GMP文件的编制管理王彦忠 内容介绍：文件管理的法规要求；文件的定义；文件管理的目的；文件的分类；文件要素；文件制定程序；文件的记录文件的维护 文件管理的法规要求—EU GMP可靠的文件是质量保证体系必不可少的基本部分。书面的文件可以防止口头交流产生的错误，并能追溯批产品的历史。应有书面的准确的规格标准、生产处方、指令、规程和记录。最重要的---文件的清楚表达。 文件管理的法规要求—WHO GMP良好的文件是质量保证体系必不可少的基本部分，应涉及GMP的各个方面，其目的是确定所有物料的规格标准、生产及检验方法；保证所有从事生产人员知道应该做什么、什么时候去做，确保具备药品释放所必须的全部材料；提供审查线索，以便对怀疑为不合格产品的历史进行调查。 文件管理的法规要求—cGMP每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有必要的文件的程序。这些程序应提供以下内容：(a) 文件批准、发放(b) 文件变更 文件管理的法规要求—SFDA GMP第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。第一百五十条文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。第一百五十一条企业应当建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应当经质量管理部门的审核。 文件管理的法规要求—SFDA GMP第一百五十二条文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。第一百五十三条文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。第一百五十四条文件的起草、修订、审核、批准均应当由适当的人员签名并注明日期。 文件管理的法规要求—SFDA GMP第一百五十五条文件应当标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应当确切、清晰、易懂，不能模棱两可。第一百五十六条文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。第一百五十七条原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应当清晰可辨。 文件管理的法规要求—SFDA GMP第一百五十八条文件应当定期审核、修订；文件修订后，应当按照规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应当为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。第一百五十九条与本规范有关的每项活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应当留有填写数据的足够空格。记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。 文件管理的法规要求—SFDA GMP第一百六十条应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应当签注姓名和日期。第一百六十一条记录应当保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应当作为重新誊写记录的附件保存。 文件管理的法规要求—SFDA GMP第一百六十二条每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。 文件管理的法规要求—SFDA GMP第一百六十三条如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。 文件的定义GMP概念中的文件是指一切涉及药品生产、管理全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。