原料药GMP实施指南 目录 目录 1. 前言 .............................................................................................................................................. 1 目的 .................................................................................................................................... 1 适用性 ................................................................................................................................ 1 范围和结构 ........................................................................................................................ 3 2. 质量管理 ...................................................................................................................................... 6 总则 .................................................................................................................................... 6 质量部门的职责 ................................................................................................................ 8 生产部门的职责 .............................................................................................................. 11 自检（内审） .................................................................................................................. 12 产品质量回顾 .................................................................................................................. 14 质量风险管理 .................................................................................................................. 24 3. 人员 ............................................................................................................................................ 32 人员资质 .......................................................................................................................... 32 员工培训 ........................................................................................................................ 35 人员卫生 .......................................................................................................................... 42 顾问 .................................................................................................................................. 44 4. 厂房与设施 ................................................................................................................................ 46 设计与建造 ...................................................................................................................... 49 公用设施 ........................................................................................................................... 68 水...................................................................................................................................... 72 特殊隔离要求 .................................................................................................................. 74 照明 .................................................................................................................................. 79 排污和垃圾 ...................................................................................................................... 79 清洁和保养 ...................................................................................................................... 80 5. 设备 ............................................................................................................................................ 83 设计和建造 ...................................................................................................................... 83 设备维护保养和清洁 ...................................................................................................... 97 校准 ................................................................................................................................ 112 计算机化系统 ................................................................................................................ 119 6. 文件与记录 .............................................................................................................................. 127 文件系统和质量标准 .................................................................................................... 127 设备使用日志 .............................................................................................................. 133 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 .................................................. 134 生产工艺规程 ................................................................................................................ 135 批生产记录及批包装记录 .......................................................................................... 137 实验室控制记录 .......................................................................................................... 140 批生产记录审核 ............................................................................................................ 143 7. 物料管理 .................................................................................................................................. 145 一般原则 ...................................................................................................................... 145 接收和待验 .................................................................................................................... 154 进厂物料的取样与检验 .............................................................................................. 157 储存 ................................................................................................................................ 161 复验 ................................................................................................................................ 170 8. 生产和过程控制 ...................................................................................................................... 173 生产操作 ........................................................................................................................ 173 时限 .............................................................................................................................. 181 工序取样和控制 ............................................................................................................ 182 i
目录 原料药GMP实施指南 中间体或原料药的混合批次 ........................................................................................ 185 污染控制 ........................................................................................................................ 187 9. 原料药和中间体的包装和贴签 .............................................................................................. 192 总则 ................................................................................................................................ 192 包装材料 ........................................................................................................................ 194 标签发放与控制 ............................................................................................................ 195 包装与贴签操作 ............................................................................................................ 197 10. 储存和分发 ............................................................................................................................ 199 储存程序 ...................................................................................................................... 199 分发程序 ...................................................................................................................... 203 11. 实验室控制 ............................................................................................................................ 206 控制通则 .................................................................................................................... 207 取样.............................................................................................................................. 212 质量标准 .................................................................................................................... 215 中间体和原料药的测试 .............................................................................................. 224 分析方法验证 .............................................................................................................. 229 检验报告及批产品放行 .............................................................................................. 232 原料药的稳定性监测 .................................................................................................. 233 有效期和复验期 .......................................................................................................... 235 留样.............................................................................................................................. 237 微生物检验 ................................................................................................................ 239 12. 验证 ........................................................................................................................................ 240 验证方针 ....................................................................................................................... 241 验证文件 ....................................................................................................................... 246 确认............................................................................................................................... 249 工艺验证的方法和程序 .............................................................................................. 259 验证系统的定期审核 ................................................................................................... 265 清洁验证 ...................................................................................................................... 267 分析方法的验证 ........................................................................................................... 276 13. 变更控制 ................................................................................................................................ 277 14. 拒收和物料的再利用 ............................................................................................................ 298 拒收.............................................................................................................................. 298 返工.............................................................................................................................. 301 重新加工 ...................................................................................................................... 306 物料与溶剂的回收 ....................................................................................................... 311 退货.............................................................................................................................. 314 15. 投诉与召回 ............................................................................................................................ 318 投诉.............................................................................................................................. 318 召回............................................................................................................................... 321 16. 委托生产和委托检验 ............................................................................................................ 323 17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再贴签商 ................................................ 336 适用性 .......................................................................................................................... 336 中国法规的要求 ............................................................................................... 336 基于ICHQ7的做法 ........................................................................................ 336 已分发原料药的可追溯性 .......................................................................................... 336 质量管理 ....................................................................................................................... 339 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和保存 ...................................................... 339 稳定性 .......................................................................................................................... 340 信息的传递 .................................................................................................................. 342 投诉和召回的处理 ...................................................................................................... 344 退货的处理 .................................................................................................................. 345 ii
原料药GMP实施指南 目录 18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 ................................................................................ 346 细胞库的维护和记录的保存 ...................................................................................... 346 菌种培养和发酵 .......................................................................................................... 350 收集、分离和纯化 ...................................................................................................... 356 病毒去除/灭活步骤 .................................................................................................... 359 19. 用于临床研究的原料药 ........................................................................................................ 362 20. 无菌原料药 ............................................................................................................................ 366 无菌原料药工艺特点分析 .......................................................................................... 366 厂房设施设备 .............................................................................................................. 368 生产过程管理 .............................................................................................................. 378 生产工艺 ........................................................................................................... 378 设备清洗灭菌、生产周期管理 ....................................................................... 388 除菌过滤 ...................................................................................................................... 389 无菌原料药生产对环境的控制 .................................................................................. 391 无菌原料药生产过程中特殊操作对环境洁净度的要求： ............................ 391 穿越不同级别人流、物流的注意事项 ............................................................ 393 无菌原料药生产对微粒和微生物的影响 ........................................................ 394 针对于无菌原理药特点的验证方法分析： .............................................................. 396 培养基灌装 ....................................................................................................... 396 设备灭菌验证 ................................................................................................... 399 灭菌验证 ........................................................................................................... 402 工艺验证： ....................................................................................................... 402 实验室测试 .................................................................................................................. 403 无菌原料药生产用物料的检验 ....................................................................... 404 无菌原料药工艺过程中的检测 ....................................................................... 405 无菌原料药产品的检验 ................................................................................... 412 包装 .............................................................................................................................. 415 参考资料 ....................................................................................................................................... 420 词汇表 ........................................................................................................................................... 422 术语表 ........................................................................................................................................... 425 关键词列表 ................................................................................................................................... 442 iii
配图索引 原料药GMP实施指南 配图索引 图1-1 原料药起始物料决策树 .............................................................................................. 3 图2-1 常见的企业（工厂）组织架构图 ............................................................................... 7 图2-2 质量风险管理流程图 ................................................................................................ 27 图4-1 典型的灭蝇灯图示 .................................................................................................... 56 图4-2 捕鼠笼图示 ................................................................................................................ 57 图4-3 原料药企业对关键步骤、操作和工艺的理解 ......................................................... 59 图4-4 洁净区更衣常用设施图例......................................................................................... 63 图4-5 制药用蒸汽纯度决策树 ............................................................................................ 71 图4-6 洁净地漏图例 ............................................................................................................ 72 图4-7 污染水平模型图 ........................................................................................................ 75 图5-1 设备验证V形图 ........................................................................................................ 86 图5-2 生物培养（发酵）工艺流程图 ................................................................................. 87 图5-3 单级、二级、三级生物发酵工艺流程图示例 ......................................................... 89 图5-4 发酵罐搅拌装置示意图 ............................................................................................ 91 图5-5 发酵罐中难清洗的部位示意 ..................................................................................... 94 图5-6 典型的CIP站流程示例 ............................................................................................ 95 图5-7 某离心机基本结构 .................................................................................................. 109 图5-8 测量可靠性R(t)变化示意图 ................................................................................... 118 图5-9 计算机系统和计算机化系统的关系 ....................................................................... 120 图5-10 对计算机化系统进行验证的风险管理方法 ......................................................... 121 图5-11 基于风险的计算机化系统生命周期管理 ............................................................. 123 图7-1 仓库温度测试点平面图 .......................................................................................... 164 图7-2 每天各点温度差异趋势 .......................................................................................... 164 图7-3 各监控点试验阶段温度趋势 ................................................................................... 165 图7-4 离地面米高处的温度监控点温度分布趋势图 ................................................ 165 图7-5 离地面米高处的温度监控点温度分布趋势图 ................................................ 166 图7-6 两组各监控点在各温度点平均出现的次数 ........................................................... 167 图7-7 1~3号仓库温度分布趋势 ........................................................................................ 168 图7-8 4号仓库温度分布趋势 ............................................................................................ 168 图7-9 5号仓库温度分布趋势 ............................................................................................ 169 图7-10 各仓库监控点各温度点平均出现的次数趋势 ..................................................... 170 图8-1 典型生产操作流程 .................................................................................................. 175 图8-2 排风系统示意图 ...................................................................................................... 176 图8-3 典型的第二人复核图示 .......................................................................................... 178 图11-1 标准品或对照品管理流程示例 ............................................................................. 209 图11-2 原料药和中间体测试流程 ..................................................................................... 225 图11-3 FDA指南对原料药和制剂的基因毒性杂质分析流程图 ..................................... 228 图12-1 新的API项目或设施建设流程图 ........................................................................ 240 图12-2 某企业验证部门组织结构图 ................................................................................. 242 图12-3某企业临时验证组织机构图 .................................................................................. 243 图12-4 验证文件金字塔 .................................................................................................... 248 图12-5 系统设计阶段对确认过程的直接影响 ................................................................. 250 图17-1 信息传递流程图示例 ............................................................................................ 343 图20-1 无菌原料药生产工艺流程示例 ............................................................................. 366 图20-2 尘埃粒子监测系统原理图..................................................................................... 378 图20-3 除菌过滤示意图 .................................................................................................... 391 图20-4. 冻干工艺模拟流程示例 ....................................................................................... 398 iv
原料药GMP实施指南 配图索引 图20-5. 灭菌装载布点示意图 ........................................................................................... 401 图20-6. 长管和滤芯摆放角度示意图 ................................................................................ 401 v
表格索引 原料药GMP实施指南 表格索引 表1-1 原料药生产中GMP的适用范围 ................................................................................ 2 表4-1. 厂房设施按使用的一般分类 .................................................................................... 58 表4-2 A类图纸管理职责 ...................................................................................................... 66 表4-3 EMEA原料药工艺用水的质量要求 ......................................................................... 73 表4-4 EMEA对原料药生产工艺的清洁用水质量要求 ..................................................... 73 表4-5 -内酰胺类的检测方法和检测限 .............................................................................. 78 表5-1 发酵罐规格及数量明细 ............................................................................................ 90 表5-2 常用的参数指标及控制范围 ..................................................................................... 92 表5-3 常用SIP过程 ............................................................................................................. 95 表5-4 硫酸盐垢清洗液配置表 .......................................................................................... 105 表5-5 碳酸盐垢清洗液配置表 .......................................................................................... 106 表5-6 铁污染清洗剂配置表 .............................................................................................. 106 表5-7 某离心机日检查项目 .............................................................................................. 109 表5-8 某离心机定期检查内容 .......................................................................................... 110 表 5-9 校准和检定的定义 ................................................................................................. 113 表5-10 部分国家和组织关于计算机化验证的相关法规和指南 ..................................... 120 表5-11 软件类别、实例和基于生命周期的验证方法示例 ............................................. 121 表5-12 典型的计算机化系统审计清单 ............................................................................. 124 表6-1 文件分类 .................................................................................................................. 129 表6-2 物料质量标准建议原则 .......................................................................................... 132 表6-3 某企业设备使用日志 .............................................................................................. 133 表7-1 批准供应商清单 ...................................................................................................... 147 表7-2 合格供应商的年度评估表示例 ............................................................................... 151 表7-3 各仓库各监控点在各温度点平均出现的次数的情况对比 ................................... 169 表10-1 中国药典（2010版）存储条件的规定 ................................................................ 199 表10-2 美国药典（USP32版）存储条件的规定 ............................................................ 200 表12-1 关键工艺参数表参考 ............................................................................................ 265 表14-1 药品制剂和原料药的返工的对比表 ..................................................................... 302 表14-2 返工和重新加工的区别 ........................................................................................ 308 表18-1 常见的指示病毒分类表 ........................................................................................ 361 表20-1 冻干生产工艺要点示例 ........................................................................................ 379 表20-3 乳糖模拟方案示例 ................................................................................................ 399 vi
原料药GMP实施指南 1. 前言 1. 前言 本章将探讨以下问题： 出版本指南的目的？ 本指南的适用范围？ 什么是原料药的起始物料？ 如何定义原料药的起始物料？ 目的 1本指南为配合中国《药品生产质量管理规范》2010年修订版，引入国内外的先进思路和理念，并结合实例，为原料药企业提供一些具体指导和参考做法，确保企业所生产的原料药适用于预定用途、注册标准和企业内部质量标准。本指南主要突出了原料药生产的特点，对于公共部分，请参见本系列指南关于公共系统的配套指南（质量系统、设施设备、水系统、空调系统、物料管理、质量控制）。 本指南是推荐性、非强制的、生产企业可以有其他合理选择。 适用性 【背景介绍】 在世界范围内，物质由于分类方法不同而不同，一种活性药物成分（原料药）也是如此。当某种物质被称为原料药，并被用于生产药物制剂时，就应该按照GMP的要求进行生产。 原料药的起始物料是指一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，并且以主要结构片段的形式被结合进原料药结构中。原料药的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。原料药的起始物料一般来说有特定的化学特性和结构。 生产企业应指出并证明其原料药的生产是从哪一步开始的。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一时刻；对于其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）其起始点由具体情况而定。 【实施指导】 生产商负责原料药起始物料的定义，这是ICH Q7文件中最重要的建议之一。技术、质量和注册部门应密切配合，形成大家一致认可的起始物料。在理论上，无论是从新原料药注册角度还是从GMP角度，都应采用相同的起始物料。但是根据目前的监管要求，当起始物料和原料药之间只有一步或者两步合成步骤，或者起始物料本身就是原料药时，药监当局很可能会要求知道更多的起始物料的信息。 1下简称2010版GMP 1
1. 前言 原料药GMP实施指南 企业应审核原料药的合成工艺，通过对工艺和质量的评估来定义什么是主要的结构片段，而不是仅限于ICH Q7中GMP标准的适用范围。一般来说，物料的来源并非决定其是否是原料药起始物料的主要因素。 一般来说起始物料至少有下面几个关键特点：（1）构成原料药的显著片断（2）有确定的化学结构和特征（3）有可控的质量标准 对于多分支的合成路线，合成路径的每一分支可能都有其各自的“起始原料”，这需要企业根据“起始物料决策树” 的原则 （在下面的实例分析中有描述），结合具体情况而定（即不同的工艺，起始物料可能不同）。 尽管近来有例子表明最终中间体可作为原料药起始物料（例如用市场上普遍可获得的物质或6-APA生产半合成青霉素），但是当它们作为后工序的起始物料时，监管当局可能仍会要求企业提供更进一步的细节解释。 如何定义原料药的起始物料： 结合ICH Q7指南，在注册资料申报前，技术、质量和注册部门应定义出大家一致认可的起始物料。因此在注册和企业内部文件中，起始物料的定义应相同。 起始物料决策树（图1）可为如何定义起始物料提供一个有用的思路。 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身时，监管部门有理由要求企业提供起始物料的合成工艺和分析控制方法。 同样，在供应原料药起始物料的商业合同中，应确定变更控制的有关要求。当起始物料的工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重大变更时，生产商一般应通知客户并得到客户的同意。 当原料药的起始物料不需要按照ICH Q7定义的GMP要求进行生产时，中间体或原料药的制造商应有一套系统来评估物料的供应商，原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。 表1给出了起始物料从哪一点引入工艺过程的指导原则。从这步开始，应当按GMP的要求进行生产，这包括对原料药质量有重大影响的关键工艺步骤的验证。 一般来说，GMP适用于表1中灰色的部分。在原料药生产过程中，GMP的要求随工艺过程的进行而逐步提高。 需要注意的是，一般GMP不适用于“原料药的起始物料”引入前的步骤。 表1-1 原料药生产中GMP的适用范围 生产类型 在该种生产类型中的适用步骤（浅灰色） 起始物质进入化学生产 起始物质的生产 中间体的生产 分离和纯化 物理过程和包装 反应过程 动物来源的器官、液体或组织切片、混合或初起始物质进入分离和纯化 物理过程和包装 原料药 的收集 始过程 反应过程 从植物中提切片和最初的起始物质进入植物的收集 分离和纯化 物理过程和包装 取的原料药 提取 反应过程 植物的收集 进一步提取 物理过程和包装 从草药中提切片和最初的2
原料药GMP实施指南 1. 前言 取的原料药 提取 由碎片或粉植物的收集和/或状草药组成切片/碎化 物理过程和包装 培养和收割 的原料药 生物技术发主细胞库和工作工作细胞库的细胞培养或发分离和纯化 物理过程和包装 酵、细胞培养 细胞库的建立 维护 酵 传统发酵产细胞进入发酵细胞库的建立 细胞库的维护 分离和纯化 物理过程和包装 生的原料药 阶段 GMP 要求渐进 图1-1 原料药起始物料决策树 原料药是否经详细描述生产操作、原料药是否是经化学合成否菌种和培养基发酵直接生产出的或半合成组成及标准，找出以主要结构单元被结合进是否原料药的组份作为起始物料原料药是否是经是否有最终中间体天然源在鉴别、含量（动、植物源或草药）描述纯化操作和/或和杂质分析方面提取而来是最终中间体为基于科学原理充分受控的是原料药的起始物料（包括风险评估）否足够证据是确定原料药（参照ICH原料药起始物料的过程原料药是否是由杂质指南）矿石提炼而来？否针对最终中间体前一步中间体是最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料问与上述同样问题否针对再往前一步中间问上述同样问题是此中间体为原料药的恰起物料直到得到答案“是”为止否知道得到是此物料为原料药的起始物料答案“是”为止 【要点备忘】 生产起始点是否与注册工艺一致？ 所用的物料和供应商是否与注册工艺一致？如果变更，是否按要求履行相应手续？ 范围和结构 为了加强对原料药的生产过程的管理和监督，我们在2010版GMP及其“附录II 原料药”的基础上，考察了FDA、EMEA、WHO、ICH、ISPE、ISO、PIC/S等监管机构或国际3
1. 前言 原料药GMP实施指南 组织颁布的，与原料药生产相关的规范、指南或技术文件，以及相关研究的最新进展；在编纂过程中，参考了ICH和欧盟原料药指南的框架结构，并广泛了解了企业的实际状况及需求，并结合国内的具体实例，旨在使指南更具指导性、实用性和可操作性。 本指南适用于原料药的生产，包括无菌原料药和非无菌原料药，它适用于通过化学合成、提取、细胞培养或发酵、天然资源回收或通过以上工艺的结合而得到的原料药。全文共分20章（见目录）。其中第18章描述通过细胞培养或发酵生产而得到的原料药的生产；第19章描述供生产临床试验用药品的原料药的生产；第20章描述无菌原料药的生产。 读者除了阅读本指南外，GMP中一些共同的要素还可以参照其他的配套指南。例如，关于偏差管理、产品放行、质量风险管理等内容在《质量体系GMP实施指南》相应章节中都有具体描述。 【实例分析】 常见问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑） 1．Q. How do you define a "significant structural element" in an API starting material? 问： 如何定义原料药生产中起始原料的“重要结构片段”？ A significant structural fragment is that portion of a molecule that contributes to or is responsible for the molecule's pharmacological activity. The original definition talked about an important element. In Q7A the term "element," was changed to "fragment" to avoid confusion with the chemical understanding of "element." 答：重要结构片段是指分子结构中对分子的药理活性有贡献的或是有重要意义部分。最初的定义是称其为重要元素。在Q7A 中，“元素”一词改成了“片段”，以避免与化学意义上的“元素”相混淆。 2. Q. How close can you get to the API and still call it an API starting material? 问：如何定义API的起始物料？ The company should document the rationale for the designated API starting material. Where in a given process the designated regulatory API starting material comes will vary with each process. One of the difficulties was trying to cover all possible situations, because that's nearly impossible. The decision to designate an API starting material is based on more than chemical logic. It is a pharmaceutical consideration as well. Remember, there is a patient at the very end of every API process who is suffering from a disease, and the goal to provide something to get rid of his illness in a safe and reliable manner. 答：公司应当记录定义某个API起始物料的理由。从已知工艺中确认API生产的起始物料因工艺不同而不同。困难之一就是基本上不可以涵盖所有可能的情况。API起始物料的定义不单单是基于化学逻辑，也必须从药学方面去考虑。我们需要牢记，在每个原料药生产的另一端，都有一个正在受疾病折磨的病人，而我们的目的是用安全、可靠的方式，向病人提供去除其疾病的某种东西。 3．Q. When and where do we start applying CGMPs? For example, we may use isopropanol to make the reaction of our API or to purify API. We do not manufacture isopropanol, so does the manufacturer of isopropanol have to follow all the CGMPs that apply to us? Does the manufacturer of any excipient have to follow the CGMPs as we do? 4
