(Liu L, et al, Dementia Geriatr Cog Disorders 2003; 15: 226-230)上海仁济医院神经科
AD的疾病进展
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
诊断后年数
认知能力
功能
行为问题
照料时间
0%
100%
疾病进展的变化
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AD的病因假说
家族性AD
早老素-1 早老素-2 APP突变 apoE4 Down综合征
APP生成增加 APP异常剪切
（外伤）
（apoE4）
（老化）
（其它）
散
发
A
D
Aβ生成增加 Aβ沉积 β淀粉样形成 炎性斑
微管-tau 蛋
白
tau 蛋白异常磷酸化 PHF 形成 NFT
神经元死亡 痴呆
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AD中的SP和NFT
(Cummings JL, Cole G. JAMA 2002; 287: 2335-2338)上海仁济医院神经科
Can we manage dementia or dementia
associated with cerebrovascular disease?
YES
预防
给患者和家属以教育和支持
对症治疗
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痴呆的危险因子
不可控制的因素
年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、
ApoE4基因型、脑白质病变、小头（脑容积和海马体积）、营
养差、受教育程度低
血管性危险因素
高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血
栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高同型半胱氨酸血
症、吸烟、酗酒、脑血管畸形
其他因子
抑郁症状，MCI
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危险因素影响AD病理变化的可能途径
年龄、Down综合征、ApoE4、
女性、头外伤、教育程度低
胞外斑块、β淀粉样蛋白 胞内NFT
突触丧失 神经元死亡
神经递质缺陷
雌激素缺乏
自由基
兴奋性毒性
炎症
MCI
痴呆 Clin. Geriatr. 1999;7:44
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认知功能损害的血管危险因素的证据
病理研究
CBF研究
流行病学
临床研究
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病理学和CBF研究证据
尸检尸检ADAD脑发现有多种微血管改变脑发现有多种微血管改变((内皮内皮,,平滑肌和平滑肌和
基膜基膜););患者脑内微血管病变同患者脑内微血管病变同ADAD的标志一样多的标志一样多
患者脑毛细血管上的葡萄糖载体患者脑毛细血管上的葡萄糖载体-1-1明显减少明显减少
ADAD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致
SPSP和和NFTNFT尚未形成的年轻尚未形成的年轻DownDown综合征患者脑内已有综合征患者脑内已有
类似类似ADAD的微血管病变的微血管病变
ADAD有有rCBFrCBF减少减少,,且在神经变性之前已发生，而不是且在神经变性之前已发生，而不是
继发于神经变性继发于神经变性;;老年斑本身并不引起代谢下降老年斑本身并不引起代谢下降
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SPECTSPECT和和PETPET随访无痴呆的记忆减退随访无痴呆的记忆减退 (MCI)(MCI)者，者，
有海马区有海马区CBFCBF下降者下降者22年后发生年后发生ADAD的危险明显的危险明显
高于无海马区高于无海马区CBFCBF下降者下降者
ChEIChEI、、雌激素、抗炎剂和雌激素、抗炎剂和propentofyllinepropentofylline等等
药物均有改善药物均有改善CBFCBF作用作用
40%-70%40%-70%的的ADAD病人出现病人出现CT/MRICT/MRI上的脑白质上的脑白质
病变病变
约约1/31/3的临床诊断的临床诊断ADAD病人病理检查为混合性病人病理检查为混合性
痴呆痴呆
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Snowdon的“nun研究”证明血管
因素直接加重AD的临床表现
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流行病学研究
Gorelick（1997）认为血管因素增加AD的发病
Rotterdam研究对7000余例痴呆和非痴呆老年人群随
访,发现血管性危险因素与AD相关
FINMONICA研究随访1449例人群21年,发现高血压和
高胆固醇增加AD和MCI发病,两者并存则危险更高
苏格兰的 Leiden 85-plus研究随访599例85岁以上
人群,没有血管危险因素者的平均MMSE为26,有危险
因素者为24(p=)
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几乎各种血管性危险因素不仅在AD的起病时存在,而
且在痴呆起病前数十年即存在
随访1270例老年人6年,发现有大动脉硬化(脉压增高
)者发生AD的危险显著增加(Ann NY Acad Sci 1997;
826: 128-46 )
卒中,心脏病和动脉粥样硬化是最重要的危险因素
流行病学研究
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血压与认知功能障碍
Staessen and Birkenhager. Hypertension. 2004;44:612-613.
