质 量风险管理 (QRM) . 22. 开 篇之前 • 对于 RQM ，您是略知一二、被培训过但没 实操过，还是经常使用？ • 您的日常工作中接触 QRM 包括哪些方面？ • 您经常使用的 QRM 实操工具是什么？ • 在实践中，您有没有碰到什么困难，有什 么样的体会？ 目 录 • 法规部分 • 工具与技术 – FMEA 和 HACCP 的应用 – 等级划分及其它 • 应用 – 基于风险的决策 – 主动应用 风 险 • • 风险 危害的严重性和可能性的结合 Source: ISO Guide 51 质 量风险管理 在产品周期内，对药品（药物）的质量风 险，进行评估、控制、沟通和回顾的系统 过程。 Source: ICH Q9 对 产品 / 工艺的理解和风险管理 • 对产品 / 工艺 / 设备理解的不断深入 … – 识别风险 – 量化风险 – 消除 / 减少风险 – 监控风险 对产品／工艺的认知 后期研发 知 识曲线 商业化生产 早期研发 注 册 风险管理的收益 • 强调系统化、科学性和以数据为导向（减少 主观性） • 风险分级 - 划分优先次序，集中应对关键点 • 提升决策过程 – 识别出对患者的最大利益的是什么 • 提高内在质量的方式 • 文档化 - 促进沟通 理 念的变化 要求交流工艺数据 以帮助理解 法规的检查需要对工艺 的深刻理解，允许在设 计范围内的持续改进 注重法规的符合性，任何 变化需事先批准 法规 决策 “ QbD ”，控制工 艺参数控制产品质 量 法规部门和业界建 立更好的互信，进 行多学科的评估和 管理着重于关键要素的 控制，提倡质量的持续 改进 变化在质量体系框架内 进行控制，实时放行变 为可能 事后的行动，如抽样、检 验、工艺验证 系统的设计目的是控制变 化尽量降低业务风险，不 鼓励改进和创新 质量 系统 “设计空间”概 念，整合工艺知识 和法规评估 于对工艺的深刻理解和 风险管理，用设计保证 质量 险评估，偏重于遵守注册 方法 总体上 质量决策游离于科学和风 质量决策和注册方法基 备注 Q9 倡导的 我们头脑中固化的 千万牢记 …… 千万不要用风险管理的名义，让 糟糕的生产活动合理化！！ 医 药行业和风险管理 • 医药行业在风险管理方面已经落后于其他行业 医疗器械 : ISO 14971 食品 : HACCP ISO 22000 我们正在进行风险管理， 在开辟新货源时先要进行资质确认、生产验证等，这是为了避免货源变 更带来的风险； 在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺 变更产生的质量风险降到最低； 在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污 染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。 但是 …… – 执行力欠佳 – 与现有质量系统不能完美整合 ICH Q9 质量风险管理 • 独立于其他 ICH 质量指南 • 提供基础的或 方法性文件 • 对其他 ICH 质量文件的 支持 • 符合 现有的质量规范、要求、标准和指南 – 只是一种过程和工具， 不是 必需执行。 Q9 给我们带来了什么 ？ • ICH Q9 为我们提供了 : – QRM 关键原则 – 使用统一的学术语言和方法 – QRM 可用的备选方法 – 达到增值效果的潜在应用 内容 1. 介绍 2. 范围 3. 原则 4. 一般流程 5. 方法 6. 与工业运作及法规注册的有机结合 7. 术语 8. 参考文献 附件 I: RQM 方法和工具 附件 II: 潜在应用 流 程 • 三个步骤 – 风险评估 – 风险控制 – 风险回顾 • 不同的个案侧重点会不一样 • 稳健的流程是在合适的、尽可能详细基础上 整合所有的因素 质 量风险管理程序 质量风险管理程序 量风险管理程序 质 质量风险管理程序 风 险沟通 风 险管理工具 风险管理工具 险管理工具 风 风险管理工具 启 动质量风险管理程序 风 险评估 风 险确认 风 险分析 风 险评价 Evaluation 风 险控制 风 险降低 风 险接受 质 量风险管理程序的输出 / 结果 风 险回顾 风 险事件 不 可接受 R i s k M a n a g e m e n t t o o ls 风 险评估 – 识别和确认 • 系统地利用信息 • ” 什么会出错？ – 分析 • “ 出错 ” 的可能性 • 后果严重程度 • 可检测水平 – 风险评价 • 与所用标准的比对 • 确定可能性和严重程度 • 可以使用定性或定量工具 Risk Review unacceptable Risk Control Output / Results of the Risk Management Process Risk Analysis Risk Evaluation acceptable Initiate Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Communication Risk Communication Review Events Risk Reduction Risk Acceptance Risk Acceptance R is k M a n a g e m e n t t o o ls • 风险控制 – 做决定 – 评估的风险超过接受标准 – 采取什么行动可降低或消除风险 – 在收益、风险和资源之间的取得平衡 • 投入必须与风险水平相当。 