原料药GMP实施指南 1. 前言 问：什么时候，从何处我们开始应用CGMPs？ 例如，我们可能用异丙醇来使我们的原料药发生反应或来纯化原料药。我们不生产异丙醇， 因此，异丙醇是否应该遵守我们应用的CGMP标准？ 是否任何生产辅料的厂商都应象我们一样遵守CGMP标准？ This is one of those examples where using this material, isopropanol, based on its intended use, could be classified as a solvent or an active pharmaceutical ingredient. If the company only uses isopropanol in reactions to purify the API, then clearly, the isopropanol would be categorized as a solvent or a raw material. However, if you are a drug manufacturer and you are receiving isopropanol, and you're producing rubbing alcohol, which is classified as a drug, then under that scenario the isopropanol would be the active pharmaceutical ingredient. That's why we have "the intended use" clause in the Q7A definition because certain materials, depending on their intended use, could or could not be classified as API. 答：这是一个很好的例子，如异丙醇，会依据其用途，来把它归类为溶媒或原料药。如果某公司把它用来纯化原料药，那么，很明显，它应当被当作溶媒或原料药。然而，如果你是制剂生产商，你使用它来生产被归类为药品的擦拭酒精，那么，在此情况下，它就是原料药。这就是为什么我们在Q7A用“使用目的”的定义，因为，某些物料，依据其使用目的，来判断其是不是被归为原料药。 4. Q. Would the acid used to convert a free base into a salt form of a drug substance be considered an API starting material? Significant structural fragment? 问： 用于把游离碱转化为盐形态的原料药的酸，是否被认为是原料药的起始物料？是否被认为重要结构片段？ No. The acid would be considered a raw material but would typically not be considered an API starting material. Regarding the significant structural fragment, it would depend on the specific acid used, but again typically an acid used only for conversion of a base to salt would not contribute the significant structural fragment to the API. 答：不是。酸可以被认为是一种原料，但不被认为是原料药的起始物料。用作中和游离碱的酸不组成原料药的重要结构片段。只有酸在被特殊使用时，才有可能被认为是原料药的重要结构片段。 5
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 2. 质量管理 本章将探讨以下问题： 质量管理部门的职责？ 生产部门的职责？ 质量部门和生产部门的共同职责？ 如何进行内部审计？ 产品质量回顾的内容？ 什么是质量风险管理？ 在质量管理方面，原料药和制剂在原理和方法上基本相似，读者也可以参看本系列指南公共系统质量体系部分。 总则 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二条 企业应建立药品质量管理体系。该体系应涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。 第十六条 企业应建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。 企业应设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。 第十七条 质量管理部门应参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。 第十八条 企业应配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应有明确规定。每个人所承担的职责不应过多。 所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。 第十九条 职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。 【背景介绍】 企业规模有大有小，在所有制方面有国企、民企、外企独资、中外合资/合作企业。虽然企业情况各不相同，但质量管理的基本原则和功能应是基本相同。作为一家能够独立运行的生产企业，其基本功能应该具备。 除了GMP要求之外，其他方面的要求也必须考虑，例如环境控制和安全，以全面符合法规的要求，提高商业运行效率和持续改进是企业竞争力之源泉。因此GMP符合性应当融合到整个质量管理体系中。 6
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 质量部门应定期召集质量管理会议或以质量报告的形式，向企业高管层定期通报关键质量指标运行情况。企业高层应当审阅质量部门的建议，做出同意与否的判断，并向质量管理体系提供适当的资源以实施质量改进活动。 【实施指导】 药品质量管理体系，除了涵盖生产制造销售外，有时还得扩展到产品注册、产品研发等全过程。 企业及各部门，应有正式的组织机构图，辅以每个部门和每个岗位的工作职责描述，对企业的部门设置、岗位配备、汇报关系、工作职责等进行明确描述。 【实例分析】 图2-1 常见的企业（工厂）组织架构图 作为一家生产企业（工厂），无论其大小，至少拥有上图中的四个基本功能（委托外部的除外）。各企业可以根据其规模及其复杂程度，在上述基本架构上进行增减。只有各部门的全体人员，包括上游的物料供应商、下游的产品销售商的共同参与，才能建立起一个完整的质量管理体系。 质量管理部门应独立于其它部门，独立履行质量保证和质量控制的职责。质量负责人应直接向企业（工厂）负责人汇报。根据企业（工厂）的具体情况，质量管理部门可以设立为一个总的部门，也可分设为质量保证部门和质量控制部门。 一些企业的干部任命，习惯于发红头文件进行文字描述，并不配备组织机构图加以直观表示，造成汇报关系不明确，工作职责模糊等后遗症。一些企业的质量部门或质保部门（QA）负责人向生产负责人或其他部门负责人汇报，导致质量部门负责人无法独立地行使其监管的职责。这些现象都是应该加以避免的。特别是对于一些由化工生产转成原料药生产的企业，尤其要注意组织架构的设置。 【要点备忘】 企业是否建立职责明确的组织架构？是否有组织架构图明确各层次的汇报关系？ 质量部门负责人是否直接汇报给企业负责人或工厂负责人？是否独立于其它部门（生产、销售等）？ 企业的关键岗位是否有书面工作职责描述？ 7
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 质量部门的职责 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二十三条：质量管理负责人 主要职责： 1. 确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准； 2. 确保在产品放行前完成对批记录的审核； 3. 确保完成所有必要的检验； 4. 批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程； 5. 审核和批准所有与质量有关的变更； 6. 确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理； 7. 批准并监督委托检验； 8. 监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态； 9. 确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告； 10. 确保完成自检； 11. 评估和批准物料供应商； 12. 确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理； 13. 确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据； 14. 确保完成产品质量回顾分析； 15. 确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。 第二十四条 ：生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的质量职责： （一） 审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件； （二） 监督厂区卫生状况； （三） 确保关键设备经过确认； （四） 确保完成生产工艺验证； （五） 确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容； （六） 批准并监督委托生产； 8
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 （七） 确定和监控物料和产品的贮存条件； （八） 保存记录； （九） 监督本规范执行状况； （十） 监控影响产品质量的因素。 第二十五条：质量受权人 主要职责： 1. 确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准； 2. 在产品放行前，质量受权人必须按上述第1项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。 【背景介绍】 质量部门应独立于其它部门，但质量部门却应参与与质量有关的活动和事务，质量部门有权审阅一切与GMP活动相关的文件。质量管理部门职责，特别是成品放行的职责，不得委托给其他部门。不在本企业生产的中间体，应由质量管理部门负责放行或拒绝，但对于在本企业生产的中间体，需要进行进一步加工的，可以委托给生产部门合适人员放行，前提是有明确的中间体质量标准、检验方法，生产部放行人员经充分培训合格，质量部门对放行工作进行监控（抽查或内审）。 作为质量负责人，除了要保证所出厂的产品在技术上要符合质量标准的要求，还要确保整个生产控制过程在法规上也要符合要求。比如，实际生产所用的工艺、质量标准、分析方法、标签和说明书、物料及其供应商等要与注册批准的一致，任何变更要按要求进行备案或提请批准，任何偏差都得到评估。确保在所负责的范围内建立一个有效的质量管理体系，能够自我发现、改进、提高。在药品的生产、包装（有时包括研发）、销售等环节都能满足法规的要求，甚至超越法规的要求。 在很多方面，生产和质量部门必须密切配合，才能生产出高质量的产品，光靠质量一个部门的努力是无法达到的。 质量受权人制度是借鉴欧盟和WHO的规定，在部分省、市试点运行几年之后，正式列入我国的《规范》中，说明我国的法规要求也在提高。产品放行的条件不仅要检验合格，更重要的是要全过程控制符合要求。 【实施指导】 质量部门应参与所有与质量相关的事务；审核和批准所有与质量相关的文件；应设立独立的质量机构、其主要职责不得授权；应有书面文件描述质量部门的职责。其主要职责举例如下： 放行或拒绝所有的起始原料、包装材料、原料药成品； 放行或拒绝不在本企业生产的中间体。本企业生产的中间体可以委托给生产部门合适人员放行，前提是有明确的中间体质量标准、检验方法，生产部放行人员经充分培训合格，质量部门对放行工作进行监控（抽查或内审）； 9
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 在原料药放行前，审核批生产记录和批检验记录； 建立严格的文件控制系统，确保各部门使用的文件是现行版文件； 负责文件管控； 确保所有的偏差、投诉、检验结果不合格或异常趋势（OOS/OOT）得到调查和解决； 确保所有的变更得到控制、审核、批准或拒绝； 批准所有的质量标准和工艺规程； 批准所有与质量相关的标准操作程序(SOP)； 审核、批准各类验证方案、报告； 确保所有正在使用的设备、仪表经过校验，并在有效期内； 组织GMP自检； 执行产品质量回顾； 组织供应商、合同生产商、合同实验室审计，批准或拒绝； 负责进厂物料和成品的取样和检验； 负责工艺用水、公用介质、洁净环境的日常监测； 负责产品的稳定性实验及留样考察； 负责员工的GMP培训及考核。 质量部门和生产部门共同职责举例： 起草、审核、批准工艺规程、标准操作程序或岗位操作法； 起草、审核、批准工艺验证、清洁验证方案/报告； 起草、审核、批准产品年度回顾报告； 组织调查生产偏差、客户投诉、检验结果超标或异常趋势等事件； 确保所有正在使用的关键设备是经过确认的； 确保所有正在使用的仪表是经过校验的，并在有效期内； 确保厂房和设备得到良好的维护； 审核、批准员工GMP培训计划。确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训； 参加GMP内审。 【要点备忘】 是否有书面的岗位工作职责？特别是关键岗位的工作职责描述？ 员工对他们的工作职责是否清楚？ 检验人员、计量人员是否经过上岗资格认定？ 各级员工是否经过与其工作相关的、有效的培训？ 10
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 生产部门的职责 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二十二条 ：生产管理负责人 （二）主要职责： (1) 确保药品按批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量； (2) 确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程； (3) 确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门； (4) 确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态； (5) 确保完成各种必要的验证工作； (6) 确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。【背景介绍】 生产部门有时会遇到生产任务重、交货时间紧、品种更换多等压力；常期还有降本增效、提高收率、节约能源等任务，加上有时动力、生产环境达不到要求的情况，可能会产生放松要求的想法，走一些“变通”，这需要我们的生产、质量、设备、物料、人事等部门通力合作，克服困难，但要求不能降低。 【实施指导】 生产部门其主要职责举例如下： 起草与生产相关的标准操作程序； 根据批准的工艺规程、标准操作程序或岗位操作法组织生产； 及时、准确地做好生产记录，并经主管审核，及时上交QA； 报告所有生产偏差、组织或参与偏差调查； 保持生产环境、设施/设备清洁，必要时进行消毒； 确保生产设备的仪表得到校准，并在有效期内； 确保厂房和设备得到维护； 确保验证方案和报告得到审核和批准； 评估有关产品、工艺和设备的变更申请； 确保新的和变更后的厂房和设备得到确认。 【要点备忘】 实际生产工艺是否与注册批准的工艺一致？ 批生产、包装记录是否真实、及时、清晰？ 11
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 厂房、设施、设备是否维护保养良好？ 生产线上各类仪表是否定期校验？并在有效期内？ 关键设备是否经过确认，并运行良好？ 员工是否经过必要的培训，并能持续提供？ 是否进行偏差调查？ 变更是否受到管理？ 自检（内审） 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第三百零六条 质量管理部门应定期组织对企业进行自检，监控本规范的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。 第三百零七条 自检应有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。 第三百零八条 应由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。 第三百零九条 自检应有记录。自检完成后应有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应报告企业高层管理人员。 【背景介绍】 自检（内审）是一个有效的企业内部管理工具，它可用来评估企业GMP符合性和质量管理体系中的其它要求的满足程度。通过自检，企业可以达到自我诊断、自我提高、纠正预防的目的。 国外的药监部门为了鼓励企业进行真正的自检，通过自检的机制达到自我完善之目的。通常官方审计人员（特别是FDA审计员）不会要求企业提供内审报告。 自检是一件严肃的工作，必须事先做好计划，对自检的范围、内容、日期、内审员等进行计划。自检的范围要包含药品生产质量管理的全过程，自检的频率要根据企业的具体情况而定，通常每年至少一次，滚动式或集中式均可。 自检人员必须与被审计部门没有隶属关系，确保自检人员能够做出独立、客观的评价。自检人员要有一定的实际工作经验，并至少经过审计入门知识培训，审计员应保持客观性。如果有条件，也可聘请外部的专家进行独立检查。 设计良好的检查清单可以作为自检记录的一部分。自检报告要客观、公正、真实，所报告的问题要具体，描述准确、语言精练。如果需要对所发现的问题进行定性的话，一定要预先做好书面定义，掌握好尺度。审计报告中可以对审计过程进行描述，列出自检过程中观察到的所有问题，给以定性（可选）。如果方便的话，自检人员可以给出纠正和预防措施的建议。被审部门应对问题进行彻底调查，分析其根本原因，制定出合理的纠正和预防措施。措施要具体、可执行，要明确责任部门或责任人、预期完成日期等，并经部门负责人、质量负12
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 责人、自检组长审核同意后执行。自检小组或QA部门应对这些措施的执行进行跟踪，对其效果进行评价并记录。 【技术要求】 要进行自检，首先要建立自检程序，对自检的目的、范围、步骤、频率、自检人员组成、问题（缺陷）分类或定义等进行描述。自检程序应经过充分培训。自检应由受过培训、经验丰富、来自不同部门的审计员完成。质量管理部门应制定年度自检计划，计划应包括拟审计时间、拟审计部门、审计小组成员名单等。 自检频次要根据受检区域或部门GMP符合性状态来确定，可以每年1-2次。根据不同的需要，可在计划外追加额外的审计，例如：重大的偏差、投诉、本次审计出现严重问题等。 所有的自检报告要呈报管理层，并会商审计中所发现的问题。管理层应负责发起必要的整改行动和投入必要的资源，以确保这些问题的根源得到根本解决。 【实施指导】 质量审计小组一般可由1-3人组成，但根据审计重点的不同，可邀请其他专家（如工程人员、微生物专家等）参加，提高审计效率。各审计员应有不同领域的实践经验，并经过基本的审计知识培训。审计小组要有一个组长，组长负责协调整个内审过程： 1. 召集自检小组成员开预备会； 2. 收集历史信息，如偏差、变更、投诉、以往的内审报告等； 3. 讨论自检重点，准备检查清单； 4. 签发审计日程安排并及时通知被审部门； 5. 召开首次会议，审计组长应向被审方代表介绍审计组成员、审计目的、审计品种和剂型、日程安排及询问有何问题。 6. 审计可以从现场检查开始，通过现场观察、审阅相关的批生产记录、SOP、质量标准和各种记录、台帐、询问等方式了解被审方的总体情况和质量管理水平。上次审计所发现的问题应进行跟踪，检查整改情况。 7. 每天结束前或审计结束前，审计小组应召开内部会议，各审计员将所观察到的问题（缺陷）汇总到审计组长处，并对这些问题进行讨论。 8. 在末次会议上，审计组长向被审方代表说明问题的内容及改进建议，如果时间允许的话，可准备一份书面的报告草稿，帮助被审方清楚地理解所存在的问题。被审方对问题内容有异议时，可以对其进行解释、补充说明并提供证据。 9. 审计结束后，审计组长应在规定的时间内尽快完成正式审计报告，列出所发现的问题，如有必要，可对这些问题进行定性，例如（关键、主要、次要或严重、一般）问题以及建议项，在报告中要明确不同性质问题的定义。在审计报告中，可提出整改建议，并明确要求被审方在收到审计报告后应在规定的时间内及时反馈整改计划。 10. 向管理层报告审计结果并提出改进建议。 13
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 11. 审核被审计部门的整改计划。 12. 整改措施跟踪。 【要点备忘】 是否有自检程序？ 是否有自检计划？ 是否有自检报告？ 是否有整改措施与跟踪？ 产品质量回顾 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二百六十六条：应按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应考虑以往回顾分析的历史数据，还应对产品质量回顾分析的有效性进行自检。 当有合理的科学依据时，可按产品的剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 回顾分析应有报告。 企业至少应对下列情形进行回顾分析： （一） 产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料； （二） 关键中间控制点及成品的检验结果； （三） 所有不符合质量标准的批次及其调查； （四） 所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性； （五） 生产工艺或检验方法等的所有变更； （六） 已批准或备案的药品注册所有变更； （七） 稳定性考察的结果及任何不良趋势； （八） 所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查； （九） 与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果； （十） 新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应完成的工作情况； （十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态； （十二）委托生产或检验的技术合同履行情况。 第二百六十七条：应对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防措施或进行14
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 再确认或再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整改。 第二百六十八条：药品委托生产时，委托方和受托方之间应有书面的技术协议，规定产品质量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾分析按时进行并符合要求。 【背景介绍】 产品质量回顾的主要目的是评估生产状态（如工艺控制是否仍处于验证状态、包装、贴签和检验），并基于关键数据的评估提出改进之处。 产品质量回顾不应由QA部门独自去完成。其它部门，像生产、设备、QC等部门的参与是非常重要的，质量部门应审核或批准该报告。 要确保对主要数据的回顾，这一点对识别关键过程控制和关键测试结果是很有帮助的。为体现生产工艺的稳定性和评估原料药潜在的质量偏差，对原材料、中间体和原料药成品的检测结果的审阅是非常关键的。另外，关键工艺参数也要被评估。理想的话，关键工艺参数是在工艺验证之前的产品研发报告中就已确定好的。对于成熟工艺而言也可基于生产历史数据来确定。 【实施指导】 产品质量回顾的主要目的是评估产品质量趋势、生产工艺稳定性、是否需要改进等内容，发现持续改进产品质量和工艺的机会。在报告中对数据要进行趋势分析，要有分析结论，不能只是数据的简单罗列。 对回顾中所发现的问题，要进行调查，制定纠正和预防措施，可以列入偏差或纠正和预防措施（CAPA）系统进行管理。 当药品委托加工时，容易模糊此项工作的责任方。本《规范》对这一点加以明确。 产品质量回顾应有书面的程序，规定如何进行产品质量回顾。产品质量回顾应涵盖连续12个月的时间，但可以从任何月份开始，不一定非要与日历年一致。 几乎在所有情况下，所有关键检测结果都有限度要求。因此首先要评估不合格的频次，另外也要评估回顾期内的数据趋势。当批数较多时，应使用适当的统计工具去评估工序能力。当数据结论显示工序能力存在漂移时，应采取适当的措施评估产生的原因并在今后的生产中加以改善。对不合格批次和关键偏差，应着重回顾重复出现的原因和采取的措施是否能够降低重现的频次并有所改进。 管理高层应参与评审产品质量回顾形成的建议，提供必要的资源并确定优先顺序来确保整改措施和建议的实施。管理层的参与是产品质量改进的关键之一。 对于回顾内容的要求，在《规范》中已有明确要求。 在ICH Q7A中产品质量回顾的内容也有要求： 1. 审阅 a) 分析测试结果 15
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 b) 过程控制结果 c) 关键生产参数 2. 审阅关键起始物料、中间体和原料药 3. 审阅所有的检验结果不合格情况 4. 审阅所有的偏差和相关调查 5. 审阅所有的变更 a) 规格标准和测试方法 b) 工艺 c) 设备 6. 审阅稳定性测试结果 7. 审阅与质量相关的投诉、召回和退货 8. 审阅整改措施的适用性 对批不合格和重复性的偏差，常见的原因如下： 设备运转不正常或出于设备维护更新的需要 批指令不明确或员工培训不到位 工艺参数太苛刻，设备不能满足要求 产品不均一和取样方法不科学 原材料质量差或对供应商缺乏监管 在变更控制方面，应详细评估工艺和分析方法的变更，以及对关键测试结果的影响。 同样应审阅稳定性数据的异常趋势，特别是由于工艺变更和分析方法变更引起的异常趋势。当存在影响原料药有效期或复测期的任何趋势时，应进行原因调查。 当存在与产品质量相关的退货、投诉或召回时，应评估整改措施的有效性，并考虑是否采取进一步的调查。 基于产品质量回顾，应为下一步的生产提出一系列的整改措施和建议。当存在重大变更或关键数据出现异常趋势时，应考虑进行工艺再验证。 【实例分析】 国内某药监局出的产品质量回顾报告模板（仅供参考） 年度产品质量回顾分析报告 产品名称、规格 16
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 回顾日期：XX年XX月－XX年XX月 产品编码：XXXXX 起草： 签名 时间： QA 审核： 签名 时间： QA经理 批准： 签名 时间： 车间主任 生产部负责人 工艺技术负责人 物料/销售负责人 质量受权人 [目录] 1 概要 返工与再加工 2 回顾期限 设施设备情况 3 制造情况 8 偏差回顾 4 产品描述 9 超常超标回顾 产品工艺 10 产品稳定性考察 产品适应症 11 拒绝批次 关键参数 拒绝的物料 5 物料质量回顾 拒绝的中间产品及成品 原辅料、包装材料质量问题回顾 12 变更控制回顾 主要原辅料购进情况回顾 13 验证回顾 供应商管理情况回顾 14 环境监测情况回顾 工艺用水、与药品直接接触的气体15 人员情况 质量问题回顾 16 委托加工、委托检验情况回顾 6 产品质量标准情况 17 产品召回、退货 产品质量标准 产品召回 质量指标统计及趋势分析 退货 7 生产工艺分析 18 投诉 关键工艺参数控制情况 19 药品注册相关变更的申报、批准及退审 中间体控制情况 20 结论 工艺变更情况 21 建议 物料平衡 附录1 年度产品回顾分析表 收率 附录2 产品各工序收率、平衡统计表 17
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 模板修订资料 修订版号 发布日期 具体修订内容 1 概要 根据《年度产品质量回顾分析管理规程》XXX-XX-XXX的规定，XXXX年X月对XX产品进行产品质量回顾分析。本报告在随机抽取XX批的基础上重点对该品种进行了统计和趋势分析。 2 回顾期限：XXXX年XX月XX日－XXXX年XX月XX日 3 制造情况： 本回顾年度共生产XX产品XX批，总产量为XX（单位），总收率为%. 4 产品描述： 产品工艺 产品适应症 关键参数 5 物料质量回顾： 原辅料 供应商 原辅料、包装材料质量问题回顾 投诉号 时间 品名和入库序号 供应商 缺陷描述 处理方法 评价：XXXXXXX 18
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 主要原辅料购进情况回顾 名称/批 月份 1月 2月3月 4月 5月6月7月8月9月10月11月 12月 Total 合格率％收捡 放行 拒绝 收捡 放行 拒绝 收捡 放行 拒绝 放行 1 1 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 4 拒绝 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 放行 1 1 1 0 1 1 0 0 1 0 1 2 9 拒绝 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 评价： XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX XXXXXXX 供应商的管理情况回顾 新增供应商情况： 变更供应商情况： 供应商审计情况： 小结： 工艺用水、与药品直接接触的气体质量问题回顾 投诉号 时间 品名 缺陷描述 处理方法 19
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 6 成品质量标准情况： 产品质量标准 参数 接受限度（内控标准） 最低值－最高值（法定标准） XA XB 产品 C D E 质量指标统计及趋势分析 对的参数项目实际检验数据实施统计与分析 A： B： C： D： E： 小结：XXXXXXXX 7 生产工艺分析： 关键工艺参数控制情况 中间体控制情况 工艺变更情况:有何变更，原因，相关研究、验证情况，申报情况 物料平衡 收率 返工与再加工 时间 品名及批号 缺陷描述 处理措施 评价：XXXXXX 设备设施情况（与该产品有关的设施设备及与药品接触气体） 变更情况： 20
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 维护情况： 维修情况： 小结： 8 偏差回顾： 品名 偏差号 生产阶段 描述 涉及批次 补救措施 评价：XXXXXX 9超常超限回顾： OOS编号 批号 描述 涉及批次 方案 评价：XXXXXX 10 产品稳定性考察： XXXX 批号XXXA XXXB XXXC XXXD XXXE XXXF 评价：XXXXXX 11 拒绝批次： 拒绝的物料 物料名称 生产企业 批号 拒绝原因 解决措施 评价：XXXXXX 21
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 拒绝的成品及中间产品 产品名称 批号 拒绝原因 解决措施 评价：XXXXXX 12 变更控制回顾： 申请日期 变更编号 变更描述 是否向药监部门申报 变更结果及评价 评价：XXXXXX 13 验证回顾： 序号 设备/系统/工艺 验证文件编号 验证情况 结论 12 3评价：XXXXXX 14 环境监测情况回顾： 监测情况 监测情况 监测项目 区域 频次 结果 结论 区域 频次 结果 结论 沉降菌 浮游菌 尘埃粒子数 温度 湿度 评价： 15人员情况： 新增人员： 变更人员： 22
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 人员体检及培训情况： 16委托加工、委托检验情况回顾： 序号 品名 委托批次 完成情况 结论 1 2 3 评价：XXXXXX 17 产品召回、退货： 产品召回 表号 产品/批号 召回原因 召回情况 处理措施 评价：XXXXXX 退货 序号 品名/规格 发货日期 退货日期返回数量批号返回原因调查分析 处理结果 评价：XXXXXX 18 投诉： 表号 产品/批号 投诉原因 当时的调查 应对措施 评价：XXXXXX 19 药品注册相关变更的申报、批准及退审 20 结论： 综合以上分析，在回顾期XXX年XX月XX日到XXX年XX月XX日内： XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 23
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 21 建议： 1）XXXX 2）XXXX 3）XXXX 附录1 年度产品回顾分析表 品名 附录2 产品各工序收率、平衡统计表 包装材料平衡 工序工序工序工序工序包装序号 批号 备注收率收率 收率 平衡平衡平衡标签卡盒外箱 说明书 平均值 最小值 最大值 【要点备忘】 是否有产品质量回顾程序？ 是否有产品质量回顾报告？ 回顾的内容是否符合要求？ 是否进行趋势分析？是否有分析结论？寻找改进机会？ 质量风险管理 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 24
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 第十四条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。 【背景介绍】 关于质量风险管理，ICH组织于2005年11月发布过Q9指南《质量风险管理》。“质量风险管理就是在产品的整个生命周期内对药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统程序。” 风险管理原则被有效地应用于多个领域中，包括财务、保险、职业安全、公共健康、药物警戒以及这些行业的主管部门。尽管在制药业里有使用质量风险评估的一些例子，但是非常有限的，而且也不能代表风险管理所要做的全部贡献。此外，质量体系的重要性在制药行业已经得到了认可，质量风险管理是有效质量体系中一个部分这一概念也逐渐被人们所理解。 通常，风险被理解为危害出现的可能性和严重性的结合。然而，难于在不同的风险相关方之间获得风险管理应用的共同理解，因为不同的风险相关方会觉察到不同的潜在危害，会对危害出现的可能性及严重性有不同的认识。关于药品，尽管有众多的风险相关方，其中包括患者、医药从业者及政府和工业，但通过管理质量风险以保护患者应被认为是最重要的。 药品的生产和使用不可避免地会承担一定程度的风险。质量风险仅仅只是整个风险中的一个因素。理解产品在整个产品生命周期内都保持高质量是很重要的，这样药品的重要质量属性才能和临床研究中所用到的保持一致。一套有效的质量风险管理方法可以在研发和生 产过程中提供一种主动的方法以对可能的质量问题进行鉴别和控制，以进一步确保患者所用药品是高质量的。此外，运用质量风险管理可以在出现质量问题时帮助决策。有效的质量风险管理可以促进更好地和更科学地决策，可以给公司管理者处理潜在风险的能力提供更大的保障，能有利地影响药监当局直接干预的程度和水平。 ICHQ9的目的是作为独立于其它 ICH 质量文件而又对它们进行支持的基础性文件或资源性文件，也是对制药行业和法律法规里的已有的质量规范、要求、标准和指导文件的补充。特别是为质量风险管理的原则和一些工具提供了指南，质量风险管理可以使管理者和行业在整个产品生命周期内在原料药和制剂的质量方面作出更有效的和更有一致性的基于风险的决策。它并不打算超越现行的法规要求，创造新的期望。 尽管通常来说最好是能运用一个系统的质量风险管理方法，但正式的风险管理程序经常是繁琐和不实用的，因而使用一些非正式的风险管理程序也是容许的。质量风险管理的适当使用可以促进，但不能免除企业符合法律法规要求的的责任，也不能代替制药企业与药监当局之间的有效沟通。 【实施指导】 质量风险管理在企业的运用领域可包括：研发、厂房、设备和公用设施、物料管理、生产、实验室控制和稳定性研究、包装和贴签等。质量风险评估应以科学知识为基础，它的终极目标是保护患者的健康。质量风险管理流程的投入水平、正式程度及文件化程度应与风险水平相一致。 25
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 质量风险管理的2大主要原则是： 质量风险的评估以科学知识为基础并最终都需要和保护患者联系起来。 质量风险管理程序的投入、正式程度和文件化程度应和风险的水平相当。 质量风险管理的基本程序： 1. 启动质量风险管理过程： 明确考察对象，包括为探索质量风险所作的假定。 收集与潜在质量风险有关的信息。 确定负责人和必要的资源。 确定风险管理过程相应的决策时限、可能的决策结果和决策水平。 2. 风险评估：包括质量危害的识别和对这些危害所致风险的分析和评估，它重点关注： 什么可能会出现问题？ 出现问题的可能性有多大？ 问题的后果将是什么？ 风险识别：是指系统地利用有关信息以发现潜在的质量危害，它关注“什么可能会出现问题”，以及可能的后果。 风险分析: 是对已识别危害的估计，可用定性或定量方法描述质量危害发生的可能性和严重性。 风险评价:是根据给定的风险标准对所识别、分析的风险进行比较、判别。 3. 风险控制: 包括为了降低和/或接受风险所做的决定，目的在于将风险降低到可接受的水平，它重点关注： 质量风险是否在可接受水平之上？ 可采取什么措施来降低或消除质量风险？ 在利益、质量风险和资源之间的平衡点是什么？ 在控制已确认质量风险时是否会导致新的质量风险？ 风险降低 系指质量风险超过可接受水平时用于降低和避免质量风险的过程，包括为降低风险的严重性或其发生概率所采取的措施。 风险接受 是接受质量风险的决定。 4. 风险沟通：是在风险决策人及其它有关方对质量风险及其管理过程的信息的交换和共享。 5. 风险回顾：质量风险管理应是一个持续的质量管理过程，应对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审。 26
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 图2-2 质量风险管理流程图 启动风险管理程序风险评估风险识别风险分析不接受风险评价质质量风险控制量风风险险风险境地管沟理通工具风险接受质量风险管理过程的结果风险回顾回顾风险管理过程 质量风险管理的一些工具 质量风险管理工具通过提供文件化的，透明的和可重现的方法来完成质量风险管理程序的步骤，以提供一种科学实用的决策制订方法。例如： 失败模式和影响分析（FMEA）； 失败模式，影响和关键性分析（FMECA）； 失败树分析（FTA）； 危害分析和关键控制点（HACCP）； 初步危害分析（PHA）； 风险排序和过滤； 支持性统计工具。 故障模式和后果分析(FMEA) 是一个有效的管理工具，它是根据工艺和产品知识对全过程潜在故障模式及其对产品质量的可能影响进行评估。 除了上述正式的方法或工具之外，也可采用非正式的模式评估和管理质量风险，但要达到有效管理质量风险的目的。 质量风险管理的实施： 27
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 每一或每组产品应编写有相应的质量风险管理报告，对现行的QA体系是否有效管理质量风险进行科学充分的讨论。新产品在其质量风险评估报告经过质量负责人批准后，方可投入商业化生产。 应基于产品的生产全过程和整个生命周期编写质量风险管理报告，它应对下述要素进行充分的讨论：质量危害发生的概率、严重性及其被发现的可能性，质量危害产生的原因，消除或降低质量风险的措施，采取措施后的风险水平。 发生变更时，应对其是否产生质量风险进行评审。 QA负责对质量风险管理的全过程进行监测，并在GMP自检和产品质量年度回顾中对质量风险管理进行回顾评审。 【实例分析】 常见问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑） Q. Why should rejection of an API not be delegated? In other words, does manufacturing have the right to reject if something goes out of specification? 问：原料药的拒绝放行的权利为什么不能委托给其他部门？换句话说，生产部门在发现产品不合格时，有没有权利来拒绝该产品？ Section (1.) stipulates that the quality unit is responsible for releasing or rejecting all APIs and intermediates for use outside of the manufacturing company and that these responsibilities should not be delegated. The reason for this is that these decisions by the . unit should not be questioned or overridden by production or other departments. 答：ICH Q7 （1）部分规定了质量部门对所有的在生产商之外使用的原料药和中间体行使放行或拒绝职责，而且这些职责不能委任他人。 理由是这些QC部门的决定不应当受到生产或其他部门的质疑或超越。 Although not clearly stated, this section implies that the QC unit can delegate the release or rejection of intermediates used internally by further manufacturing. 虽然没有明确指出，但该部分的含义表明，QC部门可以把在内部进行进一步加工的中间体的放行或拒绝职责委托其他部门。 Q. Release authority for intermediates can be delegated to production except for intermediates that are sold, what about intermediates that are shipped within companies within the same corporation? 问：除了销售出去的中间体，对中间体的放行可以授权到其他部门，那么对于同一企业内的不同公司之间运输的中间体呢？ Section reads, "APIs and intermediates can be transferred under quarantine to another unit under the company's control when authorized by the quality unit (s), and if appropriate controls and documentation are in place." So as long as it's still in the same corporation or a subcontractor, its foreseeable that production could release intermediates provided this is authorized by the quality unit. 答：在中规定：“原料药和中间体在质量部门授权的情况下，可以在隔离的状态下由该公司控制的一个单位运到另一个单位，同时，还需要一套控制和记录体系”。因此，只要在同一个公司或委托加工商内，经过质量部门的授权，生产部门可以放行中间体。 28
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 Q. In the non-delegateable activities, does that mean that I cannot have a quality control laboratory as an external supplier? 问：在不能委托给其他部门的职责中，是否意味着我们公司不能把质量控制实验室外包？ No, that's not what it means. Testing is not listed as one of the responsibilities that should not be delegated. Section (1) clearly states that the quality unit should not delegate the release or rejection of APIs. So regardless of who is conducting the testing, it's up to the quality unit to review the results and to make the release. 答：不，并不是那个意思。测试并不是不可以委托给其他部门的职责。(1)明确指出，质量部门不应当将原料药的放行或拒绝权利委托给其他部门。所以不管由谁来进行测试，最后是由质量部门审查结果和放行产品。 Q. Please further clarify the scope of QA and the approval of master production instructions versus the production review and approval. 问：请更详细说明QA的范围，请比较工艺操作规程和生产的审核和批准的区别。 Production is responsible for writing and reviewing the master production instructions and for assuring that these instructions contains all the details that production feels it should contain. The Quality Unit is responsible for final approval of master production instructions. 答：生产部门负责编写和审核工艺操作规程并保证这些规程包含生产部门觉得应当包括的一切细节。质量部门负责最终批准工艺操作规程。 Q. Q7A says the quality unit should review and approve all appropriate quality related documents. How much scope did the expert group give to this statement? It's easy to see why production and laboratory documents, but what about maintenance documents? Should the quality unit review and approve a procedure that, for example, tells a mechanic how to put oil into a pump? Another example, should they approve housekeeping procedures? 问：Q7A指出，质量部门应当审查并批准所有与质量相关的文件。专家组对于这条规定的适用范围是如何界定的？很容易明白为什么质量部门需要批准生产和实验室的文件，那么关于维护性的文件呢？质量部门是否应当对诸如告诉机械工如何将润滑油灌入泵中这样的操作过程进行审查和批准？还有，他们是否对日常维护流程进行批准？ What you really need to do is balance good judgment and common sense. Typically the quality unit should review the procedures having to do with scheduling of preventive maintenance and how the records on these preventative maintenances are kept. Then the quality unit would typically perform a check of some sort to ensure that preventive maintenance is done on time. But the quality unit does not necessarily need to review the detailed procedure on how that preventative maintenance is done. The same thing for housekeeping, where the quality unit should review the procedure defining how often, who's going to do it, that sort of thing, but the details of how it gets done does not necessarily need to be reviewed by the quality unit. The one exception to that would be if you've got micro specifications and the housekeeping really does impact your API. 答：你真正需要的是在好的判断和常理之间取得平衡。一般来说，质量部门应当审查有关预防性维护流程以及它们的记录保存流程。 质量部门一般会执行抽查，以保证预防性维护按时完成。 但是质量部门没有必要审查预防性维护完成的详细步骤。同样，对于日常维护，质量部门应当审查相关流程，如维护的频率，由谁来负责等，而不必审查具体实施细节。例外的情况是，如果牵涉到微生物，那么日常维护确实会影响到原料药质量。 29
2. 质量管理 原料药GMP实施指南 Q. Is it ever appropriate for the quality unit to make sure that the Product Quality Review is performed by another group or is this an activity not to be delegated. For example, review of in process controls, critical API results performed by protocol, approved by the quality unit, issued from technical operations, a group that does not report directly to the quality unit. 问：产品质量回顾是否可以由其他部门来进行还是说该职责不能委托他人？例如，生产过程控制，关键原料药的化验结果等，均由技术部门来进行。但技术部门不是直接汇报给质量部门的。 Q7A Section (15) states that the quality unit's responsibility for "performing product quality reviews" should not be delegated. This wording does not imply that the quality group perform all the work. Other groups may pull together the information and data, but the quality unit should at least review that data and make the final conclusions. 答：Q7A的（15）节中指出，质量部门“进行产品质量回顾”的责任不能委托给其他部门的。这些字面的规定并不意味着质量部门要执行所有的工作，其他部门可以对信息和数据进行汇总，而质量部门至少应当对数据进行审阅并做出最后的结论。 Q: What is expected with regard to trending deviations? 问：在出现偏差趋向时应当怎么办？ Typically that would be done as part of your product quality review. Part of the reason for trending deviations is to look for problems in your processes. Deviations, even the non-critical deviations can be a good indication of the need to make some equipment changes or some sort of mechanical changes so that the operator can follow the instructions without deviating. The deviations can also be a good indicator of when training needs to be done. Q7A is not explicit about trending of non-critical deviations, but it is a good business practice to do so. 答：通常这是产品质量回顾的一部分。出现偏差趋向的部分原因是去寻找生产过程中的问题。偏差，即使是非关键偏差都表明，需要对一些设备进行调整或进行某种机械上的调整，以便使操作员遵守规程而不出现偏差。偏差也可以表明，需要进行某种培训。Q7A并没有明确阐述非关键性偏差的趋向问题，但是在实际中这样做有好处。 Q. Would it be acceptable to use annual product review as an opportunity to determine which processes and products require revalidation? 问：是否可以使用年度产品回顾来决定哪些工艺和产品需要重新验证？ Certainly. In fact, this is addressed in Q7A Section under product quality reviews: "The results of this review should be evaluated and an assessment made of whether corrective action or any revalidation should be undertaken." So clearly it is intended that data from the annual product review could be used to determine if revalidation is necessary. 答：当然可以，这实际上已经在Q7A的节关于产品质量回顾中规定了：“审查的结果应当评估，而且，应当评估是否需要采取补救性措施或重新验证”。很显然，年度产品回顾数据可以用来决定重新验证是否有必要。 Q. Who is responsible for making recommendations for corrective actions for revalidation as a result of yearly product quality review? 问：对年度产品质量审查的结果，应当由谁来负责建议采取纠正措施或重新验证？ 30
原料药GMP实施指南 2. 质量管理 That would typically be a joint decision between the quality unit, technical services or engineering services or wherever your technical expertise resides and production. 答：这通常是由生产部门和质量部门、技术服务或工程服务或你们的技术专家所在的部门来共同决定。 Q. Under Section , the product quality review, what is the expectation for the review of critical in process control and critical API test results? 问：在节的产品质量审查中，对关键过程控制和关键的原料药检验结果的审阅有什么要求？ What's expected is that you look at the trends. Are impurities increasing or decreasing? Are the test results all over the place? Simply a review of the trend is what is typically expected there. This can be done with a table of data or a graphical plot depending on the amount of data to be reviewed. 答：这里要求的主要是看趋势。杂质是在增加还是在减少？是否对所有环节都有测试结果？基本要求就是审查趋势。这可以通过数据列表或分析图来完成，根据数量而定。 Q. Similarly, what is expected in the product quality review for the review of the accuracy of the corrective actions? 问：简单来说，在产品质量评估方面，对纠正措施的准确度有什么要求？ What's expected is that you look to see, did the correction that you put in place work? Did the problem recur again or was that correction action effective? The other thing you should look for is whether putting that corrective action in place causes other problems. 答：这方面的要求要靠你去发现，你所采取的纠正措施是否有效？问题是否重新出现或纠正措施已经有效？另外一个问题就是，你应当检查一下在你采取纠正措施的地方是否会引起了其他的问题。 Q. Are internal audit reports mentioned in Section subject to FDA review during an inspection? 问：在现场检查中，FDA是否会要求审阅公司的内部审计报告？ FDA does not generally review internal audits unless just cause exists. FDA has the authority to look at them, under the statute, if they chose to do so. But they generally do not. Such a request is rare, and actually, by policy, has to be approved at very high management levels within the FDA. 答：FDA通常不会审阅公司的内部审计报告，除非有正当理由。按照法律规定，FDA如果选择这样做，它有这样的权利。但通常他们不做。这样的要求是非常少见，实际上，依据政策，他们需要获得FDA高层的批准才能这样做。 【要点备忘】 是否建立质量风险管理程序？ 员工是否受到质量风险管理程序培训？ 质量风险管理在哪些方面得到运用？ 质量风险管理过程是否科学有效？ 31
3. 人员 原料药GMP实施指南 3. 人员 在GMP硬件、软件和人员这三大要素中，人是主导因素，软件是人制定、执行的，硬件是靠人去设计、使用的。离开高素质的“GMP人”，再好的硬件和软件都不能很好地发挥作用。因此，人员素质是实施GMP的关键。 任何工作都是由人来完成的，对于人的管理与要求是执行好GMP的基础。人对GMP的理解、认识与态度是做好GMP工作的关键。执行GMP首先要解决人的认识问题，每一位员工都必须真正认识到不执行GMP就等于产品不合格。因此，本章的组织结构、人员职责与要求、人员素质与培训、GMP意识与态度、人员卫生等都是很重要的内容。 人员资质 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第十六条 企业应建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。 企业应设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。 第十七条 质量管理部门应参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。 第十八条 企业应配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应有明确规定。每个人所承担的职责不应过多。 所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。 第十九条 职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。 第二十条 关键人员应为企业的全职人员，至少应包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。 质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。【背景介绍】 人员素质与工作胜任力是执行GMP的关键。因些，对人员的资格确认与能力确认是做好GMP的首要工作。配置符合要求的、并具有一定数量的人员是执行好GMP的前题。如果人员都不能满足生产的需求，执行GMP只是一句空话。 由于原料药生产与制剂生产有很大的不同，对人员的要求也有所不同，必须给予充分的考虑。如化学、发酵和EHS等方面的知识要求。另外，从事原料药生产的特殊岗位人员必须强制性地取得监管部门颁布的特殊培训上岗证，方可上岗（如生产安全监管部门）。 32
原料药GMP实施指南 3. 人员 【技术要求】 GMP对制药人员素质的要求是最基本的要求。 组织机构图主要关注点：所有生产活动要受到质量管理的监控是制定组织机构图的基本原则，质量管理部门应独立于其它部门，履行质量保证和质量控制的职责。 工作职责与任职要求应当符合各种法规和指南的要求，并结合企业内部的具体实践而制定。工作职责与任职要求最好放在一个文件中制定。 工作职责与任职要求的制定目前最常用方法是用质量管理系统文件来制定。国外大企业现在也采用矩阵表的格式来确定职责，也有的国外企业按工艺流程图用单元功能来说明其工作职责。工作职责与任职条件的内容可以因企业、岗位而异，但一般包括以下各项： 职务（岗位） 直接负责人 直接负责人职务 工作职责 任职要求 特定情况下也可以包括姓名、工作替代人等。 合格的人员或具有上岗资格的操作人员应当是具有一定的基础知识，经过培训与考核合格后，经过书面批准方可上岗位操作。 从事无菌生产或检验的操作员工应当具有无菌知识或意识。 【实例分析】 下面是某公司员工上岗前的资格确认实例： A．分析岗位人员资格确认实例 某员工是新进员工，进入QC后经过岗位培训，分析技能考核与上岗评估，最后经批准同意从某年某月某日进入HPLC岗位从事液相色谱的分析工作。现将《分析技能考核表》与《员工上岗评估表》相关内容介经如下。 《分析技能考核表》 姓名： 某员工 似上岗位： HPLC岗位 考核时间： 考核产品名： 辛伐他汀 培训人原始记录编号： 被培训人原始记录编号： 培训人与被培训人测定数据的比较（注：没有列出所有杂质数据以说明问题即可） 培训人 被培训人 项 目 批 号 接受标准 结 论 检测结果检测结果 批号1 % % 合格RSD＝% 含量（%） 批号2 % % RSD≤% 合格RSD＝% 批号3 % % 合格RSD＝% 33