文件是…...文件是一个产品每天的一部分“If it is not documented, it is not done!!!”是法规的要求，是安全措施 文件管理的目的制药企业实施GMP需要标准化工作的支持，必须按照科学及标准化的管理模式制订出企业的GMP实施细则，规范企业的一切活动。企业的GMP实施细则是通过各种管理软件体现出来，软件是指先进可靠的生产工艺、严格的管理制度、文件和质量控制，是以文件的形式为依托。制药企业的文件是指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施中的记录，是质量保证体系的基本部分，涉及GMP的所有方面。 文件管理的目的文件管理的目的是界定管理系统、减少语言传递可能发生的错误、保证所有执行人员均能获得有关活动的详细指令并遵照执行、而且能够对有缺陷或疑由缺陷产品的历史进行追踪。企业建立完善的文件体系能达到如下目的：①行动可否进行以文字为准；②一个行动怎样进行只有一个标准；③可以避免语言上的差错与误解而造成的事故；④任何行动后均有文字记录可查，为追究责任、改进工作提供了依据。 文件管理的目的利于追踪持续改进有案可查照章办事有章可循 文件的分类制药企业的文件很多，用于生产控制的各类文件上千种，大体归类可分为标准类和记录（凭证、卡）两大类。（一）标准类文件标准类文件根据标准的不同可分为下列三种：1．技术标准是由国家、地方、行业及企业所颁布和制订的技术性规范、准则、规定、办法、标准和程序等书面要求。技术标准文件包括了产品工艺规程、质量标准、处方等，如药典规定的注射用水质量标准。 文件的分类2．标准管理程序是指企业为了行使生产计划、指标、控制等管理职能，使之标准化、规范化而规定的制度、规定、标准、办法等书面要求，如质量管理、文件管理和验证管理等。3．标准操作程序是指以人或人群的工作为对象，对工作范围、职责、权限以及工作内容考核等所提出的规定、标准、程序等书面要求。工作标准文件包括了具体岗位标准操作规程（SOP）如设备操作、清洁操作和物料的处理。 文件的分类（二）记录类文件记录类文件是反映实际生产活动中标准情况的实施结果，报表、台帐、生产操作记录等；根据现代制药企业实际状况，记录类文件大体上可分为五大类，即生产管理记录、质量管理记录、监测维修管理记录、销售记录、验证记录，其中生产管理记录包括了物料管理记录、批生产记录以及批包装记录。包括：各种记录称量记录、操作记录、检验记录…..各种台帐等 文件要素 文件要素—准确如：先将干燥完的颗粒整粒（粉碎过筛）后加入混合容器中，再将物料A和B加入到混合容器中，在10rpm速度下混合至均匀。筛目、编号混合容器的编号加入方式混合的时间均匀的判定标准（如需要） 文件要素—可信必须有进行观察的人填写原始数据。不要撕毁任何原始记录！修改之处划一条线，签名及日期，划线之处能够辨认文字。不要先把数据记录在草纸上在转抄到正式的记录上。 文件要素—完全不能用“同上”不能用“”不能用“符合规定”必须使用对看见的事情能进行完整描述的语句进行描述。完全＝阐述＋信息＋数据 文件要素—基本要求标准类文件：1．文件应具规范性，文件标题应明确，能清楚陈述本文件的性质，以便与其他文件区别。文件的文字用语要规范、简明、确切、易懂，避免用含糊的词，编写顺序有逻辑性。2．文件内容要做到合法性，符合国家对医药行业的有关法律、法规、法令及GMP的要求，不得与药事管理的相关法规相抵触。使用的文字应确切、易懂、简练，；指令性的内容必须以命令式方法写出。这是最基本的要求。 文件要素—基本要求3．文件要具有可操作性，文件规定的内容要适合企业的实际情况，企业经过努力是可以达到的4．各类文件应有统一性，有便于识别其类别和文件查找的系统编码。文件表头、术语、符号、代号、尺寸、打印字体、格式等要求统一，文件与文件之间相关内容一致。5．如需在文件上记录或填写有关数据，则在文件格式设计时应留有足够空间，以便于填写内容；在文件各项内容之间，也要有适当的空隙；每项标题内容应准确。 文件要素—基本要求6．为了保证文件的严肃与准确性，文件的制订、审查、批准责任人均应在文件上签字。文件不得使用手抄本，应按要求统一使用打印本，以防差错。