Risk Review Risk Communication unacceptable acceptable Initiate Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation 风 险控制 Risk Control Risk Communication Output / Results of the Risk Management Process Risk Reduction Risk Acceptance Risk Acceptance Review Events R i s k M a n a g e m e n t t o o ls • 降低 • 减轻严重程度 • 降低发生可能性 • 增加可检测水平 • 无新风险引入 • 接受 • 有些风险是不可能完全消除的 • 决定接受余下的风险 • 因个案而异 Risk Review Risk Communication unacceptable Output / Results of the Risk Management Process Risk Reduction acceptable 风 险控制 Initiate Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation Risk Control Risk Communication Review Events Risk Acceptance Risk Acceptance R is k M a na g em e n t to ols 风 险沟通 Risk Review Risk Communication unacceptable Risk Control acceptable Initiate Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation Risk Communication Output / Results of the Review Events Risk Management Process • 决策者和其他人分享有关风险及其管理的信息 • 沟通无时不在 – 有些时候可以是正式的场合 – 可在内部的、或外部的如供应商、客户或药监部门 – 正式流程时需要文件记录 Risk Reduction Risk Acceptance Risk Acceptance R is k M a na g em e n t to ols 风 险回顾 Risk Review Risk Communication unacceptable Risk Control Risk Analysis Risk Evaluation acceptable Initiate Risk Management Process Risk Assessment Risk Identification Risk Communication Output / Results of the Review Events Risk Management Process • 风险回顾这一步骤就是为了 : – 增加知识和经验 – 用于计划内或计划外事件 – 周期性举行 – 重新审视的决定 • 风险管理 = 评估 + 控制 + 回顾 Risk Reduction Risk Acceptance Risk Acceptance 风 险管理 风险管理不是 : – 找借口不做事 – 做那些在药监检查中有可能被发现的事情 风险管理不是为违反法规条例寻找解脱的路径 风 险管理 风险管理是 : – 对生产工艺的认知（制造和业务） – 识别和确认风险是最重要的 – 将有限的金钱、时间、精力和人员集中风险值 高，并 有可能影响患者的重要事情上 风 险管理 • 风险管理执行要拿捏好尺度 • 不给力的风险管理，不能对药监部门留下印象 – 他们认为我们不知道什么是最重要的 – 如果任何事都是重要的，则没有事情是最重要的。 • 最终会上升到诚信的高度 • 从这个问题开始着手： “ 对患者有什么影响？ ” 记 住 。。。 风险管理的 实施 ，依赖于 执行人的经验和知识。 原 则 两个基本原则： 1. 风险评价最终回归到是否保护患者 2. 