3. 人员 原料药GMP实施指南 批号1 % % 合格RSD＝18% 杂质（A） 批号2 % % RSD≤50% 合格RSD＝15% 批号3 % % 合格RSD＝3% 批号1 % % 合格RSD＝21% 杂质（E+F） 批号2 % % RSD≤25% 合格RSD＝16% 批号3 % % 合格RSD＝17% 批号1 % % 合格RSD＝0% RSD≤25% 杂质（G） 批号2 % % 合格RSD＝8% 批号3 % % 合格RSD＝0% 批号1 % % 合格RSD＝2% RSD≤10 总杂质 批号2 % % 合格RSD＝2% 批号3 % % 合格RSD＝1% 培训人评价：经过三个星期的培训，该员工已能独立完成HPLC岗位的实验操作，经过考核，达到了考核要求，同意上岗。 培训训人签名： 日期： 《化验员工上岗评估表》 题目：员工上岗评估表 编号： 版本号： 部 门 QC 姓 名 某员工 岗 位 HPLC岗位 日 期 学历或受教育情况（本人填写）： 本人于2005年就读于某大学医学院，药学系药学专业，2009年获得学士毕业。 签名： 时 间： 培训情况： 该员工是药学专业本科毕业生，完成公司级的培训后，于——在部门及岗位进行了培训，包括部门综合管理知识，分析基础知识，相关仪器的使用操作SOP，相关产品的检验方法，质量标准。并检测于三批辛伐他汀，检测结果与培训人检测结果相比，符合接受标准。经全面评估后，同意该员工可以上HPLC岗位。 评价人签名： 时 间： 评价最终结论（打√）：准予上岗 （ √ ） 不准予上岗（ ） 经评估确认，同意该同志从批准之日起,从事 HPLC 岗位工作。 部门负责人签名： 时 间： B．生产操作岗位人员资格确认实例 某员工是新进员工，进入某产品的合成岗位后经过岗位培训，技能考核与上岗评估，最后经批准同意从某年某月某日进入某合成岗位从事段的合成工作。现将《员工上岗评估表》相关内容介经如下。 《生产员工上岗评估表》 34
原料药GMP实施指南 3. 人员 题目：员工上岗评估表 编号： 版本号： 某员工 部 门 某合成车间 姓 名 岗 位 合成操作岗位 日 期 学历或受教育情况（本人填写）： 本人于至浙江医药专科学院（中专），药学专业。 签名： 时 间： 培训情况（包括培训内容和培训结果）： 该员工是药学专业专科毕业生，完成公司级的培训后，该员工于——在车间和岗位进行了培训，包括车间综合管理知识，合成基础知识，相关设备操作SOP，工艺规程，批生产记录，产品质量标准，EHS相关文件等。培训文件目录与培训评价或考试结果见附件。培训结果合格，经全面评估后，同意该员工在本车间从事合成操作岗位。 评价人签名： 时 间： 评价最终结论（打√）：准予上岗 （ √ ） 不准予上岗（ ） 经评估确认，同意该员工从批准之日起,从事 化学合成操作 岗位工作。 部门负责人签名： 时 间： 【要点备忘】 人员任职条件或资格是否符合GMP的要求和工作的要求。常出现的问题有：学历与经验不足，不具有相关专业资格，与从事的工作不符，没有经过相应的培训，不能满足生产和质量保证的需要等。 职责是否包括了GMP要求的全部职责。常出现的问题有：应要的职责出现了空缺；职责重叠不科学也不合理。 授权人是否符合资格要求，授权过程是否符合流程要求。常出现的问题有：授权人不符合资格要求，授权没有书面依据。 是否有足够数量并具备所需素质及实际经验的员工从事生产或实验室等操作工作。常出现的问题有：QC人员或生产人员的数量不足，无法完成规定的工作。 人（人员）、机（机器设备）、料（物料）、法（方法）、环（环境）是产出问题的根本原因。要防止过分使用“员工操作错误”或“人员培训不足”作为偏差调查的理由，来取代真正的根源调查。造成错误的未必总是人，有时设备、物料、方法和环境才是问题的根本原因。 员工培训 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 【法规要求】 第十八条第二款“所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训”。 第二十六条 企业应指定部门或专人负责培训管理工作，应有经生产管理负责人或质量管理35
3. 人员 原料药GMP实施指南 负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。 第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。 第二十八条 高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应接受专门的培训。 【背景介绍】 制药企业的人员素质的提高，需要进行各方面的培训，包括GMP的培训。因此，全面、深入、持续的培训是实施GMP的重要保证。所有从事生产的人员必须具有起码的药品质量意识和GMP意识。要记住：小问题会诱发大问题。如果不进行培训，员工就会犯错误，因此要对员工进行培训。 【技术要求】 A. 培训分四个基本流程 培训需求调查与分析，制定培训计划； 根据需求安排培训； 培训效果评估（总结培训经验，完善培训体系，提高培训效果）； 培训记录归档与档案管理。 B．培训形式 培训可采用多种形式，如面授、现场操作培训、小组讨论、自学、网络教育、函授培训、外出参观考察学习等方式。 C．培训类型 培训分为企业级培训、部门级培训、岗位级三级培训。 D. 培训也可以分为 新员工及转岗培训； 再培训（指对文件的再次培训，包括定期的再培训和根据需要发生的再培训）； 外来人员等其它培训（对外来参观人员、考察人员、审计人员等在参观、考察、审计之前进行的有关安全防护、信息保密及其他方面的培训。本类培训无需制定专门计划）； 外送培训等。 E．培训原则 未经培训不得上岗的原则。未经培训的人员，在其上级指派其从事某项工作时，若36
原料药GMP实施指南 3. 人员 发生差错或事故，应由该人员的上级负责。 实用原则。培训坚持缺什么补什么的实用方针，一旦发现员工的知识、技能缺陷，及时组织有资格的人员对其进行培训提高。 分层原则。培训应分层进行，可以分为企业级培训、部门级培训和岗位级培训。企业级培训一般由可人力资源部组织。部门级及岗位级培训由各部门主任（经理）负责，岗位培训应有具有经验的督导主管来实施。 实效原则。培训应注重实效，人力资源部应对企业整体培训效果进行评价，并根据评价结果对培训工作进行调整。 灵活原则。培训时间灵活使用，可利用生产空隙或其他可利用时间，每次培训根据内容可以只有几分钟，也可以持续数周。 无缺失原则。培训应保证需要参加的每个人员都受到了培训。由特别原因不能参加缺席人员可采用下列的得到解决：缺席人多时可以再安排一次；缺席人少时可将培训材料交给本人自学和考核。 F．原料药生产企业进行的培训 原料药生产企业进行的培训至少要包括：GMP培训、专业培训、EHS的培训。 EHS是environment（环保），health（健康）和safety（安全）的缩写。 专业培训包括基础培训和特定的技能培训。专业培训的培训应包括与生产相关的各方面培训，如化学合成或发酵方面的培训。 GMP培训应包括：各国（地区）或国际组织颁发的GMP、药事法规、世界各国GMP发展动态；本企业的质量政策、质量指南；生产质量管理SOP；内审/外审中所发现的问题分析与整改；日常工作中所出现的偏差、投诉、OOS等情况的分析与整改等。 G. 培训频率 所有员工接受GMP法规的培训一般每年不少于一次。与GMP相关的培训可根据实际情况确定。 H．继续培训 继续培训也叫再培训或重复培训，是指对文件和操作技能等的再次培训，分为定期和不定期的再培训。定期再培训是指培训时间大体可以确定、可列入年度培训计划的培训，例如：GMP培训。不定期培训是指培训时间无法确定、也无法列入年度培训计划的，是因特殊原因或临时产生的培训，例如：新SOP颁发或修订后进行的培训，发生偏差后进行的培训，变更岗位后的再培训等。 再培训不是指对你或我每天使用的SOP文件，每年必须要进行一次再培训，除非是发生的偏差后整改或本SOP进行了修订。不定期再培训至少包括下列内容： 国家颁发新的GMP和EHS法规后，需要及时进行培训。 新文件颁发后，文件生效前需要及时进行培训。 文件修订后，文件生效前需要及时进行培训。 37
3. 人员 原料药GMP实施指南 发生偏差后，根据调查和原因分析，为防止同样问题再发生需及时进行培训（特别需要注意的是偏差发生后的培训是针对性培训，不需要对不相关的内容也进行培训）。 人员岗位变更，上岗前，需要进行培训。 企业内、外部审计中的整改要求需对相关人员重新进行文件培训等。 根据各部门、各岗位反馈的各种计划外培训需求进行的再培训。 I. 培训需求 培训需求调查范围至少要包括GMP类强制性法规的培训需求；企业EHS、生产质量等体系的文件培训需求；新订或修订后文件的培训需求；企业内外部审计检查（即纠正与预防系统）要求、专业技能类培训需求（包括内训与外训），管理技能类培训需求、提高员工个人素质培训等内容。要定期进行GMP需求的评估，产生培训需求时就要进行培训。 J. 培训计划 要制定GMP年度培训计划，并按计划实施。培训计划至少要包括：培训者姓名、培训内容、参加培训人员范围、培训形式、培训讲师和培训时间。培训年度计划可以每半年调整一次，调整后需重新审核、批准。 企业级年度培训计划：原料药厂企业级年度培训计划至少要包括三大类内容GMP类、EHS类和专业技能类。部门年度培训计划应包括EHS、GMP、生产质量等新文件或修订文件、新产品生产、新设备应用、新进人员和转岗人员培训、需要进行的再培训等。 部门年度培训计划：根据培训需求调查、需求分析、岗位反馈、内审外审中经常发现的问题、日常工作中常出现的偏差等，各部门负责制定部门级年度培训计划。部门年度培训计划可以包括EHS、GMP、生产质量等新文件或修订文件、新产品生产、新设备应用、新进人员和转岗人员培训、需要进行的再培训等。 岗位培训：可以根据岗位的不同，制定岗位培训清单，以便于新进员工和转岗员工的培训。岗位培训清单内容至少要包括：与工作相关GMP的培训，各职能管理部门程序文件（如QA与生产的SOP等）的培训、操作相关文件（如批生产记录、设备操作等）三大类等。EHS类的岗位培训清单可以合并制定也可单独制定。岗位培训计划可以按年，也可以按月度来做，可由企业根据企业规模和实际情况来制定。 K．培训实施 为提高培训效果，要按计划进行充分的准备。按照职责分工根据不同的培训计划去组织相关资源实施培训项目。每项培训计划实施至少要包括培训材料的准备、培训通知的下达、培训设施场地的安排等。培训过程中鼓励多采用互动方式进行。对缺席或培训不合格人员则应进行再次培训和考核，直至合格为止。 参加培训的人数必须在签名表上签名。 为保证培训效果，一天或一次培训内容不宜安排太多，以便于员工消化与吸收。 新文件或修订文件批准后要及时安排培训。 38
原料药GMP实施指南 3. 人员 L．培训效果评估： 每次培训培训后要进行考试或培训效果评估。若进行考试，考试试卷可以包括：试卷标题、部门、考试人签名与日期、分数、评卷人签名与日期，试题题形可以灵活多样。若不进行考试，可采用培训效果评估的方法进行效果评价。评价方式可灵活多样，包括现场提问与讨论、现场操作或模拟操作等考评方式。 定期培训效果评估：定期的培训培训效果评估或整体的培训有效性评估可直接的方法与间接。直接方法有全面的考试或问卷。间接的方法具体如何做可由企业根据实际情况自己来定。国外通常采用的间接方法是： 主管对其下属的观察， 定期评估（通常每年一次）； 与主管的勾通或内部审计。 M．培训记录归档与管理 每次培训需保留培训签名、考试试卷或培训效果评价、培训所用教材（SOP培训不需要提交SOP文件）。由培训管理部门（如人力资源部）归档。人力资源部负责做好这些培训原始记录的整理和归档工作，包括根据签名表将培训内容和结果汇总在每位员工的培训记录中（可以采用电子文件的方式）。 培训管理部门（如人力资源部）必须为每位员工建立一份培训档案，档案中保留该员工自进入企业之日起参加各类培训的证明材料，包括试卷，资格证书等接受培训的证明材料。培训档案中还可以保留员工的学历证明材料、履历等证明该员工教育背景、从业经验和接受培训经历的相关材料。国外一些药企员工档案中还有员工 “手写签名表”，以防止被代被签名。 培训档案分四大类。 人个培训档案（汇总表和档案袋）； 企业级年度培训档案（有签名表，评估表，教材）； 部门级年度培训档案（有签名表，评估表，教材）； 年度培训需求调查计划和总结。为方便查阅追踪，档案按时间排序（个人档案袋除外）。国外一些药企对于培训记录原始一般要求保存七年。 N．新员工及转岗员工培训： 新员工上岗前必须依次接受企业级、部门级、岗位级三级新员工培训，并考核合格方可上岗。当企业招收了新员工时就产生此培训需求。转岗员工一般应按新员重新接受培训。不同部门间换岗的员工必须接受部门级及岗位级培训，同一部门内部换岗的必须接受岗位级培训。 新员工的企业级培训：企业级年度培训计划应包括根据实际制订针对新员工的培训计划。正式实施新员工培训以前，还须制订具体的《新员工企业级培训计划》，指明培训时间安排、培训内容、培训人、评估人、接受培训的新员工名单。 新员工企业级培训内容至少包括：企业概况、企业规章制度、GMP知识、安全知识、环保知识、消防知识等。企业级培训合格的新员工，根据其个人教育背景初步39
3. 人员 原料药GMP实施指南 安排至具体部门，再接受部门级和岗位级培训。新员工在进入部门和岗位前要按相关文件要求完成手写签名表填写工作。个别临散新进的新员工，采用自学新员工培训教材加辅导的办法来完成企业级培训，考试合格后再接受部门级和岗位级培训。 新员工或转岗员工的部门级和岗位级培训：部门新员工或转岗员工培训计划应包括：时间安排、培训内容、培训人、评估人、接受培训的新员工名单。内容应包括：部门情况介绍、部门规章制度、部门安全知识、部门注意事项、部门应急预案、人员卫生培训、如何做好原始记录、部门涉及的公用SOP，其他相关文件等。部门级培训通常由部门内审员负责协调此项工作。 部门级培训结束后，新员工或转岗员工被分配至具体岗位，继续接受岗位级培训。岗位培训也需要制定培训计划，岗位培训计划包括岗位培训清单的时间安排，人员安排等。岗位培训应尽可能地多安排具体操作（如分析化验岗位、计量岗位等）。对于工作复杂的生产操作岗位，岗位培训要分三步进行： 对SOP的内容进行阅读和理解。 观察培训讲师或有经验同事的示范程序。 在培训讲师和有经验同事的直接监督下进行程序操作。 新员工或转岗员工上岗：当允许一个人新员工在批记录或检验记录中具有签字权之前，要对这个人进行教育方面的确认或对其进行培训是否适当要进行审核，最后由相关部门的负责人批准上岗的岗位和上岗时间。员工上岗评估表可以包括：学历或受教育情况，培训情况（包括培训内容和培训结果），准予上岗的岗位和时间。 O．外来人员的培训 实习生和雇用的临时性合同工要接受与他所从事工作相关的GMP培训和EHS培训。外来人员(如参观人员、检查人员、承包商派遣的施工人员和外来的调试人员)进入本部门特定区域时，由相关部门人员对其进行EHS和GMP基本要求的培训（如更衣更鞋、洗手卫生要求、安全注意事项等）。 P．年度培训总结 培训管理部门每年要有年度培训情况总结。培训总结内容应包括计划实施情况，人均培训时间，人均培训费用，培训效果分析，存在问题，下年度改进建议等，以便供企业管理层在制定下一年度培训计划时或培训改进时参考。有些外企对于培训总结由质量负责人和EHS负责人审核。 【常见问题解答】 摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑 Q. Does the fact that training should be periodically assessed mean testing of individuals or watching the individual perform the operation? 问：培训应当定期评估的规定，是否意味着对员工的测验或观察其操作？ It could be done either way. Q7A tells you what should be done, but it isn't specific on how it should be done. One suggestion is to use your product quality review to look for any trends. Are there a large number of errors on a particular operation? Do you have an indication that additional training needs to be conducted? There are a number of ways that you can look for gaps in your 40
原料药GMP实施指南 3. 人员 training and repeated testing is not always the most effective way to address that. Also a review of your deviations can be used as an indication about the adequacy of your training program. If you're continually writing up deviations and you attribute these to poor operator training, then your training program might need to be improved. 两者均可。Q7A 告诉你应当做什么，但没有告诉你具体如何做。建议你们使用产品质量评估来寻求趋势。在某一具体操作领域是否有大量错误？是否有迹象表明需要额外的培训？有许多办法来发现培训的差距，反复测验不一定总是解决此问题的最有效办法。对偏差的评估也可以用来说明培训的充足性。如果你们连续出现偏差，那么一定是因为你们对操作工的培训不足，你们的培训课程显然需要加强。 Q. Please clarify the meaning of "training should be periodically assessed." Does this mean competency assessment of those being trained, . post-training assessment? 问：请解释一下“培训应当定期评估”的含义。它是否意味着对参加培训人员的能力评估，如培训后的评估？ The EWG spent a lot of time talking about what we meant with this language in Section . Some members of the EWG felt very strongly that you can assess training while others felt that this was not feasible. One way to assess training is to look at the accuracy with which the employee is performing his/her job. If the employee is making a lot of mistakes or deviations you may need to provide additional training. Some companies use a post-training testing program. There are multiple ways you could assess the adequacy of the training. The objective is to show that the training you are providing is actually being received and implemented. 专家组花了很多时间讨论部分用语的含义。一些成员强烈认为可以评估培训，而另外的人认为这不可行。评估培训的一个方法就是看员工操作的正确性。如果员工出现很多错误或偏差，你可能需要提供额外的培训。一些公司使用培训后的测验计划。你们可以使用许多办法来评估培训的充分性。其目的是证明你们提供的培训事实上真正被接受和执行。 【要点备忘】 员工培训管理程序是否建立；是否按培训管理程序进行培训；培训是否有记录；培训记录是否规范（（签名表、试卷、培训材料和培训效果评估）。 培训需求调查是否有书面的文件；员工年度培训计划是否有批准文件；是否能按年度计划完成培训； 培训计划是否全面，培训是否能满足生产和质量保证的需要。如从事检验分析的检验员及质量控制部门负责人都能正确回答与产品质量检验相关的问题。 是否对所有员工进行了相应职责的培训。 是否每一位员工每年至少进行一次GMP培训。 新员工培训与转岗员的培训是否按SOP要求进行了培训。 与工作相关的SOP是否进行了培训，如偏差管理等。 无菌原料药生产的员工是否进行了无菌知识与意识的培训。 培训年度总结。 41
3. 人员 原料药GMP实施指南 人员卫生 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二十九条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。 第三十条 人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 第三十一条 企业应对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。 第三十二条 企业应采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。 第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 第三十四条 任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 第三十五条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 第三十六条 生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。 第三十七条 操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。【背景介绍】 污染的形式有：尘粒、微生物和其它外来物质(如尘埃、污物、棉绒、纤维和头发等)。而微生物传播污染的四大途径包括：空气、水、表面和人，因此人员卫生是GMP的最基础要求。 人是最常见的传染源。当我们谈话、咳嗽和打喷嚏时，被污了的水滴正是不断地从我们的呼吸道中释放到时我们的工作场所。人们常说，人是药厂中最不清洁的成份，最大的污染源。为什么呢?一个原因，人体是一个永不休止的污染媒介。当你每天来药厂上班时，你也许随身将几百万细菌带入工厂。因此，按要求更衣，带口罩，控制进入洁净区的人数，洁净区人的动作要轻等等是必要的。 【技术要求】 A. 原料药生产个人卫生技术要求 应制定详细的卫生程序并适应工厂不同的需要。其包括与个人的健康，卫生习惯,着装相关的程序。在生产区工作的人员应当理解并严格遵守这些程序。 所有的人员应养成良好的卫生和健康习惯。所有人员应该穿着应适合他们各自生产42
原料药GMP实施指南 3. 人员 活动的服装。在需要时也要配戴头罩、面罩、手套以防止中间体和APIs的污染。 应当避免操作人员的裸手直接与中间体、APIs与药品相接触的设备表面接触。 必须为所有涉及生产过程的人员每年进行一次体检，患有传染病和外伤不得进行生产活动。任何人员在任何时候（医疗检查或管理监督时）发现有明显的疾病或外伤口则不得从事生产活动，因为这样的健康状况会影响到 APIs的质量，直至病愈或经医学主管人员鉴定不会影响或危害APIs的安全性和质量为止。 对维护人员、承包人、参观者、顾问和检查官也要尽可能地进行个人卫生的培训。最好不要把参观者或未经培训的人员带到生产或质量控制区。如果这种情况不可避免，要先告知，特别是个人卫生和工作服的详细情况。 所有新招聘人员前要经过体检。 进入生产区的任何人员应该穿着其操作相应保护性服装，要指导员工使用洗手设施。不准穿洁净服（鞋）进入厕所或离开加工场所。 必须保持手的清洁。工作前和每次离开工作场所返回时或当手被弄脏或被污染时，要求用合适的洗涤剂彻底的洗手，并使用安全的消毒剂对手进行消毒。 员工要保持良好的个人卫生习惯。禁止在生产与储存区吃东西、喝水、咀嚼或吸烟、储存食物、饮料、香烟或个人服用的药品。总之杜绝在制造区内或其它可能影响药品质量区域内的任何不卫生行为。吸烟、吃东西、喝饮料、咀嚼以及储存食物都必须在严格的与生产区域分离开的区域进行。 所有生产工人禁止佩戴首饰，包括手表、戒指、项链、挂坠、耳环、耳坠等。不允许留长指甲、涂指甲油。工厂内不允许戴假睫毛。 衣物和其它与生产无关的私人物品（如阅读材料、钥匙等）必须放在更衣箱内。 任何人员进入车间生产洁净区域时必须首先洗手消毒。物流/人流有各自的专用通道，禁止任何人员以任何理由交叉穿行。 B. 无菌原料药生产个人卫生技术要求 原则：无菌药品制造,必须符合一些特殊的要求,以防止微生物,微粒和热源的污染。这很大程度上要依赖工作人员的技术水平,培训和工作态度。在这方面质量保证显得特别重要,这种类型的生产,必须严格按照完善的和经过验证的生产方法和工作程序。仅靠产品的最终灭菌和某一方面的质量控制是不允许的。 只有工作需要的最低人数可以进入洁净区,这对无菌生产过程特别重要。检查和控制都要尽可能在洁净区外面进行。 所有在这些区域工作的人员(包括清洁和维护人员)都要定期进行与无菌药品生产有关的培训。这些培训要包括卫生和微生物学的基本知识。当外来的没有接受培训的人员(如建造或维修人员)需要进入时,要特别注意给予指导和监督。 从事动物组织加工处理或微生物培养的人员，不包括生产在用的材料，除非遵照严格明确的进入程序,不可进入洁净区。 高标准的人员卫生和清洁是非常关键的。要指导涉及生产的人员,及时报告可能产生异常污染的任何情况；要对人员定期进行健康检查。对可能带来微生物污染的人的处理措施,要由指定的合格的人员作出决定。 43
3. 人员 原料药GMP实施指南 要按照书面的更换和清洗程序,尽可能降低对洁净区工作服的污染或将污染 物带进洁净区。 在洁净区内不准戴手表,首饰和化装。 工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。 C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。 A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 外界的衣服不得带进通向B 级和C 级的更衣室。在A/B 级区域工作的各个岗位工作的人员,要穿戴洁净服(灭菌的或充分消毒的)。在生产操作中要对手套定期消毒。每班都要更换口罩和手套。 户外的衣服不应带进通向B 级和C 级的更衣室。在A/B 级区域工作的各个岗位工作的人员,应当穿戴清洁无菌保护服(经过灭菌或充分消毒)。在操作中应当对手套定期消毒。每班都要更换口罩和手套。 洁净区工作服的清洁和处理的方法要按操作程序进行处理。要求这些工作服最好在各自的洗涤设施进行处理。对工作服不适当的处理方法会损害纤维,增加颗粒脱落的风险。 【要点备忘】 是否建立个人卫生管理程序 员工是否执行人卫生管理程序 员工的个人卫生无意识和无菌知识意识。 顾问 【背景介绍】 什么叫顾问（consultant）：顾问是指专门的提供意见的专家。顾问是个人或单位聘请的,具有专门知识和经验,提供策略和技术咨询的人才，这特指GMP顾问。顾问提供多种策略和具体实施方案以供抉择和参考，但不参于决策和实施。牛津字典对顾问的定义是这样的“有足够的资质提供专业的建议和服务的人”，其中的“资质”指的是两个方面，一是具备顾问综合能力；二是在特定的行业或领域具有资深的专业知识。 44
原料药GMP实施指南 3. 人员 【技术要求】 我国GMP没有对顾问进行要求。Q7A对顾问的要求是：（1） 原料药生产和控制的顾问应当有足够的学历和经验，接受过相关培训，能胜任所承担的工作。（2）顾问的姓名、地址、资格和提供服务的类型都应当有文字记录。 顾问仅仅提供方案或意见，方案或意见是否被采用则由企业高层领导决定。 顾问必须具有一定的学历和经验，接受过相关培训，能胜任所承担的工作。 企业必须与顾问签定职责与要求。 45
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一节 原则 第三十八条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十九条 应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 第四十条 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应合理。 第四十一条 应对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十二条 厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 第四十三条 厂房、设施的设计和安装应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。 第四十四条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的直接通道。 第四十五条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 第二节 生产区 第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一） 应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； （二） 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口； （三） 生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； （四） 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； 46
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 （五） 用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应经净化处理； （六） 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 第四十七条 生产区和贮存区应有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 第四十八条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 编者理解：与1998版GMP第十七条的规定（“洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在45%～65%。”）相比较，2010版GMP更强调的是由企业自己根据其产品的生产工艺和预定用途进行相应的评估，从确保“药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”的角度，并考虑其它相关因素（例如人体舒适度），自行确定适当的温湿度要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10 帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应保持适当的压差梯度。 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D 级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒。 第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。 第五十一条 排水设施应大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。 第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。 第五十五条 生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求。 第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。 第三节 仓储区 第五十七条 仓储区应有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。 第五十八条 仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应47
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存于安全的区域。 第六十条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和设施应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。 第六十一条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。 不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。 如果采用其他方法替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。 第六十二条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。 第四节 质量控制区 第六十三条 质量控制实验室通常应与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。 编者理解：与2009年4月的《药品生产质量管理规范》（专家修订稿）（食药监安函（2009）18号附件）原第七十条的内容相比较，正式发布的2010年新版GMP删去了“无菌检查室、微生物限度检查室、抗生素效价检测实验室、阳性对照室也应彼此分开”的内容。专家修订稿该条款原文的目的是避免无菌检查、微生物限度检查、抗生素效价检测和阳性对照之间的相互影响，但实现该目的可以通过不同的方式完成，可以采用条款原文所说的“彼此分开”的方式，也可以共用部分设施，例如进风系统可以共用，但各室应采用一次性气流直接排放，必要时在排放前设置有效的过滤、气闸室，排放口的位置和方向应避免交叉污染的风险等措施，实现避免这些试验相互影响的目的。 第六十四条 实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。 编者理解：为防止检验环境对检验结果的影响，当检验项目有洁净度级别要求时，一般其实验室的洁净级别不应低于其相应生产环境的洁净级别。 第六十五条 必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。 第六十六条 处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应符合国家的有关要求。 第六十七条 实验动物房应与其他区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。 第五节 辅助区 第六十八条 休息室的设置不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。 第六十九条 更衣室和盥洗室应方便人员进出，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。 第七十条 维修间应尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专48
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 门的房间或工具柜中。 附录2：原料药 第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。 第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 【背景介绍】 原料药生产厂的设计和建造可采用不同的方式，这主要基于原料药的特性、厂房的位置（所在的地理环境、气候带）和不同公司的GMP理念。另外新旧厂房在设计和建造上也往往会有明显的区别。这就是为什么GMP没有对原料药厂房设计和建造给出具体标准的原因。在法律法规的框架内，原料药厂房设施采用何种具体方式和标准是由企业根据自身品种和工艺特点自行决定的。在符合适用法规的前提下，根据自身的业务、产品、质量和工艺特点决定原料药厂房设施的适当标准和实施方法，是原料药企业自己的责任。 不同国家或地区可能有不同的法规和标准，根据其业务范围，原料药企业可能不仅需要遵循中国的法规和技术标准，同时也必须充分考虑目标市场国家或地区的法规和技术要求。 同时应注意，在中国的法规体系下，部分国际上的指南中的一些具体标准可能并不完全适用。中国原料药企业应该学习国际指南的系统设计和风险管理方法，但针对具体技术标准和方案，应确认是否符合中国法规的要求。例如国际制药工程协会（ISPE）的《原料药指南》有“敞开/暴露（open/exposed）”、“短时敞开/短时暴露（Briefly open/briefly exclosed）”和“密闭/非暴露（Closed/Not exposed）”的概念，例如欧洲原料药委员会（APIC）的《How-to-do》文件中针对短时暴露情况的一些建议，中国原料药企业在应用这些概念和条款进行厂房设施的风险分析时，应仔细对照中国的相关法规和技术要求，包括但不限于： 《药品生产质量管理规范》2010年修订版附录2《原料药》第3条关于原料药暴露环境洁净级别的规定 现行版GB 50073 《洁净厂房设计规范》 现行版GB 50457 《医药工业洁净厂房设计规范》 设计与建造 【技术要求】 用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应便于清洁、维护，满足特定类型和生产阶段的操作要求。设施的设计应考虑到最大限度地控制可能的污染。当中间体或原料药有微生物控制标准时，厂房的设计应减少微生物污染的风险。应关注下列因素： 选址对产品质量的影响 密闭和暴露系统的选择 不同原料药工艺对空间的不同要求 49
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 人物流的设计 特定的功能区域和辅助设施 A. 选址对产品质量的影响 原料药厂房设施的设计，在考虑最大限度地控制可能的污染时，应充分考虑不同地理位置和气候的影响。 例如位于中国西北部某些区域的原料药厂可能要特别注意风沙乃至沙尘暴的影响，因此即使是非洁净厂房，在必要时应能实现适当的密闭性；对于一般区通风设施的进风口，必要时应有适当的措施（例如过滤）防止细小沙尘对厂房内生产、质量控制和物料储存的影响；洁净区空调系统的设计，必要时应考虑细小沙尘对空调系统净化能力和维护保养周期的影响。 例如位于中国东南部某些湿度比较大的区域---特别是有梅雨季节的区域---的原料药厂，必要时应特别考虑厂房设施的防霉问题，必要时应有适当措施防止霉菌的滋生和污染（例如梅雨季节开始时应有适当的密闭功能以防止湿空气的进入，和（或）适当的除湿措施；厂房内表面应光滑，不利于霉菌牢固附着和生长，方便进行并且耐受清洗消毒；必要时可考虑采用瓷砖或耐受清洗消毒的防霉涂料；应特别注意防止管道和表面的结露现象，必要时管路应有保温层，必要时各种管道和平面应有适当的倾斜角度，以便于结露的定向收集和清除，避免结露的影响范围难以控制；必要时应有专门的排露通道），必要时应有程序对厂房进行适当的除湿、除霉处理（例如规定在梅雨季节结束时对厂房设施进行统一的检查和（或）清洁、消毒处理）。 应特别注意湿度大的区域原料药厂房的技术夹层的防霉问题。技术夹层里通常有各类管道（包括上下水管道和空调风管），结构比较复杂，部分未充分考虑清洁和维护保养需求的厂房，其技术夹层往往难以进入，或者人员虽然能够进入，但没有充分的空间以方便地开展维护、维修等工作，一旦技术夹层中的管道发生结露，或者管道泄漏、技术夹层积水等现象，一方面难以及时察觉，另一方面即使发现也难以及时进行有效地进行维护、维修和清洁消毒等操作，从而导致技术夹层成为整个厂房（包括一般区域和洁净区域）的污染源。技术夹层的设计和建造也应考虑必要时防止湿空气进入，易于保持干燥，表面光滑、易于清洁消毒，便于人员进入进行检查以及必要时开展清洁、消毒、维护和维修等活动。 B. 密闭和暴露系统的选择 从前期生产到最终成品应逐步提高对产品的保护。原则上有两种方法可以选择：暴露系统（在敞开环境下操作）或密闭系统。 如果在敞开系统，产品可能短时暴露（如：从容器中取样，离心机卸料等）或长时间暴露（如：磨粉，称量和包装操作、敞开过滤、干燥机卸料等）。这需要不同层次的保护。对于那些短时暴露的产品，应采取额外的保护程序（“在产品暴露的同一区域内，只应进行同一产品的同一操作”，“适当的人员着装要求”等）最大程度降低潜在污染（但应该严格保证符合中国GMP关于原料药生产的洁净度要求）。对于长时间暴露的产品，应安装适当的空气处理系统，确保其必要的防护。空气系统的安装和确认应符合GMP的要求，可参照《空调系统GMP实施指南》以及国际制药工程协会（ISPE）的《空调系统指南》和《调试和确认指南》。 50
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 其它防护措施包括： 空间隔离 在敞开系统中采用防护设施（遮盖物、隔离操作箱、隔离装置等） 合理的管路设计（管道不直接位于敞开的人孔或出料口的上方，除非建立了适当的保护措施） 过滤工艺气体和工艺溶剂 推荐尽可能使用密闭系统。一般情况下密闭系统没有必要再建立额外的保护措施。自身具有充分保护物料能力的设备（如密闭系统或可关闭的系统），可以在户外放置，尤其是精制阶段之前的密闭设备。 例如，如果不受天气影响，反应罐、发酵罐、结晶罐、蒸馏塔、储罐、储存容器或其它密闭设备可置于室外。如果有足够的保护措施，一些非固定的设备（散装储罐等）也可置于室外。 对于置于室外的设备，不仅在静止状态下，也应有在操作过程中（例如取样、清洁、消毒、维护保养、设备或物料转移等，当适用时）防止污染的适当程序或措施。 C. 不同原料药工艺对空间的不同要求 通用性的原则是厂房和设施应有足够空间，以便有序地放置设备和物料，防止混淆和污染。 对于多用途生产厂房并有可移动的设备时，充足的空间特别重要。专用的原料药生产设施，可以根据特定品种的具体性质，使工艺中不同生产步骤的生产能力和生产周期相互匹配，最大限度地减少工序间的等待时间和物料滞留，因此需要的物料暂存空间相对较少；多用途生产厂房则相反，不同的原料药品种，由于具体物料理化性质的不同，不同工序之间的生产能力和生产周期可能不能完全匹配（例如不同品种的化学反应时间长短不同，过滤难度不同，结晶周期不同，烘干周期不同），甚至于需要根据不同品种使用不同的可移动设备，一般需要更多的物料和设备暂存空间。 D. 人物流的设计 厂房和设施的物流和人流的设计，应考虑到防止混料和污染的要求。 有时（特别是在旧厂房中，人流和物流的交叉不能完全避免，在这种情况下，应采取适当的管理措施（例如SOP）以防止混淆和污染。 E. 特定的功能区域和辅助设施 以下活动应有特定区域或其它控制系统： 来料的接收、标识、取样和待验，等待放行或拒收； 中间体和原料药放行或拒收前的待验； 中间体或原料药的取样； 不合格物料处理（如退货，返工或销毁）前的暂存； 51
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 已放行物料的贮存； 生产操作； 包装及贴标签操作； 实验室操作 待检和合格的物料（原料药、原辅料、中间体，可以储存在同一区域，但不应放在同一托盘上），应有清晰的物料状态标识和追溯性，同时应建立相应的程序避免非放行的物料被使用。 对于物料管理，一种可行的方法是采用计算机化物料管理系统。 出于安全的考虑，不同类型的危险物料和/或化学/物理性质不稳定的物料可能需要隔离储存。 某些特定物料需要专用的生产区域，例如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）、β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品、某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品。 应当为员工提供足够的清洁及盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水（必要时）、肥皂或清洁剂，烘手机和一次性纸巾。盥洗室应与生产区域隔离，但应方便使用。应当根据情况提供足够的沐浴和/或更衣设施。 洁净区工作服的洗涤和管理，因GMP条款的直接要求，一般管理相对比较规范。原料药企业在设置清洁及盥洗设施时，应特别注意一般区工作服的清洁、干燥、存放等需要同时考虑两方面的需求：保护产品不受人员或服装的污染，保护人员健康不受各种化学品、其它物质或原料药的影响。应综合考虑物料和产品的性质和预定用途、人员数量和合理的清洗频次，确定适当的程序、设施设备和空间。 实验室区域/实验操作通常应当与生产隔离。有些实验室区域，特别是用于工艺过程中控制的，可设在生产区内，只要生产工艺操作对实验室测定的准确性没有负面影响，与此同时，实验室及其操作应该对生产过程，或中间体，或原料药也没有负面影响。 分析检验（例如电导率、pH、密度、近红外(Near-IR)、色谱法）不一定都需要在与生产独立的实验室进行,比如在线检测。 【实施指导】 A. 厂房选址、厂区的综合考虑 （1）厂址选择 在选择厂址时应充分考虑影响生产质量和持续经营的各种要素，并严格遵循国家的有关法律、规定和规范要求。厂址选择是一项政策、经济、技术性很强的综合性工作。必须结合建厂的实际情况及建厂条件，进行调查、比较、分析、论证，最终确定出理想的厂址。 原料药厂选址时应遵循以下原则： 52
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 选址时应考虑气象情况和地质构造，避免选择气象灾害和地质活动频繁（例如龙卷风、地震、泥石流、山体滑坡、火山等）的区域；避免选择因采矿等原因地质结构已被破坏的区域。 原料药厂选址时应特别关注环保健康安全法规的影响。近年来中国的环保法规变化频繁，标准提高很快，选址时必须要考虑长远的规划发展，应避免选择河流发源地或其它对公司未来生存、发展具有风险的区域；应考虑该流域的总体排污限额，现有排污限额分配情况以及余额空间；应考虑所在地是否工业园区，是否有园区统一的污水处理设施等；应考察当地是否有特殊的环保健康安全法规，并评估其对企业长远发展的影响。 物料供应和产品运输交通便利、通讯方便。制药厂的运输较频繁，为了减少经常运行费用，制药厂尽量不要远离原料来源和用户。如果有些物料对原料药企业的生产成本和持续运营非常关键，在选址时应评估这些关键物料主要生产商地理分布的影响。 选址时应了解当地市政规划，包括目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响；应避免选择当地市政府已经规划为其它功能区域（例如房地产开发）的用地。 一般有洁净厂房的药厂，厂址宜选在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，周围环境较洁净或绿化较好的地区。 有洁净厂房的药厂厂址应远离码头、铁路、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、仓库、堆场等严重空气污染、水质污染、振动或噪声干扰的区域。 从洁净厂房的角度看，无论是厂区道路还是厂区外城市道路，它们不仅是振动源，噪声源，而且是线形污染源。道路源强除与车速、风速、自然条件以及路旁绿化直接有关外，还决定于道路构造类型与车流量。道路尘埃的水平扩散，是总体设计中研究洁净厂房与道路相互位置关系时必须考虑的一个重要方面。 目前不同地区针对烟囱的法规并不统一。有些城市/区域已经完全禁止使用燃煤锅炉，企业必须使用燃油或其它能源，有些区域燃煤锅炉仍可使用。无论何种情况，企业均应首先遵守当地法规，同时考虑最大限度地控制对产品的污染而选择动力形式和设计厂区布局。 对道路和锅炉/烟囱污染因素的控制请参见现行版GB 50073《洁净厂房设计规范》和GB 50457《医药工业洁净厂房设计规范》的相关要求。 如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向的上风侧，或全年最小频率风向的下风侧。 确保水、电、汽的供给。作为制药厂的水、电、汽是生产的必需条件。充足和良好的水源，对药厂来讲尤为重要。同样，足够的电能，对药厂也很重要，有许多原料药厂，因停电而损失相当惨重，所以要求有两路进电确保电源。 应有长远发展的余地。制药企业的品种相对来讲是比较多的而且更新换代也比较频繁。随着市场经济的发展，每个药厂必须要考虑长远的规划发展，决不能图眼前利益，所以在选择厂址时应有考虑余地。 选址时应考虑防洪要求，一般宜高于当地最高洪水位以上。 （2）厂区规划 53
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 厂区总体布局的原则是：厂区布局应与具体的产品和工艺相适应。 厂区内应按照生产、仓储、质量控制、行政、生活和辅助功能进行划分和总体布局，厂区内的人、物流走向应合理，避免这些功能区域的相互影响。原料药生产厂房的总体布局、道路设置，包括建筑高度和建筑间距等，应首先考虑满足消防安全的要求。 生产区：包括生产操作、包装贴签、换包装和重新贴签的所有区域和车间 仓储区：包括生产和检验物料的所有储存区域和仓库 质量控制区：包括中心实验室和车间实验室等所有执行生产性检验的区域 辅助区：包括 休息室，更衣室和盥洗室 档案室 生产辅助活动（如维修、仪表等） 动力（如锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站等） 公用工程（如工艺用水、工艺用气、冷却塔、泵房、消防设施等） 安全设施（如工厂大门、门卫室、厂区监视装置等） 环保设施（如污水处理设施、垃圾收集设施、绿化设施等） 运输道路（如车库、道路等） 行政区：如办公楼、研究机构等 生活区：如食堂、医务所等 厂区进出口及主要道路应贯彻人流与物流分开的原则，一般至少将人流门和物流门分开设置；对污染性的物料或废弃物，除要求厂区内禁止使用敞蓬车辆进行运输外，有条件的宜设立专门的污染物/废弃物门和相应的运输路线规定；废弃物的收集地点应单独设立，尽量远离生产厂房，并有适当保护措施避免污染。 在整体布局时，应充分考虑物料转运的需要。一种可行的方式是在厂区内设计专用的防雨型物料转运通道，保证无论处于何种天气情况，厂区内物料转运不受降雨的影响。 厂区内道路应选用整体性好，发尘少的材料，道路的建造和修补应避免对产品生产环境造成污染。 洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。并位于最大频率风向的上风侧，应与市政主干道保持适当的距离。原料药生产区应置于制剂生产区的下风侧，青霉素类生产厂房的设置应考虑防止与其他产品的交叉污染。 运输量大的车间、仓库等布置在货运出入口及主干道附近，避免人、货流交叉污染。 动力设施应接近负荷量大的车间，三废处理、锅炉房等严重污染的区域应置于厂区的最大频率风向的下风侧。变电所的位置考虑电力线引入厂区的便利。 危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、降温、消防措施。危险品储存和运输的设施应符合GB 15603-1995《常用化学危险品贮存通则》的要求，包括 化学危险品必须贮存在经公安部门批准设置的专门的化学危险品仓库中，未经批准54
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 不得随意设置化学危险品贮存仓库。 化学危险品露天堆放，应符合防火、防爆的安全要求，爆炸物品、一级易燃物品、遇湿燃烧物品、剧毒物品不得露天堆放。 贮存化学危险品的仓库必须配备可靠的个人安全防护用品。 贮存化学危险品的建筑物不得有地下室或其他地下建筑，其耐火等级、层数、占地面积、安全疏散和防火间距，应符合国家有关规定。 贮存地点及建筑结构的设置，除了应符合国家的有关规定外，还应考虑对周围环境和居民的影响。 麻醉药品、精神药品、剧毒药品、易制毒品应设专用仓库，并有防盗措施，符合国家相关法规的管理规定。 动物房应设于僻静处，并有专用的排污与空调设施。根据需要应有足够的动物用房，以保证： 恰当地分离物种和测试系统； 使新进入的动物与估计已带疾病的动物隔开； 把各种研究对象分开； 常规的测试室与专门贮藏室分开； 应有处理死亡动物的隔离房间 绿化有很好的洗尘、阻尘作用。洁净厂房周围绿化应以种植草坪为主，小灌木为辅，不宜种植观赏花卉及高大乔木。因为观赏花卉多为季节性一年生植物，需经常翻土、播种、移植，从而破坏植被，使尘土飞扬；而高大乔木树冠覆盖面积大，其下部难以植被，亦易产生扬尘。 洁净厂房外围宜种植枝叶茂盛的常绿树种。洁净厂房周围绿化树种应选用不产生花絮、绒毛、粉尘等对大气有不良影响的树种。 厂区应设消防通道和紧急集合点；污水管网、雨水管网、消防管网、动力管网、电力管线、通信管线等的设置应配合厂区布局和未来规划的要求。 厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。 （3） 虫害、鼠害的防护 厂房应有有效措施防止昆虫或其它动物进入，应结合原料药具体品种的工艺和物料特点确定所需的防虫防鼠措施。常见的措施包括风幕、灭虫灯、粘虫胶、灭鼠板、超声波驱鼠器、捕鼠笼、外门密封条、挡鼠板等，其使用注意事项如下： 风幕：应根据门的大小和高度选择具有适当风速和功率的风幕装置，应保证在风幕的末端（例如在门下地面处）仍能有效阻止飞虫进入厂房，应针对这一关键指标进行相应的确认和定期检查；应制定程序，规定进出时风幕与门的开关顺序要求。 灭虫灯：其原理是利用诱虫光管光源吸引昆虫飞入，然后进行灭杀（例如通过高压电网或粘胶等方式）。灭虫灯放置时应避免能被门外的飞虫直接看到，否则灭虫灯反而引诱昆虫飞入厂房，起到相反的作用；灭虫灯悬挂的高度不能太高，避免有些55
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 飞不高的昆虫飞不上去，并且便于定期检查和清洁；灭虫灯应有收集电死的昆虫尸体的托盘，避免昆虫被电死后掉下污染环境；应特别注意原料药厂房的安全防爆要求，应选择相对防爆型的灭虫灯或者其它防虫措施。 下面的图例给出不同类型灭虫灯的一个对比。需要说明的是，技术在不断发展，新的设计、新的设备不断出现，下面的灭虫灯图例只是为说明企业应根据其原料药工艺和不同生产阶段的具体要求选择适当类型的虫害控制设备。 图 4-1 典型的灭蝇灯图示 通过高压电网灭虫，非防爆设计，无高压电网，相对防爆 相对较难清洁 粘虫胶、灭鼠板：应注意定期检查和及时更换，粘上虫鼠甚至鸟雀后若不能及时更换，反而变成吸引虫蚁的污染来源。 超声波驱鼠器：应选择适当的功率和型号并制定相关程序，在保证驱鼠效果的同时避免对人体健康造成影响。 捕鼠笼：捕鼠笼一般应布置在厂房周界，应避免在厂房内部使用。捕鼠笼应有一定的密度，推荐每25米设置一个捕鼠笼。应避免诱饵对环境造成污染和造成其它不良后果（例如：肉类诱饵可能违背犹太教（Kosher）和清真（Halal）认证的要求），应定期检查和更换诱饵。应避免鼠类吃完诱饵后能够在死亡前跑到其它地方，变成新的污染源（例如选用的毒饵应能够让老鼠吃后立即死亡，或者有其它防止老鼠在死亡前跑掉的措施；如果选用毒饵，应有适当的安全措施防止毒饵丢失或者被误用，例如使用带锁的装置，钥匙专人保管） 下面的图例给出捕鼠笼的一个例子。需要说明的是，技术在不断发展，新的设计、新的设备不断出现，企业应根据其原料药工艺的具体要求自行选择适当类型的虫害控制设备。 56
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 图 4-2 捕鼠笼图示 通常单一的防虫防鼠措施不能完全控制各种类型虫鼠（飞虫、爬虫、鼠类和鸟类等）的风险，企业应根据企业的环境和其它实际情况，建立包括数种方法的虫害控制系统（必要时可以请外部公司提供专业服务），通过定置绘图、编号标识、定期检查评估效果和（必要时）趋势分析等方式综合控制虫鼠对原料药生产的风险。 B. 厂房与设施的设计 原料药厂房与设施设计的计划、设计、建造、确认、升级改造和运行应考虑下列基本要素： 原料药的预定用途 厂房设施的用途 对工艺的理解 原料药的特征研究 识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数 潜在的污染 防护级别 GMP适用于原料药生产的起始点 原料药的预定用途 基本原则是适合该原料药预定用途的要求（Intended patient-use）（例如口服固体制剂、口服液体制剂、外用制剂、注射剂等）。进行厂房设计决策时，应考虑特定的预定用途所对应的对于患者的风险（risk to the patient）。在厂房设施设计时如何运用该原则进行决策应在设计确认（Design Qualification）中予以说明。 针对预定用途，应注意区分针对“无菌原料药”和“准备用于生产无菌制剂的非无菌原料药”的不同要求。过去部分企业管理人员和GMP检查员对二者没有进行足够的区分，将 57
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 “无菌原料药”的适用要求生搬硬套到“准备用于生产无菌制剂的非无菌原料药”的生产质量管理和GMP检查中来，给企业造成不必要的经济负担和管理上的混乱。 厂房设施的用途 表4-1. 厂房设施按使用的一般分类 编号 设施类别 生产方法 设施中只生产单一原料药及其中间体 所有时间都生产同一个原料药 1 专用（Dedicated） 设备和设施是专用的 操作是单一的 设施中生产不同的原料药及其相应中间体，但每一种产品使用专用的生产线进行生产 设施中生产数种原料药 2 多品种（Multi-Use） 多品种的生产设施中的设备是专用的 同时进行不同品种的生产操作 有不同的生产线，设备不是专用的 设施中生产数种原料药，需要进行品种的切换 3 多用途（Multi-purpose） 多用途的设施和多用途的设备 不同品种同时生产和按生产周期进行切换都有可能发生 对工艺的理解 对工艺的理解是在产品生命周期的不同阶段（包括产品和工艺开发的各个步骤）中发展起来的。对生产工艺的理解是识别关键步骤、关键操作单元和关键参数的基础。 原料药的特征研究 原料药企业应首先确定原料药的特性，包括原料药成品所期望的理化性质（包括杂质状况）、微生物性质和其它所有可能影响药品安全性、有效性和质量的项目。 应评估原料、中间体对原料药特征（包括杂质状况）的影响。 识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数 原料药企业在识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数时应考虑的要素和相应的控制工具如下图所示： 58
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 图4-3 原料药企业对关键步骤、操作和工艺的理解 原料药预定用途对工艺的理解原料药特征研究识别关键工艺步骤和关键操作单元工艺基于：潜在的污染（化学合成，发酵等）控制：关键工艺参数关键仪表和直接相关的工具：系统 潜在的污染 在识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数之后，企业应评估原料药工艺中的潜在污染风险，作为下一步制定相应的风险控制策略（例如暴露系统的防护级别和密闭系统的设备材质等）的基础。 对于暴露环境，可以使用下面的污染评估模型进行风险分析： 风险可能性 低风险 高风险 无风险 短时敞开 敞开系统 密闭系统 （短时暴露）系统 （暴露系统） 低外部污染风险和非关高外部污染风险和键操作单元 非关键操作单元 非关键 1级区域 2级区域 无外部污染风险 风险影响 1级区域 低外部污染风险和关键高外部污染风险和操作单元 关键操作单元 关键 2级区域 3级区域 防护级别 原料药生产企业可根据潜在污染评估的结果，参照下表决定适当的污染防护水平。所建议的污染防护级别为： 59
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 暴露程度增加 无暴露 短时暴露 暴露系统 （密封系统） （短时敞开） （敞开系统） 非关键 1级防护 2级防护 关键程度 1级防护 关键 2级防护 3级防护 在厂房与设施选址、设计、建造时，因为原料药工艺特点与制剂药品有所不同，应特殊注意的事项包括： 选址时对环保法规的考虑 与用量大的关键物料供应商的距离 连续/半连续生产工艺对电力持续供应的要求 设计建造中的工艺保密问题 安全防爆消防要求对厂房的影响 中控实验室的特殊要求 物料特性对仓储设施的要求 物料转运过程 C. 厂房设计建造的其他考虑 （1）选址时对环保法规的考虑 原料药生产一般比制剂药产生更多的废弃物，因此原料药厂选址时应特别关注环保健康安全法规的影响。 近年来中国的环保法规变化频繁，标准提高很快，选址时必须要考虑长远的规划发展，应避免选择河流发源地或其它对公司未来生存、发展具有风险的区域； 应考虑该流域的总体排污限额，现有排污限额分配情况以及余额空间； 应考虑所在地是否工业园区，是否有园区统一的污水处理设施等； 应考察当地是否有特殊的环保健康安全法规，并评估其对企业长远发展的影响。 （2）与用量大的关键物料供应商的距离 如果有些物料对原料药企业的生产成本和持续运营非常关键，在选址时应评估这些关键物料主要生产商地理分布的影响。 （3）连续/半连续生产工艺对电力持续供应的要求 对于连续/半连续生产的原料药，例如发酵工艺或多步连续合成反应工艺的原料药厂，如果生产中突然停电，将导致惨重损失，并可能因此导致对质量体系的压力，一般推荐有两路进电以确保电力的持续供应。 （4）设计建造中的工艺保密问题 60
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 厂房设施的设计和建造需要生产企业、设计单位和施工单位的密切合作，但原料药与制剂药的主要不同点在于，原料药厂房设施（也包括工艺设备）与生产工艺结合得非常紧密，在原料药生产企业与设计单位以及施工单位的沟通当中，适当的技术保密是一个关键要素。在实际工作中，技术保密做得太过或者做得不够两种情况都有可能发生。 原料药企业在实施新厂房设施项目时，应适当划分保密级别，总体规划为有效实现生产工艺、保证GMP和法规符合性，在项目的不同阶段，所必须传递给设计单位和施工单位的用户需求信息。 （5）安全防爆消防要求对厂房的影响 原料药生产厂房的总体布局、道路设置，包括建筑高度和建筑间距等，应首先考虑满足消防安全的要求。 （6）中控实验室的特殊要求 原料药的质量控制有其特殊性，例如连续或半连续生产的原料药常常需要进行连续的质量控制，以便及时进行工艺调整，将质控实验室设置在车间内部是常见的做法。但需要考虑生产操作对检验结果的准确性的潜在影响（例如发酵罐搅拌震动对天平称量准确性的影响）和检验操作对生产的潜在影响，综合判断原料药的质量控制区是否应设置在生产区内部。 （7）物料特性对仓储设施的要求 出于安全原因上考虑，对于那些危险的和/或化学或物理性质不稳定的物料应隔离储存，如固体物料和液体物料分开储存。生产区域和物料储存区应分开。 原料药可能使用大量的液体物料和母液，应根据相关物料的性质设置适当的储存设施，并特别注意EHS方面的要求（例如防爆、消防、防腐等）。 （8）物料转运过程 原料药生产中存在大量物料转移，在厂房设施的设计中，可以尽量利用重力作用在密闭系统（管路）中进行物料传输。对于采用中转桶进行中间体类物料转移的，应有措施避免室外转运时天气的不良影响。 D. 区域布局的考虑 （1）生产区 工艺布局应遵循下列原则： 工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑、便于操作，如尽量利用自然重力转移物料的方式，要防止人流、物流的混杂和交叉污染。有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效果管理。 工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列要求。 分别设置人员和物流进入生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口； 进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应与生产区洁净级别相适应； 61