7．文件中各种工艺技术参数的计量单位，均应按国家规定采用国际计量单位。8．原辅料、中药材、成品名称应以中华人民共和国药典或国家食品药品监督管理部门批准的法定名，适当附注商品名或其他通用别名。9．文件应具改进性，在使用过程中不断完善、健全文件系统，定期对文件进行复审、修订。 文件要素—基本要求记录类文件：一致性：记录的内容与标准相一致，关键数据一定要在记录中反映出来。合理性：根据填写数据的字符长度预留足够位置，根据操作程序的先后，安排填写数据。负责性：每项操作均需有操作者签名，关键操作还应有复核人签名。明示性：管理标准文件、操作标准文件与记录相结合。 文件制定程序首先建立管理文件的文件：包括文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印刷、发放、复制及保管…… 文件制定程序—第一份程序是一份描述如何起草文件的程序–每种文件的格式–起草/审核/批准人的要求–文件的相关部门QA、QC新产品开发生产、物流工程/维修 文件制定程序—第一份程序为确保各种文件制定的科学性、准确性及合理性，第一份程序应对文件关键人员的要求进行明确规定。（一）文件起草人员文件的起草主要由文件使用部门负责，文件起草人员必须具备良好的业务素质，接受过全面的GMP培训，有较强的实践工作经历，有一定的管理、合作、协调能力。制药企业的文件起草人员往往是来自于生产技术部门、质量管理部门、销售部门的业务与管理精英，根据GMP中对人员素 文件制定程序—第一份程序质的基本要求，文件起草人员应具备以下几点基本素质：1．需经过GMP学习和培训，了解、掌握GMP的要求。2．能熟悉本专业的技术和管理，实践经验丰富。3．掌握文件撰写的基本要求。 文件制定程序—第一份程序（二）文件审核人员文件草稿拟定完毕后应根据文件的重要程度，由相关部门进行审核，对于审核人员的基本素质要求是：1．需经过GMP学习和培训，掌握、熟悉GMP的要求。2．熟悉本专业的技术要求和管理要求，敢于管理、善于协调。3．掌握文件制定的要求。4．有能力对文件的内容和形式审查结果负责。 文件制定程序—第一份程序（三）文件批准人普通文件由相应职能部门批准，报QA备案；重要文件需由QA负责人批准；对于文件批准人员的基本素质要求是：1．需经过GMP学习、培训及其他相关学习、培训，熟悉GMP要求。2．懂技术、懂管理、敢管理，勇于承担责任。3．具权威性，有平衡、协调能力。4．具有产品质量高标准及持续改进的观念。5．具有规范化、标准化、科学化管理的概念和不断提高管理水平的观念。 文件制定程序—第一份程序如何编制每种类型的文件：设计原则文件体系结构文件编制流程定义编码系统 文件制定程序—第一份程序设计原则：语言–准确、清楚内容–全面、完善–具有可追踪性 文件制定程序—第一份程序文件体系结构：一级质量手册质量管理文件（二级理质管、量理生管…产理管、理验、证物管料详细工作文件(标准操作法、工艺规程、三级批生产记录、检验记录…) 文件制定程序—第一份程序文件编制流程：设计回顾/变更起草/修订归档GMP 审核/批准执行发放培训 文件制定程序—文件编制流程（一）文件的起草在建立企业GMP文件起草组织机构后，根据文件的使用对象，由使用部门负责起草，文件的起草人可为部门主管、工段长或工艺员。起草时起草人可与部门员工进行讨论，听取意见，总结后编写；检验操作文件可由检验员起草。编写时应明确最终那个岗位使用此文件。 文件制定程序—文件编制流程（二）文件的审核与批准生效文件只有经过批准方可生效。文件由使用部门起草后，按文件制定的有关规定将文件分发至与相关部门审核并提出审核意见，最终所写文件如只是普通文件，由相应职能部门批准生效，报QA备案；事关产品质量的重要文件由QA负责人批准生效。 文件制定程序—文件编制流程（三）文件的修订与废除为适应生产发展的需要，文件应定期审阅，及时修订，并按文件的修改、撤销程序办理。技术标准文件根据经济和技术水平的发展需要，每隔2～3年修订一次；规格标准文件应按最新出版的国家药典或其他法定规格进行及时修订。文件一经修订，该文件的相关文件(或记录、报告、表格等)也应作相应的修订。 文件制定程序—文件编制流程1．