投入程度要和风险水平相当，高风险高投入 风 险管理工具 风险管理工具 险管理工具 风 风险管理工具 基 本 的 风 险 管 理 促 进 方 法 （ 流 程 图 、 检 查 表 、 过 程 映射 、 因果图 、 鱼骨图 ） 故 障模式与影响分析 (FMEA) 故 障模式 、 影响及严重性分析 (FMECA) 故 障树分析 (FTA) 危 害分析及关键控制点 (HACCP) 危 害可操作性分析 (HAZOP) 初 步危害分析 (PHA) 风 险分级和过滤 其 他统计支持工具 风险管理工具 责 任 • 不简化其他 QA 任务 • 必须各部门共同参与 • 邀请任何可做出贡献的人员参与 附件 １ : 给落实质量风险管理带来了机遇 QRM 是以下质量行为的一分子 : • 整合的质量管理体系 – 文档 – 培训和教育 – 质量缺陷 – 审计 / 检查 – 周期性回 顾 – 变 更管理与控制 • 法规要求 – 检查行动 – 评估行动 法 规监管部门 制 药行业 法 规监管部门 附 件 １ : 给落实质量风险管理带来了机遇 •QRM 还是以下活动的组成部分 : – 研发 – 厂房、设备和设施 – 物料管理 – 生产 – 实验室控制和稳定性实验 – 包装和贴签 – 持续改进 所有 GMP 行为链 制 药行业 Q9 的应用 制药公司可 选择 是否使用 正式的 质量风险管理 – 如果使用，可以使药监部门能够接受一种更灵活的方法 来监管工厂的运营。 在实施 QRM 的开始，可以使用 非正式 的方式来管 理风险是 可以接受的 。 随着时间的推移， QRM 很极有可能成为 最好的实 践 活动 Q9 的应用 明显的风险管理 知识差距 – 在行业和法规部门都存在 – ICH EWG 计划指定培训指南 行业和法规部门需要启动： – 质量风险管理的广义的教育活动 – 培训一些可以便于风险管理执行的实操专家 小 结 质量风险管理提供一个有用的流程，使 行业和药监部门 都关注对 患者 重要的事情 将质量风险管理整合到现有系统和法规流程中是需要时 日的 法规条例在原则上是给予支持的（附件 20 ） 此外： • 我们是否应用的更广泛？ • 例如 … – 经济风险 ? – 法规风险 ? – 公司形象风险 ? 在 实施中会 担心些什么 ？ • 成为 “ 下一个大事情 ” • 成为一个额外的负担，而不是一个关注宝贵 资源的方式 。 • 升级为 ” 想象出来的悲观主义 “ – 来自行业 – 来自药监部门 Q9 中常用的两个工具和技术 ： FMEA 和 HACCP 风险评估技术 • 介绍 • 风险评估方法 – 故障模式与效应分析（ FMEA ） – 关键控制点危害分析（ HACCP ） • 基 本 信息 H L L H H L 介 绍 风险 • 没有所谓的无风险活动 • 制造业，特别是无菌产品制造，都是具有 高风险 的 所以 ... • 有必要实施 QRM • 如果可能， 消除风险 启 动 QRM 之际要先了解的 .. 背 景资料 ... 了 解产品特性和质量要求 • 关键质量属性 • 管理途径 • 适用病人 • 一般特性 – 固体 ，液体，软膏等 – 单次或多剂量 – 是否加防腐剂 • 包装规格 启 动 QRM 之际要先了解的 .. 背 景资料 ... 程序 • 流程图 确定关键工艺参数 ... • ... 或 关键控制点 • 所有步骤 • 原材料和组分 制 药工艺过程中存在的风险 存在着许多不同类型的风险 • 对 病 人 • 对业务 • 对 操作 人员 • 公司在监管部门中的 声誉 FMEA 中的风险量化 • 根据 S 、 O 、 D 指定分数 (1-10) – 严重性 高 = 分数 高 – 可能性 高 = 分数 高 ， – 容易 检测 = 分数 低 RPN = S x O x D 严 重性 • 可有下列判定： – 对患者的 伤害 – 受影响的 批次 的 数 量 – 法规 后 果 – 去 除风险的 后 续 流 程的能力 频 率 • 偏差很容易发生，很难发生或在两者之 间，哪种情况可能最大？ 检 测 • 如果偏差发生，是否有系统可检测到偏 差，然后可以采取行动，或偏差发生但不 可知？ 举 例 • 观察到的偏差 – 无菌工艺中，保护小瓶分装机的 A 级层流柜中的风速过低 • 故障模式 – 受污染的 B 级空气的进入，导致小瓶污染 • 严重性 – 患者伤害 – 批次受影响 • 发生概率 – 依赖于风速 • 容易检测 – 无菌实验 H H ＝》９ L-M ＝》４ 非常低 ＝》９ RPN = 9 x 4 x 9 = 324 对 于 FMEA ： • RPN > 125 (5x5x5) = 显著风险 • 要求 … – 彻底调 查 – 有效行动 调 查 • 范围确定 – 有风险的 批次数 量 • 回顾相关的数据 – 环境 监控 数据 – 无 菌 实验 数据 • 法规责任 – 我们 是否在 偏 差发生时采取 特 别行动？ 行 动 • 彻底调查后将会做出合理的结论或行动： – 接受 / 拒绝 – 纠 正和 预防措 施 运 用专业风险评估技术的优越性 • 集中优势资源到最需要的地方（好钢用到 刀刃上） • 提供一种决策的 架构 • 提供方法学上的连续性 • 提供一个 文档化的 决策制定过程和最终决 定的原因。 • 建立 信心 … – 工艺 – 人员 – 药监部门 FMEA 重点关注最脆弱的环节 .. 优先采取行动 – 首先是对最大 RPNs 的环节 – 之后是较小 RPNs 的 环节 - 如果对于所有环节 • 降低失效的概率 – 工艺优化 – 有针对性的 IPC 风 险优先数 (RPN) 风 险严重程度 (H,M,L)* (*H,M,L = High, Medium, Low) 发生的可能性 (H,M,L) 检 测到的难度 (H,M,L) 风 险 = S x O x D L L H H H L 风 险评估量化表 通 过定义级别确保评估一致性 H H L L L H High – 3 对 病人生命造成威胁 Medium – 2 Low – 1 High – 3 Medium – 2 Low – 1 Low - 3 Medium – 2 High– 1 对病人产生不良影响 对病人无影响 6 个月内发生一次 一年发生一次 一年发生少于一次 不 能被公司系统检测到 只有一种检测机制 多种检测机制 让我们来看看两个实际的例子 ... 