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施，根据实际情况可采用物料清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进入洁净区，进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响； 洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返； 生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）； 洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传递窗（柜）、气闸或设置相应的设施进入一般生产区，传输带不得穿越不同洁净级别区域。 用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施； 生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道。 人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设施在洁净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度的其他措施。 （2）仓储区 原料药仓储区的设计、建造和管理参见《物料系统GMP实施指南》。 仓储区应包含下列功能： 门禁管理 物料仓库应执行门禁管理，不得随便出入，只有经受权的人员方可进出仓储区，以防止混淆和差错；可采用电子门禁系统或其它方式实现（例如仓库钥匙管理和门禁标识等）。 接收区 仓储区应设立物料和产品接收区（库），接收区应采用雨篷或库房等设计保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。 接收区用于检查、接收物料或产品，对外包装进行必要的清洁；必要时，应在接收区对接收的物料粘贴企业内部的物料标签。 接收区与物料和产品贮存的区域应有效隔离。物料和产品接收完毕后，转入储存区域。 取样区 仓库应设置物料取样区(间)，按取样要求设计、建造并配备取样所需的设施设备。例如：清洁的、必要时经灭菌的取样器具；某一容器已经取过样的标志或封签；称量器具；清洁器具；对于没有洁净度要求的固体物料取样，推荐必要时使用适当形式的保护措施，例如取样罩、取样间和（或）除尘器，避免取样过程中粉尘扩散，交叉污染其它物料；必要时采用层流罩或洁净取样间等。 不管采用何种取样技术，在取样时原料均要或多或少地暴露在空气之中，为了避免因取样而造成物料污染以及污染其它物料，有必要使取样区域进行适当隔离保护，必要时提供相应的洁净条件。 62
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 储存区 用于储存待验和/或合格物料。待验区与合格区不一定需要进行物理隔离，待检和合格的物料（原料药、原辅料、中间体），可以储存在同一区域，但不应放在同一托盘上，物料的状态标识应清晰，同时应建立追溯性（标签、计算机实时状态）相应的程序避免非放行的物料被使用。 不合格品区/库 仓储区应设立不合格品区/库，用于贮存不合格物料或产品，防止混淆或误用。 发运（货）区 仓储区应设立发运（货）区/库，发运（货）区应采用雨篷或库房等设计保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响，以及执行装运前的拉膜操作等。 （3）质量控制区 原料药质量控制区的设计、建造和管理参见《实验室控制体系GMP实施指南》。 （4）辅助区 人员流动与净化的原则是使发生交叉污染的可能性最小；适当情况下采用气锁；一般应具备雨具存放﹑脱外衣换鞋﹑洗手消毒﹑穿洁净工衣﹑气闸等功能。洁净度按净化程序，由外及里逐次提高。人员净化用室面积一般2~4平方米/人。 更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染，更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置； 气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统，或光学或（和）声学的报警系统，或两侧相互可视，防止两侧的门同时打开； 洁净厂房入口设双面净鞋设施(凳﹑台﹑柜)，供不同要求的鞋要能分开放置。洗手消毒间应设洗手盆﹑消毒和干手设施。 部分洁净区更衣常用设施图例如下（仅供参考，企业应根据自身情况选择适当的更衣设施）： 图4-4 洁净区更衣常用设施图例 通风数码锁更衣柜 干手器 自动感应水龙头 门把手 63
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 清洁免提电话 门禁互锁器 （4）物料流动的原则 进入洁净区域的原辅料﹑包装材料，应有清洁措施。可设置原辅料外包清洁室﹑包装材料清洁室﹑灭菌室等。 洁净室或灭菌室之间应设置气闸室或传递窗(柜)； 生产过程中废弃物出口不应与物料进口合用一个气闸或传递窗(柜)，宜单独设置废弃物传递装置。 物料清洁室与洁净室（区）之间应设置气闸室或传递窗（柜），用于传递清洁或灭菌后的原辅料、包装材料和其他物品。 传递窗（柜）两边的传递门，应有防止同时被打开的措施，密封性好并易于清洁。传递窗（柜）的尺寸和结构应满足传递物品的大小和重量所需要求。 用于生产过程中产生的易对生产环境产生污染废弃物的出口不宜与物料进口合用一个气闸室或传递窗(柜)，宜单独设置专用设施。 档案室 档案室是制药企业非常重要的辅助功能设施之一，应有人员进入控制、适当的储存设备、充分的储存空间、清晰的标识和索引系统以及烟雾监测和防火功能，并能避免阳光照射、温湿度变化、水灾、虫害等因素对文件和记录储存的不良影响。尽管近年来计算机化系统和电子记录在制药企业的应用日益广泛，但制药企业（包括原料药厂）在生产和质量管理过程中生成纸质文件和记录的数量和速度仍然容易被低估。档案室的设计应充分考虑企业规模、品种数量和完整的文件储存期限对储存空间的要求。 【实例分析】 案例1：原料药厂房风险分析基本问题 在设计原料药生产厂房时，应考虑的基本问题包括： 厂房和/或设施是属于下面何种情况： ---单一品种专用？ 64
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 ---厂房可在不同产品之间切换生产，但同一时间只生产一个品种？ ---厂房内不同生产线可同时生产不同品种，但每条线均为单一品种专用？ ---厂房内不同生产线可同时生产不同品种，且每条线均可切换生产不同品种？ 清晰的人流和物流设计：避免可能的差错和污染，人流和物流应尽量避免交叉，并且尽可能短 使用开放系统：在同一开放系统中应避免同时处理不同原料药或中间体，预防可能的交叉污染 清晰的设备和物料状态标识 采用什么样的清洁方法？清洁方法应能验证。 原料药是否有特殊要求（例如对热原、内毒素和/或微生物限度要求等）？ 对原辅料的质量要求 对公用设施要求 如果是开放系统，对开放环境控制要求 对设施和设备的清洁/消毒要求 是否是高药效原料药或中间体？ 清洁方法验证 员工的保护 避免与其它的设施/生产区域交叉污染（生产场所隔离） 产品暴露控制（对敞开处理产品的区域和设备合理的设计） 独立的空气净化系统 是在密闭系统或敞开系统生产原料药？ 在敞开系统生产，应控制原料药所暴露的环境 布局：在同一敞开系统中应避免同时处理不同原料药或中间体 密闭系统可以置于室外 案例2：图纸管理程序 《药品生产质量管理规范》2010年修订版第四十五条规定“应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸”，实施这一条的关键在于清晰定义图纸的分类管理原则、部门职责和负责人员以及各种图纸的编号和版本控制方式，并将图纸管理与项目管理、确认、验证和变更管理系统有效联系起来。 原料药企业图纸种类和数量繁多，图纸管理往往涉及绘图、使用和维修等多个部门，同时一般既有纸面版本，又有电子版本。企业应根据其对质量安全健康环保的重要程度，进行风险分析，对不同图纸进行分类管理。应定义图纸的绘图、审核、批准、打印图纸和晒图、备份、分发、借阅、修订、归档、撤回、销毁的程序。某原料药企业的图纸管理程序摘要如下： 图纸分类管理原则 按照其对生产和质量安全健康环保（EHSQ）的重要性，将图纸分为A和B 二类图纸管理。 A类图纸的管理遵循GMP文件管理和变更管理程序的要求； B类图纸的管理遵循良好工程实践（Good Engineering Practice）的要求。 65
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 图纸归类的确认程序 A类和B类图纸列表应由生产管理部门，质量管理部门，EHS部门（安全健康环保部门）和设备工程管理部门共同确认 A类图纸管理职责见下表 表4-2 A类图纸管理职责 图纸所属 绘图/修改 审核 批准 书面版归档 电子版归档 Type of Drawings Prepared / Check by Approved Paper version Electrically modified by by filed by filed by 生产车间1图纸 Workshop 1 drawings 生产车间2图纸 Workshop 2 drawings 公用设施图纸 Utilities drawings 全厂布置图 Plant general layout 行政建筑图 Administrative building layout 仓库布置图 Warehouse layout 埋地管路图 Underground Pipeline drawings 电器仪器仪表图纸 Electrical instrument drawings 图纸编号规则和说明 specification for drawing coding: 编号格式 code format: A-BCD-XXXX-WWy/N A――外来的图纸（如制造商或设计公司提供的图纸，P&ID图） Outside drawings (. drawings provided by manufacturer or design company, or P&ID) B――图纸种类 category 1土建工程图 construction drawing 66
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 2方块图、流程图、P&ID图 block diagram, flow process diagram, P&ID 3设备布置图 Layout of equipment 4机械图、施工图 engineer drawing and shop drawing 5管路图、给排水图 Pipeline drawing and drain drawing 6电路图 circuit diagram 7 消防安全卫生环保图 EHS drawing 8仪表图、自控图 instrument and automatic drawing 9暖通 air condition drawing CD――工厂部分 plant area 0 全厂范围 plant 01行政管理 Administration 02餐厅 canteen 03化验室 QC 04 后勤楼 logistics 1 原材料供应 suppy of raw material 10 氨（NH3） Ammonia unit 11 危险品罐区 hazardous tank farm 12酸碱罐区 Acid and alkali tank farm 13母液罐区 mother liquid tank farm 14 LAS 罐区 LAS tank unit 20发酵工段 Fermentation 30离交工段 Ion exchange 40精制工段 Refining 41 精制I车间 Refine I workshop 41 精制II车间 Refine II workshop 41 精制III车间 Refine III workshop 50包装、发运（包括成品仓） Package and delivery (including final product warehouse) 6 空白 blank 7公用工程 utility 70 配电 power 71 供水、水处理 water supply and water treatment 72 锅炉蒸汽 steam and boiler 73 压缩空气 compressed air 74 维修（含五金仓） maintenance (including spare parts warehouse) 8安全、卫生、环保 EHS 9其他 others Y――版本号（如a,b,c…x,y,z…a1…a9,b1…b9） version (. a,b,c…x,y,z…a1…a9,b1…b9) N――图幅 （“0”=A0,“1”=A1,“2”=A2，“3”=A3,“4”=A4） size of drawing（“0”=A0,“1”=A1,“2”=A2，“3”=A3,“4”=A4） XXXX――主序号（从0001到9999） main number (from 0001 to 9999) WW――分序号（从00到99） sub-number (from 00 to 99) 67
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 【要点备忘】 企业周边环境是否有重大污染源； 生产区、仓储区、质量控制区、辅助区及行政区等布局是否合理。 厂区人流、物流是否分开，如不能分开是否互相影响，污染产品。 检查厂区道路不会对产品影响；是否有露土地面，是否有相应的绿化面积。 厂区内的污染源（如锅炉房、危险品库、实验动物房等）位置是否适当。 检查技术图纸的职责是否明确，图纸管理是否与确认、验证和变更管理系统相联系。 是否建立有充分的防虫防鼠计划？ 公用设施 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第四十六条 为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： 1. 应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； 2. 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口； 3. 生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开； 4. 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； 5. 用于上述第2、3、4项的空气净化系统，其排风应经净化处理； 6. 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 第四十七条 生产区和贮存区应有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆，交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 第四十八条 应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间应保持适当的压差梯度。 68
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 第四十九条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁，必要时应进行消毒。 第五十条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。 第五十一条 排水设施应大小适宜，并安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 第五十四条 用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。 第五十五条 生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求。 第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。 附录2：原料药 第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照“无菌药品”附录中D级标准设置。 【技术要求】 所有对产品质量可能有影响的公用系统（如蒸汽、气体、压缩空气、空调净化系统）都应确认并有适当监控。在超出限度时，应采取纠正措施。应有这些公用设施的图纸。 特别是那些与产品直接接触（蒸汽蒸馏、氮气保护等）或与设备内表面直接的共用系统需要特别注意。如果工艺气体直接接触产品，应无油无水并有适当过滤。 真空或排空系统应有防止倒吸的措施，例如止逆阀或过滤器，以防止对物料或产品产生污染。 公用系统的监控频次取决于公用系统的用途，可以每天检测（甚至是在线监控），也可以是抽样检测（例如一年一次）。如果能证明是恰当的，企业可以基于历史监控数据减少监控的频次。 应当根据需要，配置足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统的设计和建造应有利于降低污染和交叉污染的风险。应视生产步骤的要求，设气压、微生物、灰尘、湿度和温度的控制设备。应特别注意原料药暴露的环境。 如果空气经再循环回到生产区域，应采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。 适当的空气循环处理措施包括： 69
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 选择合适的过滤器（适时更换过滤器） 回风和新风的混合比例 更换产品时的净化时间（例如通过尘埃粒子检测进行判断）；也可以清洁或更换过滤器 固定管道应有适宜的标识。可采用不同的方式完成标识，如将每根管道分别标识、用记录及文件标识、用计算机控制系统或其它方法。为避免中间体或原料药污染的风险，管路的位置应当合理。 虽然要求固定管道应标识（其内容物），该要求只适用于有固定介质的管路。其它固定管道（例如通过连接部件与不同的溶剂和试剂连接），则可以进行通用性的标识（例如将连接2个罐的管道标识为“1R22至0R14”）。 输送气体或液体废弃物的管路应进行适当的设计和安装以避免污染（例如真空泵、旋风分离器、气体洗涤塔、反应罐/容器的公用通风管道）。应考虑使用单向阀。排空阀要安装在最低点，在设计时还要考虑到管路的清洗方法。 【实施指导】 A. 空调净化系统 有些企业对空调净化系统气流方向的设计原则有一些误解，例如将洁净走廊的压差设计得比功能间都要低，希望所有功能间（不论是否生产同一品种）产生的粉尘等污染物都跑到洁净走廊里去，然后经排风直接排掉（或者更糟糕的是经回风循环到空调系统中去）。这种设计增加了粉尘等污染物扩散的机会和产品交叉污染的风险。 原料药企业空调净化系统气流方向设计的基本原则是防止有暴露操作功能间的粉尘等污染物扩散到其它区域，交叉污染其它功能间。一般情况下洁净走廊应该是最干净（压差最高）的区域，能有效控制功能间产生的交叉污染风险。洁净走廊对工具和清洁器具的待清洁间应保持相对正压；工具和清洁器具的待清洁间对已清洁间应保持相对负压。特殊情况下，如果有必要采用其它的气流方向组织原则，应有科学合理的解释和证明。 粉尘应朝一个方向进行收集，并有适当除尘过滤，以控制污染风险。除尘装置的设计应综合考虑气流方向和压差的要求，应通过适当措施（例如VAV阀）避免局部除尘装置运行时破坏洁净室压差系统和气流方向，甚至造成洁净室对外部环境形成相对负压的情况。 原料药企业空调净化系统的难点之一是高防爆要求厂房的事故排风系统。根据GB 50073-2001《洁净厂房设计规范》： 根据生产工艺要求设置事故排风系统。事故排风系统应设置自动和手动控制开关，手动控制开关应分别设在洁净室及洁净室外便于操作的地点。 洁净厂房疏散走廊，应设置机械防排烟设施。洁净厂房机械防排烟系统宜与通风、空调净化系统合用，但必须采取必要的防火安全措施，并应符合现行国家标准《建筑设计防火规范》（GBJ16）的要求。 企业应结合安全、质量、工艺、工程方面的要求，确定合适的技术解决方案，包括适当的监测、恢复程序，避免事故排风系统影响洁净室的密封性能和质量保证水平。 70
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 原料药企业空调净化系统的另外一个关键点是高防爆要求厂房的空调系统技术夹层的高度和结构应充分考虑维护保养的需要。现实中，技术夹层的设计和建造往往受到多方因素的设置，例如高防爆要求厂房的高度有强制性的规定，与其它建筑物的距离也有强制性的规定（即在有限的厂区总面积条件下，该高防爆要求厂房的面积也将受到限制），在设计高防爆要求厂房的空调系统时，企业应结合安全、质量、工艺、工程方面的要求，确定合适的技术解决方案和（必要时）相应的清洁、消毒、维护和维修程序。 B. 氮气、压缩空气、其它原料药生产用气体和蒸汽 企业应根据产品的特性、生产工艺和相关公用系统的用途，尤其是接触物料或产品的可能性，进行风险分析，分别确定相应的质量标准、设计、建造和监控要求。 例如蒸汽，制药厂所用的蒸汽通常分为公用蒸汽和清洁蒸汽两种，企业可按照下面的“制药用蒸汽纯度决策树”确定所用蒸汽的基本要求。 图4-5 制药用蒸汽纯度决策树 国际制药工程协会（ISPE）的《水和蒸汽系统指南》提供了更详细的技术指导。 C. 地漏 洁净室安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染，应有水封或使用消毒液进行密封。。 地漏的选型应考虑该房间排水量的要求，具有适当的大小，如果排水能力不足，将影响洁净室的洁净度和/或生产的正常运行。 71
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 图4-6 洁净地漏图例 水 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第九十六条 制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应采用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。 第一百条 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条 应按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应按操作规程处理。 附录2：原料药 第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 【技术要求】 原料药工艺用水系统的设计、建造和管理在《水系统GMP实施指南》中已有详细阐述，读者可同时参考国际制药工程协会（ISPE）的《水和蒸汽系统指南》。本节仅就其与原料药特点有关的要点进行说明。 在中国，非无菌原料药的非精制阶段生产用水应至少符合中国饮用水的国家标准GB5749-2006《生活饮用水卫生标准》，精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。 72
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 除了符合法规中关于工艺用水的强制性规定外，企业应能证明，原料药生产中使用的水适合预定的用途和工艺的要求。 水的适宜性取决于原料药的生产阶段、原料药相关制剂的作用途径（例如注射、口服、外用等）和原料药的性质。应当有数据证明工艺用水对产品质量没有负面影响。 如果饮用水尚不能满足原料药非精制阶段的工艺要求，而需要更高的化学和/或微生物学水质指标时，应制定合适的理化特性、微生物总数、有害生物和/或内毒素的质量标准。 去离子水是原料药生产中常用的一种工艺用水。去离子水的生产工艺一般能对水中的离子进行有效的控制，但对微生物和内毒素无特殊控制要求。此类无微生物和内毒素要求的工艺用水，可在适合具体工艺步骤要求的条件下使用。 当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时，则最终分离和精制阶段的用水应作细菌总数、控制菌和内毒素的监测和控制。 企业在制定工艺用水质量标准时，应考虑原料药的生产阶段和预定用途，可以在符合中国法规的前提下参考欧洲医药管理局（EMEA）的相关标准，见下表： 表4-3 EMEA原料药工艺用水的质量要求 生产步骤 产品特性 水的最低质量要求 最后分离和/或纯化前的中间体的非无菌、无热原要求的原料药 饮用水 生产 非无菌原料药，目的是用于非无菌纯化水 制剂 最后分离和纯化步骤 无菌原料药 注射用水 非无菌原料药，但目的是用于无菌细菌内毒素小于 药品 水，并监控细菌总数和致病菌 最后分离和纯化步骤 无菌、无热原原料药 注射用水 表4-4 EMEA对原料药生产工艺的清洁用水质量要求 清洁/冲洗设备、 产品种类 水的最低质量标准 容器和密闭系统 最初冲洗 中间体和原料药 饮用水 符合原料药生产要求 最终冲洗 原料药 编者注：在中国，非无菌原料药应至少为纯化水；无菌原料药应至少为注射用水 如果企业使用除了饮用水和纯化水等GMP和药典直接定义的生产用水（例如去离子水），应明确定义其名称、制备工艺和质量标准，避免发生误解和混淆。 当制水工艺由生产企业承担时，为达到规定的质量，水处理工艺应予以验证，并用适当的限度标准加以监测。 73
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 如果工艺用水的质量是由供应商检测的，其检测结果应报告原料药生产商（如：每个季度）。 原料药生产商应根据工艺用水监控计划（包括使用点的检测，取样频次）在内部监控其质量，以确保原料药质量。 在对水系统进行适当在线监测（例如电导率＋总有机碳（TOC）在线监测）的条件下，可以考虑适当延长其它项目的离线检验周期。 特殊隔离要求 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第四十六条 2. 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口； 3. 生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开； 4. 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； 5. 用于上述第2、3、4项的空气净化系统，其排风应经净化处理； 6. 药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 第五十九条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存在安全的区域。 【技术要求】 高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产应在专用的生产区进行，使用专用的设施、空气处理系统和/或工艺设备。 对青霉素和头孢菌素生产有特殊要求，因为这些物质会在很低含量下引起过敏性休克。避免此类产品污染其它物料的唯一方法是使用专用的生产设施。 易感染、高药理活性或有毒物料（如某些甾体化合物或抗肿瘤的细胞毒剂）的生产，也应在专用的生产区进行，除非经过验证，确立了灭活和/或清洁规程并始终实施这些规程。 应采取有效措施，防止人员和物料在各专用区之间流动时造成交叉污染。 74
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 对于高致敏性、易感染、高药理活性和高毒性原料药宜使用专用的或一次性的工作服，专用设施包括在其生产区域内维护保养的工具。明确的着装要求应适用于所有人员（例如维护保养人员、来访者等）。应提供适当的更衣或沐浴设施，并确定其具体的卫生要求。 剧毒非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（包括称重、粉碎或包装）都不应使用生产原料药所用的厂房和设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。 【实施指导】 对高致敏性、易感染、高药理活性和高毒性原料药的生产一般应使用单一厂房，推荐首选使用隔离技术；若不能采用隔离技术，则推荐使用密闭设备，采用有效个人防护措施，操作间相对负压以防止交叉污染，管路对接方式应恰当（例如使用分离蝶阀）。空气净化系统应使用一过性空气（空气不循环使用），其排风应经净化处理（例如喷淋＋过滤等方法）。应证明废弃物排放前高致敏性、易感染、高药理活性和高毒性物质已进行有效灭活，并监测周界环境中相关物质的限度。应注意防止人流、物流、文件流、清洁工具、消毒工具等因素导致的交叉污染。 【实例分析】 -内酰胺类药物生产设施改造为生产非ß-内酰胺类药物生产设施的案例 某公司计划将一个合成工厂改造成一个能够生产临床药物和原料药，并且符合cGMP。但是，该合成工厂已经生产了多年头孢类药物，可能存在潜在的ß-内酰胺类交叉污染，过去该工厂总共生产过5 种ß-内酰胺类药物，代号为P15、P16 P23 P24 和DX-B。 污染水平 该公司针对原生产设施的污染水平进行了分析。 -内酰胺类对整个厂区污染的预期可接受水平是依据其暴露的程度和流量而定的，暴露程度的评估、是否因流动（如：人流、物流。产品流、空气循环）而造成交叉污染、如图1建立的污染评估模型用来确定可能污染的水平。 图4-7 污染水平模型图 三种污染水平的定义： 75
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 水平Ⅰ：已经接触过-内酰胺类药物的厂房或设施 水平Ⅱ：未接触过-内酰胺类药物的厂房，但是因为某些人、物料、空气环流进入此区域，水平Ⅱ被进一步分为两个级别（划分依据是厂房清洁后的用途） 水平Ⅱa :清洁后生产同一种产品 水平Ⅱb：清洁后生产其他产品 水平Ⅲ：未接触过-内酰胺类药而且也没有因人流、物流而污染此区域。 拆除和清洁步骤 完成风险评估之后，该公司认为：对已经被人、物、空气流污染的设施/厂房进行清洁是有必要的，特殊的清洁方法是依据对暴露风险评估而定，例如： 水平Ⅰ清洁方法如下： 高暴露 水平Ⅰ（合成车间、仓库等） 建筑物 地板-用溶液进行清洗后，混凝土地板涂上环氧树脂涂料，钢铁和工程钢地板刷上合成油漆。 外部墙壁-高压蒸汽养护的混凝土或混凝土是具有多孔性的建筑材料，因此在用溶液清洁后涂上环氧树脂漆涂料。 内部墙壁-内部墙壁包括石膏板、已装饰过的不可燃板材、铝质窗框。因石膏板被清洁剂弄湿所以要翻新，其余两种用清洁剂清洗。 天花板-有些天花板是石膏板做的，因此这些天花板因相同的原因被翻新，其他钢制的天花板先用清洗剂清洗，然后刷上合成油漆。 屋顶-建筑物的屋顶用的是屋面材料，这种材料是多孔吸水的，因此屋顶需更换新的。 建筑结构元件-建筑结构元件是钢制的，可用清洁剂清洁后刷上合成油漆。 生产设备 生产设备、生产辅助设备：用试剂溶液清洗过的ß-内酰胺类药物的设备，需拆除后用试剂溶液进一步清洗（例如，反应器、储罐、离心机、过滤器、干燥器和泵）。所有被认为是 非必需的仪器和所有ß-内酰胺用过的管道、阀门都应拆除，更换新的垫圈和密封条。 公用设施：公用设施的外部部件，如：空气、蒸汽等，用试剂清洗过后，更换所有垫圈和密封条。 HVAC HVAC 系统：排风机、加热制冷系统，过滤器，排风系统，安装在合成车间 带有ß-内酰胺类污染的连接管路和管道，这些HVAC 系统非常复杂而且不易清洁，因此要移除。 隔离材料 工艺设备和管道的隔离材料也可能被ß-内酰胺类药物污染，因为这些材料 具有高吸收性，不能清洁，所有的隔离材料都需更换。 电器设备 安装在合成车间的配电系统、控制系统、通讯系统、火情报警系统都应更换。 水管和电线都应更换。 外置灯和输出器要用试剂溶液清洁，但内置的灯和输出器应更换。 小型升降送因为小型升降送货机的掉篮，发动机，绳索清洗是不可行的，要更换新的。 货机、文件升降送货机的井是混凝土的，墙和顶部是高压蒸汽保护的混凝土。这些建筑材料用试液和备用部件 来清洗，最后涂上环氧涂料。 文件和备用部件要更换。 76
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 清洗剂 该公司仔细研究了清洗试剂，在研究初期，该公司决定参考一篇巴西一家生产青霉素的工厂的清洗程序，这个报告说，一种由NaOCl，NaOH 和表面活性剂SDS 稀释成的水溶液，作为青霉素清洗液是很理想的。该试验这种清洗液对β-内酰胺类抗生素中的头孢类是否有相似的清洗作用。 这种清洗液起冲洗作用的成分如下。该试验确认了清洗的方法，对于清洗过程中每一种成分建立了合适的浓度。 NaOC -内酰胺类化合物的溶解剂 NaOH -内酰胺类化合物的溶解剂和增溶剂 十二烷基硫酸钠（SDS） 表面活性剂 因此，下列试剂成分是最适合用于清洗的。该公司发现喷洒清洗液15s 或者简单用沾有这种清洗液的湿布擦拭，理想的浓度会破坏β-内酰胺环。该公司所使用的清洗液成分为： l： NaOC 浓度为%（体积分数） NaOH 浓度为% SDS 浓度为% 残留取样 -内酰胺环降解处理后，必须对处理的有效性进行证明，取样程序如下： 由经过擦拭取样方法培训的操作者用蘸有pH 的1/15 mol/L 的磷酸缓冲液干净的棉2签擦拭每一个指定的的取样位置（擦拭面积为100 cm），取样点要涉及到所有的设施，比如建筑物、生产设备、电力设施等等。 为了测定特殊设施/建筑材料上-内酰胺的回收率，如果可以，用低浓度的β-内酰胺浸渍被测试的典型表面. 当用200ng 的浓度浸泡相应的测试表面，回收率除混凝土和自动平衡装置外应大于70%。 然而，为了确保测试成功，在测试后在所有的混凝土和高压蒸汽保护的混凝土涂上环氧树脂涂料，避免渗漏。该公司肯定没有任何-内酰胺环类会从涂有环氧漆的混凝土的表面渗漏。获得这种肯定的原因是： 混凝土试样是那些表面被浸泡过5 种β-内酰胺，然后用跟处理设施的相同测试 的方式去清洗，最后是环氧漆。在0，1，3，6，12，18，24，36，48和60 个月按计划进行取样，含量测试方法与清洗验证中的一致。 测试1的目的是模拟真实的情况，然而，如果清洗有效，测试1不会有效的显示渗透的情况，所以这种情况下适用测试2。在测试2中，混凝土试样的测试 表面用五种β-内酰胺类浸泡，然后涂环氧漆，不清洗。取样点和含量方法跟测试1中相同。 设施监控： 77
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 根据FDA 的要求，于清洗完成后的第3，6，9，12，18，24，36，48 和60 个月在最有可能通过涂层渗出样品的位置取样。所有表面的监测结果均为阴性，60个月的监测于2004 年成功结束。 分析程序： 至于检测方法，基于方法验证（表A）的结果建立了微生物含量和LC/MS 的方法。结合分析方法和已证明的取样回收率，该公司认为如果抹布表面以下5 种β-内酰胺类2-P15,P16,P23,P24 和DX-B 的浓度在-1ng/cm,就能被检测到。 表4-5 -内酰胺类的检测方法和检测限 P15 P16 P24 P23 DX-B 测试方法 LC/MS/MS LC/MS/MS LC/MS/MS LC/MS/MS LC/MS/MS 2检测限（ng/cm） 可接受标准 该公司的清洗标准是:设计好的微生物含量和LC/MS/MS 方法检测不到-内酰胺残留。 清洗结果： 清洗后在合成厂房中共取样1134份，其中的25 份检测结果仍为阳性。该公司清洗了检测结果为阳性的样本所在的整个房间/区域，之后又取样278 份，这278份样检测结果均为阴性。从另外一个Ⅰ级污染水平的厂房里取样143份，无阳性检测结果。清洗后总共从Ⅰ级污染水平的厂房里共取样1227 份，其中25份检测结果为阳性。 根据方案，必须重新清洗取得阳性检测结果样本的厂房/设备。经过清洗后，对278份重新清洗后取的样采取双份样品测试，无阳性检测结果。 清洗之后从Ⅱ级污染水平的厂房取样178 份，有一份取自公用服务建筑的样本检测结果为阳性，采用和Ⅰ级污染水平的厂房相同的方式，重新清洗取得阳性检测结果样本的区域，清洗后取的28份样检测结果均为阴性。 正如所期望的，清洗前从Ⅲ级污染水平的厂房里取的198份样本检测结果均为阴性。因此，认为Ⅲ级污染水平的厂房不必清洗。 总之，经过初步清洗后，1653 份样本中有26份检测结果为阳性，二次清洗后共取样306份，所有检测结果均为阴性。 清洗之后，该公司采用比色法和测定总有机碳的方法以确定无清洗剂残留。 -内酰胺在药物中的结果 清洗后最初生产的三批原料药（API）进行无-内酰胺残留的检测，此后每年对生产的一批原料药进行无β-内酰胺残留检测，所有的检测结果均为阴性。60个月的检测结果于2004 年成功结束。 结论 78
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 该公司认为成功地去除了合成厂房中-内酰胺的污染。清洗或二次清洗后取的样品以及Ⅲ级污染水平的厂房清洗前取的样检测结果均为阴性，清洗后厂房的检测结果也为阴性。 此外，清洗后的厂房中生产的原料药检测结果表明，在5 到50ng/g 的水平上，没有前述的-内酰胺被检测到。 照明 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第五十五条 生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求。 第五十八条 仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。【技术要求】 原料药生产的所有区域都应有充足的照明，以便于清洁、维修保养或其他操作。照明的设置应当遵循国家相关规定和设计标准（例如卫生和安全）。 洁净室（区）主要工作室一般照明的照度宜为300lx；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化室可低于300lx，但不宜低于150lx。对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。主要工作室，一般照明的照度均匀度不应小于。 洁净室内一般照明灯具为吸顶明灯。如灯具嵌入顶棚暗装时，其安装缝隙应有可靠的密封措施。洁净区内不应采用格栅型灯具。 洁净区内应设置备用照明。备用照明应满足所需场所或部位进行必要活动和操作的最低照度。 厂房内应设置供人员疏散用的应急照明。在安全出口、疏散口和疏散通道转角处应按现行国家标准设置疏散标志。在专用消防口处应设置红色应急照明灯。 一般生产厂房、实验室、质量控制实验室和仓库的照明应充分利用自然光源，以节约能源、成本和保证照明效果。应有必要时（例如夏季和/或中午）防止日光导致厂房内温度过高的措施（例如窗帘），其形式应简单避免灰尘积聚，易于操作和清洁。 使用易燃易爆物料的原料药厂房应特别注意其照明装置应符合相应的安全防爆要求。灯具的选型和安装应保证灯具损坏时能防止碎片掉入生产物料或产品中。 排污和垃圾 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 79
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 第五十一条 排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 【技术要求】 原料药厂房建筑及其周围排放的污水、垃圾和其他废物（如生产中的固态、液态或气态的副产物）应当以安全、及时、卫生的方式处理。 原料药生产产生的“三废”（废气、废水、废渣）的收集和处理应同时考虑GMP、环保法规和其它适用法规（例如化学危险品、易制毒品等）的要求，避免对产品质量造成影响，同时保护环境，保证符合法律法规，以及避免产生其它不良后果。 工艺中产生大量废弃物时（例如某些发酵品种），其厂房的设计和建造应充分考虑收集、清除和转运废弃物的能力与效率。 原料药企业应有与其品种、工艺、产能相适应的污水、废气和固体废物处理设施和/或渠道（例如由工业园区集中统一处理）。 废弃物应当按照国家法律进行处理。为了防止误用，必要时应采取物理销毁措施，例如对麻醉药品进行焚烧。 对于高致敏性、易感染、高药理活性或高毒性原料药，其废弃物的灭活方法应进行验证，检测其残留的分析方法也应进行验证；所使用的污水管道、废弃物容器应有适当的防泄漏措施（例如双层管道、双层容器）。 废物的容器和/或管道应有明显标志。废物容器的位置和选型不得对产品质量和环境造成不良影响。宜结合环保安全的要求，将不同类型废弃物（例如可回收和不可回收）分类收集并及时处理。 遵循国家和地区的环保法规是原料药厂进行废弃物处理的最低要求，此外企业可根据其自身的安全健康环保方针（EHS policy）和其它的因素（例如满足工厂邻居对气味、环境舒适度等指标的要求）定义其自身应符合的标准。 清洁和保养 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第四十一条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 第四十三条 厂房、设施的设计和安装应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。 80
原料药GMP实施指南 4. 厂房与设施 【技术要求】 生产中间体和原料药的厂房应适当保养、维修并保持清洁。 应该指出的是制剂药生产（物理加工）和原料药生产（化学变化）的生产环境有很大的区别，化工厂将会用到侵蚀性和腐蚀性的反应物。在定义清洁条件时应考虑这个重要的差异。洁净环境要求根据密闭和敞开系统有所不同。越接近成品的生产步骤，对生产环境洁净要求越严格。企业管理层应在原料药生产设施中分配足够资源维持良好的清洁环境和原料药设施的维护保养。 应指定一定的区域存放临时的生产设备，同时应标明其状态（清洁状态、设备编号和必要的防护以免受环境污染）。 企业应综合考虑下列因素，进行风险分析以确定不同厂房设施的具体清洁、消毒和维护保养要求： 品种特点（例如原料药本身是否适宜微生物的生产，是否具有抑菌乃至杀菌作用） 预期用途（例如原料药质量标准中是否包含微生物或内毒素项目、将被用于生产何种剂型（注射剂、固体口服剂型、液体口服剂型、外用制剂等）） 物料性质（是否使用具有抑菌、杀菌作用的化学试剂、有机溶剂等）（例如是否需要防爆型的维修工具） 工艺类型（是敞开系统还是密闭系统） 工艺步骤（是化学反应步骤还是精制、干燥或包装步骤） 工艺条件（例如温度、压力和pH等） 水活度水平（环境中是否有水的存在以及水存在的量对于微生物的滋生非常关键） 其它影响清洁消毒的潜在因素 一些化学消毒剂可能导致孢子、微生物产生耐受性，因此需要定期更换消毒剂。消毒剂定期交替使用不同消毒剂是为了防止环境中微生物对同一种消毒剂产生抗性影响实际的消毒效果。 原料药企业应注意正确应用“消毒剂导致微生物产生耐受性”和“消毒剂定期轮换”的概念，结合工艺、物料和品种的特点，从消毒方法总体设置角度评估消毒程序是否充分。某些消毒方法不适用“消毒剂导致微生物产生耐受性”的概念，例如热力学消毒和臭氧消毒，有些企业可能综合应用可能导致微生物产生耐受性的化学消毒剂方法和不适用“微生物耐受性”概念的消毒方法来保证整体消毒效果；有些品种使用的物料、有机溶剂、中间体或原料药本身不适宜微生物的生产，甚至于具有抑菌乃至杀菌作用；有些化学反应步骤没有微生物控制的要求；也应注意非无菌原料药与无菌原料药的区别；总之，应结合原料药的预期用途、质量要求和工艺特点，根据消毒效果验证和监测的数据，综合判断整体消毒程序（包括化学消毒剂方法）是否充分，而不是不管具体条件以及同时使用的其它消毒方法，一味地强调所有情况下化学消毒剂必须定期更换。 企业应建立书面程序，规定清洁消毒的职责，定义厂房设施的清洁消毒计划、方法、设备和物料。 81
4. 厂房与设施 原料药GMP实施指南 应定义好意外泄漏情况下的清洁程序和日常清洁程序。外部承包商经常参与设施设备的清洁、消毒和维护保养工作，应对外部承包商进行GMP培训，他们所负责的内容应在合同上规定清楚。应保证维修供应商的活动能满足企业的需要并且不对药品质量产生不良影响。 必要时，为防止对设备、原料、包装材料/标签、中间体和原料药造成污染，还应制订使用适当灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁/消毒剂的书面规程。 在可能的情况下，原料药企业应尽量采用替代性的方法，例如对木托盘采用热熏蒸而不是化学熏蒸方法进行处理。 如果使用灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、熏蒸剂，应避免污染生产设备、原辅料、包装材料/标签和中间体，不推荐在敞开处理产品的环境下使用这些有毒的物质。 【实施指导】 【要点备忘】 是否有足够的安全措施确保未经授权的人员进入生产区域？ 大小，空间，布局，光线，温度控制，通风设施是否与员工的数量和执行的工作相适应? 如果主电力出现问题是否有后备电力供应，和／或从断电恢复的 SOP? 是否有适当的虫害控制程序? 是否有生产场所的维护保养计划？ 针对高致敏性、高药理活性、易感染和高毒性原料药： 厂房设施是否独立？ 是否有独立的空气净化系统和其它公用设施？ 产品暴露操作间的压差设置是否合理？ 排出室外的废气、废物和废水的净化处理设施及验证？ 检查其洁净室排风口与其他空气净化系统进风口的距离、位置，是否有交叉污染风险？ 82
原料药GMP实施指南 5. 设备 5. 设备 本指南的结构主要遵循ICH Q7《原料药GMP》，为保持指南总体结构和风格的统一，“制药用水”系统本身归入第4章 厂房设施，但其清洁、维修和维护保养仍然属于本章的范畴。 设计和建造 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一节 原则 第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 第七十二条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 第七十三条 应建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。 第二节 设计和安装 第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 第七十五条 应配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。 第七十六条 应选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。 第七十七条 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应尽可能使用食用级或与产品级别相当的润滑剂。 第七十八条 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。 附录2：原料药 第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。 第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。 83
5. 设备 原料药GMP实施指南 【技术要求】 中间体和原料药生产中使用的设备应当设计合理并有足够的大小，其安装或放置的位置应方便使用、清洁、消毒（必要时）和保养。 国际制药工程协会（ISPE）基准指南第五册 《调试与确认》中给出了非常实际有效的系统确保其“符合预定用途”。这个指南推荐通过风险评估，把生产设备分为关键生产设备和非关键生产设备；例如，冷却水系统应根据良好工程实践（GEP）设计，而用于监测关键工艺参数的温度传感器应通过详细的设计审核进行充分确认。 设备的建造应保证直接接触原料、中间体或原料药的设备表面不会影响原料、中间体或原料药的质量导致其超出法定或其它质量标准的限度。 设备材质不应与工艺物料有潜在的反应（如铁与盐溶液接触会生锈），避免生成杂质、导致浸出物和（或）脱落物对产品质量造成不良影响，某些多聚物或滤布是这种类型物料的例子。 生产设备只应在经确认的操作范围内运行。 如果生产设备过去在较小参数范围内进行了确认，但能够在更宽的参数范围内运行，则在按照更宽的参数范围正式使用之前应进行重新确认。大多数设备生产商将其设备设计为适合多品种的生产。从这一方面来看，建议原料药企业购买多功能的、能够符合多种要求的设备。应确保这些设备在每一种特定的工艺中都能够正确运行（参见<验证>章节）。 例如，某个温度计的测量范围是－20～150°C，在用于监测某温度参数控制范围为70～110°C的工艺步骤时，其精度要求可能是±2°C；而当其用于监测某温度参数控制范围为30±2°C的工艺步骤时，其精度可能需要达到±°C。选用计量仪表时或者变更仪表使用范围时，不能只看其测量范围是否包括参数控制范围，同样重要的是不同工艺参数对测量精度的要求。 中间体或原料药生产过程中使用的主要设备（如反应罐、储罐）和固定工艺管道，应有适当的标识。 主要生产设备和管道应能通过竣工P&ID图进行辨认。 关键是应该让现场操作人员和管理人员能够看到主要设备和固定管道的标识，便于操作和避免由于设备管道标识不清而导致的差错和混淆。 设备运转所需的任何物质，如润滑剂、加热介质或冷却剂，不应与中间体或原料药接触，以免影响质量，使其超出法定或其它已规定的质量标准的限度。应对任何偏离这一要求的做法作出评估，以确保它们对各种物料的适用性无不良影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类。 企业应对润滑油进行风险分析，根据其泄漏时接触物料或产品的可能性进行分类管理。对于一旦泄漏可能接触物料或产品的，应采取适当的措施保护产品质量（例如食品级润滑油，或改用下置式的搅拌装置等） 一个批准的润滑油列表能帮助我们正确使用润滑油。所有润滑油的材质和化学组成都应进行审核，以评估其潜在的质量影响。在FDA网站上可找到食品级润滑油的列表。干气密封（dry seals）在搅拌器中的使用不断增长，将克服润滑油导致的污染风险问题。 84
原料药GMP实施指南 5. 设备 应尽量使用密闭设备或隔离设备。若使用敞开设备或打开设备时，应采取适当的预防措施将污染的风险降低至最小。 密闭设备和（或）隔离系统特别适用于最后的生产步骤或原料药分离步骤。对于大多数的化学合成工艺而言，尽量使用密闭设备是所有情况下安全管理的需要。越靠近原料药生产的最终步骤，其保护措施也应随之增加。对于原料药生产前工序的投料操作，如果基本的GMP控制要求已经建立，在厂房内部敞开环境下投料时可以只考虑人员防护措施。针对取样的额外要求请参见第7章<物料管理>。 应当保存一套与实际设备和关键部分（如仪表和公用系统）相符的图纸（现行竣工图纸），其更新应按照变更控制程序进行管理。如果不能遵循这一要求，可能会导致安全和质量问题。 【实施指导】 原料药企业在进行设备的设计、选型、安装、改造和维护过程中，应考虑下列基本要素，并采用风险管理方法和生命周期方法： 原料药的预定用途 厂房设施的用途 对工艺的理解 原料药的特征研究 识别关键工艺步骤，关键操作单元和关键工艺参数 潜在的污染 防护级别 GMP适用于原料药生产的起始点 【实例分析】 案例1： 某企业设备验证V形图如下 下图仅用于举例说明基本的流程，企业应根据自身工艺和设备特点决定具体的确认/验证程序： 85
5. 设备 原料药GMP实施指南 图5-1 设备验证V形图 验证状态维持项目概念设计表面处理认证种类控制功能性能确认PQ偏差处理水质标准设备URS界面要求校准结构特性主要参数操作、清洗、备份恢复SOP界面功能材料要求共用条件安全检查操作、维护手册运行确认OQ备品备件运行记录硬件概念功能说明FS软件概念文件检查偏差处理图纸检查培训设备清单报警清单公用系统FAT、SAT回顾仪表清单功能说明DS P&ID图材料表安装确认IQ证书检查材料确认参数清单电器清单偏差处理程序测试报警测试商务合同运行检查性能测试偏差处理机械图纸配线图纸文件检查组装检查电气图纸电缆清单详细设计设备检查安装检查仪表检查安装图纸自控程序配线检查偏差检查管道清单界面程序FAT & SAT文件检查设计确认DQ偏差处理电气集成、配线主体设备建造抛光钝化粗糙度、蓝点胀接压力实验成形焊接内窥镜、探伤材料材料证明 案例2: 原料药生物发酵系统设备的用户需求（URS）技术要点 1 生物发酵系统设备URS的范围 生物发酵系统设备的URS文件可以分两个部分，即生物发酵主系统设备和与之配套的辅助系统设备（亦称发酵支持系统）组成。其中，生物发酵主系统由菌种保存、解冻复活、移种、生物培养器（发酵罐）及其支持控制系统、培养基的配制与灭菌以及输送系统组成；生物发酵的辅助系统是由与之相关联的工艺用水系统（纯化用水及注射用水）、无菌压缩气体系统（空气，氮气，CO气体等）、固液分离系统（如离心分离、膜过滤、板框过滤等）、2发酵液的收集系统、发酵液的贮存与冷藏等组成。 2生物发酵主系统设备URS的编制依据 发酵流程 生物发酵的过程是一组涉及多相、多组分、非线性的生物化学反应，也是一组群体性的生物生长过程，是人们把预先选定的微生物或动植物细胞在一组密闭的系统中按其生长规律与生长发育条件的代谢过程，常见的流程见图5-2。 86
原料药GMP实施指南 5. 设备 图5-2 生物培养（发酵）工艺流程图 低温冰箱菌种三角烧瓶摇床-70℃斜面孢子250–500mL培养三角烧瓶生物培养器生物培养器生物培养器摇床培养1000mL一级种子罐二级种子罐生产罐压缩空气初过滤糙过滤无油无水µµm培养基热力灭菌培养基储罐配制过滤除菌已灭菌 GMP对生物发酵设备的要求 结合GMP对设备的要求以及生物发酵本身的特点,在编制生物发酵系统设备URS文件时应具备下列几个条件： (1) 设备(发酵罐)的材质要求。与培养基(包括补料物质) 、发酵液(微生物、细菌、疫苗、细胞等)相接触的材质必须是无毒性、耐腐蚀、不吸收上述物质、不与上述物质发生化学反应的材料制成。经常选用的材料是316L、304L、304、316； (2) 生物发酵罐因整个生物培养需在无菌条件下进行,罐体要有SIP过程,所以在制作过程中应符合《钢制压力容器》(150-1998)、《钢制压力容器焊接规程》(JB/T4709-2000)、《承压设备无损检测》(JB/T4730-2005)以及《压力容器安全技术监察规程》等标准。同时，发酵罐的内表面应光滑、无死角,防止积沉物料,发酵结束后易清洗灭菌 (3) 生物发酵罐的外接件应坚持三个方便，即安装拆卸、清洗灭菌与操作维修方便，并能承受高压蒸汽灭菌； (4) 生物发酵罐在培养过程中涉及活性物质,因此须符合生物安全标准,既要做到防止一切外界微生物的污染，也要能防止发酵罐内的培养物质不污染周围环境。因而，生物发酵罐应该是一个密封性能良好的系统装置,其放空、排放罐内气体与液体等需经过滤装置除去活性物质； (5) 生物发酵罐应具备优良的传质/传热效果、优良的物料混合性能，以便于提供培养物的最佳生长温度。在进行动物细胞培养时，除了能充分混合均匀外，又要做到不能打碎动物细胞，以保证生物发酵培养过程的顺利进行。 培养工艺对生物发酵系统的要求 培养基的配制、灭菌和输送方式 87
5. 设备 原料药GMP实施指南 生物发酵是一群生物体的生长繁殖过程，而培养基是提供给微生物或细胞生长、繁殖并按一定比例配制而成的一组营养物质。 一个良好的合适的培养基配比是经过不断实践、调整与改进而筛选出来的最优化组合，它的基本组分是由碳源、氮源、无机盐类（微量元素）等组成。培养基（包括发酵过程中的补料物质）的理化性质、配制方式都应描述清楚，作为制订URS文件的依据。 培养基配制后的灭菌方式是采用热力灭菌还是过滤除菌、配料罐的大小、搅拌型式等也应一一描述出来。此外，配比后的贮存方式以及输送到下工序（种子罐，发酵罐）的方式是用压缩气体输送、真空输送，还是采用泵输送，这些须在URS文件中描述。 生物发酵过程 编制生物发酵系统技术文件的基础是为了解生物发酵的过程。影响发酵过程的主要因素如下，其应在URS文件中详细注明其控制范围和控制方式。 温度对生物发酵过程的影响。温度是影响微生物或细胞生长发育的主要因素之一，大多数微生物或细胞的培养温度都是嗜中性的，这要求对培养过程中发酵液的温度加以控制。根据不同品种及不同的生长阶段对发酵罐内的温度加以控制调节，从而选择最适合的培养温度，以利发酵过程的顺利进行。 pH对发酵过程的影响。发酵液的pH值会直接影响微生物或细胞的生长与繁殖。培养基的种类、微生物或细胞的代谢过程都会影响发酵液的pH值。为了保障生物发酵的正常进行，必须随时对发酵液中pH进行调节与控制。方式有多种，可以直接加入酸碱进行调节，也可以选择合适的培养基，或加入某些不影响发酵的缓冲剂进行调节。此外，pH调节方式及pH值控制范围的描述关系到生物发酵系统中pH调节装置的配备。 通气搅拌（溶解氧）对发酵过程的影响。对培养液进行通气搅拌直接关系到氧在培养液中的溶解量，并影响发酵物的产量。对需氧发酵的品种而言，必须在有氧的条件下才能正常生长繁殖，为了增加培养液中氧的含量，须对培养液进行通气搅拌加速氧在培养液中的溶解和传递。微生物或细胞在不同的生长期对氧的需求量也不同，用什么方式与如何调节含氧量均应描述清楚。一般可以通过调节搅拌的转速和通气的流量，来加以控制。 泡沫的产生对发酵的影响。由于大量空气的通入并与培养液进行气液混合，发酵过程中的通气加上机械搅拌，极易产生泡沫。大量泡沫的产生不仅使发酵罐的装填系数降低，而且能使发酵液从排气管或轴封处产生逃液现象，相应产量减少，通气效果下降，抑制了生物的生长与繁殖。而这种以无菌空气和生物代谢时产生的气体为分散相，以培养液为连续相形成的泡沫，可以用机械方式或加入化学消泡剂办法加以消除，在编制文件时也应注明用什么方式消除泡沫。 中间补料对生物发酵系统的影响。中间补料指的是在发酵过程中，针对生物生长的不同时期补充某些营养物质，其可以满足生物生长繁殖的需要，提高发酵的产量。中间补料以补充碳源和能量物质，如糖类(液化淀粉、麦芽糖、葡萄糖、乳糖等)、氮源（如酵母粉、蛋白胨、尿素等）及微量元素（如磷酸盐，ZnSO4、CoCl2等），当然中间也有补水或补全料（按培养基配比）。另外，中间补料方式有流加式或滴加式，这种方式兼用或单独使用。 培养物（生物）的代谢对发酵过程的影响。微生物或细胞在培养过程中在一系列酶88
原料药GMP实施指南 5. 设备 的作用下，不断地生长、发育、繁殖与增大，培养液中的成分也不断地变化。如何去掌握这些因生物代谢而发生的变化？使生物发酵朝着有利于提高产量的方向发展，可以通过分析监控与调节细胞的数量（含量，效价，表达率等）、pH值、糖的含量、氨基酸与氨氮的含量、磷的含量以及细胞浓度与形态来加以控制。 特殊要求对生物发酵过程的影响。在生物发酵系统中，还有一些特殊方式常被采用，尤其是在哺乳动物细胞的发酵培养过程中，常用微载体发酵的方式进行生物培养，在URS文件中也必须加以描述。微载体顾名思义指的是直径50～250μm，能够适合细胞贴壁生长繁殖的一种微珠，微载体发酵是常用的一种细胞培养方式。在生物发酵中常用的培养方式有二种：一种是悬浮培养（培养对象悬浮于发酵培养液中生长繁殖）；另一种是贴壁培养（培养物附着于固体表面生长繁殖），如某些哺乳动物细胞的培养可以利用微载体比表面积大、均匀性好、表面光滑，利于细胞贴壁附着生长，采用微载体贴壁培养加悬浮培养的方式进行发酵。由于微载体对细胞无毒害作用，与动物细胞相容性好，更利于这种表面比较脆弱的细胞的生长与繁殖。 对进行微载体发酵的项目在发酵罐、工艺管道、泵、配料罐等装置都要与之相适应。此外，还有气升式发酵，若培养工艺有此要求也应列出加以说明。 发酵液分离方式与收集 生物发酵结束后，有的品种收集发酵液的上清液，有的品种收集固形物（如菌丝体或细胞），无论收集液体或固体发酵后都要进行固液分离。 常采用的方式有离心分离、板框过滤、碟式过滤器及膜分离等几种。可根据发酵液的物理性状，如黏度、固含量、菌丝体的形态来选择一项合适的分离方式。分离后需进行贮存，选择合适的收集罐，把分离后的清夜或细胞收集贮藏，备下工序提取纯化使用。 3 生物发酵系统工程设备URS文件要点 发酵工艺流程和主设备的URS要点 工艺流程 生物发酵系统无论项目大小，其工艺流程均要描述清楚，是采用单级（单罐），还是采用多级（二级、三级发酵）。一般视发酵品种，生产规模大小而定。单级（单罐）常用在小规模的项目，多级发酵指的是常被采用的三级发酵(见图5-3所示）。发酵工艺流程确定后再对主体设备（发酵罐）进行技术要求的描述。 图5-3 单级、二级、三级生物发酵工艺流程图示例 89
5. 设备 原料药GMP实施指南 发酵罐（生物培养器）的构成及技术要求 发酵罐（生物培养器）的构成及技术要求 首先根据项目的生产规模列出发酵系统所需用的发酵罐的规格大小及数量。 可用下列表格形式明确标示出来： 表5-1 发酵罐规格及数量明细 名称 物料 工作容积 全容积 台数 说明 一级种子培养罐 二级种子培养罐 三级生产发酵罐 配料罐 收获罐 发酵罐（种子罐与生产罐）本体 发酵罐又被称为生物反应器，或生物培养罐。先定罐体的规格大小，如有效工作容积、全容积、最小工作容积、径高比例（常用2：1～3：1）、工作环境(如温度、湿度、电源配置)、罐内工作状况、工作温度（常用35℃ ～37 ℃）、灭菌温度(121 ℃，30分钟)、最高设计温度(135 ℃)、设计压力( ～)、材质(本体316L、夹套及外保温层304）等。加工制造规范为中国压力容器规范。此外，还有与发酵罐相关联的工艺管接口种类与方位。 (1) 发酵罐上封头工艺管接口。常有人/手孔、搅拌器口、压力表口、灯视镜、CIP接口、排气口、液位计探头、压力探头、泡沫剂加入口、进料/补料口以及灭菌蒸汽口等； (2) 发酵罐筒身工艺管接口。常有取样口、检测口（pH、DO、T、浊度等）、混合气体加入口以及条型视镜等； (3) 筒体夹套(如整体夹套、半管夹套、蜂窝夹套）接口。常有加热蒸汽/热水入口、冷却水出口、加热蒸汽出口/冷却水进口； (4) 发酵罐下封头工艺管接口，搅拌机口（下搅拌用）出料口； (5) 发酵罐内附件，如挡流板（或冷却蛇管）、空气分布器、喷淋球； (6) 发酵罐的操作架台。 发酵罐的搅拌装置 搅拌装置在发酵罐中起重要作用，在技术文件中应重点描述。具体有：搅拌轴及连轴器、轴封（双端面机械密封）、桨叶型式（有效选择）、搅拌功率、搅拌转速以及调节方式等。此外还有材质与表面处理的要求(Ra≤μm),特殊要求电抛Ra≤μm。其桨叶选择见图3。 90
原料药GMP实施指南 5. 设备 图5-4 发酵罐搅拌装置示意图 假若工程项目为动物细胞的话,发酵时宜选择剪切力小的桨叶,避免打碎动物细胞。有特殊要求的,还可以根据细胞脆弱程度试验设计特殊结构桨叶的搅拌装置,既能使发酵液充分混合均匀,又不打碎动物细胞。桨叶的层数可以根据发酵罐的大小及发酵工艺对搅拌要求选择单层、双层或三层搅拌装置的调节转速,宜选用变频器进行变频调速,并与控制系统相关联。 生物发酵系统工艺参数的检测与控制 生物发酵的过程控制 在技术文件中对发酵的控制要引入生物发酵系统过程控制的概念，这样可以规避因为设备和管道系统的设计本身的缺陷，以及因为发酵过程中各种因素造成的失误带来的偏差和污染。 生物发酵的过程控制，包括下列几个方面： (1) 物料（培养基、发酵液）输送转移过程的控制； (2) 发酵接种，移种过程的控制； (3) 生物培养过程的控制； (4) 取样阀及管道的灭菌过程的控制； (5) 罐体与管道CIP过程的控制； (6) 罐体与管道SIP过程的控制。 生物发酵常见的检测控制参数 91
5. 设备 原料药GMP实施指南 (1) 温度，如发酵罐内培养液的温度(℃)、空罐灭菌时的温度(℃)、排放管末端(最冷点)的温度(℃)等。控制方式:测定、显示与记录； (2) pH值，发酵液pH值的测定、显示、记录与控制。调节方式为调节酸碱的加入量； (3) 溶氧(DO)，测定、记录与控制。溶氧与通气流量的关联控制，溶氧与搅拌转速的关联控制； (4) 压力，发酵罐内压力显示、记录与控制。可用调节发酵罐的排气量来控制罐内压力,隔膜式压力表现场显示,压力传感器进行远程控制； (5) 搅拌转速，由变频器进行调节与控制； (6) 气体（空气、氧气、CO2等）流量的控制、显示、调节和监控； (7) 浊度的测定，以检测罐内细胞浓度； (8) 进料量的调节与控制，如对培养基、补料等流量的控制，可使用流量计、流量传感器和控制系统； (9) 消泡控制，用控制化学消沫剂的加入量进行控制，同时搅拌装置上的消沫桨叶也起消泡作用； (10) 发酵罐内液位控制，液位显示与记录； (11) 自动报警装置。 常用参数指标及控制范围可参见表2。 表5-2 常用的参数指标及控制范围 项目 指标范围 监测口方位 温度 （0~150℃±℃） 罐体下半部 pH （~）± 罐体下半部 DO 0~200% ± 罐体下半部 压力 ~ 罐体上封头 液位 液位传感器 或侧面条型视镜 消沫 清除泡沫 机械或消泡剂 补料 流量计或称重 按工艺 转速 0~80 rpm 变频调速 浊度 细胞浓度 罐体下半部 生物发酵控制系统的组成 (1) 发酵现场控制（又称下位机） 数据显示与控制操作为图解式触摸屏，有中文菜单与界面，用于数据处理。如：1)当前数据的现场显示与运行状态的显示；2)发酵培养曲线的显示；3)操作功能的切换，人工手动与自动操作的相互切换；4)T、pH、DO、转速、液位、补料量等的实时记录与控制。 92
原料药GMP实施指南 5. 设备 (2) 发酵过程的远程控制（又称上位机） 发酵工艺参数的设定、校正与修改，密码授权，数据的贮存，批极的形成，自动打印，越限报警，发酵历史培养曲线的显示与贮存。 对控制系统的要求: 性能先进，运行稳定，模块化组合设计，操作简便，维护方便。 (3) 发酵控制系统的编程(又称软件包) 发酵系统中各工艺过程的数据显示与记录，远程控制接口，中央操作平台，符合GMP要求的工艺文件管理，操作人员与管理技术人员的授权，可以追踪的工艺参数记录。网络通讯系统可以自动形成符合要求的发酵生产批板，与其它仪器和部门的连结工作。 生物发酵项目控制的关键点 (1) 搅拌：搅拌转速的控制，变频调速，并与DO相关联，培养基与生物之间的均匀混合，利用培养可增加产量； (2) 温度：三个控制关键点。1)培养温度，按工艺要求进行调节控制；2)灭菌温度121℃，30分钟；3)排放管末端温度； (3) 通气：经过气体分布器进入罐体内，流量控制直接影响发酵液中氧的传送速率与泡沫的形成； (4) 溶氧：与搅拌、通气相关联，检测与控制发酵液中氧的含量； (5) pH：以酸、碱缓冲剂的加入量调节发酵液的pH值； (6) 补料：各类补料品种的加入流量、方式、时间，控制生物的培养。 生物发酵的控制项目与参数视发酵品种的不同以及培养工艺的不同而发生变化。 发酵罐附属部件的选择 调节pH用的酸碱罐及其输送泵，排气过滤器及换热器，消泡剂贮罐及其输送泵，补料液贮罐及其输送泵，夹套加热用的热水罐及泵，夹套冷却用的冷水罐及泵。 生物发酵罐CIP与SIP部分的URS要点 发酵系统的CIP工作站 设备的清洗验证也是GMP规范中不可缺少的一环，对生物发酵系统也不例外。在不拆开或移位的状态下，对发酵罐及其工艺管道使用喷淋球，在一定的温度、压力和时间下，对发酵罐及管道系统的内表面进行喷淋清洗，达到清洗的目的。常采用设立移动式CIP工作站（对中小型发酵罐）及固定式CIP 工作站的方式来完成。 (1) 发酵罐中难清洗的部位(见图4)。发酵罐中难清洗部位，如桨叶部位、档板部分、空气分布器、连轴器、上封头、配管末端等。 93
5. 设备 原料药GMP实施指南 图5-5 发酵罐中难清洗的部位示意 (2) 常用的清洗方法。一般先用70～90℃热水清洗，再用10 ～20%浓度的碱液清洗，最后用纯化水冲洗干净。对于难清洗的物料或者大型发酵罐，除了在罐顶部安装喷淋球外，还应考虑在罐体的侧面或底部安装喷淋球清洗装置。 (3) 一个实用性的CIP工作站的组成：1)水罐（热水）,夹套加热或换热器加热；2)酸罐（清洗剂）,夹套加热或换热器加热；3)碱罐（清洗剂）,夹套加热或换热器加热；4)纯水罐 ,夹套加热或换热器加热；5)管道、泵、阀和切换板；6)电气自控系统。 用于生物发酵工程上典型CIP工作站(见图5-6)。依据发酵系统生产的规模、罐体大小、管道构成等来选择合适的CIP工作站。 94