当文件满足以下几种情况时通常应考虑对文件进行修订：（1）法定标准或其他依据的文件更新导致标准有所改变；（2）引入新设备、新工艺、新厂房；（3）物料供应商变更，认为有必要修订标准文件；（4）产品质量回顾或回顾性验证的结果说明应修订文件。 文件制定程序—文件编制流程2．修订的程序当有关文件使用部门根据需要对文件进行修订时，修订部门应先填写文件修订申请，写明修订文件的名称、编码、修订原因，经质量管理部门批准后按文件修订程序修订。文件由起草人修订，附文件修订说明。修订格式是“及原文件的第几项修为………；增加………”等等。 文件制定程序—文件编制流程（四）文件的印制发放文件的印制应由专人（档案室人员）负责，其他人员不得随意复印。文件按需分发部门数复印相应的份数，并使用专用复印纸或在复印好的文件上做标记，以便能与私自复印的文件区分开。文件发放时按要求发放，并应履行签发手续，有文件发放记录，发放人、接收人均需签字。 文件制定程序—文件编制流程（四）文件的印制发放文件的保存要做到不论是工作现场的文件还是存档的文件都应有专人妥善管理，借阅时需登记。存档的文件应由档案室人员保存在符合档案保存要求的房间内。档案室内所有文件、资料、记录应分类存放，并有记录。有有效期产品的检验记录、批记录、销售记录等保存至有效期后一年才可销毁。 文件制定程序—文件编制流程（五）文件的回收与销毁在新版文件发放的同时，旧版文件已过时失效，应立即回收，不得在工作现场出现。回收文件时应按发放记录回收，一份也不能少。回收时应履行签发手续，有文件回收记录，回收人、交接人均需签字。文件的销毁由专人负责，销毁文件、记录时应有监督人及销毁记录，除留一份备查外，旧版文件收集全后统一销毁，检验记录、批记录、销售记录等每年一次统一销毁。 文件制定程序—文件格式按照文件制定的基本要求，文件应有统一的格式，并制定成标准文件，企业所有起草和修订文件时必须服从这统一格式标准。文件编制流程企业GMP文件表头可采用各种格式，但其内容至少应包括：题目、编码（号）、制定人及制定日期、审核人及审核日期，批准人及批准日期，颁发部门、生效日期、分发部门。 文件制定程序—文件编码每一个文件，不管是标准类文件还是记录类文件，均应有一个与之相对应的独一无二的能够识别其文本、类别的系统编码。1．编码的原则文件编制流程（1）系统性：统一分类和编码，最好是按照文件系统来建立编码系统；（2）准确性：文件与编码一一对应，做到一文一码，一但文件撤销，此文件编码也随之作废，不得再次使用； 文件制定程序—文件编码（3）可追踪性：制订编码系统规定时应能保证文件的可追踪性；（4）识别性：制定编码系统规定时，必须考虑到其编码能便于识别文件的文本和类别；（5）稳定性：文件编码系统一但确定，不可轻易变动；文件编制流程（6）相关一致性：文件一但经过修订，必须给予修订号，使修订文件有新的编码，同时对其相关文件中出现的该文件编码进行修订。（7）发展性：制订编码系统规定时，要考虑企业将来的发展及管理手段的改进。 文件制定程序—文件编码编码举例：物料编码--表示：用了什么原料/辅料/包装材料如: RM2000中间体如: 600文0件编制流程成品如: 7000变更单编码CCN 如: CCN-20090027 指2009年第27次变更 文件制定程序—文件编码编码举例：SOP编码如: MNxxx 维修类/MTxxx 物料管理类/QCxxx 质量检验/QAxxx 质量保证；维修类02XX/物料管理类03XX/质量检验04XX/质量保证05XX主批记录编码如: M B R A -7197-10 (A:药物类型, 7197: 产品代号, 10: 规格) 文件制定程序—文件编码编码举例：接收编码具有唯一性, 主要物料的接收顺序。表示：那一个被用了，如：11080001，表示该批物料是11年8月第一批接受的物料。表格编码用于主要记录信息，如执行SOP记录；填写、记录原始数据及现象，如：可分为QD类用于一些信息的升版，QF类用于记录的填写，还可以细分到不同的部门。 