风 险评估 － 仓库 风 险认定 １ FIFO 未按先进先出原则 Severity Proba- bility Risk Class Risk Priority Detec- tion Additional Controls 无 ２ 手工更改位置导致错误 读 码器 • 假设：包装类似的产品发货错误可能会对患者造成伤害 High – 3 Medium – 2 对 病人生命造成威胁 对病人产生不良影响 Low – 1 对病人无影响 High – 3 Medium – 2 Low – 1 Low - 3 Medium – 2 High– 1 6 个月内发生一次 一年发生一次 一年发生不到一次 未 被公司系统检测到 只有一种检测机制 多种检测机制 HACCP 关键控制点危害分析 • 源于 FMEA • 由食品微生物学专家开发 • 应用于药品生产 – 强调减少对最终产品测试 – ... 强调增加 ... • 工艺设计 • 工艺控制 • 旨在消除风险 HACCP – 关键步骤 • 产品 和 过程 的定义 • 确定潜在的 危害 及控制措施 • 确定 关键控制点（ CCP ） • 设置每个 CCP 关键限值 • 建立针对每个 CCP 的 监测系统 • 提出 纠正计划 , 重新建立有效控制 • 建立 确认程序 以显示其符合规范 产 品 与之相关的 ... • 原材料／组分 • 配方 • 剂型 • 包装 • 贮存条件 • 适用患者人群（健康？） 工 艺 与之相关的 ... • 工艺步骤 • 设备 • 主要公用设施 • 环境 • 中间体和／物料的保持／待处理时间 / 条件 • 清洗程序 • X －污染风险 潜 在危害 显而易见的 • • • • 原料 设备 人员 环境 潜 在危害 容易被忽视的 • 管理系统 – 生产计划－－赶工 – 频繁地更换产品 • 产品／工艺 情况 – pH – 温度 危 害分析 • 发生概率 • 危害的严重性 • 可能受到危害的数量（批大小） • 赋型剂是否易老化 / 脆弱 • 潜在污染物的存活与繁殖 • 生产中产生内毒素的潜在可能性 • 实际的生产条件有利于微生物的增殖 / 内毒 素产生 潜 在的控制措施 • 是不是存在？ 有什么可以用来减少或消除风险？ • 工艺或产品能否进行重新设计，以减少风 险？ 临 界值 必须在两者之间加以区分 ... • 可接受的 • 不可接受的 根据危害程度的不同，临界值可能为 ... • 接受／拒绝限 • 行动限 • 警戒限 监 控系统 必须是 ... • 能检测出失控情况 • 及时提供信息 • 允许适当的纠正措施 需考虑 ... • 样本大小 – 分析敏感性 • 频率 – 基于临界点 纠 正措施 必须确认 ... • • • • 采取什么措施 何时采取措施 由谁 来实施 怎样确认措施的有效性 证 明符合性的确认程序 • 趋势分析 • 偏差回顾 • 定期审核 小 结 • 生产工艺的有效控制取决于 … – 风险的鉴别与确认 – 风险的最小化 • 风险管理的两个有效方法 … – FMEA – HACCP • 一个有效的风险管理程序的维护取决于 … – 定期审计 – 良好的变更控制 工 具和技术之 ： 风险分级及其它 风 险分级 （ 包括 FDA 的基于风险的检查模式 ） 内 容 • 何为风险分级 • 实施风险分级 • 实用性 • 用于检查的风险分级过程 何 为风险分级 ？ • • 是一种比较和区风险次序的方法 四个阶段 1. 2. 3. 4. 危害鉴别 风险评估 风险排序 结果记录 基于 • … 对患者的影响 • … 对产品质量的风险（ GxP 方面） • … 或基于其它任何你确定的方面 • … 来自于许多不同的危害的风险 何 为风险分级 ? 实 施风险分级 • 鉴别所考虑到的风险因素 • 对每一风险因素定义级别 • 评估风险 • 确定对患者的优先性（ pareto 分析） • 必要时进行合理性检查和调整 • 记录结果 风 险分级过程 定义风险问题 确定和列出所有风险因素（变量） 对于多系统，对风险因素进行合理分类 评估风险的每一项目 分级项目（风险） 目标符合？ 是 结束 否，重新评估 排序已分级的项目 加 权标准 • 某些标准可能比其它标准更重要 • 对一些风险因素给予度量以反应这一方面 Weighting 5 3 4 1 Factor 1 2 3 4 排 序和评估 • 分级风险（ pareto 分析法） • 检查分级是否正确 • 如 “ 是 ” ，记录为对其分级满意 • 如 “ 否 ” ，审核并调整 记 录 • 记录结果 • 创建报告 • 提供行动的合理性 • 根据分级行动 – 分级可能是以组为单位 – . 第一，第二，第三优先性 实 用性 • 尽可能使过程简单 – 确实需要加入权重到分级？ • 确保每个人都有发言权 – 注意重要个人的意见 – 如必要，设置一个 “ 参考 ” • 保持现实感 • 不断回顾总结 实 际应用 • 美国 FDA 对于 GMP 检查的基于风险的方法 • GMP 检查优先性 • 基于风险分级 FDA • • 3 /OTC • • • • • • • GMP (1) 危害鉴别 • 对损害或危险的来源进行可能性鉴别－但 独立于危险导致损害的概率或可能性 • 随后进行处理和分类 High (2) 风险评估 • High High High High High High (3) 风险排序 • 基于风险评估 ... • 需考虑现实的资源限制 • 排序－确保最严重风险在前，并 / 或 能优先获 得可得到的资源 FDA 的做法 • 来自各方面的 FDA 专家通过脑风暴鉴别潜 在的风险因素 • 通常的问题：根据你的经验，在预测对产 品质量的不利影响时，什么才是重要的首 要因素 FDA 的做法 • 70 个潜在的风险因素被鉴别和列出 • 对目录以分类或从上而下的框架形式进行分 析 – 产品（如剂型） – 厂房设施（如合规历史） – 工艺（运行模式） 产 品 厂 房设施 工 艺 C D1 C D2 C P1 C P2 C F1 C F2 组 织概念 工 厂潜在风险 顶 层组件 风险因素分类 风 险因素 风 险因素分级 • 对每一潜在风险因素进行度量或分级 • 植根于经验证据，或 • 基于对专家判断系统化、透明的的收集和 分析 所 有因素的结合 • 对每一单元 / 亚单元进行度量 – 源自经验 – 根据需要进行专家判断 • 将权重和因素结合的公式 • 结果：根据每家工厂潜在的风险，逐一打分。 – 得分越高，风险越大 有 效的执行 每一个风险因素的权衡和最终得分信息以及与 之相关的特别信息是相对保密的 …… .FDA 不 会公布或透露关于工厂得分或分级的细节。 风 险因素的结果 • 在以下情况下，工厂将被降低检查的频率： – 近期已被检查且只有少量或没有 GMP 不符合，较少的产量（厂房权重 部分） – 生产非无菌药， OTC 药，和 / 或其它与高频率召回、严重缺陷无关联的 药品（产品权重） – 产品生产被判定为相对简单的、生产中质量连续受控的，不易受污染 （工艺权重） 好 消息 1. 有效的质量体系 2. 较好的工艺理解 3. 风险减除技术的成功应用 ... 这些可能导致较好的检查历史和较少的召 回， 因此也造成较低的工厂潜在风险 实 施 • 模型应用于所有 FDA 检查数据库中活动的工厂 • 对每一区均创建一目录，带有工厂潜在风险评分和分 级的依据 • 模型旨在在 CDER 的日常 GMP 检查程序下，用于选择 大约一半的被检工厂 故 障树分析 (FTA) 故 障树分析 • 假设或实际的产品或工艺存在 功能性故障 • 一般先鉴别、然后预防、找出故障或问题的 根 本原因 • 评 估 整个 系 统 （或 亚 系 统 ）故障 • 通 过鉴别 因果 关 系 链 将多 种 原因 结 合起来。 怎 样实 施 FTA • 结 果以 错误 模式 的形式，以 图 画的形式表 现 出来 • 分析 树 的 每 一 层 次，用 逻辑 符号（和、或。。。）表示 错误 模式的 结 合 或 和 故 障 树分析 基本符号：基本流程 • 框中的 错误 表示是 导 致 发 生故障的 结 果 故 障 • 将前面的 错误 和后来可能 导 致故障的 错误连 接 起来 • 将两个或更多的同 时发 生的、 导 致先前 错误 的 错误连 接起来 故 障 树分析 基本符号 : 总 点 & 连 接点 • 基本 错误 BASIC FAULT ( 零件故障、 软 件故障、人 为错误 等 ) • 如需要， 错误 需要更多 时间 或信息 进 一 步 分析 • 事件 传 出（果）或 传 入 （因） 故 障 树分析 其它符号 • m • • 唯一的 OR 门 ： 仅 只有一个 输 入 错误发 生 时 ， 错误发 生 优 先 AND 门 ：如果所有 输 入以一定的 顺 序 发 生， 则错误发 生 选择 OR 门 ： 如果 m 或多个 n 的输入故障发生 时 , 则错误发生 故 障 树分析 故 障 树分析 实验室故障调查 配方 工 艺 瓶盖 包装 上盖太 紧 供 应环节 结块 老化 稳 定性 and 生 产 or 瓶子 不匹配 or 改 变 扭 距 、 定期校准 故 障 树分析 药瓶打不开 药瓶难以打开 or 故 障 树分析 潜在适用领域 • 鉴别故障根本原因的路径 • 调查投诉或偏差以完全了解其根本原因 • 确保预期的改进可以完全解决问题或不会导致 其它问题 • 评估多因素怎样影响特定的问题 危 险 可操作性分析 (HAZOP) 危 险可操作性分析 (HAZOP) • 系统化的技术：假设风险事件是由来源于设计 或操作意图的偏差所导致 • 使用 团队 方法提供广泛的 专业 知 识 • 用于 鉴别 来源于正常使用、运行的潜在偏差 怎 样实施 HAZOP • 集中的 团队讨论 ， 应 用 “ 偏差 ” 于特定工 艺 “ 节 点 ” – 由工 艺 流程 图鉴别 工 艺节 点 • 与工 艺节 点相 关 的工 艺 参数 应 用一些 “ 导 向 词 ” 来 创 建偏差 – 如：否、更多、更少、此外，没有等 • 通 过脑风 暴 鉴别 所 创 建偏差的起因 HAZOP 应 用 举 例 ： • API 生 产 工 艺节 点 – 干燥 • 设计 / 操作参数 – 温度 • 可能的偏差 导 向 词 – 高，低 导 向词 锁 增加 蒸汽加 热 控制 检查 至 月度 预 防性 维护计 划 中 温互 锁 搅 拌器排气 投 料 ： 物料 1 达 到 降 在 搅 拌器内多 种 高 每 季度 检查 互 解 温度 剧 烈反 应 同 时产 生 有毒气体 人 员 暴露 / 伤 害 设备 损 坏 蒸 汽加 热 控 制出 现 故障 高 干燥器内温度 过 高 建 议 安全装置 结 果 原因 偏差 HAZOP • 通 过每 一偏差 讨论 的原因 检查 工 艺 – 识别 后序可能 导 致的 结 果 – 评 估 风险 和安全措施 – 如需要， 给 予建 议 HAZOP 中常用的 导 向 词 注 释 功能的任何 组 成都不起作用 适用于流向、温度、加 热过 程或反 应 功能的量 变 预 期功能及操作活 动 可以 满 足，只是有 时 有 状况出 现 适用于功能向反方向 进 行，如逆流或反向化 学反 应 ，有 时针对 物料解毒 剂 起毒性作用，右 旋成左旋异构体 . 预 期功能没有 发 生，而完全不同的状况出 现 解 释 功能完全 丢 失 定量增加 or 定量减少 定性增加 or 定性减少 反向作用 总 体 变 化 导 向 词 无、没 增加 减少 同 样 地，也 部分 反向 其他 HAZOP 的 应 用 领 域 • • • • 生产工艺 厂房和设备 评估工艺安全性危险 做 为 HACCP 的起点 应 用 HAZOP 的 优势 和局限 • 技术优势 – 让决策者更容易做出 – 使整个工厂分析可达成一致 – 在工艺步骤的导向下进行（导向词） • 技术局限 – 应用于特定情况和工艺 – 非设计用于可定量的风险评估 初 步危害分析 (PHA) PHA • 在 项 目早期 实 施 • 用于 项 目和工 艺 的 规 范制定， 检测 ， 实 施、 维护 和管理 初 步风险分析 (PHA) 的实施 • 完成危害表 – 列出已知潜在危害 • 文献 • 以前的 项 目 • 偏差 • 投 诉 – 鉴别 潜在原因 – 鉴别 影响和水平 – 鉴别 潜在控制 表 格举例 初 步风险分析 (PHA) 的应用领域 • 产品，工艺和厂房设计 • 在早期发展阶段：当对于设计细节或操作 过程只有很少的信息 – 信息往往只是前期的一些工作，需进一步研 究 小 结 • 故障树分析 – 由工程师开发而来 – 复杂 • 能鉴别原因的相互作用 • 危 险 可操作性分析 (HAZOP) – 用于安全 风险 管理 – 经 常作 为 HACCP 的起点 • 初步危险分析 (PHA) – 对于项目的开始进行初步的评估 Q9 的应用 －－ 基于风险的决策 基 于风险的决策 • 决定与决策是如何做出来的？！ • ‘ 好的决策者 ’ 指南： 首先要明白情况 以数据导向 把握大的局面 “ 认可 ” 由于个人认知水平有限而导致的不确定性 寻求他人的支持和帮助 ＝》 评估风险 管理风险 • 掌握基本的信息 常 见错误 • 在未真正弄明白问题前进行风险评估，仓 促做出决策 • 仅凭假设和情绪做出决定，而不是根据数 据 • 没有经过咨询和讨论，单独地做出决策 • 过度分析而致瘫痪：由于试图完全地明白 问题 • 避免 “ 灰色地带 ” 更 多 … • • • • 急躁 惊慌！ 逞 “ 男子气 ” 而做出决定 未能充分考虑后果 … 娴 熟的决策 ： 指南 • • • • • • 明白 “ 问题 ” 始终基于 “ 数据驱动 ” 尽可能长时间地着眼于大的局面 知道自身的不确定性水平 广泛征询意见：提出正确的问题 对确认了的风险进行评估和管理 理 解 “ 问题 ” 之所在 获得 ‘ 确切 ' 的数据和信息 • • • • • 何人 何事 为何 怎样 何时 但要避免陷于没完没了的分析 始 终基于 “ 数据驱动 ” • 基于事实做决定，而不是通过假设 • 数据必须 – 准确 – 可靠 – 客观、没有偏见 – 良好的表达 关 键问题 : 您是否很容易获得 高质量的数据？ 无 菌产品的一些特点 • 微生物数据是非常不可靠的。相信你看到的情形而不是 数据！ • 微生物检验数据仅仅提供给你历史情况，而不是最新的 信息。需要考虑拖延可能产生的影响 • 根本原因可能已存在多时 • 大多数污染事件有多种原因，而不仅是一个！ • 适用于细菌和病毒 最 后 … 微生物并不依从什么法规条 例 … 不要假定任何事情 着 眼于大局 避免被早期的表面情形误导 • 5Ws 原则和确定如何处理 • 问题的方方面面 – 单个或多个批次？ – 单个或多个车间？ – 单个或多个市场？ – 对病人的直接风险？ – 监管或 “ 合规 ” 的风险？ – 对供应链的风险？ 剥 洋葱的方式 • 目的 – 鼓励调查组长一层层揭示出问题 避免过早地陷入过多的细节 根 本原因 一 个非常关键的问题 … 什么事情在什么时间发生了改变 ? • 厂房和设备 • 程序 • 人员 • 原料和组分 • 供应商和其他 ‘ 第三 ’ 方 你是否可以依靠你的变更控制系统，提供这些信 息？？？ 建 立你的 “ 不确定性 ” 的水平 • 接受你将永远无法 “ 完全 ” 理解问题这个事实 • 总是会有一些不确定性 • 越小的不确定性水平意味着的越好的决定 • 调查必须减少不确定性而达到一个 ' 可接受 的 ' 水平 提 出关键的问题 • “ 我知道什么 ” ？ （确实的数据，不争的事 实） • 什么 我可以放心地假设？根据经验，直觉以 及 ’ 软 ‘ 数据 ” • 什么是 “ 我不知道的 ” ？ 一 个简单的事实 … 在高度不确定性存在的情况 下不可能做出正确的决定！ 提 出合适的问题 … 积极倾听 应该问 • 开放性的问题 : 收集信息 ＝》探针式的 : 把重点放在具体问题 • 关闭性的问题（是或否）：取得一致 • 总结 : 要确认已明白 • 如果是假设性的 : 生成有建设性的想法 提问技巧 • 询问正确的人 • 询问广泛的人员 – 操作员和专业人员 – 通才 • 集思广益，探究不同的意见 ... 不要忽视 • 保持开放的心态 • 注意倾听 做 一个 ” 专注的 “ 倾听者 • 据了解，只有 7 ％的交流是基于要谈的事实 • 只有 7 ％的信息在口头词句中体现 – 另有 35 ％的信息体现在语音语调上 – 剩下 58 ％的信息是包含在身体语言及整体的生理学表现 中 好 的听众控制着 交谈的局 面 记 住 … 评 估风险 什么是风险？ 风险是产生损害的概率及损害的严重性 风险确认？ ‘ 什么地方出差错了 ' ？ 风 险分析 • 什么是可能对病人及公司业务产生（严重 性）伤害的结果？ • 什么是事件发生的可能性？ • 什么是发现到的可能性？ 需 考虑的要点 : 无菌产品 需要始终考虑在内的影响因素有 : • 无菌 • 去热原 • 微粒控制 • 毒性和耐受性 • 效价 • 稳定性 • 容器的密闭性 风险评估 • 风险和标准的比较 • 分生的概率与严重程度 • 可以是量上或是质上的影响 风 险控制 • 风险可否接受 • 可以做什么？ – 减少风险？ – 消除风险？ • 必须相匹配！ – 风险 – 利益 – 资源 减 少风险 • 缓解严重程度 • 减少发生概率 • 增加可发现的机率（注意 ! ） .. 然后风险降至 可接受的水平 最 后 ... 永远保持系统 化 • 考虑到 所有 ‘ 可能导致风险的各个环节 ' 获得高质量的数据 • 分析和理解 • 咨询相关人员 • 问题陈述 • 调查和风险评估 • 做出 决定！ 最 后 ... 永远保持系统 化 • 考虑到 所有 ‘ 可能导致风险的各个环节 ' 获得高质量的数据 • 分析和理解 • 咨询相关人员 • 问题陈述 • 调查和风险评估 • 做出 决定！ 风 险管理的主动运用 目 的 • • • • • • 为什么要费心去做 ? ( 想一想支持和反对的理由 ) ICH Ｑ 9 涉及 到哪 些 内容 : 为什么需要它？ 实 际 应 用 ：行业 内 是如何实 施 的？ 优 点 和 缺点 执 行 : 重 要步 骤 下 一步工作和 重 要信息 • • • • 识别 评估 控制 回顾 什 么是风险管理 ？ 风 险管理是对风险的 的 一个系统过程 ， 是为了在整个药品生命周期中 保证产品质量 • • • • • • 政治和社会经济 药监部门的要求 开拓全球市场 复杂的供应链 成本削减 劳动力战争 何 苦麻烦来着 ? 旧的思维和工作方式不能对抗未来 (FDA) 的挑战 风 险管理的优点 • 系统的、科学的并且是数据为导向的过程 – 减少了主观影响 • 风险等级－便于优先化处理 • 促进决策的制定 确定什么能给病人带来最大利益 • 促进团队交流 风 险管理 • 前瞻式地运用 ( 以预防为目的 ) • 反应式地运用 ( 用来解决问题 ) • • • • • 不是一 直都 有在做 吗 ？ 费时 又 复杂 ? 太危 险，可能导致 ” 失 去 “ 控制 为 ” 不良行为 “ 找 理由 可能 遭到药监部门 的 批 评 ? 何 苦麻烦来着 ? 怀疑论者认为 … 何 苦麻烦来着 ? • 制药行业在历史上 – 使用质量风险评估 • 在消防和危机处理上应用过 – 没有 管理 风险 • 我们已经落后于其他行业 – 医疗器械 – 食品生产 • 药监要求驱动 风 险管理和 帕累托法则 （ 80/20 ） 帮助你关注 真正 重要的 基 于风险的方法 • 质量风险管理不是为了 : – 隐藏 风险 – 为 产品 和 / 或工艺的 低劣 质量 辩护 – 为 企 业不 符合法规 要 求找借 口 为 什么需要 ICH Q9? • QRM 确保企业和监管机构对风险管理有共 同的理解 – 帮助到 达 “ 期 望状态 ” – 促 进 沟通 ， 增加透 明 度 – 从 “ 消防 员 ” 到 风险管理的 转 变 质 量风险管理程序 质量风险管理程序 量风险管理程序 质 质量风险管理程序 风 险沟通 风 险管理工具 风险管理工具 险管理工具 风 风险管理工具 启 动质量风险管理程序 风 险评估 风 险确认 风 险分析 风 险评价 Evaluation 风 险控制 风 险降低 风 险接受 质 量风险管理程序的输出 / 结果 风 险回顾 风 险事件 不 可接受 风 险管理 对 风险的态度 Dodo 渡渡鸟 Lemming 旅鼠 已灭绝 Owl 猫头鹰 Ostrich 鸵鸟 探 索的 良 好的 差 厌 恶的 对 风险的态度 对 风险的各种态度 Lemming 旅鼠 : 盲目跟 随既 定的行动， 忽视 潜 在风险 Dodo 渡渡鸟 : 拒绝成 长 创新 的机会， 忽视 风 险 Ostrich 鸵鸟 : Owl 猫头鹰 : 将 风险 当 作 无 所作为的 借 口， 加重 复杂化和 官僚 作风， 扼杀 创 新 积极 地 找 出 风险 （机 会 ） ， 巧妙 的 衡 量处理方 法 和管理风险 • • • • • 变更控 制 验 证 供 应 商审 计 文 件 系统 的 合 理性 批记录 ： 内容 和发放程 序 实 际应用 : 行业中是怎么做的 ? 