原料药GMP实施指南 5. 设备 图5-6 典型的CIP站流程示例 发酵系统SIP过程 常用SIP过程(见表2) 表5-3 常用SIP过程 预热阶段 100~105℃ 加热阶段 121℃ 灭菌阶段 121℃，30分钟 冷却阶段 罐及管道冷却至干燥 维持阶段 罐体维持正压 常用SIP控制要求 可进行PLC人机对话界面，触摸屏图示，操作平台,控制参数有：T、P、时间、电导率、液位、流量、流速等。 注意点 SIP灭菌后，发酵系统的罐及管道在规定的有效待用时间使用,越时需重新灭菌。 生物发酵辅助系统URS的要点 生物发酵系统工程的辅助系统组成 生物发酵系统工程的辅助系统又称为支持系统，主要方面见表3。 辅助系统的URS要点 依据生物发酵生产规模的大小选择合适的上面三个辅助系统的材料、用量和指标。 (1) 工艺管道系统。包括管道、管接件、泵、阀等。按用途分类列表，说明材质、规格大小、数量以及品牌； (2) 工艺用水系统。计算三种工艺用水的耗用量，以确定管径大小，且描述用水的质量标准。尤其是纯化水及蒸馏水，应符合相关规范的规定； 95
5. 设备 原料药GMP实施指南 (3) 工艺用气系统。在业主提供无油、无水的压缩空气后，可以按不同的用途配置相应的过滤装置，供给发酵系统使用； (4) 许多生物发酵项目涉及生物活性物质的排放，为了不污染环境，凡生物发酵的排放液或放空气体均需灭活处理后，才可以向外排放。因此，在项目实施过程中必需配置一套灭活装置，可用间歇式灭活罐处理，也可以用连续式灭活装置。放空向大气排放时应在排放管末端加装μm过滤器。 4其它文件要求 生物发酵系统工程项目竣工文件 发酵系统中各个设备，如种子罐、发酵罐、配料罐、收获罐、灭活罐等。在安装后均应按中国《钢制压力容器》(150-1998)有关规范，提供全套罐体的竣工资料。同时，按《机械设备安装工程施工验收通用规范》(50231-1998)所规定的全部安装竣工文件资料。 竣工图纸 (1)各种罐体的设备竣工图；(2)发酵系统的设备平面布置图；(3)发酵系统的设备立面布置图；(4)发酵系统工艺管道的平面布置图；(5)发酵系统工艺管道的轴侧图；(6)发酵系统工艺管道的带控制点的工艺流程图；(7)发酵系统工艺管道的自控原理图；(8)发酵系统的电气接线图；(9)各类设备(如泵、过滤器)的结构图；(10)各类设备(如泵、过滤器)的使用说明书；(11)CIP工作站管道流程图；(12)CIP工作站控制原理图；(13)CIP工作站操作手册；(14)各类控制、检测文件、零部件的合格证书。 5结语 设备用户需求（URS）是在原料药产品的预定用途、生产工艺的基础之上建立和发展起来的，是一项涉及面广的系统工程，也是一项科学化、系统化的工作。如果想指望哪一家设备制造商或工程安装公司来完成生物发酵工程的URS工作是一种不切合实际的想法。制造商或安装公司只能依据相关规范、法规和业主的URS去制造加工设备和安装，并提供与之相关联的符合要求的技术文件供给业主进行GMP认证工作时使用。 案例三：常见设备设计与建造问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑）： 1．Q. Wherever possible, food grade lubricants and oils should be used. Does that mean it's okay to get into the batch? 问：指南要求在可能的地方必须使用食用级的润滑油。是不是意味着它可以进入到批产品中去？ The reason that was put in to Q7A is that you should be using materials that will cause theleast amount of harm if a small amount gets into your batch. If, however, you have catastrophic seal failure and a large amount of lubricant gets into the batch, you really should investigate this as a deviation and determine its impact on the quality of the API or intermediate. Yes, that does mean that small amounts may get into your batch, but it is not intended to imply that you don't investigate failures or process deviations 答：本指南中这样表述的原因是你必须使用这样一些物料，如果少量这些物料进入你的批产品中将带来的危害最小。然而，如果你发生了灾难性密封失败，大量润滑油进入了批生产中，96
原料药GMP实施指南 5. 设备 你就必须把它当作偏差来调查并决定其对原料药或是中间体的质量影响。是的，的确少量这样的物料可能进入你的批产品，但是这不是暗示你可以不用调查工艺失败或工艺偏差。 设备维护保养和清洁 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第三节 维护和维修 第七十九条 设备的维护和维修不得影响产品质量。 第八十条 应制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。 第八十一条 经改造或重大维修的设备应进行再确认，符合要求后方可用于生产。 第四节 使用和清洁 第八十二条 主要生产和检验设备都应有明确的操作规程。 第八十三条 生产设备应在确认的参数范围内使用。 第八十四条 应按详细规定的操作规程清洁生产设备。 生产设备清洁的操作规程应规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。 第八十五条 已清洁的生产设备应在清洁、干燥的条件下存放。 第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。 第八十七条 生产设备应有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应标明清洁状态。 第八十八条 不合格的设备如有可能应搬出生产和质量控制区，未搬出前，应有醒目的状态标识。 第八十九条 主要固定管道应标明内容物名称和流向。 附录2：原料药 97
5. 设备 原料药GMP实施指南 第九条 难以清洁的设备或部件应专用。 第十条 设备的清洁 1．同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。 2．非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，以防止交叉污染。 3．对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 【技术要求】 原料药企业应制订设备预防性维修保养计划和程序（包括分工与职责）。良好的设备预防性维护保养计划是非常重要的，可以减少设备故障而引起对产品质量、生产进度的影响，减少设备维修成本。对于关键设备，定期预防维护保养尤为重要。例如原料药生产中广泛使用的搪玻璃罐设备，建议应根据生产工艺的需要进行定期捡漏。 应制订设备清洁及清洁后放行用于中间体和原料药生产的规程。清洁规程应当足够详细，使操作者能以有效、重复性好的方式对各类设备进行清洁。规程的内容应包括： 设备清洁的分工及职责； 清洁计划（周期），必要时包括消毒计划； 对清洁方法和材料的详细描述，包括设备清洁用清洁剂的稀释方法； 必要时，对每个设备拆卸和重新装配的方法，以确保清洁效果； 移除或涂掉上一批标识的具体方法； 保护已清洁的设备在再次使用前免遭污染的方法； 如果可行，在使用前对设备的清洁情况进行检查的方法； 必要时，确定生产结束至设备清洁允许的最长时间间隔。 ICH Q7指南没有要求在清洁后制定设备的再清洁周期，强调的是清洁后对设备和器具的妥善保护和存放。这一点在2002年FDA、PDA对ICH Q7指南答疑中也有所体现。这一点与2010版中国GMP第八十七条是不一样的。 原料药企业在具体实施时，应首先考虑符合中国GMP的要求，制定清洁/消毒的有效期（清洁/消毒结束后到下一次生产开始前的最长允许间隔时间）。具体定为多长时间，应应根据具体品种、工艺和环境条件情况进行具体判断。例如将用于生产无菌制剂的无菌原料药，和用于生产固体口服制剂的非无菌原料药的防护要求和周期要求应有不同，并应有科学的解释和（或）试验数据支持。 设备和器具应当清洁，必要时进行消毒或灭菌，妥善存放，以防止污染或残留物质影响中间体或原料药的质量导致其超出法定或其它质量标准的限度。 98
原料药GMP实施指南 5. 设备 所谓的在线清洗（CIP）和在线灭菌消毒（SIP）并不是单纯地在设备上安装喷淋球或者蒸汽进口。真正在线的CIP/SIP应基于原料药企业的用户需求（URS）进行设计确认、模拟技术设计确定等，结合原料药生产工艺和物料性质所需的清洁、消毒程序，具有相适应的控制过程、系统设计，能够有效实现原料药企业所预期的清洁、消毒效果。 若设备用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的阶段性生产，应在适当的间隔时间对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物和微生物）的积累和带入下一生产中。 原料药的清洁周期应依据连续生产对产品质量标准和杂质状况（例如反复烘干导致透光率下降和降解产物增加的风险）、（必要时）微生物水平和对产品稳定性的影响研究来确定，应特别注意烘干机和（或）混合器卸料时残留部分是否有杂质富集等质量不均一现象，及其对原料药清洁周期的影响。 更多的内容请参见本指南第8章<生产和生产控制>。 非专用设备在不同产品/物料生产之间进行切换时，应进行清洁以防止交叉污染。 对残留物的标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。应采用适当的方法标明设备的内容物及其清洁状况。 原料药的生产，无论是专用设施还是多用途设施，都存在按照一定生产阶段进行生产（Campaign-based production）的问题，这与制剂药严格按照批次进行划分（Batch-based production）的生产方式有明显的区别。相对应的清洁/消毒周期、清场以及状态标识的要求也因此与制剂药不同。 制剂生产时每批的状态标识可能更多地采用逐批移除附入生产批记录的方式，而针对连续生产或是阶段性生产的原料药（Campaign-based production），一种常见的方式是使用预先设计的状态标志牌，在批与批之间或不同状态之间进行切换时仅修改状态标志牌上的部分对应信息（例如批号、状态、日期、操作者等）。 无论采取何种方式，其关键点都是通过适当的状态信息，包括适当的清场程序，使操作者和管理人员在现场随时都能很容易地获得清晰准确的设备、物料、清洁和（必要时）消毒状态，防止原料药生产过程中的差错和混淆。 【实施指导】 维护保养系统是一个关键性的支持系统，对原料药产品质量和法规符合都具有潜在的影响。近年来，制药行业越来越认识到维护保养系统的重要性，对这一领域的资源投入和认识也处于不断增长之中。 （维护保养系统不局限于对设备的维护，对厂房建筑和相关设施的维护都是维护保养系统的重要组成部分） 维护保养系统通常包含下列基本要素： 设备/系统清单和风险评估 维护保养计划 变更管理 分工和职责 99
5. 设备 原料药GMP实施指南 文件要求 备件管理 人员培训 维护基本实践（Maintenance Basic Practice）： 维修维护基本实践是标准的维修维护实践活动，通常是从业务持续运营角度出发保持资产的可靠性和延续性。这类实践包括根据行业指南建立的针对每一设备的定期预防性维护保养计划和时间表，以及相关人员的技术培训。应保持适当的文件和记录，包括： 安装图纸 测试记录 操作维护手册 强制性的检查正式 即使不要求GMP水平的文件和记录，安全健康环保质量的所有基本要求仍应遵循。例如防爆区内的维修维护人员应接受相关的安全培训，使用防爆型维修工具，并避免维修维护活动对生产活动的影响。 维护良好实践（Maintenance Good Practice）： 对于GMP相关的系统或设备推荐采用维修维护良好实践。这类实践的目的是保证和证明符合相关法规，并针对GMP相关系统或设备的维护活动提供更高水平的文件和记录。 维护良好实践是在维护基本实践的基础上建立起来的。后者包含在前者中，是维护良好实践固有的内容。 维护良好实践主要比维修维护基本实践增加了下面的内容： 结构化的审批流程 变更控制 设备/系统操作者更大程度的参与 质量管理部门的积极参与 风险评估 在维护基本实践的基础上，实施维护良好实践的主要步骤如下： 步骤1： 识别GMP相关的系统和设备：这一过程应有充分的文件记录，可支持外部审计。 在设计阶段，应避免将不必要的系统或设备划分为GMP相关类型，这样可以减少预防性维护保养的数量，降低成本和法规符合的风险。 步骤2： 分析每一个GMP相关系统，识别其GMP相关的要素/部分，确定其维修维护要求。 这些维修维护要求应在单个设备的维护任务或计划中体现。 100
原料药GMP实施指南 5. 设备 应针对每一个维护计划评估其对质量的风险（例如没有正确执行或者没有按时执行）： 如果维护工作对产品质量有潜在影响，应遵循维护良好实践； 如果没有影响，应遵循维护基本实践。 维修部门和相关领域专家（SME）应批准每一个单独设备的维护计划（Maintenance Plan）； 维修部门、相关领域专家（SME）和质量管理部门应批准维护管理程序（Maintenance Program）。 在执行维护计划的过程中，任何缺陷情况应进行记录，并由维修部门的主管进行审核。 如果缺陷对产品质量有潜在影响，应报告质量管理部门，必要时应启动偏差调查程序，对偏差进行跟踪和最终关闭。 应评估非常规维护/维修活动对质量的潜在影响，通常应启动变更管理程序。 备件在GMP相关系统和设备中的使用应能证明对设备确认过的状态没有影响，这与“调试与确认”流程的要求是一致的。这一证明可通过下列方式之一来实现： “等同”标识（”Like for like” identification） 功能上的等效性 启动前测试 再验证 执行维护维修操作的技术人员应接受所需技能的培训并有相应的记录。培训中应强调他们的工作如何对产品质量产生影响。 维护最佳实践（Maintenance Best Practice） 维护最佳实践是指超出了维护良好实践的活动和相关的分析，通常是为了优化相关的系统和（或）设备。维护最佳实践不是GMP的要求，它一般是为了商业目的而进行的，例如获得经济上的回报或进一步降低风险。维护最佳实践的例子包括： 基于（设备）情况-性能表现的维护 失效模式和影响分析（FMEA） 趋势分析 新技术的影响 随着技术的飞速发展，原料药设备日新月异，一些新的技术和理念，在原料药设备设计、建造、运行、维护方面发挥着越来越大的作用，例如应用模拟技术、网络化工作方式、多功能模块化组合设计、过程分析技术（PAT）、在线腐蚀检测、设备工况诊断和监控技术等。这些新的技术手段，正在改变原料药设备设计、建造、确认、清洁、维护维修的方式，为原料药企业提高产品质量、环保、节能和安全保证水平，实现快速、高效的维护保养和维修，提高效率降低成本，提供了更多的手段和可能性。 101
5. 设备 原料药GMP实施指南 【实例分析】 案例1：某企业的设备维修和清洁审计清单 MAINTENANCE 维护保养 1. Is there a master list of all equipment that specifies those requiring maintenance? Is there a master list of the last maintenance of all equipment? 是否有主要设备维护保养列表？是否有最近一次主要设备维护保养列表? 2. Are there SOPs for inspection of maintenance of equipment, measuring and testing instruments? Do SOPs assign responsibilities; include schedules; describe procedures, equipment, and materials to be used; and require maintenance of records? 是否有设备维护,测量和测试的SOPs? SOPs 是否分配了职责; 包括时间表; 程序描述,设备,和使用的原料;是否要求保持记录? 3. If equipment and instruments malfunction or are determined to be defective, are they immediately taken out of use according to a written SOP? 如果仪器和设备出了故障或检测出有缺陷,是否有相关SOP 立即停止其使用? 4. Does an SOP specify that equipment cannot be used if it is beyond the calibration due date and describe actions to be taken if equipment is used that is found to have been beyond the due date or is found to be out of calibration limits? 如果设备超过预期的校正日期是否有 SOP 指定其不能使用, 以及如果发现设备超出预期的日期或超出校正的限度使用,是否有SOP 描述应采取的行动? 5. Are records maintained for maintenance operations? 维护保养的记录是否保持? EQUIPMENT CLEANING 设备清洁 1. Are there written procedures for cleaning, specifying cleaning agents and procedures? 是否有书面文件对清洁程序的描述、指定清洁剂？ 2. Are there data to show that cleaning procedures for non-dedicated equipments are adequate to remove the previous materials? 是否有数据说明非专用设备清洁后对清洁前的物料充分的去除？ 3. Are there data to show that the residues left by the cleaning and/or sanitizing agent are within acceptable limits when cleaning is performed in accordance with the approved method? 是否有数据表明按照批准的方法进行清洗后, 清洗剂和/或消毒剂的残留物在可接受的限度内? 102
原料药GMP实施指南 5. 设备 4. Is there an adequate system to ensure that unclean equipment/utensils are not used (., labeling with clean status)? 是否有适当的系统保证不清洁的设备/器具不会被使用(例如,标示清洁状态)? 5. Is there proper storage of cleaned equipment so as to prevent contamination? 是否正确地存放设备防止污染? 实例2肝磷脂纳原料药的生产设备不能满足生产工艺要求 我们检查组成员在检查工艺生产最后步骤的储罐时发现，这个储罐标识为已清洁，然而在其储罐的内部发现不明的物料，很明显这个储罐的清洁方法是没有经过确认或验证的，同时在这个储罐的内部被刮伤了，不光滑。我们也注意到这个储罐的体积测定时通过储罐外部标有刻度的绳子来读数的，非常不科学。 应建立书面的设备清洁程序，清洁程序应足够详细，使操作者能以有效的、重复性好的方式清洁各种类型的设备。应建立清洁的可接受标准，应定义和对清洁程序评估。 实例3： 维护保养不充分 在GMP检查中发现很多维护保养不充分的事例。如在与产品接触的表面有油漆的残留和粗糙的焊缝，墙上有孔，用来转移产品的器具生锈，无效的温度记录仪，松动的设备门，裂缝等。相似的现象在上次检查中也发现了。GMP要求遵循书面程序对设备设施适当的清洁和维护保养，相应的清洁和维护保养应予以记录。 案例4：某纯化水系统的维护 系统运行前提 该纯化水装置根据XXX原料药公司提供的源水水质报告进行设计。如果源水水质发生改变，可能会影响产水水质。 重要说明 决不能允许硬水进入反渗透装置的渗透层。 建议对软水硬度连续进行监测。 如果原水硬度改变，必须根据操作说明重新计算和设置软水装置。 下面的水质参数是实现反渗透装置无问题操作的前提条件： 总硬度 最大 ppm CaCO3 Fe 最大 ppm Mn 最大 ppm Cl，ClO，O 最大0 ppm 223调试过程中所做的设置随着时间的推移可能会改变。因此，装置的操作人员必须主动调节流速，从而调节转换因数。 SDI 指数不大于5 是实现反渗透装置无故障操作的前提条件。 103
5. 设备 原料药GMP实施指南 多介质过滤器 系统产水时，当多介质过滤器的进口压力减去出口压力的差值大于，需要进行反洗操作。建议24小时冲洗一次。 碳过滤器 系统产水时，当碳滤器的进口压力减去出口压力的差值大于,需要进行反洗操作。建议24小时冲洗一次。 软化器 软化器的再生操作： (1) 自动启动：当累计时间)达到一定值后,系统会进行自动再生； (2) 手动再生：操作人员可自己根据硬度测试的情况,在触摸屏上手动进行再生。 保安过滤器（10μm精细过滤器） 比较测量精细过滤器进口处的水压与出水压力，以便检查过滤器元件的状况，判断是否需要跟换内部的滤芯。 RO膜（反渗透膜） 当系统需要停机6小时以上，在开关系统时，需要对RO 膜进行冲洗。 化学清洗 反渗透（RO） 装置化学清洗 （1）清洗条件 在正常操作过程中，反渗透元件内的膜片会受到无机盐垢、微生物、胶体颗粒和不溶性的有机物质的污染。操作过程中这些污染物沉积在膜表面，导致标准化的产水流量和系统脱盐率分别下降或同时恶化。 当下列情况出现时，需要清洗膜元件： 标准化产水量降低10%以上； 进水和浓水之间的标准化压差上升了15%； 标准化透盐率增加5%以上。 以上的标准(基准)比较条件取自系统经过最初48小时运行时的操作性能。 （2）清洗安全注意事项 1. 当使用任何清洗化学品时，必须遵循获得认可的安全操作规程。关于化学品安全性、使用方法和排放处置方面的细节请咨询该化学品制造商。 2. 当准备清洗液时，应确保在进入元件循环之前，所有的清洗化学品得到很好的溶解和混合。 3. 在清洗化学药品与膜元件循环之后，应采用高品质的不含余氯等氧化剂的水对膜元件进行冲洗(最低温度>20ºC)，推荐用膜系统的产水，如果对管道没有腐蚀问题时，可用经104
原料药GMP实施指南 5. 设备 脱氯的饮用水和经预处理的给水。在恢复到正常操作压力和流量前，必须注意开始要在低流量和压力下冲洗大量的清洗液。 此外，在清洗过程中清洗液也会进入产水侧，因此，产水必须排放10 分钟以上或直至系统正常启动运行后产水清澈为止。 4. 在清洗液循环期间，pH 2～10 时温度不应超过50ºC，pH1～11 时温度不应超过35ºC，pH 1～12 时温度不应超过30ºC。 5. 对于直径大于6 英寸的元件，清洗液流动方向与正常运行方向必须相同，以防止元件产生“望远镜”现象，因为压力容器内的止推环仅安装在压力容器的浓水端。 清洗硫酸盐垢 下列清洗程序是专门针对硫酸盐垢污染的系统。 采取七个步骤清洗硫酸盐垢污染的膜元件： 1) 按下表配制清洗液： 表 5-4 硫酸盐垢清洗液配置表 清洗液 清洗液组成 优选 %(wt) NaOH 氢氧化钠 %(wt) Na4-EDTA 乙二胺四乙酸四钠 pH12，最高温度30ºC wt：表示有效成份的重量百分含量 为了硫酸盐结垢的有效清洗，应尽早抓住和处理发生硫酸盐结垢的条件。由于硫酸盐的溶解度会随溶液含盐量的增加而增加，在 NaOH 和Na4-EDTA 的清洗溶液中加入NaCl 可能对清洗有所帮助。硫酸盐结垢一周以上，清洗硫酸盐结垢的成功可能性值得怀疑。 2) 低流量输入清洗液。 3) 循环。 4) 浸泡。 5) 高流量水泵循环。 6) 冲洗。 7) 重新启动系统。 清洗碳酸盐垢 下列清洗程序是专门针对存在碳酸盐垢沉淀膜系统的清洗。 采取七个步骤清洗存在碳酸盐垢沉淀的膜元件： 1) 按下表配制清洗液： 105
5. 设备 原料药GMP实施指南 表5-5 碳酸盐垢清洗液配置表 清洗液 清洗液组成 优选 %(wt) HCl 盐酸，pH2，最高温度45℃ 可选 %(wt) 柠檬酸 可选 %(wt) Na2S2O4 连二亚硫酸钠(亚硫酸氢钠) 可选 %(wt) H3PO4 磷酸 wt：表示有效成份的重量百分含量 2) 低流量输入清洗液。 3) 循环。 4) 浸泡。 5) 高流量水泵循环。 6) 冲洗。 7) 重新启动系统。 附加信息 清洗液循环不得超过20 分钟，因为长时间的循环，碳酸盐将再次沉淀并堵住元件的末端，使得清洗更加困难，清洗过程中，碳酸盐垢与盐酸的反应会释放二氧化碳。取决于污染的严重程度，或许需要重复清洗以除去所有的结垢。清洗严重的结垢可能并不经济，而此时元件更换可能是更好的选择。 以柠檬酸为有效成份的酸性清洗配方原来是为清洗醋酸纤维素类膜元件设计的，实践证明用于聚酰胺类复合膜的化学清洗并不有效，而且清洗费昂贵。更为特别的是，它有成为系统内微生物养分的缺点，引起生物污染。然而其挥发性低，就操作安全性而言比盐酸使用方便，因为这一原因，将其列为可选清洗剂。 清洗铁污染 下列清洗程序是专门针对存在铁污染膜系统的清洗。 采取七个步骤清洗存在铁污染的膜元件： 1) 按下表配制清洗液： 表5-6 铁污染清洗剂配置表 清洗液 清洗液组成 优选 % (wt) NaSO 连二亚硫酸钠(亚硫酸氢钠) 224 pH5，最高温度30℃ 可选 % (wt) 柠檬酸 可选 % (wt) HPO 磷酸 34可选 % (wt) NHSOH 亚硫酸氨 23106
原料药GMP实施指南 5. 设备 wt：表示有效成份的重量百分含量 2) 低流量输入清洗液。 3) 循环。 4) 浸泡。 5) 高流量水泵循环。 6) 冲洗。 7) 重新启动系统。 附加信息 连二亚硫酸钠具有非常刺激性的气味，清洗间必须通风良好，必须遵循所有的安全操作规定和程序。 接触时间是成功达到清洗目的关键所在。有时清洗液会变成很多不同的颜色，对这类清洗，黑色、棕色、黄色均属正常。任何时候，清洗液颜色发生变化时，该清洗液应排放掉，并配置新的清洗液，浸泡的时间长短和次数取决于污染的严重性。 以柠檬酸为有效成份的酸性清洗配方原来是为清洗醋酸纤维素类膜元件设计的，实践证明用于聚酰胺类复合膜的化学清洗并不有效，而且清洗费昂贵。更为特别的是，它有成为系统内微生物养分的缺点，引起生物污染。然而其挥发性低，就操作安全性而言比连二亚硫酸钠(亚硫酸氢钠)使用方便，因为这一原因，将其列为可选清洗剂。 清洗有机物污染 下列清洗程序是专门针对存在有机物如腐植酸和富里酸、阻垢剂或油等污染膜系统的清洗。 采取六个步骤清洗存在有机物污染的膜元件，但这六个清洗步骤需要重复进行，一次为高pH清洗液，另一次为低pH 清洗液： 1) 按下表配制清洗液： 清洗液 清洗液组成 优选 先用%(wt) NaOH，pH12，最高温度30℃进行清洗， 再用%(wt) HCl，pH2，最高温度45℃进行清洗。 优选 先用%(wt) NaOH，%(wt) Na-SDS，pH12，最高温度30℃进行清洗， 再用%(wt) HCl，pH2，最高温度45℃进行清洗。 先用%(wt) NaOH，%(wt) Na4-EDTA，pH12，最高温度30℃进行清洗， 可选 再用%(wt) HCl，pH2，最高温度45℃进行清洗。 wt：表示有效成份的重量百分含量 Na-SDS 表示十二烷基苯磺酸钠； Na4-EDTA 表示乙二胺四乙酸四钠 2) 低流量输入清洗液。 3) 循环。 107
5. 设备 原料药GMP实施指南 4) 浸泡。 5) 高流量水泵循环。 6) 冲洗。 7) 用pH 为2 的HCl 溶液重复步骤2)至6)。 8) 重新启动系统。 附加信息 o为了最大地提高清洗效率，清洗液的温度必须高于25C，升高温度有利于帮助清洗液从膜面上除去有机污染物。 有些有机物如油类非常难以清洗，为了除去它们，需试验各种清洗浸泡时间以获得最佳效率。此外，最有效的清洗液通常含有表面活性剂如Na-SDS或某些商品清洗剂含有表面活性剂及洗涤剂，它们能帮助除去油污 染。选用前应咨询该化学品供应商。 如果有机污染源于预处理部分加入了过量絮凝剂，相反次序使用清洗剂(先用酸性清洗液后用碱性清洗液)更有效，为了确定合适的清洗液顺序(先高pH后低pH或反之)，请设法获取系统污染物样品，针对样品先用碱性后用酸性溶液或反之，定性地确认何种顺序更好。如果效果相当，通常先用高pH清洗液清洗有机物更为合适。 紧急清洗 如果没有及时进行清洗操作，使得系统压差ΔP 增加了两倍，标准化产水量下降了50%，采用前面所介绍的清洗方法恢复系统性能可能会很有限，如果上述标准清洗技术难以除去污染物，就必须尝试更严劣的清洗。应联系设备厂家确定相应的紧急清洗操作。 每日/每周检查 通过测量原水、渗透液和稀释液的电导率检查装置的功能是否正常。 检查水流速和压力。 检查原水和进入反渗透装置的软水的硬度。检查盐水池的盐含量，如果需要重新注满。 在运行初期，应当每天进行这些检查。 每月检查 检查泵的功能。 每两个月的检修 从过滤器中除去滤芯，然后安装新滤芯。如果检测到过滤器之间的压差与安装了新滤芯后的压力相比升高了 bar，也需要更换滤芯。 将一半氯片放入盐溶液池中。依据微生物生长情况，增加投药量至每月一片氯片。 如果渗透膜性能（WCF）和渗透质量（SP）下降，则必须化学清洁渗透膜。 108
原料药GMP实施指南 5. 设备 案例5：某卧式刮刀卸料离心机维护保养要求 图5-7 某离心机基本结构 1、出料口；2、刮刀装置；3、外壳；4、反吹装置；5、轴座；6、电机罩；7、浮动平；8、减震器；9、出水管；10、外壳锁紧装置；11、料位探测器；12、洗涤管；13、进料管；14、铰链机构。 该离心机由工作区与动力区两部分构成，工作区包括：外壳、外壳锁紧装置、转鼓、进料管、洗涤管、刮料装置、出料装置、在线清洗装置等；动力区包括：轴座、驱动电机、循环润滑系统及液压控制系统等组成。 该离心机的维护和检修基本要求如下： 在离心机运行期间，下面的项目是日检查内容： 表5-7 某离心机日检查项目 部件 检查项目 检查内容 检查方式和方法 轴承 不正常的声音 转鼓 振动 和每天的日运 主机 机壳 振动和液体泄漏 行情况比较 主电机 每个过程的电流 刮刀油缸 油泄漏（或气体泄漏） 更换密封件 刮刀装置 振动状况和有相对滑动部位的润滑 刮刀装置 和每天的日运行情况作比较 旋转动作，升降动作，刮刀轴和刮刀和每天的日运行情况作比较 松动 刮刀动作 空气单元 润滑 润滑标准 每天几滴 部件 检查项目 检查内容 检查方式和方法 调节 空气压力 标准气压 空气单元 过滤 过滤元件的堵塞 定期清洗 集中润滑单元 供油管道 油的泄漏及油路是否畅通 109
5. 设备 原料药GMP实施指南 阀的动作 动作的灵活及可靠性 与日运行比较 阀 缸和管道 空气泄漏 更换密封垫 下面的项目是定期检查内容： 在开始检查和维修之前，确保机器已经停止，电源已经断开。 表5-8 某离心机定期检查内容 部件 检查项目 检查内容 检查方式和方法 拦液板、篮板及转鼓底部的腐蚀、磨检查外观，确定拦液板没有损和裂纹、转鼓和主轴的紧固情况 变形，手动转动转鼓确认没转鼓部件 转鼓 有异常响声 主轴部件 主轴 主轴压盖和主轴在高速和低速下的异重新紧固用噪声计和热敏度常噪声或温升 计测量 轴承 外壳、壳体 密封、螺母松动、螺母松动、密封垫壳体部件 更换密封件、重新紧固 损坏、柔性管损坏 出液管 传动装置 主电机 轴承润滑 定期润滑 固定螺栓的松动 用扳手紧固 异常噪声和温升 仪器检测噪声和温度 启动和刹车时间高速运转电流 电流表和秒表测量 电机接线 用电流表测量 目测 传动装置 V带 伸长、磨损、缺陷和裂纹 重新调整或更换 新架润滑剂 刮刀轴，油缸的润滑 左右限位 刮刀的动作 调整螺栓 刮刀松动情况 刮刀装置 刮刀装置 磨损严重更换刮刀片 刮刀片的磨损 紧固螺栓 螺栓及螺母的松动尤其是限位螺栓，检查实际动作情况并进行调接近开关的安装情况 整 集中润滑单元 供油管道 油的泄漏及油路是否畅通 标准气压 空气压力 减压阀 定期清洗 滤心的堵塞 空气单元 过滤器 检查 电磁阀运行过程中的异常噪声和温升 电磁阀 螺栓松动 紧固螺栓 110
原料药GMP实施指南 5. 设备 常见设备清洁与维护保养问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑）： Q. What was EWG's thinking along the lines of consumable items such as inline filters, O - rings and gaskets? Is there an expectation that they are treated as job aids or equipment? 问：ICH专家工作组（EWG）对设备耗材（例如管内过滤器，密封圈和垫片）的要求是什么？是否应该把它们当作工作辅助用具或是设备进行管理？ It would be reasonable to regard them as part of the equipment and include these in the equipment change control procedure. If you exchange these items and they have a different composition, different material, they can have a significant impact on the intermediate or API. 答：应把它们当作设备的一部分按照设备变更控制程序进行管理。如果你将这些东西更换成不同构成、不同材质的东西，它们就可能对中间体或是原料药产生重要的影响。 Q. Under preventive maintenance, is it acceptable to let certain equipment to go to failure, such as piping, manual valves, etc? 问：在预防性维护系统中，让某些设备运行直到出现故障（例如管路、手动阀等）是可以接受的吗？ As per Section , "Schedules and procedures (including assignment of responsibility) should be established for the preventative maintenance of equipment." If manufacturers allowed equipment to run until the equipment broke down without concern for maintenance, the company management would bring it to your attention well before the regulators would. Some regulators would conclude that periodic or frequent equipment failures due to lack of a preventive maintenance program is a GMP deficiency. 答：根据第 章节，“设备的预防性维护必须建立计划表和操作程序（包括责任的分工安排）。”如果原料药生产商允许设备使用到损坏了才考虑维护，那么公司的管理就值得你注意了。有些药品监管人员会将周期性或是经常性的设备故障归因于一个 GMP 缺陷—-缺少预防性维护。 Q. Solvents used for cleaning equipment. May these be recovered? 问：清洗设备的溶媒可以被回收吗？ According to Section , "solvents can be recovered and reused in the same process or in different processes, provided that the recovery procedures are controlled and monitored to ensure that solvents meet appropriate standards before reuse." This includes recovery of solvents used for cleaning. Of course, you should establish appropriate test specifications and quality criteria for the recovered solvents. 答：根据第 章节，“溶剂可以被回收和再次使用在同一个工艺或是不同工艺中，如果能提供回收程序，该规程必须被控和被监控来确保溶媒在使用前到达了合适的标准。”这也包括了清洗用溶媒的回收。当然，你必须建立合适的测试方法和回收溶媒的质量标准。 Q. Please elaborate the definition of dedicated equipment. Equipment used on a campaign during six months can be considered dedicated during this period. Does cleaning validation apply if change of product is forecasted? 111
5. 设备 原料药GMP实施指南 问：请解释专用设备的定义。在六个月内只被用于一个阶段生产的设备可以在这个时间内认为是专用的。如果预期要换产品，是否要进行清洗验证？ Dedicated means that it is used solely for one product and only this product is manufactured in this equipment. In the case of the six-month campaign, it's still a multi-purpose facility. As per Section , equipment assigned to continuous production or campaign production "should be cleaned at appropriate intervals to prevent build-up and carry-over of contaminants (. degradants or objectionable levels of microorganisms)." It is up to the company to define the appropriate intervals for cleaning equipment. During this six-month campaign, there may have been cleaning between batches, in addition, appropriate cleaning should be conducted after the campaign is finished to prevent cross-contamination. It would also be appropriate to consider validation of the cleaning at the end of the campaign. 答：“专用”是指它只被单一产品使用且该设备只用于生产这种产品。在六个月的阶段性生产这个例子中，它仍然是多用途设备。根据第ICH Q7a 章节，设备用于连续生产或是阶段性生产“必须在适当的间隔进行清洗来防止污染物的增长和滞留（例如降解物或是微生物水平）”。由公司决定清洗设备的合适间隔。在六个月的阶段性生产中，批次间可能已经有清洗，另外，在阶段性生产结束后必须进行合适的清洗来防止交叉污染。在阶段性生产结束时进行验证也是合适的。 校准 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第九十条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应涵盖实际生产和检验的使用范围。 第九十一条 应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。 第九十二条 应使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应符合国家有关规定。校准记录应标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。 第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。 第九十四条 不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。 第九十五条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。 《中华人民共和国计量法》 112
原料药GMP实施指南 5. 设备 《中华人民共和国强制检定的工作计量器具明细目录》 以上2个法规请参见国家质量监督检验检疫总局网站： 【背景介绍】 过去在制药行业的计量管理和GMP认证活动中，部分企业的管理人员和GMP检查员对“校准、检定、校验”等概念的使用未作清楚的区分，因而容易给企业带来计量管理上的混乱，例如，根据实际需要及我国计量管理法规的规定，企业的计量器具通过校准就可以满足要求，而审核员却开出了“没有检定”的不合格报告，强制要求组织按“检定”实施控制，并强制要求组织到专业的计量部门进行检定，给组织造成了不必要的经济负担。因此很有必要对这几个词汇进行基本的解释和说明。 国家计量技术规范JJF1001-1998《通用计量术语及定义》中给出了校准和检定的定义，而“校验”则未收录在该规范中，具体定义请见下表： 表 5-9 校准和检定的定义 术语 定义 依据 校准Calibration 在规定条件下，为确定测量仪器或测量系统所指示的量国家计量技术规范值，或实物量具或参考物质所代表的量值，与对应的由标JJF1001-1998《通用计准所复现的量值之间关系的一组操作。 量术语及定义》 注：1.校准结果既可给出被测量的示值，又可确定示值的修正值。 2.校准也可确定其他计量特性，如影响量的使用； 3.校准结果可以记录在校准证书或校准报告中。 检定Verification 查明和确证计量器具是否符合法定要求的程序，它包括检国家计量技术规范查、加标记和（或）出具检定证书 JJF1001-1998《通用计量术语及定义》 校验 无 ISO10012－1《计量检测设备的质量保证要求》标准将“校准”定义为：“在规定条件下，为确定计量仪器或测量系统的示值或实物量具或标准物质所代表的值与相对应的被测量的已知值之间关系的一组操作。 注： 校准结果可用以评定计量仪器、测量系统或实物量具的示值误差，或给任何标尺上的标记赋值; 校准也可用以确定其他计量特性; 可将校准结果记录在有时称为校准证书或校准报告的文件上; 有时核准结果表示为修正值、校准因子或校准曲线。 ISO/IEC指南25－1990 《校准和检验试验室技术能力的通用要求》将“检定”定义为：“通过校准提供证据来确认符合规定要求 (ISO 84O2/DADI—，根据指南目的增加了注解)。 注： 为了与计量仪器的管理相衔接，检定的目的是校准计量仪器的示值与相对应的已知量值之间的偏差，使其始终小于有关计量仪器管理的标准、规程或规范中所规定的113
5. 设备 原料药GMP实施指南 最大允许误差。 根据检定的结果对计量仪器作出继续使用、进行调查、修理、降级使用或声明报废的决定。任何情况下，当检定完成时，应在计量仪器的专门记录上记载检定的情况。国际计量组织对检定给出的定义是：“查明和确认计量器具是否符合法定要求的程序，它包括检查、加标记和(或)出具检定证书。” 根据以上定义，可以看出校准和检定有本质区别。两者不能混淆，更不能等同，两者之间的主要区别如下： （1）目的不同 校准的目的是对照计量标准，评定测量装置的示值误差，确保量值准确，属于自下而上量值溯源的一组操作。这种示值误差的评定应根据组织的校准规程作出相应规定，按校准周期进行，并做好校准记录及校准标识。校准除评定测量装置的示值误差和确定有关计量特性外，校准结果也可以表示为修正值或校准因子，具体指导测量过程的操作。例如，某机械加工组织使用的卡尺，通过校准发现与计量标准相比较已大出，可将此数据作为修正值，在校准标识和记录中标明巳校准的值与标准器相比较大出的的数值。在使用这一计量器具(卡尺)进行实物测量过程中，减去大出的修正值，则为实物测量的实测值。只要能达到量值溯源目的，明确了解计量器具的示值误差，即达到了校准的目的。 检定的目的则是对测量装置进行强制性全面评定。这种全面评定属于量值统一的范畴，是自上而下的量值传递过程。检定应评定计量器具是否符合规定要求。这种规定要求就是测量装置检定规程规定的误差范围。通过检定，评定测量装置的误差范围是否在规定的误差范围之内。 （2）对象不同 校准的对象是属于强制性检定之外的测量装置。我国非强制性检定的测量装置，主要指在生产和服务提供过程中大量使用的计量器具，包括进货检验、过程检验和最终产品检验所使用的计量器具等。 检定的对象是我国计量法明确规定的强制检定的测量装置。《中华人民共和国计量法》第九条明确规定：“县级以上人民政府计量行政部门对社会公用计量标准器具，部门和企业、事业单位使用的最高计量标准器具，以及用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测方面的列人强检目录的工作计量器具，实行强制检定。未按规定申请检定或者检定不合格的，不得使用。”因此，检定的对象主要是三个大类的计量器具。这就是： 计量基准(包括国际[计量]基准和国家[计量]基准) ISO 10012-1《计量检测设备的质量保证要求》的定义是： 国际[计量]基准：“经国际协议承认，在国际上作为对有关量的所有其他计量基准定值依据的计量基准。” 国家[计量]基准：“经国家官方决定承认，在国内作为对有关量的所有其他计量标准定值依据的计量基准。” [计量]标准 114
原料药GMP实施指南 5. 设备 ISO 10012-1标准将「计量]标准定义为：“用以定义、实现、保持或复现单位或一个或多个已知量值，并通过比较将它们传递到其他计量器具的实物量具、计量仪器、标准物质或系统(例：标准砝码; b.标准量块; Ω标准电阻; d.韦斯顿标准电池)。” 我国《计量法》和《中华人民共和国强制检定的工作计量器具明细目录》（以下简称《明细目录》）规定，“凡用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测的，均实行强制检定。”在这个《明细目录》中，已明确规定59种计量器具列入强制检定范围。 值得注意的是，这个《明细目录》第二款明确强调，“本目录内项目，凡用于贸易结算、安全防护、医疗卫生、环境监测的，均实行强制检定。”这就是要求列人59种强检目录中的计量器具，只有用于贸易结算等四类领域的计量器具，属于强制检定的范围。对于虽列入59种计量器具目录，但实际使用不是用于贸易结算等四类领域的计量器具，可不属于强制检定的范围。 以上三大类之外的测量装置则属于非强制检定，即为校准的范围。 （3）性质不同 校准不具有强制性，属于组织自愿的溯源行为。这是一种技术活动，可根据组织的实际需要，评定计量器具的示值误差，为计量器具或标准物质定值的过程。组织可以根据实际需要规定校准规范或校准方法。自行规定校准周期、校准标识和记录等。 检定属于强制性的执法行为，属法制计量管理的范畴。其中的检定规程协定周期等全部按法定要求进行。 （4）依据不同 校准的主要依据是组织根据实际需要自行制定的《校准规范》，或参照《检定规程》的要求。在《校准规范》中，组织自行规定校准程序、方法、校准周期、校准记录及标识等方面的要求。因此，《校准规范》属于组织实施校准的指导性文件。 检定的主要依据是《计量检定规程》，这是计量设备检定必须遵守的法定技术文件。其中，通常对计量检测设备的检定周期、计量特性、检定项目、检定条件、检定方法及检定结果等作出规定。计量检定规程可以分为国家计量检定规程、部门计量检定规程和地方计量检定规程三种。这些规程属于计量法规性文件，组织无权制定，必须由经批准的授权计量部门制定。 （5）方式不同 校准的方式可以采用组织自校、外校，或自校加外校相结合的方式进行。组织在具备条件的情况下，可以采用自校方式对计量器具进行校准，从而节省较大费用。组织进行自行校准应注意必要的条件，而不是对计量器具的管理放松要求。例如，必须编制校准规范或程序，规定校准周期，具备必要的校准环境和具备一定素质的计量人员，至少具备高出一个等级的标准计量器具，从而使校准的误差尽可能缩小。在多数测量领域，标准器的测量误差应不超过被确认设备在使用时误差的1/3至1/10为好。此外，对校准记录和标识也应作出规定。通过以上规定，确保量值准确。 检定必须到有资格的计量部门或法定授权的单位进行。 （6）周期不同 115
5. 设备 原料药GMP实施指南 校准周期由组织根据使用计量器具的需要自行确定。可以进行定期校准，也可以不定期校准，或在使用前校准。校准周期的确定原则应是在尽可能减少测量设备在使用中的风险的同时，维持最小的校准费用。可以根据计量器具使用的频次或风险程度确定校准的周期。 检定的周期必须按《检定规程》的规定进行，组织不能自行确定。检定周期属于强制性约束的内容。 （7）内容不同 校准的内容和项目，只是评定测量装置的示值误差，以确保量值准确。 检定的内容则是对测量装置的全面评定，要求更全面、除了包括校准的全部内容之外，还需要检定有关项目。 例如，某种计量器具的检定内容应包括计量器具的技术条件、检定条件、检定项目和检定方法，检定周期及检定结果的处置等内容。 校准的内容可由组织根据需要自行确定。因此，根据实际情况，检定可以取代核准，而校准不能取代检定。 （8）结论不同 校准的结论只是评定测量装置的量值误差，确保量值准确，不要求给出合格或不合格的判定。校准的结果可以给出《校准证书》或《校准报告》。 检定则必须依据《检定规程》规定的量值误差范围，给出测量装置合格与不合格的判定。超出《检定规程》规定的量值误差范围为不合格，在规定的量值误差范围之内则为合格。检定的结果是给出《检定合格证书》。 （9）法律效力不同 校准的结论不具备法律效力，给出的《校准证书》只是标明量值误差，属于一种技术文件。 检定的结论具有法律效力，可作为计量器具或测量装置检定的法定依据和检定合格证书属于具有法律效力的技术文件。 JJG1001和ISO等国际标准中均没有“校验”这一术语的定义，但由于检定和校准均有局限性，在它们之外，国内外实际上都存在“校验”这种方式，“校验”一词已被广泛应用。 国内在JJG1021-1990《产品质量检验机构计量认证技术考核规范》及其它一些文件资料中规定：在没有检定规程时，应由企业编写校验方法进行校验。在ISO9001标准的中，也多处出现“校验”一词。如“如果试验软件或比较标准用作检验手段时，使用前应加以校验(checked)，并按规定周期加以复验(rechecked)。”分析国内外对校验的用法，其含意基本相同，它与检定和校准均有一定联系又有明显区别。它不具有法制性与校准相同，它在技术操作内容上又与检定有共性，一般可进行校准，也可以对其它有关性能进行规定的检验，并最终给出合格性的结论。这一术语有时是很必要的，建议在有关术语定义中应当给校验一个正式的位置，以统一和规范其使用。 实际中，检定、校准和校验三者并不完全独立，在检定和校验中都包含有校准过程，只是是否给出校准结果的问题。在我国，有的检定证书附页中规定给出具体示值误差值，这种检定实际上已同时具有校准的性质。国家技术监督局1996年关于"检定/校准证书"的通知则116
原料药GMP实施指南 5. 设备 正式肯定和扩大了这种性质，即依据检定规程在需要时可以进行校准。校验与校准也应有类似关系，即在校验活动中也可进行校准，当然校验还可确定其它性能 【技术要求】 原料药企业应按照书面规程并在规定的周期内，对用于保证中间体或原料药质量关键的控制、称量、测量、监控和检验设备进行校准。 很多公司在犯这样的错误，工程师把所有的计量器具都定义为关键仪表，在建立校准程序时提出过高的偏离实际的要求，浪费了宝贵的资源却没有对关键的计量器具进行足够的控制。企业应对关键的仪表进行严格控制，而不是无差别地对待原料药生产场所的所有仪表。每个仪表都应评估其发生故障或读数错误时的影响是什么。 例如可以将计量仪表进行如下分类： GMP关键仪表 － 测量CPP（关键工艺参数）或CAQ（关键质量特征）的仪表 GMP相关仪表 － 对产品质量有间接影响的仪表 GEP相关仪表 － 对产品质量没有影响或仅有微小影响的仪表 （原料药企业也可根据其它的分类原则（同时）建立另外的分类系统，例如安全关键仪表和安全非关键仪表等） 很多公司将仪器仪表校准交给外面机构实施，仪器仪表使用方（原料药生产商）应保证外面机构有能力根据适当的标准实施校准。原料药企业应对自身的产品质量和安全环保职业健康等领域负责，而不是简单地从外部机构拿到一纸证书。 设备校准使用的校准标准应当追溯到经确认的法定的标准，除非有适当理由的特殊情况（例如法定计量标准尚未建立）。 原料药企业应特别注意2010版中国GMP和国际上一些指南（例如欧洲原料药委员会（APIC）的《How-to-do》文件）的区别。《How-to-do》文件的要求（“校准标准应当追溯到经确认的法定的标准”这一要求尤其适用于关键仪表）赋予原料药企业相当大的灵活性，但实施2010版中国GMP时应首先符合其九十二条的要求（应使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应符合国家有关规定。校准记录应标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性）。 计量仪表一般在使用前先进行校准，然后可以根据仪表生产商的推荐值、参考同类计量仪表的校准周期和（或）历史数据定义校准周期。一种好的实践是用定期的回顾数据支持所定义的校准周期（根据所收集的数据和经验缩短或延长校准周期）或重新设立校准周期等。这些回顾观察到的任何趋势是非常有用的，原料药企业可以根据这些趋势在仪器仪表发生问题前采取措施。 计量仪表的校准周期管理的关键是要保证生产过程的关键参数和控制点得到有效的测量和控制，并应进行回顾，必要时根据历史数据和科学原则对校准周期进行适当的调整。 关键设备当前的校准状态应当清楚并有据可查。不符合校准标准的仪器均不得使用。 应建立程序确保不符合校准标准的计量仪表不被使用。因此应根据生产工艺要求，选择适当的误差范围和校准标准，避免出现许多不必要的对产品质量和其它关键因素（例如消防安全）没有影响的小的校准缺陷。 117
5. 设备 原料药GMP实施指南 关键仪器的校准存在偏差时，应进行调查，以确定这些偏差对自上次有效的校准后，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否受到影响。 如上文所述，应根据产品的预定用途、工艺特点和质量要求适当地定义关键仪表及其校准要求，避免过多地对完全不会影响产品质量的小缺陷进行“不增加价值（non-value-added）”的调查。 对于不影响产品质量的非关键仪表的微小故障，一般没有必要启动正式偏差调查程序，但应有记录和适当解释。 校准计划、记录和偏差处理的记录应予保存，保存的要求请参见本指南6.文件和记录。 国家计量技术规范JJF 1139-2005《计量器具检定周期确定原则和方法》对如何确定计量器具检定周期（请注意：这里说的是“检定”而不是“校准”）提出了如下原则和方法： 原则（1）：制定或修订计量器具检定规程时，应根据所适用计量器具的本身特征（如计量器具的工作原理、结构型式与所用材质）、计量器具的性能要求（如最大允许误差、测量重复性与测量稳定性）以及计量器具的使用情况（如环境条件、使用频度与维护情况）来确定其检定周期。 原则（2）：确定计量器具检定周期，首先应明确所使用计量器具的测量可靠性目标R； 一般计量器具的测量可靠性目标R≥90% （如图1所示）。 注：1）测量可靠性R(t)主要表征某种计量器具的整体性能随时间变化后的置信水平。2）测量可靠性目标R是指某种计量器具的整体性能在进行重新确认（或后继检定）时保持在所期望的合格范围内的概率。 图5-8 测量可靠性R(t)变化示意图 原则（3）：计量器具检定周期的确定应恰当地选用反应法或最大似然估计法中某一种或几种合适的方法进行分析测算。 注：计量器具检定周期的确定也可参考管理图法或核查标准法（“黑匣子”核查法）进行分析测算。 118
原料药GMP实施指南 5. 设备 原料药企业在制定计量仪表校准周期时，可以参考JJF 1139-2005《计量器具检定周期确定原则和方法》（非强制性），结合企业的具体情况，根据风险分析结果和经验数据决定自身的原则和方法。 【实例分析】 常见校准问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑）： Q. Is it the expectation of Q7A that equipment should be calibrated before and after a preventive maintenance is done on a piece of equipment? 问：“在对一个设备进行预防性维护之前和之后应对其仪器仪表进行校准”是Q7A 指南的期望和要求吗？ There is not necessarily a link between the calibration of instruments and the preventive maintenance. If the preventive maintenance affects the calibration, then calibration should be done afterwards. 答：仪器的校准和预防性维护保养没有必然联系。如果预防性维护影响到校准，那么必须在维护之后进行校准。 Q. What types of controls are expected if the calibration of equipment is contracted to outside agencies? 问：如果设备仪器校准由外部机构执行，应有什么样的控制？ No different controls than what would be expected in-house. Any contractor providing a GMP service is an extension of your own company, and there are the same expectations. It's just who's doing it, and you still have the responsibility to insure that it's done correctly. 答：和在内部执行时的要求是一样的。任何合同承包商提供的 GMP 服务都是你自己公司工作的延伸，要求是一样的，只是谁具体去做而已，委托方仍有责任保证相关活动被正确地执行。 计算机化系统 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一百零九条 使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。 使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。 第二百四十一条 应建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 119
5. 设备 原料药GMP实施指南 【背景介绍】 计算机系统和计算机化系统的关系如下图所示： 图5-9 计算机系统和计算机化系统的关系 随着新技术的日新月异，制药行业自动化水平的不断提高，计算机化系统在原料药行业的应用日趋广泛。计算机化系统是一个非常专业的领域，要求很高的技术能力和需要非常全面的验证方法，是检查员非常感兴趣的领域。 计算机化系统技术、法规和指南也在不断发展变化。欧美西方发达国家的药品监管机构和一些国际组织都在不断发布和修订关于计算机化系统的指南和其它标准要求。 下表中列出了部分国家和组织关于计算机化验证的相关法规和指南： 表5-10 部分国家和组织关于计算机化验证的相关法规和指南 机构或组织 文件名称 21 CFR part 11 Electronic records; electronic signatures 联邦法规 21 CFR part 11:电子记录和电子签名 美国食品药品监督管理局General Principles of Software Validation; Final Guidance for Industry and （FDA） FDA Staff 软件验证的基本原则：企业和FDA人员的最终指南 EC GMP Annex 11 Computerized Systems 欧洲药品管理局（EMEA） 欧盟GMP附录11 计算机化系统 GAMP5 A Risk-Based Approach to Compliance GxP Computerized Systems GAMP5 符合GxP法规要求的计算机化系统的风险管理方法 国际制药工程协会(ISPE) ISPE其它与计算机化系统相关的系列指南，请参见ISPE网站 PI 011 药品检查合作组织（PIC/S） Good Practices for Computerized Systems in Regulated “GxP” Environments在GxP监管环境下的计算机化系统规范 120
原料药GMP实施指南 5. 设备 Computer validation Guide 欧洲原料药委员会（APIC） APIC计算机验证指南 E2500-07 Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical 美国材料与试验协会（ASTM） and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment 制药与生物制药生产系统和设备的规格，设计和确认标准指南 【实施指导】 原料药企业应采用风险管理方法和生命周期方法对计算机化系统进行验证。风险分析可采用不同的方法进行，下图给出了风险分析的一种基本方式。读者可参见《质量管理体系GMP实施指南》“质量风险管理”章节和国际制药工程协会(ISPE)的《GAMP 5指南》以获得更详细的指导。 图5-10 对计算机化系统进行验证的风险管理方法 可参照国际制药工程协会(ISPE)的《GAMP 5指南》的分类方法，对不同类别的计算机化系统软件和硬件进行管理，如通常下列各类软件系统的风险大小和应被关注程度顺序为： 客户定制系统/软件 ＞ 可配置系统/软件 ＞ 不可配置系统/软件 ＞ 基础设施软件 （Custom ＞ Configured ＞ Non-Configured ＞ Infrastructure） 软件类别、示例和典型的基于生命周期的验证方法见下表： 表5-11 软件类别、实例和基于生命周期的验证方法示例 类别 描述 典型示例 典型方法 基础设施软件 分层式软件（作为搭* 操作系统; * 记录版本号，按照所批准的安装程建应用程序的基础） 序验证正确的安装方式 （GAMP 5类别1） * 数据库引擎 用于管理操作环境的* 参见GAMP指南《IT基础设施控制* 中间件 软件 和合规性》 * 编程语言 121
5. 设备 原料药GMP实施指南 * 统计包 * 电子制表软件 * 网络监控工具 * 时间进度表工具 * 版本控制工具 不可配置系统 可以输入并储存运行* 基于固件的应用程序 * 简化的生命周期方法 参数，但不能对软件（GAMP 5类别3） * COTS软件 * 用户需求（URs） 进行配置以适合业务* 仪器仪表（更多的信息请参见GAMP* 基于风险的供应商评估方法 流程 指南《实验室计算机化系统的验证》）* 记录版本号，验证正确的安装方式 * 根据使用要求进行基于风险的测试（对简单的系统，定期校准可以代替测试） * 建立程序，保证系统合规性以及适合其预定用途 可配置系统 此类软件通常非常复* LIMS系统（实验室信息管理系统） * 生命周期方法 杂，可由用户进行配（GAMP 5类别4） * 数据获取系统 * 基于风险的供应商评估方法 置（阻态）来满足用* SCADA系统（管理控制与数据获取系* 证明供应商有正确的质量管理体系户具体业务流程的特统） （QMS） 殊需求。软件代码不* ERP系统（企业资源规划软件） * 某些生命周期文档可能只由供应商能被用户更改。 保存（例如设计规格（Design * MRP II系统（生产资源规划软件） specification）） * 临床试验监控系统 * 记录版本号，验证正确的安装方式* DCS系统（分散控制系统） * 在测试环境中进行基于风险的测* ADR（药品不良反应）报告软件 试，证明该软件能按照设计要求运行* CDS系统（色谱数据系统） * 进行基于风险的测试，证明该软件* EDMS（电子文件管理系统） 在业务流程中能按照设计要求运行 * 建筑管理系统 * 建立程序，保证系统合规性以及适* CRM（客户关系管理软件）合其预定用途 * 电子表格 * 简单人机交互介面（HMI） 注： 上述部分软件中可能包含重要的客户定制成分 客户定制系统 根据客户业务流程要情况比较复杂，但包括 验证要求包括针对可配置系统/软件求进行设计和编制源的所有项目，并且增加： （GAMP 5类别5） 公司内部和外部开发的IT应用软代码的软件 件 更严格的供应商评估，包括可能的供应商审计 公司内部和外部开发的工艺控制应用软件 贯穿整个生命周期的文档管理（功能规格，设计规格，结构化 定制梯级逻辑软件 测试等） 电子制表软件（宏） 设计审核和源代码审核 备注：原GAMP 4分类系统中的类别2（固件，Firmware）在GAMP 5已经取消，因为现在的固件是如此复杂，以至于没有充分的理由单独列为一类。固件可以根据其嵌入的软件的性质分到任何类别当中。比如，在一个简单的检验仪器中可能有不可配置的固件，而在一个新颖的过程分析技术（PAT）系统中可能有客户定制的固件。 122