文件制定程序—文件编码编码举例：版本号所有的文件均应有版本号，以便于对其版本进行控制如MT203 ，表明：该规程是物料类203号规程、第三次修改版本 文件制定程序—文件编码文件编码小结：三部分: 1、类别(Item)2、那一个(系列号)3、修订号专人控制编码的分配一般禁止变动编码系统建立程序描述编码系统举例 批档案和批记录 批档案和批记录批档案：批档案指每一批物料或产品与该批质量有关的各种必要记录的汇总，产品批档案的建立有利于产品质量的评估以及追溯查考。批档案分为原物料批档案和产品批档案。产品批档案可由批生产相关的记录及质量检验记录等相关记录组成。 批档案和批记录生产记录的管理：1．批生产记录的整理、审核与保管①生产过程的各项记录由车间按批整理后，形成批生产记录交生产指定人员审核后交质量管理部门终审，并保存；②批生产记录应保留至产品有效期后一年。2．生产记录的复核生产记录应分别由生产和质量部门指定专人进行复核，复核的内容一般包括：配料、投料、称重过程中的复核情况；生产各工序检验记录；清场记录；中间产品质量检验结果；物料平衡的计算；各种状态标志和关键工艺参数等。 批记录记录什么清场检查产品的名称, 规格, 批号, 批量物料确认–编码, 接收或控制号–有效期，容器号关键的称重信息–称重，测量，稀释，计算，皮重信息各步骤执行人签名及日期重要步骤操作的关键信息，如：加入量、批号、性状等 批记录记录什么关键步骤双人复核使用的设备编号房间状态设备关键操作参数•温度，压力，时间，速度取样量生产过程中控结果QC or QA 检验结果废料量或废品量及超限原因 批记录记录什么在适当步骤计算产量／收率／物料平衡生产过程中涉及到的所有操作人员的名字与签名批产品制备过程中，任何偏差，问题或必要的解释 请问签名意味着什么？ 执行人签名意味着：当你签名或签署一份文件，你的签名意味着那些数据:正确地描述了所观察到的现象是可信的(由你观察到的)符合事件的本来面目 不存在任何其它影响观察结果的因素遵守公司的SOP遵守GMPs 复核人签名意味着：记录的数据完全样品鉴别号正确检验员作了检验数据可信，合理，完全在对数据进行平均、绘图、修正等处理时符合公司的政策关键的计算正确结果符合质量标准/规程–记录了偏差（与要求不相符）文件遵守GMPs 正确修改数据 文件记录 好的习惯和要求：使用兰色或黑色永久性墨水观察的同时在原文件上做记录–未记在及时贴或废纸上–不能提前写当成备忘录–不能过后写当成回忆录正确修改–杠掉（原记录仍可辨认）–填写新记录–签名及日期不丢弃–需要时可随时查阅 好的习惯和要求：无空格如不需填写，使用N/A或“/”掉不能裁掉或覆盖–不能使用涂改液或用刀片刮掉录制成文件，通过录制将你的签名输入到文件中填写之前，核实文件复印的质量可以辨别–记录产生人–产生日期 差的习惯：加贴说明便条撕毁随意涂改写在格子外非写错的人修改EMAILS 差的习惯—实验室：色谱图与检验室记录分开保存未进行适当确认没有检验日期没有检验员确认色谱图没有复核所包括的检验数据不完善(未包括所有试验结果),如:标准品/对照品批号和试验日期经常没有记录, 色谱图部分内容未使用而未注明任何原因等. 差的习惯—实验室：实验室的原始记录失控，如一些检验方法和试验数据被检验人员记录在“非正规”或“个人”的笔记本中，而未记录在实验室“正式”的记录中或与“正式”的记录不相符。复核和使用HPLC 色谱图未发现不精确或不稳定的数据。微生物检验，对培养基的制备、培养时间、温度等未进行详细记录。 差的习惯—批记录：记录内容不完善或不准确，如未包括干燥时间、放置和转移过程、加热／冷却时间和温度等所记录的内容与实际不符，假记录未及时记录生产过程，如在实际生产步骤实施之前进行记录或实施过后较长时间补填记录。 文件维护 文件变更：变更是必要的，但失控的变更却是危险的。受控的变更包括：质量标准程序文件实施方案批记录设备记录等 文件变更：变更控制确保文件升版的可追踪性谁提出变更为什么什么时候变更的背景是什么变更前是什么样的谁批准 文件变更：制定变更控制程序，应明确变更应经过相关部门批准－生产/质量/工程维修/物资/法规等部门当影响到产品的鉴别/质量/纯度/安全/有效时, 应获得官方批准制定变更控制程序，应明确变更号应在文件上记载现行文件提供给相关部门/车间，过时文件收回、销毁 Question & Answer问与答 Thank you！谢谢！Standard