风 险管理用于 变 更控制 / 变更管理 Situation 现状 : • 需 求过多 • 不能 判 定 各 个 变更 的 优先次序 • 对 常 规 变更耗时 8 － 10 周时间 • 变更控 制 系统 的不 合 规现 象 • 60% 的 变更执 行不 成功 • 花费巨大 而没有 效 用 变 更控制 : 风险管理方法 采取的行动 : • 定制的 、 基于风险的 影响 评 价表帮助 决策 的制定 • 用风险管理决定 优先次序 , 基于 : – 成 本： 收益 – 对商业的风险 结 果 ( 参考大型制药公司 ) • 40 ％ 的 变更请 求 被拒绝 （不能带来 价值 ) • 有可用 资源成功 实 施变更 • 变更请 求在 几 小 时被批准 ，而不 需 要 几 个 星 期 • 被批准 的 变更中 65 ％ 得到 成功执 行 • 被欧盟 和 美国 注 册部门 “ 接受 ” 验证 : 风险管理的方法 现状 : • (IQ, OQ, PQ) 验 证 的 黄金标准 方法 – 花 费大 – 效率低 – 不可靠！ 验 证 : 风险管理的方法 • 基于 “ 需要 ” 和 “ 风险 ” 的验证 – 严重 性 – 可能性 – 可 测 性 • 在确认和再验证 – 变更控制和 维护 – 趋 势和性能 风 险管理的方法被注册部门 “ 接受 ” 结 果 : • 验 证成本降低 11 ％ • 再 确 认 的 成本降低 21 ％ • 风险管理方法受质 疑 但 被 注 册部门 接受 SOP 系统的合理化 现状 : • 2,700 SOPs ( 每 年 增加 约 5 － 7 ％ ) • 普遍 的不 合 规 • 花费大效 率 低 SOPs: 风险管理的方法 • 审 查 所 有的 SOP – GMP 的要 求 ? – 风险 ” 评估 “ • 基于 “ 风险 ” 确 认 SOP – 批记录 – 工作 指 导 结 果 : • • • • 18 个月内 SOP 的数量降低了 15 ％ SOP 筛选在位（ “ 基于风险 ” 的指导） 在头 12 个月新 SOP 的数量减少了 11 ％ 引进工作指导的使用（更易于管理） 风险管理方法受质疑但被注册部门接受 批 记录和产品放行 现状 : • • • • 页 的 批记录 复杂 ，完 成填写费时间 需 要重 写 和 “ 改 正 ” 审核 和产品放行过程 冗 长 BMR: 风险管理的方法 • 基于严重性 、 可行性和可测性 审核 和 合 理 化 BMR 的 内容 • 批记录 的重 新 设计 – 从 180 页 减少到 25 页 – 不 再因 为出 错 而重 写 – 批记录审核时间缩短 • 风险管理方法受质疑但被注册部门接受 质 量风险管理 : 实施 • 必 需恰 当地进行风险管理 • 差 的风险管理不能 打 动药检 部门 • 最 多他们会 认 为我们不知道什么是重要的 – 如果不知道什么是不重要的，又如何知 道什么是重要的呢 ? – 如果所有事都是重大的，则没有事是重 大的 • 最终 ，这个是 关 于 诚 信的问题 实 施 : 重要法则之一 • 在操作层面上 • 在每一个工厂 • 在每一个 部门 确 保掌握产品 、 工艺和流程的 专业 知识 全 公司范围内的专业知识 缺乏 “ 具深度 ” 的专业知识，风险管理 将会给病人和企业带来危险 实 施 : 重要法则之二 • 提供 教育 和 培训 – 对于 ICHQ9 – 对于风险管理工具和技巧 • 从 高 层 管理开始 • 向 其他 领域学习 ，如 HSE 确 保企业了解 ICH9 和它所带来的机遇 • • • • 理解风险总是存在 理解现行的质量风险管理方法 从 Q9 的角度看待现在的方法 确认改进的机会 一个更有组织的方法能带来什么样的 增值 • 在企业内认可和支持新方法的 “ 倡导者 ” 实 施 : 重要法则之三 鼓 励开放的风险意识文化 实 施 : 重要法则之四 • 关注结果，而不是工具 • 不要白费力气做重复工作 • 向其他领域学习（ HSE 等） 让 风险管理一切从简 实 施 : 重要法则之五 • 不要设立单独的风险部门 • 质量风险管理和现有的质量管理体系不是 分离的 • 协调实施和资源配置 • 确立优先项目 – 从 现在 开始边 做 边学 把 质量风险管理整合到现有的质量管理体系中 实 施 : 重要法则之六 对 新的思维方式持开放态度 结 论 • 在 专家 工作组工作 开始 18 个 月内 ICH Q9 就走 到 流 程的 第四 步 – 表明 企 业和 药检部门 对质量风险管理的 承诺 • 专家 工作组的 成功 在于在现有的工作上 建 立 风险管理 – 我们 “ 光荣 地 向 别人 偷用资 源 ” 结 论 • ICH Q9 应能为企业和药监 部门间建立更 有 效 的对 话 • 质量风险管理 需 要 整合 到现有的质量管理 体系里 • 有 效 的 教育 和 培训 对 Q9 的 执 行 至关 重要 • 谢谢 • 问 与答