原料药GMP实施指南 5. 设备 尽管在整个生命周期中都应该使用基于风险的决策方法，但是不同的方法适用于不同的情况。例如，在开发新软件时通常分几个阶段进行正式的风险评估，然而在确定是否进行正式的供应商审计时，通常不需要正式的风险评估。通常情况下，项目小组在考虑了系统的新颖性、复杂性组件的类别以及充分利用供应商文件等因素后作出基于风险的决策，并将其以文件形式存档。 图5-11 基于风险的计算机化系统生命周期管理 与GMP相关的计算机化系统应进行验证。应根据计算机化系统应用的差异性、复杂性和重要性，采用风险管理方法，来决定验证的深度和范围。 已经过（广泛）确认的商业化软件不需要（与定制的软件）进行同一水平的测试。如果系统在安装时没有进行验证，在有适当文件的前提下，可进行回顾性验证。通过其经济生存能力和大范围使用判断商业化软件是否符合预定用途，是一个很好的方法，GAMP 5指南对如何决定测试要求给出了非常有价值的参考信息。 计算机化系统的安装确认和运行确认应能证明计算机硬件和软件能完成预期的任务。在过去，计算机硬件和软件的安装确认(IQ)和运行确认(OQ)常常与设备的安装确认(IQ)和运行确认(OQ)分开进行。采用整体性的方法把两个系统联合起来进行确认对企业是非常有利的，特别是在两者本质上相互依赖或联系的情况下。 应对计算机化系统进行有效的控制，例如权限控制和密码管理，防止未授权人员获得或篡改数据。 应当有防止数据丢失（如系统关闭时，数据没保存）的控制措施。 任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。由于业内人士开始熟悉审查追踪（audit trial）的要求，时间戳（电子日期、时间）和用户电子签名的使用越来越普遍。然而，一个常见的问题是审查追踪功能的设计较差，不能按照修改的原因、日期、人员等进行搜索，这是检查员特别感兴趣的领域。 企业应建立计算机化系统操作和维护的书面规程，应保证员工接受相应的培训，员工应遵守这些标准操作程序，这是系统验证的基本要求。 123
5. 设备 原料药GMP实施指南 手工输入关键数据时，对输入的准确性须另行复核。这可由第二位操作人员或系统本身完成。如果采用第2名员工对关键数据进行复核的方法，并不是说第2位员工在数据输入时一定要在旁边亲眼看着数据的输入，只是说需要检查输入的值是否正确。如果采用数据重复输入的方式，系统对前后两次输入的值进行对比，这个系统能有效地减少数据录入的错误。 计算机化系统相关的，可能影响中间体或原料药质量、记录和（或）检验结果可靠性的事件，应记录并进行调查。这可以通过类似于设备日志的系统来实现。再次强调，应当使用某种适当的分类和体系避免收集和调查“不增值的（non-value added）”或对质量没有影响的信息。 对计算机系统所作的变更应当按照变更应当按照变更管理的规程进行。这类变更应经正式批准、有文件记录并进行测试。所有变更的记录都应保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它重要组件的修改和升级。这些记录应能证明系统保持在已验证的状态。 变更控制的适用性应取决于计算机化系统的关键程度，（对产品质量/GMP没有直接影响的）GEP系统不要求对变更进行质量审核。 如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应设有备份系统。能自动备份的服务器系统较为理想，但只读式光盘（read-only CDs）也可以作为有效的备份手段。 应注意，保证用户端个人电脑的安全是很困难的。所有计算机系统都应当有数据保护措施。 除计算机系统之外，数据可以用第二种方式记录，即数据的输出等可以同时通过手工或图表记录仪的方式进行记录。 在原料药行业，一种很常见的做法是，企业运用高度自动化的计算机化系统进行生产控制，与此同时采用手工方式填写纸面的批生产记录，通常以纸面记录作为生产过程的正式记录，这一方式在某种程度上降低了计算机化系统对产品质量影响的关键程度。 【实例分析】 实例1：计算机化系统审计清单实例 表5-12 典型的计算机化系统审计清单 分类 编号问题 Are any computerized systems used to perform GMP-related functions (if not, skip this section)? 1 是否具备用于执行 GMP 相关功能的计算机处理系统? (如果没有, 跳出此部分)Is there a list of all computerized systems and computer applications that defines their uses and identifies which ones perform GMP-related functions? 2 是否有计算机处理系统和计算机应用软件的列表详细说明了哪些执行GMP 相关的功能? General Are there established procedures and policies covering the verification of GMP-related requirements computerized systems and instrumentation? Do these procedures define required 一般要求 verification documentation? 3 是否建立了与 GMP 相关的计算机化系统和仪器的验证程序和政策?这些程序是否详细说明了所要求的验证文件？ Have such computerized systems been verified (demonstrated to consistently function as expected)? Are reports available? 4 计算机处理系统是否经过了验证(证明与预期的功能一致)? 是否有报告? Have any spreadsheets used for performing calculations been verified as being accurate 5 and functioning as expected? Are formula cells secure, with access limited to authorized 124
原料药GMP实施指南 5. 设备 personnel? 是否每个执行计算的电子数据表均验证了其计算的准确性，并与预期的功能一致? 对于受控单元格，是否有只有授权人可以访问? If data are transferred from written data records into a computer database, is the accuracy of data entry verified? 6 如果将手写的记录数据输入到计算机数据库, 是否验证录入的准确性? Are routine accuracy checks performed for the various computer-controlled operations to verify that input to and output from the computer or related system are reliable and accurate? Are the degree and frequency of these verifications appropriate in relation to the complexity and reliability of the computerized system? 7 是否对各种计算机控制的操作进行常规的准确性检查，以验证计算机的输出输入或相关系统的可靠性和准确性?这些验证的程度和频率是否与计算机处理系统的复杂性和可靠性相适应? Are suitable backup systems in place, such as copies of programs and files, duplicate BACKUP tapes, or microfilm? 1 SYSTEM: 是否有备份系统, 如程序和文件的拷贝, 磁带或微缩胶片的副本? 备份系统 Has retrievability of information from master tapes and backup tapes been verified? 2 是否验证原版磁带和备份磁带信息的可恢复性? Is there a system to control changes to systems and programs? 1 是否有系统控制计算机化系统和程序的变更? Does the system ensure that changes receive the proper review and approval with regard CHANGE to potential effects before being instituted and that only authorized personnel can make CONTROL of such changes? COMPUTER 2 SYSTEMS 系统是否能保证所作的改变经过适当地审核和批准, 在运行前考虑了潜在的影计算机系统变响?是否仅有授权人员可以进行此种改变 ? 更 If necessary, are personnel trained subsequent to changes? 3 必要时, 变更后是否经培训相关人员? Is a log of system and program changes maintained? 4 系统和程序改变的记录是否保留? Is there appropriate security to limit access to computerized systems, protect records from tampering, and prevent data alteration? 1 计算机化系统是否有适当的权限控制，以防止记录和数据被篡改? If passwords are used as a security measure, are there provisions for periodic changing of passwords? Does a responsible person (., system administrator) have appropriate Securety password(s) which can be used in case of emergency? 2 安全 是否使用密码保证安全？是否规定定期更改密码? 是否有人(例如系统管理员)负 责适当级别的密码以备紧急情况下使用? If anyone leaves the participant or otherwise loses authority to access the systems, are there procedures to immediately remove that person’s access codes from the system? 3 如果有人调离部门或公司或其他原因失去访问系统的权力, 是否有程序规定立即从系统除去此人的相关访问权限? 实例2：某企业计算机化系统偏差案例 没有一个经过验证的和安全的计算机化系统，并且没有书面文件规定不同层次的权限和职责。 XX分析仪器没有对化验员和主管进行密码权限控制，而且电脑中的数据可以删除、移动、转移、重新命名或修改。 尽管公司管理层声称他们愿意改进成一个安全的系统，但没有提供书面文件或承诺。 特别注意：应对计算机化系统进行充分有效的控制，防止未授权的登陆或修改数据。 应有防止数据丢失的措施，确保其备份。任何数据的修改、修改前的数据、修改人和修改时间都应有记录。 125
5. 设备 原料药GMP实施指南 常见计算机化系统问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑） Q: Regarding computer validation, is it necessary to second check all data into the computer system or only the critical data? 问：关于计算机验证，有必要第二次检查所有计算机系统的数据吗？还是只需要检查关键数据？ （ICH Q7）Section explicitly limits this to critical data and not to all data. 答：（ICH Q7）第 章节明确说了是关键数据。 2. Q. Revalidation of computerized systems. What is required for computerized materials management systems used to monitor receipts, sampling testing or release of materials? 问：电脑系统的再验证问题。用于监控物料接收，取样检验或是放行的计算机物料管理系统需要验证什么？ There is no formal necessity for routine revalidation of computerized systems. The need forre-validation is based on changes made to the system. 答：对于计算机系统没有常规再验证的正式要求。再验证只有在系统变更的时候才需要。 126
原料药GMP实施指南 6. 文件与记录 6. 文件与记录 文件系统和质量标准 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第八章 文件管理 第一节 原则 第一百五十条：文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。 第一百五十一条：企业应建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。与本规范有关的文件应经质量管理部门的审核。 第一百五十二条：文件的内容应与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。 第一百五十三条：文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应按操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。 第一百五十四条：文件的起草、修订、审核、批准均应由适当的人员签名并注明日期。 第一百五十五条：文件应标明题目、种类、目的以及文件编号和版本号。文字应确切、清晰、易懂，不能模棱两可。 第一百五十六条：文件应分类存放、条理分明，便于查阅。 第一百五十七条：原版文件复制时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。 第一百五十八条：文件应定期审核、修订；文件修订后，应按规定管理，防止旧版文件的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销的或旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。 第一百五十九条：与本规范有关的每项活动均应有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。记录应留有填写数据的足够空格。记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除。 第一百六十条：应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。 第一百六十一条：记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，应作为重新誊写记录的附件保存。 第一百六十二条：每批药品应有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。批记录应由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。 质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应长期保127
6. 文件与记录 原料药GMP实施指南 存。 第一百六十三条：如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应有所用系统的操作规程；记录的准确性应经过核对。 使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅 第六节 操作规程和记录 第一百八十一条：操作规程的内容应包括：题目、编号、版本号、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。 第一百八十二条：厂房、设备、物料、文件和记录应有编号（或代码），并制定编制编号（或代码）的操作规程，确保编号（或代码）的唯一性。 第一百八十三条：下述活动也应有相应的操作规程，其过程和结果应有记录： （一）确认和验证； （二）设备的装配和校准； （三）厂房和设备的维护、清洁和消毒； （四）培训、更衣及卫生等与人员相关的事宜； （五）环境监测； （六）虫害控制； （七）变更控制； （八）偏差处理； （九）投诉； （十）药品召回； （十一）退货。 第二节 质量标准 第一百六十四条：物料和成品应有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准。 第一百六十五条：物料的质量标准一般应包括： （一）物料的基本信息： 1. 企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码； 2. 质量标准的依据； 128
原料药GMP实施指南 6. 文件与记录 3. 经批准的供应商； 4. 印刷包装材料的实样或样稿 （二）取样、检验方法或相关操作规程编号； （三）定性和定量的限度要求； （四）贮存条件和注意事项； （五）有效期或复验期。 第一百六十六条：外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则应制定与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。 第一百六十七条：成品的质量标准应包括： （一） 产品名称以及产品代码； （二） 对应的产品处方编号（如有）； （三） 产品规格和包装规格； （四） 取样、检验方法或相关操作规程编号； （五） 定性和定量的限度要求； （六） 贮存条件和注意事项； （七） 有效期。 原料药附录： 第十七条 企业应根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。 第十八条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。 【背景介绍】 关于文件系统，企业常常面临的问题是：如何建立充分有效的文件管理系统？，文件的归档有何要求？使用文件时应注意哪些问题？ 企业应该对那些物料建立质量标准？质量标准是否须符合药典的要求？ 对文件系统整体结构的认识有助于对文件的管理。从文件类型上，文件可以大至分为三类即政策，程序，记录和报告。 表6-1 文件分类 文件类别 描述 政策 规定和阐述公司的质量政策的文件。如质量手册，工厂主文件，工作职责说明书等129
6. 文件与记录 原料药GMP实施指南 程序 质量标准，标准操作规程（SOP），工艺规程，主批记录母版（MP&CRs）等 记录 各种记录，报告，批生产和控制记录（BP&CRs）等。也包括验证方案和报告。 通常，程序与记录／报告有一定对应关系，也就是说记录和报告通常都会参照一定的程序作指导。 建议企业可根据6大系统即质量系统，厂房和设备系统，物料系统，包装和标签系统，生产系统，实验室控制系统，就每个系统中的每个关键组成部分/环节制定相应的SOP/指导性文件, 并建立相应的记录文件。形成企业的文件系统。 明确文件生命周期的概念也很重要。文件的生命周期包括 文件的起草／修订，文件的审核，文件的批准； 文件的培训，生效，发放； 文件的使用； 文件的失效； 文件的存档； 文件的定期回顾。 【技术要求】 A. 文件系统 在文件的生命周期中文件的流程管理非常重要，文件的存档需要遵守既定的要求，做记录时也需要遵守相关的要求。从这三大方面，ICHQ7和其他国际法规/指南对文件系统的要求可以归纳如下： （1）文件的流程管理： 与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当按照书面程序进行起草、审核、批准和生效。这些文件可以是纸质或电子形式。 所有文件的发放、修订、替换和收回应当受控并保存修订历史。 如果文件采用电子签名，需经过证实，并且确保其安全可靠。 （2）文件的存档要求： 应当制订程序，规定并明确所有文件的保存期限。所有生产、控制、销售记录都应保留至该批的有效期后至少一年。对于有复验期的原料药，记录应当保留至该批全部发出后三年。 在保存期间，记录的原件或副本都应保留在记录中描述的活动发生的地方。能以电子或其它方式从另一地点即时恢复的记录也可以接受。 质量标准、指令、规程和记录保存方式可以是原件，或者真实的副本如影印本、缩微胶卷、缩微平片，或其它原始记录的准确复制件。在使用压缩技术如缩微胶卷或电子记录时，应当有适当的制备纸张副本的恢复设备和方法 （3）做记录要注意的问题： 130
原料药GMP实施指南 6. 文件与记录 做记录时，应当在刚做操作活动后就在所提供的空白处以不易擦掉的方式填写，并标明填写者。修改记录时应当注明日期、签名并保持原来的记录仍可识读。 B. 质量标准 应当为原料、中间体（必要时）、原料药和标签及包装材料的建立书面成文的质量标准。此外，应当酌情为工艺助剂、垫片或其他在中间体或原料药生产中使用的能决定性地影响质量的物料制订质量标准。应当为过程控制制定书面成文的可接受的标准。 【实施指导】 A. 文件系统 （1）文件的流程管理： 企业应制定一个或多个SOP规定文件的起草、审核、批准程序，同时规定文件的分发，修订、替换和收回程序。流程管理中的关键是在文件的生命周期中的“受控”，目的是为了防止非预期使用。比如在文件的分发若采用纸版复印件形式，保证各岗位使用的版本为当前版本就要通过复制，发放，收回，销毁的“受控”来实现。文件的复制，发放，收回和销毁都应该建立相应的记录。 在本指南质量系统部分对文件在其的生命周期内的流程(包括文件的起草，审核，批准，发放，培训和生效，以及文件的失效撤回，存档)进行了较为详细地描述，请参见质量系统部分第７章。在此基础上，本节想特别说明以下几点： 关于文件的修订，应有明确的的文件规定何时和如何进行文件修订。文件的修订历史应在保存期内保持可追溯性。文件要有明确的版本号。 荐企业建立文件目录清单并定期更新。 建议企业建立文件的定期审核制度，可以将其纳入产品年度审核的一部分，当然也可以独立进行。审核周期也不一定是１年或２年，企业可以自定义。定期审核应有文件记录。 （2）如何记录： 文件填写真实性，完整性 文件填写的即时性； 记录用笔一定是不可擦拭的，应不褪色；记录清晰可辨易读；不采用热敏或光敏材料作为载体 修改记录时，应保证原记录的易读性，不得用修正液修正或涂改 修改记录时，应该签上姓名和日期。对原始数据的修改应说明原因； 本文件建议企业建立GMP签名列表，规范各GMP部门员工的GMP签名。 B. 质量标准 对于不同的物料应执行的质量标准，建议的原则如下： 131
6. 文件与记录 原料药GMP实施指南 表6-2 物料质量标准建议原则 质量标准 项目 企业内部强制是否强制符应符合注册要说明 标准 合药典要求 求（适用时） API起始物料 √ X √ 与普通原料相比应更详细 原料 √X√ 应当考虑工艺需要和供应商的质量水平来建立 中间体 √（必要时） Ｘ √ N/A 原料药 √ √ √ 非药典原料药参考Q6a 额外的内部标准（可选择），如果客户要求的话 标签 √ √ √（注册监管强材料标准非强制建立 制标准） 包材 √ Ｘ √ 印刷内容视同标签管理 必须建立材料标准 包括公用工程在内如果此物料为关键物料，建议使用内控或官方通用标准 的工艺助剂（与产 品接触物料 IPC（过程控制） √（应建立中控Ｘ √ N/A 监控的范围） 质量标准的建立都应是书面的。 这里对原料药内控标准作一点建议： 企业对原料药在药典之外的标准，可能来自客户的要求。同时，企业也可以通过对 产品质量的分析，建立自己的内控标准，并定期审核其适用性。 一般来讲，内控标准必须符合或高于其所指符合的药典标准。 【要点备忘】 文件系统： 文件的拟定、审核、批准，生效和发放都应受控 文件的所有文件修订、替换和收回和存档都应受控 文件应保存修订历史 文件的保存期限必须有明确规定 应能随时很快地找到任何文件 任何记录是否按要求填写 质量标准： 对原料、中间体、原料药和标签及包装材料应建立适当的质量标准 原料药应执行药典标准，API起始物料/原料/中间体不必须执行药典标准，而应按照产品需求建立适当的标准。 对过程控制应建立适用的接受标准 132
原料药GMP实施指南 6. 文件与记录 设备使用日志 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第七十二条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 第八十六条 用于药品生产或检验的设备和仪器，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。 【背景介绍】 设备使用日志（Equipment logbook），是追溯设备的使用情况的重要文件。不但记录了设备用于生产和清洁的信息，也记录了其维修、维护、保养的信息。 【技术要求】 新版GMP要求对所有的主要或关键设备建立使用日志；而Q7A中要求如果设备是专用于一个中间体和原料药的生产，并且中间体或产品的批次是可追溯的顺序，那么单独的设备记录可以不需要。此处新版的GMP有更为严格的要求。 【实例分析】 表6-3 某企业设备使用日志 XXX规程XX版本 附件X 设备使用日志 设备名称： 设备位号： 日期 产品/批号 清洁 其他 备注 签名/日期 说明：设备用于生产，可将相关的产品及批号记录下来；设备清洁时可以记录清洁的类型（比如，简单清洁，大清洁，过清洁有效期再清洁）；当设备遇到维修，验证活动时，可以在其他一栏内记录；当对设备进行检查发现异常情况时，可在备注栏内记录。 133
6. 文件与记录 原料药GMP实施指南 上表只是一个范例，实际实施的过程中各企业可以根据具体情况进行设计，目的是将和该设备相关的活动完整的记录下来。 【要点备忘】 在原料药的生产中，主要或关键设备，指的是反应器（包括溶液配置罐、反应罐、结晶罐、蒸馏器等等）、过滤器、离心机、干燥机等其他一些设备。对于泵等辅助设备，可以不用建立设备清洁使用记录。 设备日志中应该详细的记录设备的动态，包括生产的产品/中间体的名称及批号和日期；清洁/消毒/灭菌的日期；再清洁的日期；维修、维护或保养的日期；各种验证和再验证活动的日期。并有操作人/清洁人的签名，和复核人的签名。 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 【背景介绍】 对于原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录，常见问题是：我们要建立哪些记录？其实，如果建立记录的目的明确，就不难回答这个问题。本节将介绍 建立记录的核心和需要哪些记录。 【技术要求】 关于原料，中间体，标签和包装材料的记录管理， 其核心是“可追溯性”和“正确性”。记录的目的是为了确保在供应链出现任何差错时，既可以往回追溯到供应商的生产记录，又可以往前追溯到相关API批交付给的具体客户。也是为了通过记录保证生产过程中用到的原料，中间体，包材和标签都符合既定的标准，同时不会发生混淆。 所以在建立原料，中间体，标签和包装材料的记录时，应围绕并保证“可追溯性”和“正确性”。国际公认的原料药指南文件ICHQ7和其他国际法规/指南对需建立的记录提出了建议。本文将建议建立的文件/记录总结如下： 每次到货的每批原料、中间体、标签和包装材料的标识和数量；供应商的名称和地址、供应商代码，或其它识别号码；物料接收编号和接收日期 如供应商与生产商不一致，生产商的名称和地址； 所进行的任何测试或检查结果，以及由此得出的结论； 跟踪物料使用的记录； 检查和审核标签和包装材料与规定标准符合度的记录文件； 对拒收的原料、中间体或标签和包装材料的最终处置的记录； 标签的管理应该受控。应建立标签的达印，领用，发放，使用，退回／销毁的记录。 已批准的标准的标签模版应当保留，用来与发放的标签作比较。 企业有时会需要对物料进行分装或对剩余物料进行重新包装，在这种情况下一定要保证有相应的包装记录。包装记录应至少包括批号，装量，件数等信息，关键是一定要保证与原包装之间的可追溯性。 134
原料药GMP实施指南 6. 文件与记录 【实施指导】 企业应建立一系列SOP， 规定原料/中间体/包装材料的管理，应建立哪些的记录，以保证追溯性的清晰性和方便性。 举例说明，可以通过如下文件实现相关的记录要求： 合格供应商和生产商清单，其中包括供应商，生产商名称，代码（如果有），地址等信息。 收货记录。记录每个物料每次收货的数量，代码，供应商批号，并给出企业的内部批号。这里需特别强调的事，一定要保证企业内部批号的唯一性。 物料检验记录，物料检验报告或分析报告单和/或放行单。 仓库分发记录， 车间领料记录， 物料使用记录。物料使用记录可以并入批记录中。 由于标签的重要性和特殊性，下面特别特别介绍一下标签的管理： 标签应由专人负责管理，其管理流程可以分为三大步骤：1.模版确立2.印制，审核保管３.使用 【实例分析】 某公司的管理流程记录如下： 模版确立 印制，审核保管 使用 标签设计，审核按模版统一印制／打印空白领用申请 发放 使用 退回 无效标签批准， 标签审核，专人保管 须销毁 建立标签的审核，登记，领用，发放，使用，收回及销毁记录。 标签的保管应受控， 应由专人负责。 还有以下问题需要加以关注： 经批准的标签模板可以不是标签本身，可以是相关经批准的一套数据。批记录中应保留一份标签原件，以证明与模板一致，并且填写的内容符合要求。 【要点备忘】 企业是否可保证物料在从生产商-供应商-企业接受-使用的整个过程中的“可追溯性”和“正确性”。 生产工艺规程 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 135
6. 文件与记录 原料药GMP实施指南 附录2：原料药 第二十条 原料药的生产工艺规程应包括： 1．所生产的中间产品或原料药名称和文件编号； 2．标有名称和特定代码（足以识别任何特定的质量属性）的原料和中间产品的完整清单；3．准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定数量合理变动的范围； 4．生产地点、主要设备（型号及材质等）； 5．生产操作的详细说明，包括： (1) 操作顺序； (2) 所用工艺参数的范围； (3) 取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准； (4) 完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）； (5) 按生产阶段或时间计算的预期收率范围； (6) 必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容； (7) 可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及时限。 【背景介绍】 新版的GMP对于生产工艺规程的要求，是根据Q7A中对于MP&CR （Master Production and Control Record，主生产和控制记录）的相关要求制定的。在Q7A和欧盟的GMP里面，MP&CR就是指的批记录的母本，应包括批生产记录和批包装记录。 【实例分析】 某公司希望将批记录的母本和生产工艺规程合并，在批记录母本修订时，参照法规中对生产工艺规程所要求的所有信息，将生产工艺规程所需要信息和批记录母本中已经有的信息进行比较，然后把缺失的信息全部加入批记录母本。这样使得批记录的母本满足了生产工艺规程的所有要求，两个文件合二为一。 【要点备忘】 生产工艺规程一般根据产品的开发报告和产品的验证结果来制定，由生产部门编写，当有多个生产地点，使用同样的生产工艺，生产同样的产品，也可由技术部门编写，然后由包括质量部门的其他相关部门进行审核以及批准放行。生产工艺规程应该包括所有的工艺信息，物料信息，设备信息，以及其他的法规要求的相关信息。 136
原料药GMP实施指南 6. 文件与记录 生产工艺规程属于受控文件，在发生变更的时候，应该按照相应的变更管理规程进行。文件中并应该显示相关的修订历史，以保持其良好的可追溯性。对于旧版的生产工艺规程应该按照预先设定的保存年限归档保存。 批生产记录及批包装记录 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第四节 批生产记录 第一百七十一条 每批产品均应有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。 第一百七十二条 批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应避免填写差错。批生产记录的每一页应标注产品的名称、规格和批号。 第一百七十三条 原版空白的批生产记录应经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。 第一百七十四条 在生产过程中，进行每项操作时应及时记录，操作结束后，应由生产操作人员确认并签注姓名和日期。 第一百七十五条 批生产记录的内容应包括： （一）产品名称、规格、批号； （二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间； （三）每一生产工序的负责人签名； （四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名； （五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）； （六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号； （七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名； （八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算； （九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 第五节 批包装记录 第一百七十六条 每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 第一百七十七条 批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应注意137
6. 文件与记录 原料药GMP实施指南 避免填写差错。批包装记录的每一页均应标注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。第一百七十八条 批包装记录应有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。 第一百七十九条 在包装过程中，进行每项操作时应及时记录，操作结束后，应由包装操作人员确认并签注姓名和日期。 第一百八十条 批包装记录的内容包括： （一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期； （二）包装操作日期和时间； （三）包装操作负责人签名； （四）包装工序的操作人员签名； （五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量； （六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果； （七）包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号； （八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品； （九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准； （十） 所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。 【背景介绍】 批生产记录和批包装根据现行批准的工艺规程的相关内容制定。制定好的批生产记录，批包装记录经批准后，以原版空白批记录的形式存在。在使用时，在受控条件下复制和发放。 本文中所提到的批记录，包括了批生产记录和批包装记录。 批记录的内容是否充分可靠非常重要的。当发生偏差和OOS时，批记录应该能够提供足够的设备，参数，时间等信息以支持调查和发现根本原因。另外，批生产控制记录应是原始记录，应避免任何替换和造假的可能，这就要求企业有一套体系对批记录加以管理。 【实施指导】 从流程上讲，批记录（包括批生产记录和批包装记录）的管理包括：空白原版批记录的起草，审核批准，空白原版批记录的保存；批记录的复制，发放；批记录的使用；批记录的审核；批记录的保存。其中批记录的审核将在本章６.7节介绍，本节着重介绍其他几项要求。 138
原料药GMP实施指南 6. 文件与记录 A. 批记录的起草，审核批准，及空白原版批记录的保存： 为确保批与批的一致性，每种中间体和原料药的原版空白批记录应有不同的人员起草和批准，其中应由质量部门的批准。按照新版规范的要求，其应经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。 按照ICHQ7的要求，原版空白批生产记录应包括： 要生产的中间体或原料药的名称； 完整地列出原料和中间体的名称和代码； 准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。投料量可以是一个被证明过的范围； 生产地点及使用的主要设备； 详细的生产规程，包括： 操作顺序； 工艺参数的范围； 取样指令，过程控制（IPC）及其认可标准； 某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间； 在某一工艺阶段或时间的预期产率； 一些要特别注意事项，或参照其他文件； 中间体或原料药的适宜贮存规定，其标签和包装材料，某些情况下写明特殊的贮存条件和时间限制，以确保其使用。 空白批记录应由专人受控保存。 B. 批记录的复制，发放： 按照新版规范要求，批生产记录的复制和发放均应按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。建议企业在批记录发放之前，检查批记录版本的正确性，并检查所发放批记录的完整性。建议企业建立发放记录。 批记录在发放时应当有一个唯一的批号或标识号，有日期和签名。连续生产时，在最终批号确定前，可以将产品代码、日期和时间结合起来作为唯一的识别符。 C. 批记录的使用： 批记录地记录应保证即时性和正确性。 批生产记录的具体要求记录内容新版规范中已阐述的很明确，这里不再赘述。 企业应培训操作人员在记录时，随时将实际的投料量，工艺参数，收率，过程控制结果等等与要求的参数／接受标准进行比较，保证及时发现可能的偏差。 批包装记录的具体要求记录内容新版规范中也已阐述地很明确。 139
6. 文件与记录 原料药GMP实施指南 D. 批记录的保存； 批记录的保存要求参见本章部分。批记录的审核记录应与批记录一起归档存。 另外，对关键偏差或不合格的中间体或原料药，应建立规定并执行一定的调查程序。调查还应当延伸到与这批超标或偏差有关的其它批号。应建立偏差文件和批记录之间的链接。 在变更控制涉及到批记录的更新时，应按变更管理程序处理。应建立变更文件和批记录之间的链接。. 【实例分析】 某企业通过以下方式实现批记录的复制，发放过程中的受控： 原版批记录由QA保存控制。QA保证版本的正确性。 批记录有事先设定的页码。QA在发放批记录前，在每页打上批号。另外，还通过QA在批记录首页签名的方式使发放受控。 建立发放记录。 如批生产控制记录有个别页受损需要替代，向QA领取，并建立领用发放记 录，记录中包括批号，页号，领用原因等信息。被替代的受损页同批记录一起保留。 需要说明的是，以上并不是唯一的管理方式。只要能保证正确版本的使用和批记录的受控，企业可以根据自身情况制定合理的管理方式。 【要点备忘】 原版空白批生产记录和包装记录应按既定的程序起草，审核批准，并受控保存和发放。 批生产和批包装记录所包含的内容应充分，准确，要求详见新版规范和技术要求。批生产和批包装记录的填写应遵循６.１节中记录填写的要求。 实验室控制记录 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二百二十一条 质量控制实验室的文件应符合第八章的原则，并符合下列要求： （一） 质量控制实验室应至少有下列详细文件： 1. 质量标准； 2. 取样操作规程和记录； 3. 检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）； 4. 检验报告或证书； 140
原料药GMP实施指南 6. 文件与记录 5. 必要的环境监测操作规程、记录和报告； 6. 必要的检验方法验证报告和记录； 7. 仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 （二） 每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。 （三） 宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。 （四） 除与批记录相关的资料信息外，还应保存其他原始资料或记录，以方便查阅。 第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应至少符合以下要求： （五） 检验应有可追溯的记录并应复核，确保结果与记录一致。所有计算均应严格核对。（六） 检验记录应至少包括以下内容： 1. 产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源； 2. 依据的质量标准和检验操作规程； 3. 检验所用的仪器或设备的型号和编号； 4. 检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号； 5. 检验所用动物的相关信息； 6. 检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度； 7. 检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号； 8. 检验日期； 9. 检验人员的签名和日期； 10. 检验、计算复核人员的签名和日期。 （七） 所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应按经质量管理部门批准的方法进行，检验应有记录。 第二百二十四条 质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。 第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应至少符合以下要求： （五） 配制的培养基应进行适用性检查，并有相关记录。应有培养基使用记录。 （六） 应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。 第二百二十七条 标准品或对照品的管理应至少符合以下要求： 141
6. 文件与记录 原料药GMP实施指南 （三） 企业如需自制工作标准品或对照品，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应有相应的记录。 【背景介绍】 实验室的记录特别多，因此要特别注意记录的控制。通常受控的记录包括但不限于，检验记录及其报告（包括原材料的检验、过程控制的检验，中间体的检验、产品的检验，稳定性测试的检验，常规检测（如环境，纯水等））、标准品使用记录、溶液配置记录、仪器设备使用/校验记录、检定菌的各种记录、OOS记录等等。 【实施指导】 实验室的检验记录应该由实验室的相关人员根据相应的分析方法制定，并由包括QA的相关部门进行批准。经过批准的检验记录母本应该由QA或QC部门保存并控制，按照检验的需求进行授权发放。受控记录都要根据实际使用的情况按需发放，并在相应的记录上做好受控的标记。可以使用盖受控章的方式，也可以在一本记录上打上相应的页码，对于散页，可以将其集中后加上相应的附件并编页码，以保持记录的完整性及受控。 检验记录设计时应该使其包括以下的内容和记录： 检验记录中应该详细的记录样品的名称或来源、批号或编号、取样的日期、收样的日期；相关的检验方法，或者其参引；样品的称重或计量；所用的标准品、标准溶液批号/编号；所用的仪器设备的编号；所有的仪器设备上的原始读数；计算的方法和计算的过程；计算的结果以及和接受标准的比较；每一个测试都必须有相应的分析员签名和日期，并由第二名分析员进行复核，最后由QC和QA负责人进行审核。 对于检验记录，一般做法是将相关的分析方法具体步骤或者其参引预先设计在记录上。使用时只需将相关的实验结果记录在相应的位置上，如果需要，通过一定的计算后获得相应的结果，相关的计算公式也可以预先设计在检验记录中。 所有的仪器打印的结果，应该和检验记录一起保存，应当尽量避免用热敏纸的打印作为记录保存，如果有热敏纸的记录，应该将相关的热敏纸复印后和原始记录一起保存。这里所指的打印结果不仅包括色谱等一起设备的，也包括天平等辅助设备的打印结果。 如有OOS发生，在检验记录中应该注明相关OOS调查的文件的编号。 检验记录也应该有版本的控制，以保证现场操作所用的记录是最新的版本，并且和最新的分析方法相一致。 过程分析/中间体分析的检验记录同样也应该受控，对记录的要求也不应该降低。 对于每一台检验仪器/设备，应该有仪器/设备的使用台账，包括该仪器设备的编号、设备的名称、使用日期、检验的内容、校验的日期和内容、使用/校验人的签字。仪器设备的台账应该放置在相应的仪器设备的周围，以方便操作人进行记录。台账应该由相关的负责人定期审核。 142
原料药GMP实施指南 6. 文件与记录 批生产记录审核 附录2：原料药 第二十一条 在决定批放行前，所有偏差及调查报告都应作为批记录的一部分予以审核。 第二十二条 质量管理部门可将决定中间产品放行的职能委派给生产部门。 【背景介绍】 关于批生产记录的审核，常见的问题是谁负责审核，如何规定审核的范围和内容。本节将围绕这些问题进行讨论。 【技术要求】 批记录一般由生产部门做第一轮审核，由质量部门进行最终审核并放行。审核的内容／关注点有所不同： 关键工序的批记录和实验室控制记录应当由质量部门审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其它部门审核。当然一般情况下，生产部门和其他部门也应当对关键工序的批记录进行预审。 质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产部门，运往生产商控制范围以外的中间体除外。 ICH Q7指出批准批记录和实验室控制记录应按照既定的书面程序进行，以保证放行或分发前确定中间体或原料药是否符合规定标准。 在批放行前，所有偏差，OOS都应当作为批记录的一部分进行审核。 【实施指导】 企业应制定SOP，明确各部门的审核责任和范围。建立企业建立明确的文件，规定哪些生产操作和检验记录是关键的，即这些内容必须由质量部门审核。规定应是具体的。 批记录审核过程中（包括生产部门和质量部门的审核），应该检查： 是否有被操作人员遗漏的偏差，包括但不限于以下内容： 与工艺参数，中控标准的不符合 是否有遗漏 记录是否符合要求，如是否有难辨认的更改 工艺参数，操作的符合性。关键工艺参数，操作应由质量部门进行最后审核。 对质量标准的符合性 OOS结果和报告 偏差报告的调查情况。所有已发现的偏差是否已在批记录上作了备注 对于无菌原料药对环境监控和水系统监控数据的审核 143
6. 文件与记录 原料药GMP实施指南 报告的偏差对产品质量的影响 用途判定 这里特别强调以下几点： 通常由生产部门进行初审，质量部门进行放行前的最终审核。审核内容根据既定的SOP执行。放行应由质量部门负责。 偏差应按照既定的程序进行调查，放行前应对所有相关偏差进行审核，并对调查情况和导致偏差原因进行评估，以判定是否可以放行。 OOS应按照既定的程序进行调查处理，决定放行还是拒绝。 需要特别注意的是，如果批次是某个变更的生产试验/验证批，原则上批次应该在变更批准实施之后放行。 【要点备忘】 应该有SOP明确规定了批记录的审核及产品放行的程序，明确审核范围和责任。 关键批记录和检验记录/报告应该由质量部门审核，批准。产品须由与生产部独立的质量部门放行。 在产品放行前，所有的偏差、OOS变更都得到了充分的调查，并在放行前进行了充分的评估。 144
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 7. 物料管理 本章将探讨以下问题： 针对原料药物料管理中的特点的讨论, 包括以下内容: 大宗物料的管理； 危险性/特殊物料的管理； 户外贮存区域需要注意什么问题； 物料进厂测试的要求； 不合格物料处理方式。 一般原则 【法规要求】 药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一百零三条 应建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。 物料和产品的处理应按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。 第一百零四条 物料供应商的确定及变更应进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。 第一百零五条 物料和产品的运输应能满足其保证质量的要求，对运输有特殊要求的，其运输条件应予确认。 第二百六十一条 改变物料供应商，应对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。 第一百零二条 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。 进口原辅料应符合国家相关的进口管理规定。 第一百一十三条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。【背景介绍】 本节一般原则中所引述的有关物料管理的规范要求适用于原料药，口服制剂，注射剂和其它剂型产品的物料管理，各个企业在采用时需要注意和企业的产品和实际情况结合。对于基本的原则和要求的详尽讨论可以参考《物料系统GMP实施指南》，涉及到的变更控制，偏差管理等方面的内容也可以参考《质量体系GMP实施指南》中变更和偏差等章节。这里将针对原料药的物料管理特点展开讨论。 本章其它小节也将遵循这一原则进行描述。 145
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 【技术要求】 从中国药品生产质量管理规范（2010版）针对物料管理的原则要求来看，有以下基本要求: 从标准上控制—符合质量标准（包括物料标准的建立， 使用， 更新等管理） 从源头上控制—供应商管理（包括供应商的评估， 批准和变更管理， 以及质量协议） 从流程上控制—建立物料从采购到使用的流程控制（包括采购控制， 运输控制， 接收控制， 标识控制， 状态控制， 贮存控制， 采样/测试控制， 合格或不合格状态控制， 发放控制， 使用控制或最终处置等环节的管理） 从记录上控制—要求建立从供应商管理开始到物料被最终处置为止的全过程的文件记录的可追溯性， 包括指导各个环节操作的程序建立。 从区域设施上控制—要求建立足够的，满足物料贮存条件的， 可以有序存放的待检， 合格， 不合格区域， 以及特殊要求的仓储区域（剧毒， 防爆， 阴凉库， 冷藏库， 冷冻库等等）; 可以建立单独的， 符合采样要求的物料采样区。 国际上有关物料管理的基本要求同我们国家要求的也基本一致， 需要注意的是在了解其它国家或地区的要求时首先需要关注对于有关术语的解释是否存在不同， 比如说: ICH Q7中有关物料（Material）的定义是： 原料（起始物料、试剂、溶剂）、工业助剂、中间体、原料药和包装及标签材料的统称。（A general term used to denote raw materials （starting materials, reagents, solvents） process aids, intermediates, APIs and packaging and labeling materials） 这个定义同我们国家药品生产质量管理规范中的定义是有区别的， 我们目前的定义只包括原料， 辅料和包装材料; 对于原料药的物料而言没有包括原料药本身。 这一点要求企业需要在建立企业自身物料体系之初进行明确规定的。 以下我们从标准，源头，流程和文件记录四个方面对物料管理的要求进行描述。 从标准上控制—符合质量标准（包括物料标准的建立，使用，更新等管理） 所有同原料药生产有关的原料，包装材料，标签，生产助剂，中间体等需要建立质量标准，质量标准可以参考药典标准，法规要求标准，行业标准，供应商标准等等，但都需要关注标准中规定的项目和限度是否能满足生产工艺要求，以及对原料药安全性和质量的影响。另外物料标准也需要按照原料药注册要求来决定是否需要体现在注册文件中和需要法规机关批准，比如说，原料药所使用的标签（内容，格式，字体，颜色等）。 标准建立和批准后，应按内部程序规定在进厂检验，复验和/或其它相关生产活动中作为该物料唯一的现行的质量标准在企业内部使用;该标准也应该以书面形式告知该物料已批准的供应商，使其可以按照该标准的要求提供物料，书面形式包括可以将质量标准作为质量协议（Quality Agreement）的内容或附件体现，或其它合适的方式。 质量标准的更新可以按照变更控制的流程进行，可能涉及的工作会有标准的更改，培训，可能的工艺验证，稳定性研究，注册内容的更新和重新批准等等方面。对于物料系统的影响在于企业内部检验判断标准的变化和供应商是否可以持续满足质量要求的能力评价。这些可146
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 能的工作都可以在变更控制的系统的框架内进行。相关的具体要求和指导可以参考《质量体系GMP实施指南》中变更控制章节。 A. 从源头上控制—供应商管理（包括供应商的评估，批准和变更管理，以及质量协议） 企业需要按照法规要求建立供应商管理程序，内容涵盖评估，批准，管理等方面。这是物料管理的源头，也是产品质量持续稳定的关键一环。 原料药生产涉及物料的供应商管理需要应该注意到几个关键点: 供应商必须是经过质量部门批准的，建立批准的供应商清单并定期更新（表 7-1 批准的供应商清单举例）； 物料必须是从批准的供应商采购； 批准后的供应商的供货情况需要进行定期评价； 供应商本身工艺变化或改变供应商都需要按照变更程序执行； 供应商的评价方式有多种， 可以进行书面的评价， 也可以进行现场检查的方式， 物料的测试和工艺生产， 还可以多种方式结合或其它合适的方式； 可以通过质量协议或其它适合的方式来明确要求，规范双方行为 （表二: 质量协议内容举例） 表7-1 批准供应商清单 物料名称： 物料代码： 序号 供应商名称/联系生产场营业执照编号/许可证首次批下次评备注 编号 地址 地地址有效期 有效期准日期估日期 1 2 … 注： 内容可以根据实际情况调整， 许可证可以是生产， 卫生， 安全等方面的， 根据该物料需要遵守的法规规定来决定。 分发到如下部门： 质量， 采购， 物料… 制表人/日期： 复核人/日期： 批准人/日期： 质量协议内容举例 物料质量标准 发货时随货文件要求，如发货清单、检验报告单等 货物包装形式及标识要求 货物运输过程中的要求， 如运输工具的安全/清洁/防护雨雪的要求， 运输人员的资质要求， 温湿度要求等等。 147
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 变更事先通知要求 是否接受现场审计的约定 应根据供应商的生产工艺特点，必要时应对以下情况在质量协议中作出规定： GMO（转基因），尤其是对植物来源和发酵法生产的物料； TSE/BSE（传染性海绵状脑病/牛海绵状脑病——疯牛病），尤其是对动物来源和发酵法生产的物料； 三聚氰胺/三聚氰酸、有机溶剂残留； 杀虫剂残留，尤其是对植物来源的物料； 毒素残留，如黄曲霉素、二氧（杂）芑等； 如果物料是用于无菌原料药生产的后续工序的话，还应当考虑对物料的微生物污染水平、细菌内毒素水平、异物等作出规定。 B.从流程上控制 建立物料从采购到使用的流程控制（包括采购控制，运输控制，接收控制，标识控制，状态控制，贮存控制，采样/测试控制，合格或不合格状态控制，发放控制，使用控制或最终处置等环节的管理） 这里需要关注以下几点： 采购控制：批准的供应商处采购 运输控制：对可能影响物料质量的因素进行控制，比如以下情况： 大量溶剂运输需要由危险品运输资质的运输企业或物流企业派符合国家法规要求的车辆和人员进行，剧毒品也是类似要求； 需要冷藏的物料的运输就需要有温度监控的冷藏车辆进行； 运输工具可能在各种天气情况下运输，就需要考虑对雨雪的防护，以及短时间内跨越不同地区可能导致的温度急剧变化等影响； 接收控制：按照合同要求在卸货入库前检查品名，数量，标签，外包装情况等； 标识控制：物料入库进入合适的待验区域，进行待验状态标识，如有计算机化物料系统的话，注意信息输入准确和唯一的识别码的建立及赋予该批物料； 贮存控制：按照物料所要求的贮存条件，放置在合适库位，并注意库位的温湿度监控和防潮，防漏，防晒，防鼠，防虫等措施； 采样和测试控制：按照程序要求在避免污染和交叉污染的情况下，通过预定的采样方式和清洁的工具获得有批代表性的，足够数量的样品。并按照程序要求测试，并同已批准的质量标准比较而言出具检验报告。还需要关注的是复验期的采样和测试一般也是同样要求； 合格或不合格状态的控制：质量部门或受权部门按照检验报告和接收情况及贮存情况确定状态：合格或不合格；合格物料可以进入生产；不合格物料按照内部不合格物料程序进行处理。关注状态应该从待检转为合格或不合格；库位状态或位置也同时发生相应改变； 148
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 发放控制：使用部门从仓库按需领用，按要求使用后退回(包括未使用，使用中损坏的，和使用部分的)物料，需要做到品名，批号，数量核对，实现量的平衡，即发放量=使用量+损坏量+损耗量+剩余量；如不平衡，需要调查并说明理由； 使用控制：需要注意的是避免非正常使用和接触，避免混淆和污染及交叉污染，注意使用前后量的平衡；还有就是使用过程中出现暂存情况，需要控制贮存条件的控制； 最终处置：针对进厂检验或复验后，合格物料超过有效期的情况以及不合格物料的处置，按照内部不合格物料的处置程序进行；方式可以包括拒收销毁，拒收退回，有条件放行，降级使用等方式。 C. 从记录上控制 要求建立从供应商管理开始到物料被最终处置为止的全过程的文件记录的可追溯性，包括指导各个环节操作的程序建立。 首先要求进行书面程序的建立，包括但不限于质量标准；供应商管理程序；进厂物料仓库管理程序，物料取样检验程序，物料放行程序，不合格物料处置程序等等多个程序文件要求。 其次是针对各个程序以及相关操作步骤的需要，建立对应的记录。 最后是确保各个记录之间实现必要的追溯性。比如：从物料检验报告的信息可以追溯到质量标准，批准的供应商信息和物料的批号/数量，进而可以追溯到质量标准是否是现行批准的版本，供应商的质量协议中是否包括相同的版本的质量标准，供应商的相关信息和资质是否有效，和仓库实际存放状态下的物料批号，数量是否准确等等。 【实施指导】 针对原料药物料管理中供应商的评估实施的特点在这里展开讨论。 不是每一种原料药的物料都需要对供应商的进行现场审计的，一般是要求关键的（比如:对生产工艺有显著影响的，生产工艺无法去除易残留的，有安全性担忧的或对产品质量有其它影响的）或主要的（比如:包括关键的和用量较大）需要考虑进行现场审计。其它情况下需要考虑的原因包括但不限于以下原因： 对供应商的一些申明有质疑的（如：可能存在的生产分包商，物料均一性不能保证等）； 污染的风险性（外来杂质等）； 供应商近期的供货产品质量经常出现不合格； 供应商工艺出现较大变更，可能带来物料本身杂质状况（Impurity profile）的变化 法规的要求。 对于一些非关键或主要的物料可以通过问卷调查的方式来进行，或在供货的质量水平不稳定的情况下可以考虑进行现场审计的活动。 另外，同制剂物料供应商评估相同的是除了对供应商生产情况的了解之外，企业往往需要通过连续多批（比如三批）的物料测试来考察物料质量是否符合要求，是否稳定，杂质状149
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 况/水平是否一致和稳定等情况;针对有些物料也需要根据产品工艺进行一批或多批的小试或中试，来确定使用或替代之后是否对工艺参数或产品质量有影响;同时也可以考虑通过小试或中试的产品来进行稳定性研究，考察潜在的影响，这一般会针对关键物料或用量较大的非关键物料。 也就是说如果是原料药生产中的关键物料，对应其供应商的评估会涉及供应商生产能力的评估;物料质量符合性评估;物料对生产工艺影响性的评估;以及产品稳定性等多个阶段的评估。这就需要较长的时间过程，而对于一些非关键的物料供应商评估就可能相对简短，这需要企业按照法规要求和实际情况做出决定。对于已批准的供应商的管理而言，无论原料药或制剂都是类似的。需要建立相关清单，需要定期维护和更新信息（比如说每季度检查相关信息—营业执照/许可证/质量体系证书等是否有效等等相关信息），需要对供应商的供货情况进行定期评价（比如说是每年一次），需要定期对供应商进行再评估（比如说是每2-3年一次），对于供应商产生的变化（场地，工艺，主要设备变化等等）的控制，针对改变物料供应商所做的变更控制等长期动态的管理方式。 我们除了对于物料供应商的生产和质量体系进行管理之外，还需要关注物料从供应商到企业仓库之间的运输控制的问题。需要考虑的因素包括但不限于以下方面: 温度或湿度对物料特性的影响（比如油脂类产品会在一定温度下缓慢析出，而表面仍然保持液体状态;雨雪天易导致无保护层的物料包装受潮，导致部分或整包矿物质发生潮解或溶解等等）； 安全要求（比如气体运输过程需要防止泄漏导致安全事故;溶剂运输需要有防静电和火花措施，以防止发生爆炸;剧毒品或腐蚀性物料需要由有资质的公司，车辆和人员进行，按规定路线和要求运输等）； 跨地区或气候带的影响（比如在十一月份从东北往浙江运输有一定含水量的物料（玉米淀粉），往往可能因为东北此时温度在零度以下造成物料结冰而到达南方后气温回升后导致冻溶出现，是物料可能出现板结，潮湿或可能的霉变）。 【实例分析】 实例1：关键一词在法规文件中的定义是原则性和概念性的，关键物料是没有定义的，这就需要企业按照关键一词的法规定义和本工厂的实际产品和物料情况建立关键物料的范围，并体现在内部程序文件中。本例是某企业对于关键物料分类和相关供应商评估要求的书面描述，供参考。 “企业应基于对工艺的了解科学合理地定义哪些物料是关键物料（应在文件中体现），通常可以考虑将物料按照对于产品质量影响程度分为三个类别：I，II和III类 I类物料：是对产品内在质量无直接影响的物料（外包材、托盘、设备干燥剂、厂区消毒剂）等 I类物料可以基于供应商的调查问卷、质量协议等书面资料进行评估 II类物料：对原料药的质量没有直接影响或影响可以被后续工艺步骤去除的物料（纯化之前工艺中所用溶剂，助剂，催化剂等） 150
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 II类物料可以基于供应商的调查问卷、质量协议等书面资料进行评估，但当一个事件的发生例如物料有污染的风险或供应商近期的供货产品质量经常出现不合格（一年内三次或连续两次），应进行现场审计 III类物料：是关键物料，为保证原料药符合质量标准必须对工艺中使用的物料质量进行严格控制的物料，包括： 起始物料 外购中间体 直接同产品接触的物料（如:内包材及印刷性的包装材料） 在工艺中最后纯化步骤使用的物料，包括溶剂、工艺助剂、催化剂等 其它会影响产品质量并且现行的生产工艺不能去除其影响的物料（可以从研发的历史数据来判断） III类物料应进行现场审计。 实例2：某厂家针对已批准的合格供应商年度供货质量的评价表，从质量水平，采购运输情况，仓储情况和生产使用情况等四大方面评估;并要求未符合要求的供应商针对不足持续改进。通过这样的评价表可以对供应商的年度评价和长期管理提供依据。 表7-2 合格供应商的年度评估表示例 供应商名称 Supplier name 物料名称 material name 物料类别 关键物料critical materials 辅料chemicals 其他others material sort 项目 要求 评估情况说明 签名/日期items requirements Evaluate situation Signature/date 质量Quality 质量问题不合格率权数=[1-（年度总不合格品数量 quality-related non-conform yearly total unqualified quantity /年度rate 总进货数量yearly total purchased quantity）*10]*16 得分： 年度回顾 年度回顾总结annual review sum-up annual review 15分points 12分points 9分points 6分points 3分points 0分point 主要的资质证明资料main 企业营业执照Business license 有效期内within expiry date：是 documentations foryes 否no qualification 税务登记证taxation license 有效期内within expiry date：是 yes 否no 许可证license（生产manufacturing、有效期内within expiry date：是 经营management） yes 否no 认证证书 verification certificate 有效期内within expiry date：是 yes 否no 声明statement 有效期内within expiry date：是 yes 否no 调查问卷Questionnaire 有yes 无no151