Elias PK,et al. Hypertension. 2004;44:631-636.
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高血压对注意功能的影响
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
Low SBP
(n = 95)
Normal SBP
(n = 170)
High SBP
(n = 59)
1
0
-
年
中
数
字
符
号
试
验
评
分
变
化
Swan. Neurology 1998;51:986–93
衰退
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Framingham 研究中
2032例55-89岁人群中,舒张压每增高10mmHg,则
认知评分下降
舒张压水平与逻辑记忆、视觉再认、倒背数字和
延迟逻辑记忆4个分测验的成绩呈独立负相关
观察人群在AD起病前3,6,9,12,15年和起病后3年
的体重与血压,发现平均体重在AD起病前下降,而
血压在起病后不久亦下降.
高血压与痴呆
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高血压与痴呆
Honolulu-Asia老化研究发现:
舒张压为90～94mmHg的人群20～26年后发生
痴呆的OR为 (～)
舒张压为≥95 mmHg的人群发生痴呆的OR为
(～)
中年高血压者36年后发生AD,其脑内NFT比没
有高血压的同龄AD者多
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Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、
Uppsala研究、EURO-SYST研究和血管性老化流行
病学研究（Neurol 1999；53：1948）均表明高血压
（包括单纯的高SP或高DP）与认知功能损害或痴
呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢
认知功能损害的速度。
高血压与痴呆
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Guo Z et al. Arch. Neurol. 1999;56:991
瑞典的Kungsholmen研究随访1526例75岁以上人群
3年，其中225人有痴呆，1301无痴呆。
服降压药者（n=651，84%服利尿剂）中，痴呆发
生率低于未服者
无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者
服钙通道阻断剂或β阻断剂也降低AD发病，但主
要在高血压人群
痴呆者中，未服利尿剂者的的MMSE年下降速度比
服用者快2倍
高血压与痴呆
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法国Tzourio 等观察1373例59-71岁居民2和4年
的血压与认知功能的关系,并评价高血压治疗的
影响
血压水平与4年后的认知功能下降相关
(OR,;～)
接受高血压治疗者的认知功能下降的相对危
险性是(～),而未接受治疗者则高
达(～)
高血压与痴呆
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Syst-Eur研究
19个国家106 中心3228例60 岁人群
坐位 SBP 160-219 DBP <95 mm Hg
治疗-- 10-40 mg/d 尼群地平和/或5-20 mg/d 依
拉普利及利尿剂
痴呆的发病率下降50% (
Syst-Eur 2
⇓55%
NNT: 1000 患者/5年= 20 例
F. Forette et al: Lancet 1998;352:1347-1351
Arch Intern Med 2002
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近来的几项大样本前瞻研究发现Ⅱ型DM与痴呆的
发生有关
随访年,DM者认知评分达到损害范围的危险增
加
随访3和4年,DM者认知功能衰退的速度增加
Flicker L, Almeida O, Acres J, et al. Neurobiol Aging. 2004;25:394.
Charoonruk G, Munger R, Wengreen H, et al. Neurobiol Aging. 2004;25:475.
Mintzer J. Effects of diabetes mellitus and other early CVD risk factors on
change in cognitive function later in life. Neurobiol Aging. 2004;25:477
糖尿病与痴呆
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Yoshitake (1998)研究示DM者的AD危险高2倍
Arvantitakis(2004)的研究则提示DM者AD危险是
非DM者的-2倍
Rita(2002)的研究对2574例人群观察,发现:
Ⅱ型DM者的AD发病危险增高
为ApoE4基因型的Ⅱ型DM者脑中NFT和SP明显增
加
糖尿病与痴呆
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糖尿病与痴呆
• Chicago Rush大学研究869例神职人员8年,发现
在控制了年龄,性别和受教育程度后,有DM者发
生AD的危险仍比无DM者增加73%, 且不受APOE基
因型的影响.