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 其他others 以上档案资料齐全情况 dossier information complete situation 5分points 3分points 0分 points 项目 要求 评估情况说明 签名/日期items requirements Evaluate situation Signature/date 书面投诉响应Response to 投诉情况complaint complaint in written 5分points 3分points 2分points 1分points 0分points 审计情况 审计通过pass audit Audit 是 否 质量方面总计得分 total scores of quality 采购和运输purchase and transportation 价格 价格的表现price exhibition price 8分points 6分points 4分 points 2分points 0分point 交货 权数=（按时交货次数Time of delivery delivery in time /总交货次数total delivery times）*7 得分score： 运输服务质量物流成本cost for logistic Transportation service 3分points 2分points 0分point 运输复杂程度The complexity 2分points 1分points 售后服务 售后服务质量 After Service After service quality 5分points 3分points 2分points 1分points 0分point 采购和运输总计得分total scores of purchase and transportation 仓储storage 物料包装/外观 package and appearance 8分points 6分points 4分points 2分points 0分points 项目 要求 评估情况说明 签名/日期items requirements Evaluate situation Signature/date 152
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 送货规格/数量的准确性 权数=（[交货规格time(s) with delivered specification/ accurate delivered specification /数量veracity of quantity 准确性次数quantity]/[总交货次数 total delivered times]）*8 得分： 文件单据的准确性veracity 权数=（[交货文件单据准确性次数] of documentation and time(s) with accurate documentations voucher /[总交货次数] total delivered times）*8 得分score： 仓储总计得分 total scores of storage 生产使用production using 生产使用时是否对工艺有10分points 7分points 不利影响if any negative 4分points 2分points impact on process during 0分point using 生产使用总计得分total scores of production using 综合分数Sum up the scores： 评估结论 （ ）年度该供应商year this supplier evaluation conclusion 合格qualified 不合格unqualified QA/M签名signature： 日期date： 供应商评估为不合格时填写下表 When the supplier ‘s evaluation result is unqualified, fill following table 供应商整改情况 improvement of supplier 签名signature： 日期date： 重新确认资格结论re- qualification conclusion QA/M签名 signature： 日期date： 【要点备忘】 从本节上述内容可以了解到，在这里有如下要点需要关注： 书面化程序和记录覆盖物料管理的必要环节，从质量标准，到供应商管理，进厂物料管理，直到物料的放行管理和物料最终处置管理等等。记录实现可追溯。 供应商是需要经过评估和批准后，才可以进行采购的。 供应商的管理是动态的，关注变更情况的处理 不要忽视对于物料运输环节的控制，特别是温度敏感的，具有危险性的，包装易破损的，无专用容器的，和有微生物控制或无菌要求的物料 153
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 接收和待验 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一百零六条 原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应有操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。 物料的外包装应有标签，并注明规定的信息。必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。 每次接收均应有记录，内容包括： （一） 交货单和包装容器上所注物料的名称； （二） 企业内部所用物料名称和（或）代码； （三） 接收日期； （四） 供应商和生产商（如不同）的名称； （五） 供应商和生产商（如不同）标识的批号； （六） 接收总量和包装容器数量； （七） 接收后企业指定的批号或流水号； （八） 有关说明（如包装状况）。 第一百零七条 物料接收和成品生产后应及时按待验管理，直至放行。 第一百一十二条 仓储区内的原辅料应有适当的标识，应至少标明下述内容： 1. 指定的物料名称和企业内部的物料代码； 2. 企业接收时设定的批号； 3. 物料质量状态（如：待验、合格、不合格、已取样）； 4. 有效期或复验期。 附录2：原料药 第二十三条 进厂物料与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合前，应有正确标识，经检验合格后才可予以放行，应有防止将物料错放到现有库存中的书面操作规程。 第二十四条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。 第二十五条 大的贮存容器及其所附配件、进料和出料管都应有适当的标识。 154
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 【背景介绍】 本节讨论的接收和待检的基本要求和常规做法在物料的《物料系统GMP实施指南》和《质量体系GMP实施指南》中物料部分已有描述，这里就不在详细讨论。本节的重点在于讨论非专用容器或槽车和槽罐区的管理控制。 【技术要求】 原料药物料相对制剂产品所用物料而言，在批量上，在物料的安全性上和包装容器的形式上会有区别。 对此，中国药品生产质量管理规范（2010）原料药附录中第二十三条到第二十五条专门明确提出了针对非专用槽车和储罐系统的管理要求。ICHQ7中对这两个方面的要求同我们的规范要求也是相同的。 而对于接收和待验过程中的其它要求，包括接收时的检查，标签标识/内容，区域放置，状态管理等要求，对各个剂型产品的物料管理而言都是相同的。 【实施指导】 工厂需要建立这样的程序来确保接收人员对进厂物料在卸货前或过程中进行适当的检查，检查方式可以包括相关文件及标签的核对，运输状况，和包装情况的检查。检查可以涉及以下方面： 进货物料同采购要求一致，对比物料运输单据，采购合同和实际进货物料 运输过程符合双方规定的物料运输要求，可以检查清洁程度，防雨防潮措施，温度记录数据，相关资格文件等 物料供应商检验报告和标签符合规定要求，包括品名，批号，数量，规格，生产日期/有效期/复验期，建议的保存条件，生产厂家/地址，相关测试数据，合格状态，等等信息 检查外包装情况，主要检查是否有破损，腐蚀，泄漏，非正常外凸或凹陷，水浸或油浸印迹，霉变痕迹，标签破损无法辨认，虫害迹象等等情况 各项检查情况需要记录下来，如有疑问或不符合的情况，需要及时通知相关部门处理，同时暂停卸货工作。 A. 非专用槽车管理机制 原料药物料的单批批量可能会超过10,000公斤或30,000公斤，或体积上超过20立方米或者50立方米，或更多。而且很多物料具有化学活性，在一定的条件下会造成意外事故。这就决定了其包装容器可能是大型储罐，槽车，数百公斤容量到一千公斤容量的容器（包括塑料，金属材质的容器，容器内部可以有保护性内衬或外部有加强支架等形式）。特别是液体物料有可能涉及到使用这些非专用的容器，其中槽车最为典型。 为避免非专用的槽车造成的交叉污染，我们可以采取的方式主要包括:要求供应商/运输商每次提供提供槽车清洁证书;也可以要求供应商/运输商每次提供提供槽车上次装载物残留杂质的测试结果或企业每次进行测试;还可以对供应商和/或运输商的清洁程序进行审计。企155
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 业可以使用一种或多种手段结合来控制，当然如果能采用专用槽车可以减少上述的工作，但依然需要对槽车的专用性进行适当管理。 B. 储罐系统管理机制 主要需要控制避免不同状态物料的混合，各个罐和支持性管道中的物料状态和非专用管道的清洁等 在企业里，大的存贮容器和可能的附属设施应当有适当的标识。存贮容器应该保存有设备日志或类似的记录以便追溯该容器的贮存、使用和清洁的历史。所涉及的管道标识至少应标示管内物料名称和流向；贮存容器标识至少应标示贮存物料名称、批号、有效期/复验期信息，贮存容器标识可用挂牌式，容器使用情况应有记录（可使用设备日志记录），以便可以追溯其使用历史。 贮存液体溶液大的容器，应建立程序或用物理方法如阀门上锁或用独特的联结等以防止来料卸车时被错装入贮罐。 连接贮罐的管道进料口或卸料软管，应有保护措施防止污染（如灰尘积聚、昆虫/雨水进入），例如每次使用完进料或卸料软管后，应用适当材料（胶塞、法兰等）将管口覆盖；软管还应离地存放，进行适当标识。软管应专用。适用时，应有措施避免或控制来自运输槽车自身配备的卸料连接管的潜在污染风险。 GMP要求进厂物料与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合前，应有正确标识，经检验合格后才可予以放行。但是基于一些液体物料如果完成全部检验也许要花费很长的时间，要等待很长时间才允许缷车入储槽的话，在实际操作中会有一定的困难。 这时候企业如果可以承担风险的话, 允许只要必要时经过适当的检验后（例如检测鉴别、含量或纯度），可以先将物料混入现有的库存中，但是这样做的前提条件是基于供应商以往供货的历史数据，你已建立了对供应商的信任，并且还应该建立有适当的系统，以确保物料在使用前已完成了所有检验，一旦来料有一些项目检验不合格，就需要进行偏差调查和风险评估，可能会造成整罐物料的损失, 并要求重新清洁储槽购买新的物料。 C. 物料代码管理要求 对仓储区内的原辅料进行标识，通常会用到的物料代码，代码应能识别物料的名称及质量，即便是同一个品名物料如果质量标准不同，也应用不同的代码；例如企业在产品离心时使用药用酒精来洗涤滤饼，该企业还用工业酒精来消毒地面，这时就必须用不同的代码来识别酒精；有时同一种物料，质量标准也相同，但由于来源于不同的供应商，如有必要也应使用不同的代码以防误用，比较典型的例子是：某一个供应商供应的起始物料已在注册文件中申报了，药监当局已在注册批件中批准使用该供应商的物料，现企业准备开发更多的备用供应商，这些备用供应商供应的物料在没有进行补充注册申请批准前，不应用同一个物料代码以防物料误作“合法”使用，生产产品，然后被放行销售。 某一代码一旦被使用后，即使以后企业生产不再用到该物料了，这个代码也不宜再被分配给其它物料使用。 【要点备忘】 物料接收检查的机制建立； 156
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 建立针对因包装破损产生的可能受污染的物料的处理程序； 对于槽车运送的液体物料，建立接收程序, 避免出现待检或不合格的物料进入合格物料槽罐； 非专用的槽车防止交叉污染的机制； 物料的贮存状态标识是否能够充分识别物料不致于产生混淆与差错。 进厂物料的取样与检验 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一百一十条 应制定相应的操作规程，采取核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。 第一百一十一条 一次接收数个批次的物料，应按批取样、检验、放行。 附录2：原料药 第二十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。 第二十七条 除第二十六条确定的免检物料外，应对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。 第二十八条 供应商的批准应有审核和评估的资料，该资料应有足够的证据（如以往的质量情况）证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料。 至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期评估供应商检验报告的可靠性。 【背景介绍】 本节主要针对原料药物料在取样和检验过程中同制剂产品物料要求的不同展开讨论。主要的不同表现在取样过程中所遇到的容器种类较多以及体积较大，就要求取样工具适应这些情况了；另外就是对于原料药的物料在一定条件下是可以免检或减少测试项目的。 对于物料检验的实验室测试阶段的工作，具体要求可以参考《实验室控制体系GMP实施指南》中的要求。 【技术要求】 从法规要求来看，每批物料都需要检验。除符合法规要求的免检物料外，至少进行鉴别检查，出具检验报告。针对免检物料需要对供应商的检验报告进行定期确认，一般建议每半年或一年一次，同时每批进厂免检物料都需要供应商都需要提供检验报告。 针对按照法规要求可以减少全检次数的物料，需要建立书面程序明确至少三批全检后才能减少全检次数;需要明确规定定期进行全检，对供应商的检验报告进行确认，一般建议每半年或一年一次。 157
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 针对取样的法规要求主要体现在正文部分，原料药附录中没有补充或进一步明确;这表明取样的基本要求是统一。在企业制定内部取样程序中需要注意取样操作的可行性，比如针对不同类型状态的物料，不同容器类型和不同测试要求等情况的取样环境要求，取样工具要求，取样量要求和取样标签及记录要求等内容。 针对按照法规要求可以免检的物料，企业需要建立程序规定工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一部门的物料的具体种类;特别是其它特殊物料范围和种类的说明。同时注意，免检并不意味着这些物料可以不建立内部质量标准;不仅需要建立质量标准，而且标准中需要包括针对容器，标签和批号等目检项目的要求。 以上这些要求，在ICHQ7中也有相应规定。 【实施指导】 A. 免检的要求 企业应建立内部程序规定工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一部门的物料的具体种类；比如说： 如高压瓶装的液氨/液氮，活泼的单质金属元素，某些反应需要使用的氰化物等，一般并不构成反应中化合物结构的部分，企业有选择不检测的权利。 如果供应商属于同一集团公司的不同子公司，转移到集团公司另一产地的物料，如果生产方已检验并出具了合格的报告书，也可免检;或者是一个生产场地中从一个车间生产的产品，作为另外一个车间的中间体时，只要前一个车间检验合格放行后，后一车间可以选择免检。 对于工艺助剂，虽然不参与反应，但是建议根据具体使用情况是否检验或免检，企业应自己决定，像活性炭、助滤剂等直接与中间体、产品接触会对质量有影响的物料（比如，如果活性炭的重金属含量非常高，用它来进行产品精制步骤的脱色，显然重金属有可能会带入成品，影响成品的质量），建议还是进行的适当检验。 对于某些不在生产过程中使用或对产品质量无影响的物料，如地面清洁剂，设备内外表面清洁剂，空间熏蒸用消毒剂等，可以根据企业风险评估结果选择免检。 如聚乙烯薄膜袋的断裂伸长率，很多企业不具备相关设备不能进行检验的，也可以说明原因，不进行测试或委托检验。 程序文件需要描述免检的理由。这些物料的供应商必须进行检验并出具合格检验报告书，应定期对供应商的检验报告进行评估。 B. 全检减免的要求 进厂物料做一项鉴别检验是原料药生产用物料的最低要求，但并不意味着企业就都可以只做一项鉴别检验，检验什么项目应基于注册申报文件、工艺特性、供应商的质量保证体系的可靠性以及物料和产品的质量年度回顾来决定。 企业可以对一定批次的物料（至少三批）全检以后，减少某些项目全检的次数。建议对于鉴别和体现纯度的项目（如含量等）最好不要减少检验次数。至少定期（至少一年）进行一次全检，全检的结果与供应商的结果进行比较，看看是否有差异。当供应商有变更时，要重新评估后才能决定是否减少全检次数。如果需要可以减少到只做鉴别的程度，建议选择具158
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 有指示性和专属性的方法，对于原料药的物料而言，红外鉴别方法建议作为首选的项目;如果没有红外鉴别，建议选择气相或液相色谱的方法，最好是同标准品同时比较；如果没有标准品比较的话，建议采用物理或化学鉴别方法（如旋光，折光率或熔点;官能团的特定反应等）或光谱鉴别方法作为补充。 企业对减免项目要求应该建立书面程序给予规定，同时建议对在质量出现波动或生产使用中发现异常时恢复全检的条件和要求也在书面程序中体现。对于定期全检并同供应商数据比较的可接受范围要求也建议在程序中有明确规定。 C. 取样的要求 对进厂物料所取的样品必须能够代表整批产品，取样方法应当在一个程序中有描述，原料的取样件数和样品数，将会使用的技术支持和可能的与质量相关的信息应当在程序中考虑到。取样的动作应当在防止污染与交叉污染的环境中进行。被取过样的容器应当进行恰当的标识。 取样必须在指定的区域（如独立的取样区域）进行，取样程序应有规定取样必须使用什么措施防止物料污染或被其他物料污染，在什么样的环境下对原料进行取样取决于原料的用途以及其在什么工艺步骤中使用。如果物料是用于合成工艺的前面步骤的话，在受控环境中取样是不需要的，但如果把物料用到过滤后的最后结晶步骤中，那就要在一个受控的环境下取样了。 每批物料都应按批取样进行检验，取样量及取样数应符合恰当的标准，如考虑了可变性、置信水平、精密度、供应商以往的产品质量的情况的统计结果及所需的检验量与留样量来确立的标准。企业应以上考虑建立有物料的取样计划，明确取样件数、从包装物的哪部分取样、取样量及已取样后的包装物的重新封装及标记等。 取样件数通常还可以按以下原则： 物料总件数n≤3时，每件都取 n为4~300时，取n+1件 n＞300时，取n/2+1件 物料的取样环境应与该物料的使用环境一致，取样时打开包装或容器、取样后应及时重新封口，防止污染产生，被取包装件应进行已取样标记。建议取过样的包装应在合格放行后尽快使用，避免包装无法恢复的100%的原始状态，可能对物料产生的潜在影响。比如某些需要充氮保护的物料或某些真空包装的物料或不建议反复溶解的物料等等。 对大容积的包装容器采样，可以采用专用的采样管路（针对槽罐，需要有循环系统保证内部物料在一定循环时间内达到均匀）；可以采用专用的采样装置（泵和管道）抽取液体样品;可以采用较长的取样工具抽取液体或固体样品等等方式。 D. 检验的要求 物料的检验应进行详细记录以便于信息的追溯，应包括获得样品的记录，如： 物料的名称和来源， 批号或其他明确的代码， 取样日期及样品接收日期， 159
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 样品数量。 具体的要求包括： 所有用到的检验方法的详细信息。 相关检验所用到的度量衡详细信息 数据或对照品，试剂和标准溶液的准备和检验的交叉对照。 除了指明所检物料代表批次信息的相关图表，表格和鉴别图谱外，还应当包括单个检验产生的原始数据的完整记录。 所有运算过程的记录（包括，例如测量单位，转换和当量因子） 检验结果和标准对比的结果。 执行该检验的检验员签名和日期，负责检查记录准确性，完整性和与建立的标准的符合性的复核人的签名和日期。 【实例分析】 实例1：企业没有按照规定进行每批检验，比如某企业生产所用的物料须用红外分光光度法进行鉴别，但检查发现企业只用IR鉴别了一批原料，随后的批次不再做IR检测，而是直接用该批的IR图谱（修改了样品批号和检测日期）来放行后续批次的物料。 这是比较严重的欺骗行为，会直接导致对企业的检验活动的真实性、可信性产生怀疑，会引发企业的诚信危机。 导致偏差的原因在于： 实验室操作人员没有严格遵守物料检验的书面程序； 实验室管理人员和质量部审核人员没有进行有效的审核，作出错误放行决定； 需要采取的及时的行动和纠正预防措施包括但不限于： 启动偏差调查程序，查明出现此偏差的真正原因； 相关批次仍在库存的，立即将其转入待验状态。对偏差相关批次的所有物料进行评估，如果仍然保留有样品，通常应对样品进行检验； 并对用这些物料生产的产品进行评估，决定是否放行或召回； 重新培训、考核相关人员，必要时对相关的SOP进行改版； 实例2：某企业已对某供应商的物料进行了15个批次的全检，结果全部合格，企业依据程序规定，决定减少全检的次数（每半年全检一次）；但是企业自己制订的该物料内控标准与供应商的标准有一些不同，企业标准中有些项目没有包含在供应商的标准内，但这次想减少全检次数的项目中包含有这些项目，这是否可行？ 实例反映了如下问题： 质量标准在企业和供应商之间的统一问题–供应商管理 对于全检项目减免的条件和要求的认识问题–进厂物料检验管理 建议采取的行动： 160
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 收集足够多的数据，进行回顾分析，评估是否存在质量标准不统一而对之前的产品质量是否存在负面影响。根据评估情况决定是否放行产品或起动召回程序。 评估其他物料标准是否存在同样问题 根据情况决定是否修订物料质量标准，如有必要，进行补充注册申报。 统一企业和供应商之间的质量标准。 完成上述工作之后，再决定是否可以减少全检项目 【要点备忘】 免检物料的种类和理由是否书面说明？ 免检物料的质量标准是否建立，是否包括目检项目要求？ 取样程序中描述的取样工具和环境要求是否能满足取样需要，是否具有可操作性？ 对于日常非全检物料的要求是否体现在书面程序中，是否包括的种类和项目减少及增加的条件要求，是否有对定期对供应商检验报告进行全检比较的要求？ 针对全检减少决定的支持性文件及记录是否完整，是否具有可追溯性？ 储存 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 新版GMP 第一百零八条 物料和产品应根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应符合先进先出和近效期先出的原则。 第一百零九条 使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程，防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。 使用完全计算机化仓储管理系统进行识别的，物料、产品等相关信息可不必以书面可读的方式标出。 第一百一十七条 用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好标识。 附录2：原料药 第二十九条 可在室外存放的物料，应存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应进行适当清洁。 【背景介绍】 本节对于物料贮存进行的讨论，从基本要求和实际操作而言，对于所有剂型的物料储存来说都是相同的。具体和详细的论述在《物料系统GMP实施指南》中已有体现。 161
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 【技术要求】 物料贮存条件需要关注储存区域的要求以及室外存放的特定要求。 为避免物料贮存期间受到不利因素包括光照、温度和湿度、尘埃、虫害等的影响。仓库中应当有足够的空间来允许有效的移动而不致于损坏物料，并且能够进行清洁。将物料离墙足够的距离（如30厘米）储存是良好的习惯做法。 理想的状况下，仓库的地板应当轻微倾斜以避免积水。 储存在纸桶，袋子或箱子内的物料应当离地存放，如置于托盘上。 如果物料性质对于包装或环境影响不敏感的话，一些物料（如存在不锈钢桶内的）可以储存在室外，但需要确保标签标识在存放过程中和使用之前保持清晰易读。在打开这些储存容器之前，应当对他们进行适当的清洁。 不合格物料应进行标识并严格置于隔离控制状态下，防止未经批准而用于生产。 【实施指导】 不合格物料的隔离处理，重点是每个容器上应有清晰醒目的标识（例如：粘贴红色的不合格标签），并隔离存放，以防止误用，可以在计算机化的物料管理系统中使用特殊的符号来标识或通过权限的限制来识别其并非是等待检验下的待验物料，而是已完成检验但发现缺陷。如果没有这样的计算机系统，也可以通过简单的管理工具实现，如在库位卡、甚至是在存放容器的本身上面进行标记，实际上，一些企业把红色的“拒收”标签放在容器上。但是应该有一个SOP规定“拒收”标签意味着什么，是意味着该物料必须销毁或要退货，还是仅仅表明物料处于“冻结”状态（注意：一些企业用这个词来表示这种待验状态，企业的SOP里应清晰地描述各个用词的准确解释）。 由于中国新版GMP没有“拒收”的定义，ICHQ7A 中有对“拒收”的描述：“拒收物料应进行标识并用待验系统控制，以防止未经许可而用于生产”。企业可以制订自己的程序，一个合理的程序通常会要求：如果物料真的“拒收”，除了永久废弃，不能再做任何处理（例如返工和重新加工），还应记录在什么时间是如何处理这些物料的。这个程序也应该涵盖由于不适用（检验不合格或使用中出现其他异常情况）而要退回给供应商物料。但这种退回应该附带规定：供应商不得简单地将“退回”的不适用物料用合格批次稀释混匀后再次供货。 物料的储存条件通常可以从供应商处得到，如果供应商没有提供这方面的信息，企业应基于稳定性数据或使用信息来确定。对API而言，这些数据也可来源于稳定性研究。对中间体和其他物料而言，这些数据可能来源于科学的判断、产品的历史、文献资料或者物料存放一段时间后再检测得到的数据。要求特殊储存条件的情况是很少见的，它主要适用于已明确稳定性受温度影响和/或标准包装下会吸收水分的物料。 对于温度敏感性物料，在储存区应特别注意。温度敏感性物料应配备适当的技术装置，储存区宜装备适当的温度偏差报警系统。应有程序规定温度偏差时应采取什么措施将温度偏差引起的不良影响降低至最小。 储存区内环境温度的监测点的位置的确定也是非常关键的，通常应通过对储存区温度的分布研究来确认监测点的位置，监测点应是储存区内温度控制的最差点或区域。 162
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 【实例分析】 仓库储存区内温度的监测点的位置如何确定？以下是一个寻找常温库最热点合适的监测点位置的方案和监测结果的分析。（监测仓库内最冷点温度的监控位置可参考本实例，选择一年中天气最冷（最恶劣）的时间段进行研究，在找出仓库内的最热点和最冷点后，在这些位置分别放置温度探头进行日常监测）。 A. 研究方案 1. 目的 根据库存物料的堆码高度，在成品仓库和原辅料仓库的货物的上部与中部不同位置用温度探头进行布点（在本实例中米高、米高分别代表货物的上部与中部高度），每天对温度监测次记录，连续进行3个月的研究，在成品仓库和原料仓库内确定监测最热点温度最适宜监控的位置。 2. 研究前提条件 温度计的精度范围是±度。 研究所用到的温度探头必须经过校验，并在有效期内。 3. 研究的实施 ① 按附图用已经校正的温度探头进行布点。布点的原则应考虑到仓库朝向、门、窗、墙和通风设施等对温度的影响，如有空调等控温设施，同时应考虑控温设施出风口附近位置进行布点。 ② 对温度按下表拟定的时间段进行记录，记录时间从XXXX年XX月XX日到XXXX年XX月XX日结束。 ③ 记录各探测点监测结果。 4. 研究结果分析 对获得的结果进行统计分析，找出有代表性温度监测的布点位置。 5. 职责: 6. 实施研究的时间: 研究时间从XXXX到XXXX，这段时间是（XX地方）一年中最热（最恶劣）的阶段。 163
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 图7-1 仓库温度测试点平面图 B. 研究结果分析 ①从每一天的温度记录看，试验期间，同一天各点的温度出现在2～5个温度点，同一天各监控点的温度最大值和最小值之间的温差在1～4℃之间。另外，同一天各监控点的最低温度出现在监控点23，该点温度基本通常会比其他监控点低1℃, 除去该点数据后，其他监控点每天的最高和最低温度差都在1～3℃之内，并且温差为1℃的上升到42天，差异为2℃的有33天，差异为3℃的有17天，温差集中在1～2℃。因此同一天内，除监控点23外，各监控点的温度差异并不大。 图7-2 每天各点温度差异趋势 Day DayDay Max-Min每天各点温度差异趋势MaxMinAverage40201816351412温度3010℃862542200日日日日日日日日日日日日日日185295296307411221121123月月月月88月月月9月月月0月月月月88899910000年年年111188年年年8年年年年0088808888年年年年0000000000888822000200000000222222200002222 ②从各监控点在试验期间的温度数据看，各点的最高温度均出现在35～36℃,只有监控点23出现34℃,并且高温基本同时在8月下旬和9月中旬出现。各点的最低温度均出现在164
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 26～27℃,集中在2008-10-24～2008-10-27这几天出现。由此可见，各监控点的温度随气温变化的趋势一致。 图7-3 各监控点试验阶段温度趋势 各监控点试验阶段温度趋势监控点1监控点237监控点336监控点4监控点535监控点634监控点7监控点833监控点932监控点10监控点1131温监控点12度30℃监控点1329监控点14监控点1528监控点1627监控点17监控点1826监控点1925监控点20监控点21日日日日日日日日日日日日日日185295296307411221121123月月月月88月月月9月月月0月月月月88899910000监控点22年年年111188年年年8年年年年0088808888年年年年000000000088882200020000000022222220000监控点232222 按照试验方案，各监控点置于离地不同高度进行试验，将监测点分为2组并对其温度进行分析，各组的监控点温度分布及趋势图如下： 组次 特点 监控点 1 离地面米高处的温度测试点 1，7，12，17，18，23，3，5，8，14，19 2 离地面米高处的温度测试点 2，4，6，9，10，11，13，15，16，20，21，22 第1组： 图7-4 离地面米高处的温度监控点温度分布趋势图 离地面米高处的温度测试点5045监控点140监控点3监控点535温监控点7度30监控点8点出25监控点12现监控点14次20数监控点1715监控点18监控点1910监控点235036℃35℃34℃33℃32℃31℃30℃29℃28℃27℃26℃ 165
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 由以上趋势图可以看出，监控点23在试验阶段温度集中分布28～33℃，最高温度只出现在34℃。其他监控点，只有1，8，14，19四个点出现36℃，其中监控点1和监控点19都出现了4次。其余监控点的最高温均出现在35℃，其中监控点1，8，12三个点在35℃时分别出现了25次，22次和21次。由此可见，监控点1是在米高处条件最差的点。试验阶段出现的最低温26℃只在监控点3和监控点23出现。 第2组： 图7-5 离地面米高处的温度监控点温度分布趋势图 离地面米高处的温度测试点温度趋势50监控点245监控点440监控点635监控点9温监控点10度30点监控点11出25监控点13现次20监控点15数监控点1615监控点2010监控点215监控点22036℃35℃34℃33℃32℃31℃30℃29℃28℃27℃26℃ 由以上趋势图可以看出，除去监控点11，21，22没有出现试验期间的最高温36℃外，其余监控点都出现了2～3次的最高温36℃。在35℃温度点上，监控点4，2，6，13分别出现了25次，23次，21次，21次。由此可见，监控点4是高度为米处的最差情况。试验阶段出现的最低温度26℃只在监控点11和监控点15出现。 两组比较： 166
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 图7-6 两组各监控点在各温度点平均出现的次数 米两组各监控点在各温度点平均出现的次数趋势米温度点出现的总数℃35℃34℃33℃32℃31℃30℃29℃28℃27℃26℃ 由上图趋势可见，两组监控点各点温度点平均出现的次数趋势一样，同时，离地面处的监控点在36℃、35℃、34℃三个高温点出现的平均次数较离地面处的监控点出现的次数多。 按监控点所在的仓库分析每个仓库的温度最差点。 仓库 特点 监控点 1~3号仓 储存原辅料 监控点1～11 4号仓 储存成品 监控点12～17 5号仓 储存成品 监控点18～23 1~3号仓： 167
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 图7-7 1~3号仓库温度分布趋势 1～3号仓温度分布趋势监控点150监控点245监控点340温监控点435度点监控点530出监控点6现25的20监控点7总数15监控点810监控点95监控点100监控点1136℃35℃34℃33℃32℃31℃30℃29℃28℃27℃26℃ 由以上数据可见，对1~3号仓，监控点1，2，4，6，8，9，10均出现了试验期间的最高温36℃。另外，在35℃这个温度点，监控点1，2，4，6，8分别出现了25次，23次，25次，21次，22次。基于以上的分析，监控点1和监控点4是1～3号仓的最差情况。 4号仓： 图7-8 4号仓库温度分布趋势 4号仓温度趋势504540监控点12温35度监控点1330点出监控点1425现的20监控点15次数15监控点1610监控点175036℃35℃34℃33℃32℃31℃30℃29℃28℃27℃26℃ 由以上数据可见，对4号仓，监控点13，14，15，16均出现了试验期间的最高温36℃。但是，在35℃这个温度点，监控点12，13，均出现了21次。基于以上的分析，监控点13是4号仓的最差情况。 5号仓： 168
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 图7-9 5号仓库温度分布趋势 5号仓温度趋势5045温40监控点18度35点监控点1930出监控点20现25的20监控点21次15数监控点2210监控点235036℃35℃34℃33℃32℃31℃30℃29℃28℃27℃26℃ 由以上数据可见，对5号仓，监控点19，20出现了试验期间的最高温36℃。但是，在35℃这个温度点，各个监控点的出现的次数并不是很多，监控点20，21，22，分别出现了11次和14次，14次。在34℃这个温度点,监控点22出现了44次，监控点20出现了38次。基于以上的分析，监控点20和监控点22是5号仓的最差情况。 表7-3 各仓库各监控点在各温度点平均出现的次数的情况对比 T 1～3号仓 4号仓 5号仓 36℃℃ 34℃℃ 32℃℃ 30℃℃ 28℃℃ 26℃ 169
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 图7-10 各仓库监控点各温度点平均出现的次数趋势 各仓库监控点在各温度点平均出现的次数趋势1～3号仓4号仓号仓温度点出现次数℃35℃34℃33℃32℃31℃30℃29℃28℃27℃26℃ 由以上数据和图标分析显示，在高温阶段34～35℃，4号仓和1～3号仓，出现的次数较多，5号仓出现的次数相对较小。根据仓库的朝向，仓库的正面属于东晒，背面属于西晒，其中1～3号仓和4号仓西晒的时间比较长，遭受西晒的墙面比较多。而5号仓直接遭受西晒的墙面比较小，因此，试验期间的最低温度点26℃也出现在5号仓。 结论： 试验进行的阶段属于XX（地方）最热的阶段，试验阶段出现的最高温度为36℃。 在高温区间（34～36℃）离地面米处的监控点较离地面米处的温度高。监控点4是离地米高处监控点的最差情况，监控点1是离地米高处监控点的最差情况。 监控点1和监控点4是1～3号仓的最差情况；监控点13是4号仓的最差情况；监控点20和监控点22是5号仓的最差情况。 1～3号仓和四号仓是遭受高温情况较多的区域，5号仓是相对温度较低的区域。 建议：在监控点1，4，13，20，22处放置温度计进行日常监测。 【要点备忘】 不合格物料的标识和隔离存放； 物料的发放是否符合先进先出和近效期先出的原则。 复验 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一百一十四条 原辅料应按有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的170
原料药GMP实施指南 7. 物料管理 特殊情况，应进行复验。 附录2：原料药 第三十条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应根据情况重新评估物料的质量，以确定其适用性。 【背景介绍】 针对原料药物料管理中的复验期管理展开讨论. 【技术要求】 按照中国药品生产质量管理规范（2010）的规定，复验期（retest date） 的定义是原辅料， 包装材料贮存一定时间后， 为确保其仍适用于预定用途， 由企业确定的需重新检验的日期。 ICHQ7指南中的定义是为确保物料仍然适合使用而应该进行重新检验的日期 （The date when a material should be re-examined to ensure that it is still suitable for use）。 从定义而言， 可以看出主要含义无明显差异， 但结合我国法规规定而言， 如有必要， 复验活动是在贮存期之内完成的， 而贮存期限是复验期决定的; 另外我国的定义明确了企业在制定复验期工作中的主导和决定作用。 目的是保障物料使用适合性。 法规中针对原料药的物料特别指出长期存放或贮存在暴露于空气中的或热的或潮湿的环境中，对物料质量有不良影响的，应规定相隔一定时期进行复验。 【实施指导】 企业需要对物料的复验期作出书面规定，内容可以包括：何种物料须要定期复验，复验项目，复验的时间间隔，可以复验的次数等等 一般没有有效期或复验期的物料，性质非常稳定的物料和批量较大但用量不大的物料都适合通过复验的方式建立合适的复验期，来确保在质量有保障的前提下延长物料使用周期。这时候，复验期的概念类似于有效期的时间点的含义。 对于性质不稳定，或使用周期短的物料建议建立一定贮存要求下的有效期进行控制。 对于需要使用多批混合物料形式贮存的物料，通过定期复验来确定其质量状态，进而规定复验期是一个可以采用的方式 比如:贮存于户外的液体物料，企业通常不可能使用完贮罐内的所有老批号物料（清空）后才购买新物料放入贮罐中，也就是说，贮罐中总会存在一些物料有可能储存较长时间，物料滞留的时间越长，在户外的环境下，质量受影响的风险就越大，因此企业有必要规定在一定的时间间隔内应对贮罐内物料进行复验，以确定其适用性。贮罐中物料取样检测的时间间隔应依据物料的特性、企业的验证结果或物料的贮存的历史数据来评估确定，不同的物料允许有不同的检测间隔。 171
7. 物料管理 原料药GMP实施指南 复验项目由物料性质，历史数据，杂质变化数据和对使用目的影响程度来决定，一般建议初次进行时，采用全检方式进行，以积累数据考察是否具有指示性的指标数据，之后决定是否增加或减少测试项目。建议关注春度，含量和杂质测试项目。 复验时间间隔的确定可以根据测试数据决定，一开始没有数据的情况下，间隔可能短些，有一定数据积累之后，通过评估可以逐步延长间隔到合适的时间点。通过该时间点可以确定物料在企业确定的贮存条件下的复验期。 复验的次数，没有法规规定可以进行多少次的复验或复验期不得超过多长，所以理论上可以进行无数次复验，而复验期可以一直延续下去。但事实上，长期保存的物料是会发生变化的，而很多情况下，这样的变化在物料原先的质量标准涉及的指标或方法条件下不一定能够监控到。因此不建议企业无限制的使用复验来延唱贮存期限。比如:某些工厂的做法是最多进行1-2次复验，每次复验后，延长的贮存期限是原先的一半。当然各个企业可以在科学和风险评估的基础上确定自己的复验次数和复验期。 【实例分析】 大宗贮存的液体物料定期取样检测方案的例子： XX物料，贮存于户外罐区内 检测周期: 1次/每半年，到达检测期限后由罐区操作工填写请验单，通知取样人员取样送QC检验。操作工及时将定期取样的情况记录入台账中，以便下次能按时检测。 取样方法:为确保取样有代表性, 取样前应先回流15 - 20分钟；在罐底部取样阀取样。 检验：检验项目应按该物料的内控标准进行全检。 检测结果： （1）若检测结果仍符合物料的规格标准,则罐内物料仍正常使用 （2）若检测结果已不符合物料的规格标准（OOS）,则执行OOS程序，罐内物料必须由生产、采购、QA部门进行评估，根据物料不合格情况，决定采取的行动： 个别项目虽然不合格，但对于生产工艺没有负面影响的， 经QA批准后可以有条件放行使用，但贮罐不再接收新购物料混入，待罐内物料用完后再清空贮罐（例如乙醇的水份超标，由于乙醇在使用时还要稀配，可以批准让步使用）。 不能有条件放行的，将贮罐排空后进行清洗。 评估：收集所有数据进行回顾分析，决定是否要缩短定期取样检测的间隔。 【要点备忘】 建立书面的物料复验期程序 物料在贮存期内，如贮存条件遇到异常，企业的处理措施 172
原料药GMP实施指南 8. 生产和过程控制 8. 生产和过程控制 本章将探讨以下问题： 如何确定收率？ 如何处理偏差？ 如何满足生产时限的要求？ 在过程控制中应该注意些什么问题? 当中间体或原料药物混批的时候需要注意什么问题? 有哪些不同种类的污染? 生产（Production）过程是药品制造（Manufacture）全过程中决定药品质量的最关键和最复杂的环节之一。药品生产过程实际上包含两种同时发生的过程，既是是物料的生产过程，又是文件记录的传递过程。以典型合成药为例，备料（原材料领料，发料，物料暂存），投料，化学反应，提取（分离），纯化（结晶，干燥），过程控制，包装，待验直至检验合格后入库，清场。是物料投入，目标产物的生成以及后续处理的过程；文件记录传递过程是指由生产部门发出生产指令，确定批号和签发发放批生产记录（由质量管理部门或者授权生产部门来进行），并在生产过程中由操作人员完成各种批生产记录，批包装记录以及其他辅助记录（设备使用记录，清洁记录等），中间体检验人员完成检验记录，原料药检验人员完成成品检验记录。该记录经部门负责人或者授权人员审核并归档。质量管理人员对这些记录审核，作为批放行的一部分。本章节将重点对《药品生产质量管理规范》2010修订版中生产和过程控制部分的要点进行解析，并从人员，设备，物料，操作，环境和记录等方面进行描述，提供实施指导。 生产操作 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第九章 生产管理 第一节 原则 第一百八十四条 所有药品的生产和包装均应按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。 第一百八十五条 应建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应能确保同一批次产品质量和特性的均一性。 第一百八十六条 应建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 第一百八十七条 每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。 第一百八十八条，第一百八十九条和一百九十条在 章节中讨论。 173
8. 生产和过程控制 原料药GMP实施指南 第一百九十一条 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。 第一百九十二条 容器、设备或设施所用标识应清晰明了，标识的格式应经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如：待验、合格、不合格或已清洁等）。 第一百九十三条 应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。 第一百九十五条 应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应按偏差处理操作规程执行。 第一百九十六条 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。 第三节 生产操作 第一百九十九条 生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应有记录。 生产操作前，还应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。 附录2：原料药 第三十一条 生产操作 1．原料应在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应具有与使用目的相适应的精度。 2．如将物料分装后用于生产的，应使用适当的分装容器。分装容器应有标识并标明以下内容： (1) 物料的名称或代码； (2) 接收批号或流水号； (3) 分装容器中物料的重量或数量； (4) 必要时，标明复验或重新评估日期。 3．关键的称量或分装操作应有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应核实所用物料正确无误。 4．应将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，以确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。 5．需返工或重新加工的物料应严加控制，以防止未经批准即投入使用。 174
原料药GMP实施指南 8. 生产和过程控制 【背景介绍】 原料药生产企业，在生产操作中涉及物料的准备，称量，分装，投料，中间控制，物料平衡（收率核算），偏差处理，关键操作的复核，状态标识控制等环节，这些都是生产控制的一部分。 【技术要求】 生产过程中的关键操作需要第二人复核或类似的控制手段。 所有的生产偏差需要报告和处理，包括关键工艺步骤收率的偏差，生产偏差的处理详细流程参照《质量体系GMP实施指南》。 【实施指导】 典型生产操作流程如下： 图8-1 典型生产操作流程 下面将重点讨论生产过程的单元操作，投料（含称量和量取），分装，物料暂存，关键操作和复核，收率，生产偏差，过程状态标识。 175
8. 生产和过程控制 原料药GMP实施指南 A. 投料 投料，是物料开始进入到生产的过程，投错料，投料量不对会造成较大的经济损失和质量风险。物料（固体和液体）的称量或量取应按照操作规程，确保准确投料，并避免交叉污染。投料过程中需要注意的事项包括但不限于如下事项： 指定受控的区域，用于物料的称量或者量取 应记录该区域的使用和清洁情况，有相对应的清洁规程。使用日志通常包括区域名称，使用日期/时间，称量或者量取的物料的名称，批号，区域的抽风/排风装置的运行情况（若适用），使用人，复核人。清洁日志通常包括清洁日期/时间，清洁过程（清洁剂名称，用量，浓度，清洁步骤等)，清洁结论，清洁人，复核人以及清洁有效期等。使用日志和清洁日志推荐放在同一张表中。 有程序确保用于不同工序的物料不会被同时发运或者投料。 在暴露的条件下投料，应使用排风系统来控制粉尘或者溶剂的挥发。典型图例如下： 图8-2 排风系统示意图 称量或量取装置的量程和精度应合适，确保称量操作的准确性。 液体可使用流量计、固体可使用传送带称重进料器，以便于进料或监控连续的生产过程。 关键的称量和量取装置应当适当地校准，并且能够追溯到经过认证的上级标准器。校准应该有记录并且定期进行，根据风险的原则制定合适的校准频率。 操作人员应该对天平等称量设备进行日常校准，以确保其能正常准确地使用。日常校准的记录通常包括校准日期/时间，标准砝码编号，标称重量，实际结果，允许的范围，校准结论，校准人和复核人。 对于某些中间体，将会是湿品或溶液的形式，直接参与下一步反应，每批的重量/体积都会不同。这种情况下，不容易在批生产指令中规定其他反应物料具体的重量或者体积，可采用检测中间体的含量，折纯的方式来计算其他物料的使用量，也可以根据上一步反应物料的投料来计算，投料数量的计算方式应有中小试的数据做支持并具有足够的科学性。 投料前的最后检查中，保证物料正确无误，批号与批生产指令一致，这其中也可以包括对于关键的数量和体积的核实。这些检查应在每一批的操作指导中明确的规定。 176
原料药GMP实施指南 8. 生产和过程控制 B. 物料的分装 物料分装用容器应与物料具有良好的兼容性，不分解或者释放出干扰物质，需要有材质证明来评估对物料的影响，尤其是用于溶剂分装的容器。这里列举一些适用于固体分装的内包容器： 塑料袋 或者带有硬质衬里的塑料袋 或者大宗固体物料使用的装料斗 用来分装液体物料（比如溶剂）的容器通常有： 不锈钢桶，塑料桶，铁桶 高位槽，储罐，计量罐 对于大宗固体原料，比如发酵罐投料用的粮食类物料，通常采用装料斗投料或者人工投料的方式（比如50Kg包装），若采取人工投料的方式来进行，称量一般通过多次完成，应记录每次的称量并累积计算到所要求的重量，应保证投料口的清洁，以及采取适当的措施比如吸风罩或者防尘罩进行粉尘的控制。对于大宗液体投料，通常采用直接溶剂储罐抽取或者使用中转桶，可以通过计量泵、流量计、计量罐等实现加量的控制。 若多用途的容器盛装分装的物料时（例如，装料斗，中转桶）应当被清晰地识别。此类设备应当根据规程进行清洗。 C. 物料暂存 从仓库领到车间的物料，包括投料剩余物料，在车间物料暂存区存放。该区域的物料管理，包括帐物卡，存储条件，有效期和虫害控制等应同公司仓库一样，遵从相同的GMP 规范要求。 D. 关键操作和复核 关键操作是指对质量有较大影响，实施后就无法返回的操作。公司应当以关键工艺参数为基础，来确定需要复核的关键操作。复核可以通过不同的方式来实现，不一定非要第二人现场复核。 关键的称量，量取或分装操作，这些过程应经第二人现场复核或遵照类似的控制手段。如果没有类似控制手段，需要第二人现场复核，而不单单是事后针对记录复核。非关键的称量或量取不需要被复核。第二人复核的典型图例如下： 177
8. 生产和过程控制 原料药GMP实施指南 图8-3 典型的第二人复核图示 原料药生产过程中，很多时候是在控制面板上进行处理或是控制的（比如发酵自控系统）。操作者坐在控制间按着按钮来向反应罐中添加物料，可以想象，如果操作者必须跑到反应罐边去确认物料是否真的加到反应罐中去了，是多么的不方便。所以在这里提到类似控制。类似的控制可能是通过打印出来的记录来显示，例如加了多少量的物料。在原料药生产中，很多工艺是在密闭的系统中进行，很多时候很难有第二个人去复核一个特殊的操作，然后在批记录上签名。这也是本版GMP 规范允许有类似方法控制的一个原因，Q7指南中有类似的说法。对于第二人复核替代的问题，可以参考FDA有关CFR211修改时的解释来获得更多的解释，解释中明确说明只有替代用的自动化设备满足§ 中的要求，方可用来替代第二人审核。 企业应决定除了称量和配料以外的哪些操作是关键的，这些操作应被复核或者采取等效的控制手段。 如： 关键物料的投料 关键参数比如温度，压力，时间的控制 多晶型原料药的结晶点控制 关键中间体的检验 E. 预期收率和实际收率 收率上的变化可能表示工艺没有按照预期进行。 所以，对规定的工艺步骤的收率波动的调查不仅是控制生产的波动，而且要提高工艺的重现性，保证产品质量的一致性。 预期收率的来源包括产品开发数据，工艺验证结果，产品年度回顾数据等。预期收率并不是一成不变的，应通过每年产品年度回顾对预期收率进行评估。改变预期收率范围，需要通过内部的变更控制程序来实现。 干燥品的预期收率的计算要容易一些，但如果是湿品或液体，通常的做法是在检测并确定产品含量后再计算收率。 在一些情况下，由于一定数量的产品残留在封闭的设备里，如过滤器或干燥设备中，会造成批与批之间的收率发生变化，比如在阶段性生产（campaign）的第一批产品生产和最后一批产品生产的时候，可能会由于物料滞留，收率较低。在这种情况下，收率的制定应把第178
原料药GMP实施指南 8. 生产和过程控制 一批和最后一批单独评价，对于中间批次，监控收率的趋势，采用某一范围内的多批的平均值可能会更合适。 值得强调的是，公司应评估收率的预期和变动性，并决定预期收率是多少以及对质量潜在的影响。另外，对关键工艺步骤的确定，可以保证对于收率的调查能集中在那些可能影响产品质量的步骤上。 F. 生产偏差的记录和调查 本指南要求在生产记录中应记录所有偏离规定的工艺步骤的偏差。可在生产记录中设计偏差记录的附页纸，便于记录意外事项或偏离标准的偏差。 负责审阅记录的人（生产部门）来决定哪些偏差是关键的并需要进行调查，质量部门应该审核这些偏差记录并保证关键的偏差得到调查。 关键偏差是指相对于之前规定的关键参数的变化或对于标准操作的重大偏离，这些偏差可能会影响中间体或原料药的质量。关键偏差一定要进行调查并确定整改措施。 当偏差反复出现时，应该考虑再验证设备、再培训操作人员、重新定义工艺参数或采取其他适当的行动。 这种审核可以作为产品质量回顾的一部分。 值得注意的是，反复出现的偏差有很大一部分的原因是管理人员和/或质量部门未尽职责，比如没有关注培训效果，没有在文件/记录审核中发现，没有在日常现场巡视中发现，复核人未起到复核的职责等。此问题往往被企业主动或被动的忽视，在偏差的评估以及采取纠正和预防措施时应考虑此类的因素。 偏差的例子有： 投错原料，投料不准确 温度，压力，真空参数超出规定的限度 未遵守操作规程正确操作 工艺设备或公用设施故障 设备未经校准或者校准过期 生产记录不完整，未记录一些关键参数，比如升温和降温过程中的转折点 对规定的生产指导临时变更 没有达到中控指标 临时通知使用替代设备 原料药和中间体受到外来污染 其它非计划事件 G. 过程状态标识 对工艺中的设备，物料的正确标识，可以防止差错和混淆。确定设备的过程状态是为了有助于操作人员和管理者能够正确地控制操作过程，并避免设备的错用。以下几点应该很好地控制： 批号和进行中的操作状态 179
8. 生产和过程控制 原料药GMP实施指南 设备的清洁状态 状态标识卡：设备维护中、超期或超出校准期限 对于需要返工或重新加工的物料可以使用相应的有颜色和编码的标签标识。质量部门应该明确规定哪些物料可以重处理或重加工，并确保有对应的经批准的规程。 需要返工或重新加工的物料可以通过隔离、电脑控制、专门的标签、封存设备或其他适当的手段控制。关于物料返工和重新加工物料的进一步讨论参见14 拒收和物料再利用。 【实例分析】 案例一 企业在批生产记录中存在的常见问题有如下几点： 批生产记录的特定步骤缺少操作人员的签名，操作时间以及第二人复核。 批生产记录中在一些操作阶段缺少实际收率和理论收率。 主批生产记录没有被合适的部门批准，没有包含完整的生产和控制步骤。 批生产记录中没有包括操作指导，此外，生产记录是由生产部门签发的，签发前，质量部门未检查其准确性和完整性。 以上几点是审计中常见缺陷项。应通过修订主空白记录，确保记录格式覆盖每步操作，对于关键步骤，加入理论收率值和实际收率填写处，对于关键操作，需要设计第二人复核签名栏，该空白应经QA批准。空白批记录的发放应受控，由QA或者QA授权生产部门发放。在实际操作过程中，及时记录每一步的操作，对于关键步骤，由第二人复核并签名。对于实际收率，应同理论收率进行比较。如果超出理论收率范围，应作为偏差处理。 案例二 某产品最后一步纯化步骤中，结晶温度被定义为关键工艺参数，在某批次的生产中，结晶温度偏离既定范围约半个小时，未进行记录和调查，跟生产人员讨论得到的答复是批生产记录中没有地方可以记录这个偏差。 这是非常典型的生产偏差。生产人员要经过偏差处理程序的培训，任何偏差都需要记录和调查。生产人员应在批生产记录中描述所发生的情况和或采取应急措施（经主管批准），批生产记录应设计有偏差记录页或者用于记录偏差的地方。生产人员应填写偏差报告表，主管批准采取应急措施，查找影响结晶温度的根本原因，以及评估该温度超偏带来的影响（一般通过历史性的数据和研发数据），采取纠正预防措施，比如人员培训，维修保温装置，对结晶体进行额外的测试等。 【要点备忘】 投料的控制 关键称量，分装操作的控制以及第二人复核。 生产偏差的处理。 理论收率和实际收率的比较。 180
原料药GMP实施指南 8. 生产和过程控制 批记录的完整性。 物料平衡的检查，包括原料，包装材料，回收物料。 时限 附录2 原料药： 第三十一条 生产操作 6..应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间产品和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的。 7．需进一步加工的中间产品应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。 【背景介绍】 时限一般包括两个方面：完成工艺步骤所需要的时间；物料在规定存放条件下的允许的存放时间。这个时间应该在工艺规程中具体规定。对于新的工艺，如果缺少足够的历史数据支持，可以建议一个暂时的物料存放时间，随着研究数据的增多，可以延长这个存放期。研究所使用的方法应能够指示物料的降解或者潜在变化。 【技术要求】 只有当加工至某一目标值的时候，依赖中间控制的取样和检验来确认反应终点和加工步骤是否完成的时候，时限控制才不使用，其他情况下，关于时限的偏离都作为偏差来处理。 中间体或者过程物料的暂存需要规定合适的存放条件和存放期。 【实施指导】 时限是反映产品质量的指标之一，关于时限的偏差需要评估。 可能存在于生产各步骤中的时限的偏差如： 由于设备的缺陷导致蒸馏或干燥时间的延长并超过了规定时间。 外部事件导致的正常生产的中断，比如停电停水。 原料或中间体的使用超过了标明的存放时间。 应该指定适当的区域来存放用于下一步生产的中间体。存储区域应该能防止外部污染或物料之间的交叉污染，以及防止高温和潮湿。 有效期，贮存期(Holding time)和复验期 定义存在差别。对于原料药和需要销售的中间体，要求给予有效期，对于内部使用的中间体或者中间产品，使用贮存期的概念。Q7 指南中对非无菌的原料药一般采用复验期的说法。 贮存期一般依据下列确定： 181
8. 生产和过程控制 原料药GMP实施指南 文献 生产商提供的信息 根据公司在某一复检产品存储过一段时间后所取得的经验 在规定存放条件下放置的物料的分析检测结果(不需要满足ICH Q1A) 要特别注意湿品中间体的存放，要评估降解的可能性。 【实例分析】 未对中间体，中间溶液建立合适的储存条件和贮存期。 这个是企业常见的问题。一般来说，应在研发或者中试阶段建立中间体或者中间溶液的储存期和储存条件。若缺少这些历史数据，则需要在商业批中，取出少量中间溶液或者中间体样进行研究，存放一段时间后检测，观察有无质量变化。需要注意的是，如果研究表明中间溶液或者中间体极易降解，则需要对以前生产的批次进行影响评估，会引入GMP 符合性的风险。所以，为了避免这种情况，需要在早期就进行此类研究，防止实际生产中质量风险以及GMP 符合性的风险。 【要点备忘】 中间体或者过程物料存放时间（贮存期） 反应超时的处理措施 工序取样和控制 附录2 原料药： 第三十二条 生产过程中的取样和控制 1．应综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制可以较为宽泛，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制可越严格。 2．中间控制可由有资质的生产部门人员进行，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产过程进行必要的调整。 3．应制定操作规程，详细阐述中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作来制定取样计划和取样操作规程。 4．应按操作规程进行取样，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。应制定操作规程保证取样后样品密封完好。 5．中间控制的目的是为了监控和调整工艺，在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。 GMP 2010 版 正文 第九章 生产管理 第三节 生产操作 第二百条 应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。 182
原料药GMP实施指南 8. 生产和过程控制 【背景介绍】 中间控制也称过程控制，指为了确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或者设备控制视作中间控制的一部分。 对于生产过程控制中需要做的一些监测，许多企业认为没有最终放行检验重要，检测结果不一定要非常准确，这种认识有悖于全面质量保证的理念。由于中间检验结果不准确或者缺少中间监控造成最终产品不合格的例子比比皆是。及早的通过过程监控发现问题，解决问题，可以节省资源，避免GMP 风险。 【技术要求】 GMP要求随着工艺的进行逐渐增加，过程控制中的控制标准，检验项目和检验频率也是如此，是基于实验室，中试和验证批的数据来制定，是基于风险的角度来建立。 中间控制过程中的取样应遵从原料和原料药的模式来进行。详细可参考 章节 进厂物料的取样和测试。 只有工艺调整过程中的中间控制检验结果超标不需要调查，如结果用于判定中间体是否放行到下一步操作，应对不合格结果进行调查。 【实施指导】 A. 过程控制（中间控制） 为了尽快的得到检验结果，缩短生产等待的时间，许多企业设立隶属于生产部门的中间体化验室，来进行中间体检验。中间体化验室（IPC）应实施同QC实验室相同的GMP规范要求。 常见的中间过程控制情况如pH控制，反应终点检查，中间体检验，结晶过程检查，还有干燥过程检查。这些情况下，中控数据往往用来监控过程。控制项目除非与产品质量有直接关系，才需要设定标准。 批准工艺规程时，应包括对关键中控的批准。所有的关键中控，如果偏离之前已设定标准，应该由质量管理部调查并审核。 B. 中间体取样 过程样品的检验在某种意义上来讲，比成品检验更重要，因为该检测结果是用来确定下一步如何处理正在加工的物料。样品的完整性预先决定了检测的完整性。所以，取样过程是极为重要的一环。过程样品的取样应遵循与成品取样同样的规则。只不过有时候过程样品取样的复杂程度和困难程度要高。取样需要遵循以下几个原则： 由经受取样操作培训的，有资质的人员来完成； 取样量要适当，比如指定的关键检测需要OOS调查，那么样品至少足够用来完成检验以及可能的调查。 取样方法要适当：应该能够证明所取样品在整批中具有代表性。 取样程序：应有充分的管理制度来保证取得真正具有代表性的样品。应包括对取样183
8. 生产和过程控制 原料药GMP实施指南 设备的要求以及清洁等细节，还应确保取样设备不会对物料带来污染。 关于取样的进一步细节，请参考第实验室控制下的取样章节。 当某批存在不均一的风险的时候，比如原料药用盘式干燥时，应该考虑使用混和步骤来改善均一性。 需要考虑几种特殊情况下的取样：发酵液取样做无杂菌试验，应使用经验证的方法比如火焰法，密闭方式取样，蒸汽吹扫法对取样口进行灭菌处理；回收溶剂的取样，应收集最有代表性部位的样品。 常用的取样规则为SQR n+1，但并不是业内唯一可以使用的准则，其他一些方法也是合适的，比如如用于质量检验的取样规程ISO 2859，就是一个可以替代的方法。 应有清洁规程来控制取样工具，在不使用的时候应该存放好以免受污染。 在生产过程中取样时应把外部污染的风险降至最低，比如在取最终的原料药时应考虑使用在线的取样探头，或该区域如有敞口设备，应加盖保护。取样点附近应该被很好地维护，保持无油漆碎屑、锈斑，灰尘或其他可能的污染源。 中控样品的取样容器应应保持清洁，如果需要，应有清晰标识标明产品名称或代码、日期、时间、批号、步骤号，操作者姓名。 应明确需要进行OOS调查的中控检测，这些检测应该是比较关键的，调查是为了发现根本原因，避免再次发生。 【实例分析】 某原料药水分结果超标，调查结果找到直接生产偏差-干燥箱真空度有一段时间不符合要求。 在这种情况下，应在偏差发现时就采取应急措施，比如通过延长干燥时间，增加中间控制（比如水分测定）来防止最终的OOS 结果。而不是在偏差发现时不采取措施，等OOS 结果确定后再进行返工，浪费大量的时间和资源花在OOS 调查上。而增加的中间控制产生的结果仅用于调查目的。 某产品粗品总杂质达不到接受标准的要求，从粗品到成品只有一步纯化过程和干燥过程，该纯化过程只能去除特定杂质。 对于粗品，属于关键中间体。该不合格需要引发OOS 调查。调查的思路都应分析不合格的原因，判断来源于实验室差错，取样还是生产。然后进行影响分析，采取纠正和预防措施，防止再次发生。 【要点备忘】 中间控制建立的接受标准是否合适，是否能够确保控制工艺 中间体的取样方法 对不符合接受标准的中间体结果应如何调查 184