• 以色列进行的35年随访发现DM可以明显地增加痴
呆的发生（Neurobiol aging 2002）
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糖
尿
病
患
病
率
％
Decarli C,Miller BL,Swan GE,etal..Arch Neurol,2001,58(4):643-647
糖尿病与痴呆
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在人体的研究表明:
糖尿病患者csf中炎症标志和Aβ-42水平高
转基因鼠中:
胰岛素抵抗容易增加分泌酶活性而导致Aβ形
成
Fishel M, Montine T, Wang Q, et al. Neurobiol Aging. 2004;25:362.
Wang J, Pasinetti GM. Insulin resistance promotes beta amyloid
peptide generation in the brain of a mouse model of Alzheimer's
disease. Neurobiol Aging. 2004;25:39.
糖尿病与痴呆
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血脂与AD
芬兰的研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia 老
化研究证明中年期的高胆固醇血症伴随有增高
的痴呆或MCI的发生率。
痴呆的发病与饮食中饱和脂肪酸的摄取量有关:
芬兰的21年的研究发现在APOE4基因携带者中,
用多不饱和脂肪酸代替饱和脂肪酸饮食者的痴
呆发病危险下降
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血脂与AD
VLDL-R基因5’不翻译端三核苷酸重复的多态性
与痴呆发生有关（Neurol 2001；56：1183）
比较1800例尸检AD病人脑中amyloid水平与生前
血胆固醇水平的关系，发现胆固醇水平提高10%
，则AD的风险增加2倍，且与APOE4型有关
（Refolo 2002）。
Women‘s Health Study 中,对4081例65岁以上
女性的认知随访,发现HDL水平在60-75mg/dl者的
AD危险下降50%
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血脂与AD
在Cardiovascular Health Study中，服用药物者
比未服用者的MMSE的年降低率下降46%。
两项回顾性研究表明服用他汀类药物的患者比未
服用药物或服用其他类型降脂药物患者的痴呆发
生率下降60-70%（Lancet 2000）。
MIRAGE研究中，2378例患者服用他汀类药物后AD
的发生下降39%（Neurobiol Aging. 2002）。
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细胞内胆固醇抑制分泌酶的糖基化。Statin则增加
Amyloid的清除（Lancet 2000；356：162）
动物实验中,用高胆固醇饮食喂养的动物的记忆和学
习能力下降,同时有增多的AD病理改变
用高胆固醇饮食喂养转基因鼠或用药物降脂,发
现高血浆胆固醇会增加AβapoE蛋白的表达及脑
内淀粉样肽的聚集
动物经他汀治疗后学习和记忆能力提高,信号分
子表达增加,增强海马长程电位,可能还有其他作
用
血脂与AD
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卒中与AD
哥伦比亚大学随访1766例卒中患者7年,发现
AD的年发病率为%,对照人群为4%,HR为
; 相对危险度随血管危险因素而增高(高
血压 ,糖尿病,心脏病)
Arch Neurol 2003;60:1707-1712
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卒中促发AD的临床发病,一项研究发展AD患者的皮
质微梗死达%,而对照者仅为%(Stroke 2002;
33: 1986-92 )
对1015例60-90岁无痴呆者研究示基线期有silent卒
中者AD的危险增加2倍(N Engl J Med 2003; 348: 1215-
22 )
分析皮质下腔隙梗死者的MRI和PET,发现皮质葡萄糖
代谢低下而非海马萎缩与认知损害更为相关(Arch
Neurol 1999; 56: 809-14 )
卒中与AD
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心脏病与AD
流行病学研究表明心肌梗死,房颤和充血性心衰
是AD的危险因素
约50%的CABG手术者术后有认知损害,多数持
续达5年以上,提示之前已有持续的脑损害
N Eng J Med 2001; 344: 395-402
Neurology 1990; 40: 1102-06
Stroke 1997; 28: 316-21
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AD的脑缺血作用
缺血事件
低灌注
（缺血、微梗死）
皮质和白质病变
细胞死亡
APP/Aβ
CAA/NFT/nbM消失
VCI
AD
其他因素
遗传
环境
进
展
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加促脑变性性改变和认
知功能衰退的危险因素
（Research Pract Alz Dis 2000;5:27）
流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是AD
和VAD的风险因素。它们在老化过程中，相互作用，增
加痴呆的频度和严重度。
轻微认知功能损害（MCI）和伴随的抑郁症状也是重要
的风险因素。
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脑灌注不足、认知功能衰退和痴呆的危险因素
（Meyer JS,Li Y,Neurobiol Aging 2000；21：161）
我们随访224例神经和认知功能正常的健康人群（平
均年龄岁）年（年）。
随访后认知功能正常183例，认知功能衰退41例，包
括MCI22例和痴呆19例。
可能加促脑神经变性或萎缩性变化的危险因素：年龄、
性别、受教育程度、TIA病史、高血压、心脏病、高
脂血症、糖尿病、吸烟、酗酒、头外伤史、绝经期后
无雌激素替代、脑血管病或神经变性性疾病家族史。
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结果：
有认知功能损害者年龄大，TIA、高血压、糖尿病和心脏病
病史显著高于认知正常组。
两组在脑萎缩指数、脑室扩大、总白质体积、脑白质和灰
质稀疏,总白质密度、总脑血流和额叶皮质血流方面相差显
著。
多变量相关分析表明：高血压与脑萎缩和皮质下低灌注相
关；高脂血症与皮质稀疏相关；吸烟与皮质稀疏和CBF下降
相关；TIA与深部白质低灌注相关。
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小结
• 在脑老化过程中，加速的脑萎缩、脑白质萎缩、
脑皮质和白质的密度降低伴随有认知功能的降低。
• 这种神经变性性改变可因TIA、高血压和高脂
血症而加快。所有这些改变导致认知功能减退、
血管性痴呆以及加重Alzheimer病的损害。
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脑血管病
危险因素
脑萎缩
白质病变
亚临床梗死
卒中
认知功
能损害
低灌注
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AD的Amyloid理论
支持点:
NFT不足以导致Aβ 形成
过度表达突变APP或tau的转
基因鼠的Aβ并不增多
APOE基因型涉及Aβ代谢
Aβ分解或清除异常是迟发
AD的原因
不支持点:
Aβ在in vivo实验中无神经毒
性;Aβ是细胞损害的结果而非
原因
Aβ与痴呆临床无相关,无痴呆
者可有相同于AD的Aβ沉积
Aβ沉积不是AD的早期病理变化
转基因鼠在Aβ沉积前已有神经
元能量代谢异常和记忆损害
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血管危险因素导致认知功能损害的机制
出现导致脑血流下降的情况后，CBF会达到CATCH水平，海
马和内嗅皮质等缺血敏感区中的神经元将发生一系列由于氧
和葡萄糖供给不足引起的亚细胞水平的链式反应及代谢异常。
这个过程逐渐起始，然后不断加速，产生认知损害。
在这个神经元-能量危机过程中，产生胶质激活和氧化
应激，细胞的内质网和高尔基器因能量代谢异常而使得淀粉
样肽的代谢异常，出现老年斑和神经原纤维缠结。
达到CATCH血流水平需要不同的时间，受到年龄、健康
状态、生活习惯、遗传、性别、饮食、环境和其他伴随疾病
的影响。NO起着极为重要的作用。
de la Torre . Lancet Neurol 2004; 3: 185–91
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小 结
血管性危险因素不仅是血管性认知
功能损害的危险因素,也是轻度认知功
能损害和AD的危险因素.
在缺乏有效治疗痴呆的情况下,提高
对血管性危险因素的认识并给予有效
地控制具有极其重要的社会和医学意
义.
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