原料药GMP实施指南 8. 生产和过程控制 中间体或原料药的混合批次 附录2 原料药： 第三十四条 原料药或中间产品的混合 1．本附录中，混合是指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）中间混合，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。 2．不得将不合格批次与其它合格批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准。 3．认可的混合操作包括（不限于此）： (1) 将数个小批混合以增大批次量； (2) 将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。 4．混合过程应加以控制并有完整记录，混合后的批次应进行检验，以确认符合质量标准。 5．混合的批记录应能追溯到参与混合的每个单独批次。 6．如果原料药的物理性质至关重要（例如：用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应进行验证，以证明混合批次的质量是均一的。因混合可能对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）产生影响，验证还应包括对这些特性的检测。 7．如混合可能对产品的稳定性产生不利影响，则应对最终混合的批次进行稳定性考察。 8．混合批次的有效期应根据参与混合的最早批次产品的生产日期来确定。 【背景介绍】 生产企业为了增加批量，经常会增加混合操作步骤，将会带来一系列的工作，如工艺变更（通过变更控制程序），混合工艺验证，混合工艺的申报，对混合批稳定性进行研究等。 【技术要求】 只有合格的单批才能用于混批。 混合记录应完整，可追溯。 任何混合过程都需要验证，但可根据物料用途选择合适的评估项目。应采用单批差别较大的项目来评估混合是否均匀。 【实施指导】 这里所指的混合，对于化学和物理性质方面的规格都适用。旨在表明每一个独立的批次都应确保符合其化学和物理性质方面的规格。 185
8. 生产和过程控制 原料药GMP实施指南 应该注意，如果下一个工艺步骤是作为工艺流程的一部分，如：重结晶，粉碎或者微粒化，它们将使产品符合最终的规格，这时就不要在中间体步骤或原料药步骤中加入不必要的规格限制。 需要注意的是，拟混合的单批规定需要单独检验并符合相应的质量标准，这里检验是指合适的项目，对于一些低风险的，不易变化的项目，比如重金属，灼烧残渣，若工艺有充足的能力来保证，或者对于有些项目比如干燥失重，其工艺能力以及历史数据表明，实际结果远低于既定标准，是不需要每批进行检验的。可以采用定期抽检的方式来进行。 验证项目通常选择单批结果差异性较大，检验误差小的关键特性，比如残留溶剂，杂质，水分，粒径分布，松密度和堆密度等。有些企业还会选择含量项目。一般来说，含量项目不是表征混粉是否均匀的指标。比如某原料药含量要求98-102%，而投料用的单批结果都约为99%，混粉后的波动很可能是检测方法本身带来的，而不是样品未被混匀。另外，混粉验证时，需要根据不同形状的混粉设备选择多个不同的取样点，取样点应考虑到最坏情况（即最难混合的部位）。 【实例分析】 为了满足规格，XX API的OOS 批与其他批次混合在一起。有4批的API 与其他批次混合在一起后销售。 该案例是典型的违背GMP 的做法。公司被发现类似问题后，需要采取的措施如下： 按照偏差流程进行调查，调查发生的原因（为什么不合格批会参与混批），影响分析，采取纠正和预防措施。 审核混批的管理程序，若必要，需要修订； 审核不合格品控制程序，若必要，需要修订； 启动召回程序或者退货处理程序，通知客户，主动要求客户将货物退回；（如果客户已经加工成制剂，已在市场销售，涉及到客户的召回） 将退回的货物销毁或者按照返工工艺进行处理； 请第三方的审计机构来现场审计，出具独立的质量系统评价报告 某产品发货较急，单批生产结束后，未检验就马上混批，单批和混批同时检验，检验结果都通过，所以放行。 在这种情况下，企业要承担风险，比如任何的单批检验不合格，整个混批都将被认定为不合格。另外，企业必须要有书面的说明，来论证这种做法的可行性和潜在风险。为了交货时间，而冒着被审计挑战的风险，以及承担整个混批不合格的风险，是不被推荐的。 【要点备忘】 混合前是否已完成单批的检验，是否存在不合格批和合格批混合的情况。 混合工艺是否经过验证，若不需要验证，是否有足够的理由来书面说明。 混合后批次是否进行了稳定性留样，若不需要留样，是否有足够的理由来书面说明。 186
原料药GMP实施指南 8. 生产和过程控制 污染控制 附录2 原料药： 第三十六条 污染的控制 1．如有充分的控制，同一中间产品或原料药的残留物可以带入后续的数个批次中，带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，不得对原料药的杂质分布有不利影响。 2．生产操作应防止中间产品或原料药被其它物料污染。 3．原料药精制后的操作，应特别注意防止污染。 GMP 2010 版 正文 第九章 生产管理 第一节 原则 第一百八十八条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。 第一百八十九条 在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其他污染。 第一百九十条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。 GMP 2010 版 正文 第九章 生产管理 第二节 防止生产过程中的污染和交叉污染 第一百九十七条 生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （一） 在分隔的区域内生产不同品种的药品； （二） 采用阶段性生产方式； （三） 设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应有压差控制； （四） 应降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险； （五） 在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服； （六） 采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测； （七） 采用密闭系统生产； （八） 干燥设备的进风应有空气过滤器，排风应有防止空气倒流装置； （九） 生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施； 第一百九十四条 每次生产结束后应进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应对前次清场情况进行确认。 第一百九十八条 应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。 第二百零一条 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、187
8. 生产和过程控制 原料药GMP实施指南 清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。 【背景介绍】 生产操作中的可能的污染主要有以下几个途径：人员，设备，环境，物料。污染可以是交叉污染或灰尘污染或微生物污染，对于许多外来物质的污染，无法通过最终检验来识别，带来巨大的质量风险。生产管理人员要时刻考虑可能的污染和交叉污染的风险，并通过控制避免之，尤其在最后的生产步骤。 【技术要求】 应从人，设备，环境，物料，生产计划安排，状态标示管理的角度来采取措施，避免污染和交叉污染。 对污染和交叉污染的措施应定期评估。 【实施指导】 设备和设施（厂房，设备，管道等) 的设计和预防性维护非常重要，可以排除隐患，防止污染或交叉污染的发生。 当批与批之间有大量的残留物时，特别是过滤或干燥器的底部，应有研究数据能证明没有不可接受的杂质的积累或者确定不存在微生物的污染（若适用的话）。这也有助于确定那些专用设备的清洗的频率。专用设备指的是长期用于生产一种产品。 A. 交叉污染的风险评估 本着使交叉污染最小化的控制要求，推荐公司对目前的设施和设备进行审核，对离最终的原料药生产越近的工序，越需要显著加强交叉污染的控制。 应该被评估的一些风险如下： 多个产品在一个生产区域或车间同时进行的情况下，应当采取严格的规程避免在生产操作中原料和中间体的误用。 通常这些投料区域应是清洁、整齐的。邻近投料区的辅助管线不应有如油漆碎屑、锈斑或滴水等。 如果中间体的提取是在开放区域中进行，应当与其他工序的设备保持充足的距离。比如过滤器和干燥器之间。 机械件的磨损带来的污染，比如打粉机，金属筛网等。可以通过周期性检查，或者添置在线的金属探测器来控制。 机械密封带来的污染。比如轴承漏油，冷冻盐水渗入等。 人员卫生方面的污染。比如人员带入的颗粒，微生物，工衣上的线头 抹布，清洁工具等带来的污染。 188
原料药GMP实施指南 8. 生产和过程控制 B. 避免污染的一些关键点 关于避免污染，以下几条对原料药的生产商有很大的潜在影响。 在原料药生产的最后步骤中，固体和液体物料的投料，应加以控制来避免交叉污染。 可以不用打开反应器，避免与环境接触的固体加料系统，比较适合用于原料药的最后步骤的生产。 用于最终原料药产品的隔离区，应考虑使用受控的人员进入通道来与外界隔离。 当原料药暴露在外部环境中的时候（如在最终反应混合物中取样，从干燥或过滤器中卸载物料时），应当建立程序以避免外部污染的风险。 除非原料药有微生物检测的要求，用于生产口服的原料药的设备和隔离区没有要求进行微生物监控。 关键的要求是要建立控制和规程来避免原料药在精制以后的任何步骤中的污染。 对于如何从设施的角度评价交叉污染的风险，请参考ISPE BPC 指南卷1第3章。 C. 清场和清洁 进行清场的目的是防止发生混淆。所谓清场是将与本批生产无关的物料和文件清理出现场的活动。可以将清场看作是生产过程中的一道特殊的工序。清场在每道工序的开始和结束。应有专门的操作规程规定清场的每个细节，以及实施清场的人员和复核人员的资格。清场的每一步作业都必须记录并签名。越是容易发生混淆的工序，清场的要求越严格。执行严格的清场，可以防止混淆和交叉污染的产生。 清洁（清洗）分两种，一种是对于专用设备的清洗，不一定需要批批进行，可根据实验结果确定合适的清洗频率。另一种是更换生产品种时需要转产清洗。清洗是防止交叉污染的有效手段。清洁一般指对设备和药品接触表明进行的清洗，一般有拆洗和在线清洗两种手段。无论哪种方式，都需要书面的经过验证的清洗规程（对于专用设备的清洗程序，不强制要求需要清洗验证），详细规定清洗的方法，清洗液的成分，浓度，温度，清洗时间，流量等参数。每次清洗都必须有相应的记录和签名，以证明按照预定的方法进行了有关的清洁。 【实例分析】 在生产某API 时，未对生产设备中观察到的异物展开调查和记录，导致40批由于异物污染被召回。 采取的措施应为：按照偏差流程进行补充调查，调查发生的原因（异物的来源，必须要根源调查），影响分析（评估该原因对其他批次的影响），采取纠正和预防措施（CAPA）。调查报告还应解释没有及时展开调查的原因。 某API 使用专用设备生产。规程中规定每10批清洗一次。但缺少研究资料来表明残留物是否会降解或者产生微生物污染的风险。 采取的措施应为：一般按照偏差流程来调查。进行研究实验，来评估残留物带来的降解或者微生物污染的风险。并根据研究实验的结果来评估对以前放行批次的影响以及清洗周期制定的合理性。 189
8. 生产和过程控制 原料药GMP实施指南 摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑 1. Q. Do you need a second signature for all weighing operations? 问：所有称重操作都需要第二个人签名吗？ No. What Q7A says is critical weighing, measuring or subdividing operations should be witnessed or subjected to an equivalent control. The printouts from balances or printouts from mass flow meters or electronic records can be used for that the equivalent control. Q7A does not, even for the critical operations, always expect a second signature. 答：不用。Q7A 指南只是说关键的称重，量取或是分装操作必须有证人证明或是用等效的方法来控制。从天平打印出来的记录或是从质量流量表或是电子记录都可以作为等效的控制方式。Q7A 指南甚至是对关键操作，也没有总是要求第二个人签名。 2. Q. Does the second review of a critical processing step need to take place at the time the step is performed? Does the supervisor review following the unit operation meet this requirement? 问：关键工艺步骤的第二个人审核必须在反应步骤进行的时候进行吗？在单元操作结束后的管理者审核是不是可以？ Sometimes there's no way to review it after the fact, and that's part of why Q7A put in the allowance for electronic or other means of verifying the critical steps. For example, if you're adding a liquid, you may have a printout for your mass flow meter as to how much liquid went in. That together with what the knowledge of what was actually hooked up can be your second verification. So you need to have some justification if it is a critical step and you're not doing a review at the time. 答：有时候没有办法在事后进行审核，这也是Q7A 指南允许电子的或是其他的方式来证明一些关键步骤。例如，如果你加了一种液体，你必须将你的物料流量表打印出来证明多少液体被加进去了。这些一起说明实际加进去多少量，可以作为复核。如果是关键步骤，你又没有在实施的时候进行复核的话，你就必须有一些合理的理由。 3. Q. What if a step has no specified time limit in the master production record, but you have an unexplained process delay? While waiting to make a solvent change, if you know that there's no quality impact, then what sort of deviation or documentation would be expected? 问：如果在主生产记录中有步反应没有特殊的时间限制，但是你还是发生了非预期的工艺延迟。例如当你等着要更换溶剂的时候延迟了，如果你知道没有质量的影响，那么需要什么样的偏差或是记录？ Even though you do not have a time limit in your master instruction, if you do have an abnormal delay, this is a deviation that should be evaluated. You want to use your science and your good common sense. If it were way out of the range from where you normally operate, it would be wise to document that. 答：即使你没有时间限制，如果你发生了非正常的延迟，这就是偏差，你必须调查。你可以使用你的科学知识或是一般常识。如果它超过了你的正常操作的范围，那么最明智的做法就是记录它。 4. Q. Section regarding OOS. For example, the illustration, your target was to drive to an LOD of 2%, and after a number of hours, the LOD is at %. Further drying cannot drive the LOD lower than . Shall the % be considered as OOS? 190
原料药GMP实施指南 8. 生产和过程控制 问：第 部分关于超标的问题。例如，你的目标是获得干燥失重的指标，2%。但是几个小时的干燥后，干燥失重的指标还是%，再干燥都没有办法降低了。%是不是超标？ Section says, "OOS investigations are not normally needed for in-process tests that are performed for the purpose of monitoring and/or adjusting the process." If your process will not achieve the limit, then an investigation is appropriate to determine whether the problem is a bad result from the laboratory or whether it is process related. 答：第 章节说，“超标调查一般不适用于中控测试，这些测试是用于监控和/或调整工艺的。” 如果你的工艺没有达到规定的限度，那么进行适当的调查可以确定是实验室的结果错误，还是和工艺相关的原因。 5. Q. Section says that batches should have been tested prior to blending. Do you strongly recommend doing it prior to or is it possible for the company to take a business risk and test individual batches at the same time that blending operation is taking place? 问：第 章节说混粉前所有混粉批次必须检测。你是不是强烈建议在混粉前做测试? 公司冒险在混粉操作进行的同时进行测试可不可以？ Typically you should test individual batches before blending. If you choose not to test individual batches before blending, you need a justification (written) to explain your rationale for any tests you are NOT performing before blending. 答：当然你应在混粉前进行每个批号测试。如果你选择在混粉前不测试每个批号，你必须有书面的合理理由来解释，为什么你在混粉前没有进行任何测试。 6. Q. Under what conditions can quality typically delegate authority for releasing Intermediates to production? 问：在什么情况下质量部门可以被替代来放行生产用中间体？ As described in section of Q7A, "in-process controls can be performed by qualified production department personnel and the process adjusted without prior quality unit(s) approval if the adjustments are made within pre-established limits approved by the quality unit(s). All tests and results should be fully documented as part of the batch record." Section further states "production and laboratory control records of non-critical process steps can be reviewed by qualified production personnel or other units following procedures approved by the quality unit(s)." 答：Q7A 指南第 章节规定，“中控可以由有资质的生产部门的人员进行，并可在质量部门事先批准的范围内对生产工艺进行必要的调整。”所有检验结果都必须作为批记录的一部分归档保留。” 第 章节更进一步说“非关键工艺步骤的生产和实验室控制记录可以由有资质的生产部门或是其他部门的人员根据质量部门批准的规程来审核。” 【要点备忘】 产品生产过程中的污染控制措施是否合适，包括微生物的控制以及粉尘等外来物质的控制。 对污染和交叉污染的措施应定期评估。 清场和清洁。 191
9. 原料药和中间体的包装和贴签 原料药GMP实施指南 9. 原料药和中间体的包装和贴签 本章将探讨以下问题： 对包装和标签有哪些要求？ 如何处理重复使用的容器？ 如何管理标签？ 在包装和贴签程序中要包括哪些内容？ 原料药和中间体的包装和贴签操作分为外部销售和内部周转使用两个用途。不论是内部周转用或是用来销售使用，都需要有明确标识。但对于内部周转用的API和中间体尚在生产商的控制范围内，可以用合适的方法控制物料转移。 本章主要介绍对外部销售的包装和贴签操作的有效控制与记录的规范性管理。 总则 附录2 原料药： 第三十七条 原料药或中间产品的包装 1. 容器应能保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器应进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应进行消毒，以确保其适用性。2. 容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。 3. 可以重复使用的容器，应按书面操作规程清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。 4. 需外运的中间产品或原料药的容器应采取适当的封闭措施，以便收货者能察觉到封闭状态的变化，并警惕内容物可能已有变动。 【背景介绍】 原料药生产企业，外部销售时标签的准备流程和标签的记录要有可追踪性；周转容器重复使用可以分直接接触产品和非直接接触产品用途不同分开讨论；包装和贴签过程要记录且要防止交叉污染和差错发生。 【技术要求】 在原料药的生产企业，标签多为按需直接打印，要对打印标签进行数量清点和记录，要有相关程序要求。 【实施指导】 对于外部销售的原料药和中间体，销售包装提倡一次性包装到位。 但由于订单的不确定性和不同市场、不同客户要求不一致，销售包装和标签一般不止一种形式，所以原料药按生产计划完成各步工艺操作步骤之后，如没有明确销售包装，则只能192
原料药GMP实施指南 9. 原料药和中间体的包装和贴签 是暂时包装成贴内部标签的这种包装形式，需在销售之前再按客户订单要求进行重包装、重贴标签，但再包装的信息必须有记录，可以记录在批生产记录或分装记录上利于追踪。 公司根据稳定性研究结果确定对产品质量影响关键的包装要求，包装条件要在主要生产文件中规定。如果产品包装中有用到干燥剂之类的物品，要有防止污染产品和容易使客户辨识的措施。如果产品运输需要冷链运输，则要对所用的制冷剂如干冰、冰袋的数量和放置要求在主生产文件中做规定，并要经过验证。 如果用来方便运输的外包装材料对保护产品质量的贡献不大，可以用比较简单的方式进行检测，如目测清洁、完整、无特殊气味等。 但对于直接接触产品的内包装材料，要进行IR的鉴别测试和其它的一些测试，要有可追踪性（可以根据供应商的COA确定检测指标）。 外部销售的原料药如果用于临床试验前使用，还未进行工艺验证，推荐在标签上注明“供临床用”信息。 经过海关的物料通常要被打开检查，物料包装要使用有专属性的防伪标识利于察觉包装曾被开封过。 重复使用的包装容器必须根据已批准的程序清洁后才能重复使用。已经打印好的标签存储区进出应受限制。标签应处于平衡状态，标签不平衡应判定为偏差。包装和贴签操作应在独立的区域内进行。 包装容器的装量要根据包装容器和产品的特点设定合适的接受范围，这个范围往往来自客户的要求。针对外部包装容器大小的选择，要取决于不对产品内包装材料造成挤压破损，不使物料装入取出造成困难为宜。 标签模版设计要满足销售国法规要求或销售客户的质量协议要求，可根据客户要求增加其它信息，如唛头等。如果是按需打印的标签，要控制电子标签模版，模版设版本号，要设置文件密码专人管理，模版变更按变更管理程序处理，一个产品不同规格不同客户不同市场存在的不同的标签模版，在信息传递过程要有版本信息便于追踪。 【实例分析】 一个原料药批量100KG左右，有中国、欧洲和美国市场，不同市场的包装规格和标签内容有不同的要求。 给欧美市场的包装方式是双层PE袋密封包装，外加铝听，外包装的铝听规格为1KG和5KG（物料的实际净重没有规定），标签模版在当地监管机构须注册； 给国内的物料包装方式是双层PE袋密封包装，外加纸板桶，25KG/桶，标签在原料注册时有备案，所以要求标签模版须包含注册标签的内容并遵循国家的24号令要求。给不同市场的标签上的内容最起码从语言上和注册号上有区别。 假设一： 按生产计划安排的原料药生产，尚没有得到客户的订单，在公司内部一般采用临时的包装方式储存于仓库的相应区域，包装方式一般为双层PE袋加纸板桶，25KG/桶。这种包装方式要做稳定性研究。 193
9. 原料药和中间体的包装和贴签 原料药GMP实施指南 注意：这种情况外包装周转桶是可以重复使用的，重复使用前要检查桶身的完整性和洁净度，不得有霉斑等情况出现。桶身的标识可以有产品名称，多次使用，但对于每次包装的特定批的信息推荐使用方便更换的状态标识卡，这种情况不涉及上批标签清除困难的类似情况。 假设二： 当公司接到客户的订单时，可能不是整批销售，如50Kg的订单量，那么包括订单数量、标签版本和内外标签所需数量等书面信息要传递到质量、生产、仓库。临时包装的产品可以从仓库领出在生产车间的洁净区域重新包装，质量部门准备相应数量的标签，重新贴签后的物料经仓库再做销售，这一系列的操作都需要书面记录并归档。 【要点备忘】 中间体和原料药的包装条件要有相应的稳定性数据支持。 中间体和原料药的批包装过程要有防止交叉污染的措施。 包装材料 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一百一十八条 中间产品和待包装产品应在适当的条件下贮存。 编者理解：要进行稳定性试验确定产品的中间贮存包装形式、贮存条件和贮存时间，并要建立书面的管理程序规定在生产主文件。 第一百一十九条 中间产品和待包装产品应有明确的标识，并至少标明下述内容： （一） 产品名称和企业内部的产品代码； （二） 产品批号； （三） 数量或重量（如：毛重、净重等）； （四） 生产工序（必要时）； （五） 产品质量状态（必要时，如：待验、合格、不合格、已取样）。 【背景介绍】 包装物料分为直接接触物料的内包装材料和外包装材料及标签，冷链运输用的冰袋和泡沫纸箱等物料不包括在内。 使用过的、过期的包装材料和标签应进行销毁并书面记录。 应根据已建立的质量标准对包装和标签材料进行检查。 【技术要求】 包装物料主要从对产品质量保证是否有贡献来分要区别对待，一般来讲，内包装对产品质量保证是有绝对贡献的，首先不得和产品发生反应，不得吸附产品和污染产品，而第二层194
原料药GMP实施指南 9. 原料药和中间体的包装和贴签 甚至外层包装通常是来保护产品运输过程中包装不被损坏的，也可能还对产品质量还提供额外的质量保证，或有负面效应（外包材的成分不明，可能对产品质量有影响）。这两种情况处理要视情况而定，从理论上可以不同。 处理方案：稳定性留样包装要模拟销售包装，和销售包装一致，建议考虑二者包材是否具有相同材质，相同比例的包装模式。有两种处理模式： 如果外包装对产品质量保护有贡献，那么产品的两种包装方式都得进行稳定性留样研究，这和ICHQ7对稳定性研究的要求一致。 外包装有时是用以保护产品包装不被损坏，但纸板桶的组成可能对产品质量有潜在影响，所以纸板桶和铝听包装的物料要进行相应的稳定性研究，要模拟销售包装。 【实施指导】 内包装材料通常用PE袋包装，要考虑袋子的厚度和小包装样品的气体空间和大包装样品空间比例类似。PE袋子的质量标准在国内要符合卫生部的标准和国家药典的要求，到国外的要符合目标市场的标准和要求，如到美国去的要求是用符合食品级别要求的PE袋。 【实例分析】 有些稳定性留样的PE袋是用的袋子试验的，后来商业规模生产时可能采用了。这两种不同厚度的袋子的空气渗透性、透水性等很多指标会不同，这种变更属于重大变更，要有很好的控制。 【要点备忘】 内包装物料的适合性检查，包括在公司仓库的临时包装和最终销售包装； 确保产品质量的包装条件是否有稳定性数据支持； 标签发放与控制 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二百零九条 单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应增加检查频次。 第二百一十条 使用切割式标签或在包装线以外打印标签时，应采取专门措施，防止混淆。第二百一十一条 应对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应有记录。 第二百一十二条 包装材料上印刷或模压的内容应清晰、不易褪色和擦除。 第二百一十四条 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应有详细记录。 第二百一十五条 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异或异常时，应进行调查，未得出结论前，成品不得放行。 195
9. 原料药和中间体的包装和贴签 原料药GMP实施指南 第二百一十六条 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应严格按照操作规程执行。 【背景介绍】 原料药生产企业用的标签多是按需直接打印，要求对标签模版有书面的管理程序。 如果存在外部预先印制的标签，则需要建立相关的书面管理程序对这些标签的平衡情况和储存要求等进行规定，要包括对标签的接收、鉴别、待验、取样、检查和和储存。 【技术要求】 书面的标签模版要经过审核归档保存，电脑中的标签模版信息要有安全的保存模式，不得随意更改。 标签模版建议增加版本号利于变更控制追踪。 要书面记录标签使用的平衡情况，体现销毁信息。 通常将代表批的标签贴在批记录上或包装记录上。 【实施指导】 标签储存区域应该有专人管理。标签上的内容要符合其国家注册法规的相关要求，如果标签上有彩色信息，要检查标签色号、粘性和版面内容信息等，标签检查要有书面记录。 【实例分析】 标签上的信息需要符合销往市场的法规要求。 标签上内容推荐包括如下信息，但不限于这些内容： 产品名称；识别代码（可选的） 生产批号 生产日期 有效期/复测期 产品数量（净重、毛重） 生产商的名称和地址 注册号码 储存条件 推荐标签领用记录要包括如下内容，但不限于这些内容： 包装容器规格和数量 标签需求量 打印标签数 标签使用数量 196
原料药GMP实施指南 9. 原料药和中间体的包装和贴签 批生产记录或包装记录要求标签数量 销毁标签的数量国内注册标签的内容要符合国家24号令的要求，除这些要求外，可以根据市场需要增减相关内容，以下是推荐的标签样张： 商标 国药准字 Hxxxxxxxx 执行xxxxxxx标准 产品名称 产品批号： 净 重： 生产日期： 毛 重： 有效期至： 贮 藏 ： 地 址： 邮 编： 电话号码： 传真号码： 生产企业/生产地址： 【要点备忘】 标签模版变更控制； 标签上的生产地址应为产品实际生产场所； 标签上的信息是否和工艺文件一致； 标签的平衡。 包装与贴签操作 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二百零二条 包装操作规程应规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。 第二百零六条 有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。 第二百零三条 包装开始前应进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应有记录。 第二百零四条 包装操作前，还应检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。 第二百零五条 每一包装操作场所或包装生产线，应有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。 第二百零七条 待用分装容器在分装前应保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。 197
9. 原料药和中间体的包装和贴签 原料药GMP实施指南 第二百零八条 产品分装、封口后应及时贴签。未能及时贴签时，应按相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。 【背景介绍】 产品包装与贴签是一个关键操作，一定要杜绝交叉污染和混药的情况发生。要双人复核生产现场，复核生产指令和操作。QA现场审核很有必要，或委托有资质的生产人员现场督察，确保包装和贴签操作准确无误。 【技术要求】 包装操作前，要对包装区域进行清场检查，确保和本次包装无关的物料等内容物不在现场出现，防止交叉污染。 如果去除原有标签困难，要确保信息传递准确有效。 对充氮包装中氮气的质量要确认。 对有密闭性要求的物料包装封口，要对封口的完整性验证。 热压封口时，高温/热对产品质量的影响。 直接接触产品的氮气要符合相关注册国家的质量标准或药典要求。对产品质量影响的评估可以根据产品的稳定性研究数据做支持。 【要点备忘】 包装过程的操作程序，确认对产品质量影响的关键点。 198
原料药GMP实施指南 10. 储存和分发 10. 储存和分发 储存程序 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 其附录2：原料药 第六章 第二十九条 可在室外存放的物料，应存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应进行适当清洁。 第三十条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应根据情况重新评估物料的质量，以确定其适用性。 现行《中华人民共和国药品管理法》 第三十五条 国家对麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品，实行特殊管理。管理办法由国务院制定。 【背景介绍】 药品生产过程中所涉及的物料，包括：原料、包装材料、中间体以及原料药成品的运输及储存环节应当处于有管理的状态之下。管理要求包括但不限于： 建立管理程序、记录并有可追溯性； 与物料性质相适应的储存条件及相应的监控措施； 防止混淆、误用、污染的软件和硬件措施。 应符合国家或国际上关于危险化学品、剧毒品、易制毒品、特殊药品等方面关于储存和运输的法律法规要求。 【技术要求】 A. 储存条件 （1）如何确定储存条件 通常情况下应基于稳定性数据并结合使用目的的适用性，选择存储条件。稳定性数据可来自正式的原料药稳定性考察实验。对于中间体和其他物料，稳定性数据可以是基于科学的常识、产品历史测试数据或公开发表的文献中的数据，也可以是对存储了一定时间的物料的复检数据。 只有当稳定性明显受到温度、湿度等条件的影响、和/或在标准包装下会吸收水分而发生质量变化的物料，才需要特殊的存储条件。一般情况下很少需要特殊的存储条件。 表10-1 中国药典（2010版）存储条件的规定 术语 具体要求 备注 遮光 系指不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器。 199
10. 储存和分发 原料药GMP实施指南 密闭 系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入。 密封 系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入 熔封或严封 系指将容器熔封或用适宜的材料封严，以防止空气与水的侵入并防止污染。 阴凉处 系指不超过 20℃. 凉暗处 系指避光并不超过20℃。 冷处 系指2~10℃。 常温 系指10~30℃。 未规定 除另有规定外，储藏项下未规定温度的一般系指常温。 美国药典（USP32版）的术语与中国药典的要求不同，下表列举了非自然条件下的储存条件。 对于出口到欧美的原料药企业，其标识可参考下列术语。 表10-2 美国药典（USP32版）存储条件的规定 术语 具体要求 标识 过热（Excessive heat）40℃以上。 过热，或40℃以上 温暖（Warm） 30℃ ~ 40℃。 温暖，或30℃ ~ 40℃储存 控制下的室温储存如果要求储存在控制下的室温条件，意味着储 “储存在20℃ ~ 25℃，最多不（Room Temperature 存的温度范围为：20℃ ~ 25℃，最大漂移不超超出15℃~30℃”。 Storage ） 出15℃~30℃; 如果平均动力学温度不超过25℃，可以容忍短时间内（不超过24小时）达到40℃，但这种情况应尽量避免。 阴凉储存 ( Cool 要求储存在阴凉的地方，温度范围应控制在：“储存在阴凉的地方，8℃ ~ Storage ) 8℃ ~ 15℃。 15℃”。 冷藏储存 要求储存在冰箱或冷藏库中，温度范围应控制“冰箱或冷藏库中，2℃ ~ 8℃”。( Refrigerator Storage)在：2℃ ~ 8℃。 冷冻储存( Freezer 要求储存在冷冻库中，温度范围应控制在：“储存在冷冻库中，-25℃ ~ Storage ) -25℃ ~ -10℃。 -10℃”。在此条件下要采取适当措施保护标识（如外挂），防止脱落或受损 干燥储存（ Dry Place）要求相对湿度不超过40%，在相对湿度的平均值为40%的情况下，允许上线达到45%. 非自然条件下的储存设施，除了具有记录和控制装置外，最好有报警装置。一旦超出设定的条件范围能自动报警，使偏离得到及时处置和修正。 如果要求非自然条件储存，应将储存条件的要求在外包装物的标识上注明。如：要求干燥、避光储存等，应当标明。 如对储存条件没有特殊要求，可以在自然条件下储存，应标识为：储存条件无特殊要求。 由于中国药典和美国药典要求上的差异，企业可根据其生产的API的销售目的地的不同法规的要求区别执行。无论是出口企业还是国内销售的原料药企业，较合适的做法是预先同客户就标识的内容和术语达成一致，避免误解。 （2）储存条件的控制、监测和记录： 常温储存时，通常情况下不需要记录存储条件，但如果物料长时间在超限温度或湿度条件下存储，或储存期间可能会出现超限情况，如梅雨季节、高温的南方地区夏天气温会达到200
原料药GMP实施指南 10. 储存和分发 40℃以上，并且这种情况可能会对产品质量产生负面影响时，最好是对整个存储过程的条件进行记录。 如果物料在室外开放的自然的温度和湿度条件下储存是合适的，那么，可以不设置监控装置。 如果存储条件很关键，满足储存条件所需要的控制和监测装置应该被确认和被校准。同时也有必要对仓库的关键储存条件的分布进行评估，并确认其满足要求。如，选择储存空间内的多个点（根据空间的大小、空气流通情况、死角等的考虑，通常应选取6-8个点）进行监测。通过监测和评估，能够获得最差点的数据，应使所有点都符合要求，或明确标识，不符合要求的区域不被使用。应保持对最差点的监测，以确保整个仓库条件符合储存要求。 合成原料药所涉及的危险化学品、溶剂、易制毒品等，应符合国家有关的储存和运输方面的法律和法规的要求。如：甲类危险品、乙类危险品、剧毒品、易制毒品等的管理应依据专门的法律法规执行。包括防爆级别、运输资质要求、剧毒品要求的双人双锁在线监控管理等。 储存中要确保包装物完好、标识清晰、密封，防止交叉污染。 当储存过程中储存条件发生偏差时，企业可根据实际情况、物料特性等并基于其对质量影响的风险进行评估，如果需要，也应采取相应的措施。 B. 储存区域 （1）待验物料、合格物料、不合格物料、退货或召回物料要求分区存放。 对待验物料和合格物料而言，分区可以是明确标识的货架或楼层；但不合格物料、退货或召回物料，应存放于物理分隔的区域，如上锁的笼子、区域或房间，以防止未经许可的使用。如果使用带权限的计算机存储控制系统，也可以不需要物理分隔的区域。 （2）储存的物料的标识 储存的物料应有明确而清晰的标识，以区分不同物料的性质、状态、可追溯性号码（如：批号）等。如果是人工控制，标识的内容应包括：名称或唯一性代码、批号、重量信息、状态信息、供应商信息等；如果使用带权限的计算机存储控制系统，应有能够被系统识别的唯一性代码或号码。上述提到的带权限的计算机存储控制系统应按要求进行验证。 （3）防虫、防鼠和防雨设施 储存库房应根据具体情况安装相应的防虫、防鼠设施，应考虑危险品管理方面的要求。通常推荐，甲乙类危险品库可在入口处安装防鼠挡板，在墙角处安装粘鼠板，在入口上方安装粘蝇带等。 储存库房门外应安装固定的或可临时安装的挡雨棚，以保证在雨天装卸货物时，不会导致货物被雨水浇灌或毁坏外标识。 （4）特殊品的管理 危险化学品、易制毒品、剧毒品，应按国家专门的法律法规进行管理。 青霉素类高致敏性产品，应单独存放，严格防止交叉污染。 对麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品，实行特殊管理。按国务院201
10. 储存和分发 原料药GMP实施指南 制定相关管理办法执行。 【实施指导】 企业应建立关于物料储存方面的管理程序，主要内容包括： 库房设施，包括：与生产规模相适应的面积、空间、环境，符合危险化学品储存要求的距离和通道，有防鼠、防蝇蚊、防昆虫设施等。 物料的接收，包括：入库前检查、清洁、核对、登记、标识。 存放的区域及其在不同区域间转移的流程。如果是人工控制，一般应划分不同的存贮区域。 以不同颜色的线做区域标识，如：待验区用黄色线、已放行区用绿色线、不合格品区用红色线并有带锁的栅栏隔离。 一般情况下，各公司不单独设立专门区域储存召回或退货产品，可以使用不合格品区存放这类产品，但需要给于醒目的标识。 物料应分类、分规格、分批号、分区、分品种分别存放。同一品种的不同批号最好放置在不同的托盘上，如果不同批号的零头放在一个托盘上，应进行醒目的标识。 原料、包装材料、中间产品及产品分区或分库存放。不同种类、不同级别的危险品也应分类存放。 货物的摆放要求，如：堆放、离墙、离地、货行之间必须留有一定距离。 出库要求，如：应“先进先出”、“近复检期先出”、“取样的先出”的发料次序为原则。及时登记，保持帐、物、卡相一致。 储存条件的规定，有特殊要求的温湿度控制设备及监控仪表管理。 卫生、巡检及其他管理要求等。 库房温度分布的评估与监测。 针对剧毒品、易制毒品、青霉素等高致敏性药品等的管理，应结合相关法律法规的要求制定管理程序。 【实例分析】 状态管理混乱 某公司原料仓库中，以黄、绿、红三色线，分别标识待验、放行、不合格品三种状态物料的储存区域；以黄、绿、红三色标签，分别标识待验、放行、拒收三种状态的物料。检查发现该公司的QA人员正在放行区内向带有黄色待验状态标签的物料包装上粘贴放行标签。 分析说明： 存放不合格物料的区域，应有物理隔离措施，如上锁等，仅有区域标识是不够的。 物料应在被转移到放行区域之前，完成放行标识的粘贴。而不能先转移到放行区域再粘贴放行标识。后者存在状态标识混来的风险。 202
原料药GMP实施指南 10. 储存和分发 【要点备忘】 物料标识是否有显示其唯一性并可追溯的信息，如：批号、名称、代码。 是否能够明确识别、控制物料的状态，如：区域标识、状态标签。并保持在正确的状态之中。 不合格品/召回产品的储存区域的控制措施是否可靠。 储存区域的环境及其控制状态是否与所储存的物料性质相一致，并能够提供文件证明。 温湿度记录或控制装置是否被校准并在校准的有效期内。 如果使用带权限的计算机存储控制系统，其是否经过验证及验证周期等。 溶剂储罐的进出料系统是否存在污染的风险。 包装物是否整洁、完整并得到很好的维护。 室外储存的物料的标识（包括状态标识）是否清晰有效，是否有防雨盖等措施防止雨水渗入桶内。 分发程序 【背景介绍】 本部分着重于原料药（API）和市售中间体运输到第三方的问题，而不是内部转移和/或同一企业不同场地间的转运。 【技术要求】 待验物料只有在原料药或中间体制造商的控制下才可以分发，但不能运输到第三方。但以下情况应作为整个生产过程的环节考虑，可不按第三方考虑： 加工、磨粉、微粉化、干燥等工序由转包商完成 运输到场外或子合同商处的仓库储存 为在同一企业不同场地间加工而进行的转移 针对以上三种情况，应有明确的文件表明待检物料的转移和储存仍然处于生产商的严格控制之下。 应选择适宜的外包装和可靠的运输工具以避免运输过程中破损。对于敏感产品还应该指定专门的运输条件。如：要求恒温集装箱。 由于安全性或原料药/市售中间体稳定性（稳定性数据表明）的原因，要求特殊的条件和/或指导时，需要采用专门的运输或存储条件。对于稳定的和无害的原料药，通常不必在标签上注明专门的条件。除GMP之外，还应该遵守国家和国际法规有关运输、安全、环保等方面的有关规定。 通常通过提单将运输和储存条件的书面要求传递给运输方。如果需要非常特殊的存储条件以防物料发生变化，可能有必要对整个运输过程中的条件进行监测，如附带可连续记录的电子温度记录仪。 从生产者到用户的所有运输过程必须可完整追溯。如果原料药或中间体是发送到经203
10. 储存和分发 原料药GMP实施指南 纪人，经纪人也必须保证可完整追溯。因为这种情况下，原料药生产者并不知道最终用户，所以经销商有责任保证可完整追溯到终端用户。 总之，任何一个环节应明确记录来自上家的信息，并明白无误地向下家传递。这些信息包括：品名、生产批号、规格、数量、收货单位和地址、联系方式、发货单位地址、联系方式、发货日期、性质及特殊要求等。 为了防止或能够证实API或中间体在运输过程中原包装是否被打开过，可在外包装上实施特殊标记。比如用铅封封锁外包装，铅封最好带有生产商专门标记和具有唯一性的序列号，并只能一次性使用。生产商应有可追溯的记录证明铅封序列号与包装件号之间的联系。接受方在接收时，应检查铅封是否完好。发现异常应立即向承运方和生产商征询。有时也使用防伪标识或可追溯性条码等防伪措施，以便于验收时核实。 除了满足相关法律法规的要求外，API或其中间体的分发还应当符合客户的要求。如发运前的确认、唛头及标识、所附的文件、不同批次的摆放等。 可以考虑的做法是，企业针对不同客户的不同要求，分别制定专门的操作和检查指导，在出厂前，由QA部实施出厂前审核，经审核合格的货物才能允许运输出厂。 【实施指导】 企业应建立药品分发、运输管理程序，内容包括但不限于： 建立完善、唯一的号码系统（如：批号、代码），并标识在各级包装单元上，包括最小包装单元上。该标签上的信息能够明确无误地与公司的生产、检验等文件相关联。如：以“产品代码+生产日期+序列号”作为批号，并将批号、产品名称、生产单位地址/名称、包装人记录于标签上。 API或其中间体的外包装上，除了有产品标签、状态标签外，如果出口，在发运前通常还要求增加运输标签（也叫“唛头”），主要内容一般根据客户的要求执行，包括：产品名称（按国际通用命名法的化学名称）、批号、件号/总件数、复检日期/有效期、净/毛重、生产商名称、订单号、产品编号、交货地址、危险品级别、安全需知或应急处置措施、国际危险品代码等。 外运产品，必须经过审批。审批事项中应包括：产品名称、批号、数量、运输要求、承运工具、目的接收人。 如果为不同的客户生产不同质量标准的同一名称的产品，应防止发生非预期的交付。推荐的做法是，针对不同的质量标准，建立不同的产品质量标准代码，在生产或包装过程中采用“代码+日期+系列号”作为其批号，从生产、包装、检验、放行的各环节的文件和标识方面均采用此系列批号。做到批号和质量标准一一对应。 在外运审批时，销售和质量部门的人员可审核订单、发货通知单与申请发货的产品批号具有相同的质量规格代码。 出厂及外运单据上，应记录批号、产品名称、生产单位地址/名称、承运人等。 接收人（经纪人、中间商、等）应经过质量部门的认可，确保其已经建立可追溯的标识及记录管理系统，并能够执行。 应制定召回程序，并定期进行召回演练，评估分发系统确保其可追溯性是有效的。 204
原料药GMP实施指南 10. 储存和分发 【要点备忘】 评估原料药的追溯系统是否具有完整的可追溯性，如：通过批号系统能否追溯到生产批记录、检验批记录、原材料检验放行记录、发货记录、货物去向等。 检查该公司是否能够提供文件证明，在原料药到终端客户的整个过程中，是如何实现可追溯性的。 205
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 本章就与原料药（以下或称API）的实验室控制相关的10个方面的要素进行了陈述。 控制通则： ，布局；，设施与设备；，人员；，文件及其他要素 取样： ，人员及职责；，取样方案；，取样操作；，取样记录； 质量标准： ，中间控制和中间产品的质量标准 （1）生产过程控制的质量标准； （2）生产过程中混合物料的质量标准 （3）设备清洁时残留物的质量标准 ，化学合成的原料药的常规测试质量标准 （1）性状；（2）鉴别；（3）含量测定；（4）杂质 ，化学合成的原料药的专属性测试质量标准 （1）物理化学性质； （2）粒度； （3）多晶型 （4）手性原料药试验； （5）水分； （6）无机杂质 ，原料药中有机杂质的质量标准 ，残留溶剂的限度 ，关于金属试剂和金属催化剂中的金属残留 ，原料药和药品中基因毒性和致癌杂质的控制 ，微生物控制或细菌内毒素控制的要求 ，重处理和返工后原料药的质量标准 中间体和原料药的测试： ，进厂物料的检验； ，中间控制的检验； ，原料药中的杂质检测； ，残留溶剂的检验； ，关于金属试剂和金属催化剂的金属残留的检测； ，原料药和药品中基因毒性和致癌杂质的控制； ，委托检测； 分析方法验证 ，分析方法验证的范围； ，验证参数的设计； ，分析方法的类型；，非药典分析方法； ，药典分析方法； ，转移分析方法； 206
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 ，再验证； ，文件 检验报告及批产品放行 稳定性考察 有效期和复验期 留样 微生物检验 控制通则 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版附录2 原料药 第二章 厂房与设施 第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。 【背景介绍】 质量控制涵盖原料药生产、放行、市场质量反馈的全过程。实验室控制在质量控制方面发挥着极为重要的作用，是GMP中重要的组成部分，其涉及对实验室场所、人员及设备、文件系统（如质量标准、分析方法、标准操作规程（SOP）、实验室原始数据、检验报告等）、试剂及试液、标准品或对照品、分析方法验证、稳定性研究、留样等多个方面的管理。 【实施指导】 A. 布局 布局的原则和要求见《实验室控制体系GMP实施指南》，对于原料药质量部门必须独立于生产，质量部门可以建立QA（质量保证）和QC（质量控制实验室）或QA/QC联合部门。质量控制实验室的场所可以在企业内部，也可以在企业外部，即可以在质量部门内，在生产部门内，或同一企业内的其它场所，也可以在合同实验室（需符合相关合同实验室的要求），但无论选择何种方式，质量控制实验室都要归质量部门直接领导。 B. 设施与设备 实验室配置的设施应与生产规模，品种，检验要求相适应，配备足够的仪器设备满足检验的要求，实验室实验设施(区域/设备)足够与否应取决于工厂测试目的的需求(涵盖工作量, 人员, 空间, 设备等要求; 比如可以从周期内生产测试样品种类, 对应测试标准, 周期性分类样品数量, 样品测试项目所需标准测试时间, 周期内留存样品和稳定性样品所需空间, 设备所需空间-安装/操作/维护, 文件留存空间, 试剂或消耗品留存空间, 办公/辅助区域等等因素。 207
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 仪器设备的放置应符合测试要求，如微生物测试在处理样品时要防止粉尘污染，天平室要避免震动等，不同类型的测试要有各自独立的房间（如微生物测试、化学测试、粉碎处理等）。 仪器设备应进行确认，并定期进行校正和维护，以确保其可靠性。 本部分具体做法参见《实验室控制体系GMP实施指南》。 C. 人员 人员、组织架构，资质要求和培训见《实验室控制体系GMP实施指南》。对于原料药， 检验人员数量应能满足物料，中间产品，产品的检验需要。 质量控制实验室的负责人应有实验室管理的经验和相应的资质。 检验人员学历至少应为中专或高中以上，有从事相关分析的工作经验，检验人员应有上岗前的相应专业培训。相应专业培训是指与本企业生产的产品有关的质量检验方面的专业技术培训。质量检验人员应有个人培训档案，并应有经相应的专业技术及岗位的培训，并经考核合格上岗的记录。如有培训计划，考核方式，个人培训档案，培训总结等。除理论考核外，还要有实践培训和考核，如谱图的处理，典型杂质的鉴定等。 D. 文件及其他要素 文件系统的分类和要求见《实验室控制体系GMP实施指南》，在这里再次就下列要素的相关规程进行阐述。 实验室的各项活动应有程序进行规定。作为重要事项，应具有下列经过批准的标准操作规程（SOP）和由其产生的文件： 取样管理程序：见《实验室控制体系GMP实施指南》和质量标准 实验室试剂，试液管理程序：对于试剂/试液的接收和标始，储存和使用，稳定性研究，报废和文件管理见《实验室控制体系GMP实施指南》，对于原料药， 应对纯度和标准值会随时间改变的试剂和标准溶液，建立启用日期；适当时，标准液可被重新标定并指定新的启用日期。 试剂试液应实行唯一编号管理。 实验室标准品/对照品管理程序：对于标准品/对照品的接收、标识、标准溶液的稳定性研究、标准品/对照品的使用、处置和贮存文件管理见《实验室控制体系GMP实施指南》。 208
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 图11-1 标准品或对照品管理流程示例 关于标准品的来源：对于非官方标准品，应有该标准品的检验报告。对于从官方获得的标准品，用户应当要确保标准品的适用性。 分析方法验证管理程序：确保分析方法的实用性和可靠性，保证检验结果准确可靠。见《实验室控制体系GMP实施指南》及分析方法验证，微生物检验。 实验室OOS调查程序：见《实验室控制体系GMP实施指南》OOS 章节。 分析方法管理程序： 209
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 分析方法应与注册标准一致，分析方法和检验程序应详细描述，以使得具备常规知识和经验的检验人员能够理解如何去操作。建议使用必要的公式（要说明公式中每一个因子的含义），以便于计算和第二人的复核。 分析方法的更改应按变更程序管理并经验证后方可实施。 质量标准管理程序： 质量标准应与注册的质量标准相一致，根据产品的质量要求及生产的实际情况，企业可设内控标准，应根据生产工艺的可接受标准及其一致性制订API的质量标准，质量标准应包括无机杂质，有机杂质和残留溶剂。原料药的质量标准参见。 放宽和加严质量标准要有证据证明是适当的，必要时有治疗学和安全性方面的证据。 数据报告和修约的管理： 应有程序或在对应的分析方法中详细描述如何平均检测结果和数据修约方式，修约方式应参考药典或其它指南。非典型值及平均结果，参见《实验室控制体系GMP实施指南》OOS一章。 可使用控制图来判定检测趋势和结果。 实验室分析数据的录入和存储：原始数据的范围，实验室记录的设计，实验室记录的填写和复核，记录的保存见《实验室控制体系GMP实施指南》中原始数据的管理。除此之外，对于API，实验室应有分析电子数据保存的管理程序，主要包括GC，HPLC分析生成的中控，原料及成品的分析数据和谱图等。分析数据生成后，由检验人员进行处理，处理后开具报告或打印谱图放入检验批记录中，同时需要对处理好的谱图进行储存，此数据为分析原始电子数据。电子数据建议实行二级备份，每月一次移动硬盘备份，每半年一次光盘备份。光盘定期存档保存。电子数据至少应保存至产品有效期后一年。 如果储存数据的计算机发生故障，应由IT专家进行灾难后的抢救性恢复。 实验室仪器设备的确认，校准和维护管理程序：见《实验室控制体系GMP实施指南》中分析仪器验证和实验室分析仪器校准。 留样管理程序：见留样。 除《实验室控制体系GMP实施指南》留样要求外，应对原料药和生产原料药使用的原料、包装材料进行留样，留样量一般不少于两倍检验量。除非某原料或原料药的化学性质的需要，一般情况下，留样室应自然通风并保持自然温度和湿度。某些化学性质极不稳定，或强腐蚀性、高毒性的特殊原料、工艺助剂，可不留样。对于液体原料, 一般不进行留样，或只保留1到3个月，需要在化学试剂储存柜 ( 有过滤通风系统, 温度控制, 和泄漏盛接的容器等功能) 中保存, 不同性质的需要分开存放, 容器要求具有化学耐受性等要求. 免检的样品不用留样见 A 进场物料的检验。 （12）检验记录管理程序：见《实验室控制体系GMP实施指南》。 （13）稳定性试验管理程序：见《实验室控制体系GMP实施指南》及稳定性试验。 210
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 需要强调的是，应结合原料药的化学特性，对其进行稳定性评估。并作为确定其储存条件、有效期或复检期的依据。 【实例分析】 案例1 测试过程没有完全被记录，分析数据无第二人复核。 某公司在测试某原料药时，无天平称量记录，测试校正因子时，没有按要求使用正确的试剂，打印的色谱图无操作人员的签名，分析数据无第二人复核。 分析说明： 在实验室测试过程中，所有过程都要随时记录，保证数据的可追溯性。使用天平称量时需要随时记录称量数据，并打印以便第二人复核； 按方法要求使用正确级别的试剂，要求使用色谱纯的试剂，不能使用优级纯或分析纯试剂替代，使用的试剂试液要有记录编号； 打印出的所有光谱图，色谱图都要有操作人员的签名及日期，所有的分析数据都要有资质人员复核。 案例2 实验室记录不全 没有将所有的测试操作记录下来，例如样品，标准品，分离度溶液和计算。没有记录样品压力条件及日期也没有稳定性研究中评估结果的可接受标准。标准品标识不全，没有标准品测试记录。每项分析都缺少完整的原始数据，缺少标准品完整的记录，使人对所有测试和测试结果的可靠性产生质疑。样品分析人员将原始数据记录在未受控的松散分析单上。 分析说明： 分析人员要将所有的测试操作记录下来。使用天平称量样品、标准品时需要随时记录称量数据，并打印以便复核； 所有计算过程包括公式，数据修约都要记录，以便复核人复核计算的正确性。 所有的标准品都要有醒目的标识，标准品的确认过程记录要存档保存。 分析人员要将原始数据记录在受控有编码的记录本上，不能随便写在空白纸上。 【要点备忘】 实验室设施是否保持在良好状态，没有锈蚀、没有腐蚀。各功能区布局不相互妨碍，便于操作，如：天平室是否没有振动、空气气流不干扰称量操作等。 人员培训/资格确认:实验室负责人的资质，化验员是否受到良好的培训和管理，是否通过相应的专业技术培训后上岗，具有理论基础知识和实际操作技能。 标准操作程序是否全面、恰当，操作与书面程序是否一致：如是否有实验室OOS调查程序，标准品管理程序，试剂试液管理程序，实验室设备的管理程序包括设备的维护和校正，分析方法验证管理程序，分析数据的保存，实验室记录的管理程序等。 仪器设备：检查实验室设备的确认，使用，维护状况，校正记录，维护记录，状态211
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 标识，记录本，每个设备是否都有相应的SOP （使用规程是否有可操作性，校准规程是否合理，是否定期检定，校验，维护和保养规程）。 不合格（OOS）的检验结果：审核并评价实验室是否有不合格（OOS）检验结果调查的程序，调查过程，调查内容及结论的全面性，合理性。 分析方法：审察分析方法验证程序的可靠性，分析方法是否经过验证，使用的分析方法是否经过批准，分析方法的变更是否符合变更程序，分析人员是否遵守书面的分析方法，所有要求的测试项目是否全面检测，临时及受控分析方法的管理。 原始实验数据的质量和保存：检查各种logbook，考核记录的可追溯性，完整性，真实性，实验数据如何保存，登记成册或如何保证电子数据保存的可靠性。计算机化数据的备份和灾难恢复。 标准品或对照品：检查标准品或对照品的程序，标准品或对照品确认的正确性，是否按要求适当使用，如在有效期内且保存适当，标识和储存，是否有专人管理。稳定性实验：审查稳定性管理程序，稳定性样品储存条件是否符合要求，稳定性测试的周期是否合理，测试方法是否合适，有无遵守稳定性实验计划，稳定性样品的管理。 试剂试液：相关的SOP,对于试剂：购买或配制的SOP，储存，记录，标签，失效期，废弃。对于试液及标准溶液：购买，储存，标签（名称，含量，标定日期，复标日期，签名，日期）。 留样：留样储存条件是否恰当。留样量是否满足至少三倍测试量，留样的检查记录。 玻璃器皿：校正和使用SOP,是否在有效日期内使用，使用之前检查玻璃器皿有无裂纹、碎裂。 计算机实验数据获取标准：每台计算机要有密码，只有经过授权的人才能使用，标准操作程序是否描述确保数据有效性的方法，是否对实验室计算机化数据获取系统进行验证，计算机系统必须确保原始数据得到储存并切实地处理。 取样 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版附录2 原料药 ： 第七章生产管理 第三十二条 生产过程中的取样和控制 3．应制定操作规程，详细阐述中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作来制定取样计划和取样操作规程。 4．应按操作规程进行取样，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。应制定操作规程保证取样后样品密封完好。 212
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 【背景介绍】 无论如何，每次取样只能是整个批量的一小部分。获取具有代表性的样品，是取样的关键，样品如果不能代表本批物料的真实属性，则根据样品检验的结果无法得出正确的结论。因此，正确取样是质量保证体系的基本要素。应保留样品，作为实物证据作为后续可能的调查使用。 【技术要求】 《实验室控制体系GMP实施指南》中对样品及取样已有明确要求，下面仅就部分环节进行再次强调。 【实施指导】 A. 人员及职责 取样人员必须经过培训并经考核合格后方可从事取样工作。 人员的培训应由适当资质的人员承担，内容至少应包括员工所从事的取样操作和相关的GMP要求。应有培训记录并予存档。 对危险品进行取样时应双人操作，其任务是确保取样者安全。 质量部门应审核并批准取样计划，但取样操作可由经过培训的其他部门人员执行。 B. 取样方案 要有一个定义明确的文件化的取样规程描述原材料、中间体、API的取样计划。 根据单批物料的包装件数及均匀程度确定取样的包装件数。根本原则是保证取到具有代表性的样品。 可以有不同的取样方法，如设定一个总的取样管理程序；按产品类型（液体，固体，危险品，吸湿性）设定不同的取样方法；再结合不同物料的特性建立一个具体的取样操作程序； 要特别关注不同化学物质的特性（如：易吸潮、易挥发、强腐蚀等）并采取相应的措施防止取样和留样过程中其质量的变化。 当取得供应商的分析报告，证明符合规定的质量标准时，工艺助剂、有害或剧毒的原料、其他特使物料可以不取样测试，但当应说明理由并有正式记录。 包装材料的取样计划至少应考虑以下几个方面：收料量，所需数量，物料的属性，（如，内包装材料和/或印制包装材料），生产方法，以及通过质量审查所获得的内包装材料制造商质量保证体系的信息。取样量要通过统计学计算来决定并在取样计划中做出规定。 取样方法应规定：取样的容器数、取样部位、每个容器的取样量。取样容器数和取样量应根据取样计划而定。取样计划的制定要综合考虑物料的重要性、可变性、供货商过去的质量情况，以及分析需求量。 如果第一次取样检测的结果不合格，出于调查的目的需要重新取样时，抽样件数一般应加倍，根据需要制定重取样方案。 213
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 物料复检时的取样单元数与首次取样时规则相同。 特殊情况下可以适当减少取样单元数，如供应商提供可靠的质量证明，打开包装后极易变质的物料，如吸潮、氧化等。 如果关键原料的供应商发生变更或新原料供应商验证产品均一性时，要制定单独的取样方案，批准后执行。 制定均一性验证取样方案时，以下要求应被考虑： 无论固体或液体物料，都自上而下取立面样品或全液位样品； 总样品数通常不少于8个，且必须包括首件、尾件及中间一件； 若总件数不足8件，则选择其中1件或几件分上下两层取样，以获得8个样品。 C. 取样操作 （1）取样工具： 工具的选择：必须保证工具不与所取样品发生化学反应、不对物料造成污染、不会造成样品或物料的变化。 应确保取样工具清洁，不会对物料和样品带来污染。 对已经完成清洁的取样工具要采取适当的保护措施，推荐的做法是：样品容器要盖上盖子，取样管，钎子要套上塑料袋，并把塑料袋扎上，存放于已清洁的工具柜内，待用。同时在清洁取样工具使用台帐上做好登记，登记日期、取样工具编号、存放地点、暂存/领用、责任人。 使用取样工具时要从清洁存放区域内取用， 在取样记录上记录取样工具编号。 （2）样品容器： 取样袋需带有外包装，封闭储存。 尽量减少样品容器的重复使用。最低限度是，如果重复使用，应确保其清洁，没有污染物，以防止样品被污染。 （3）取样间：通常情况下，应在专用的取样间内进行取样。应确保取样间的环境与所取的样品要求相适应。 （4）样品预处理： 对不均匀样品通常要进行预处理以达到均匀性要求，预处理的总原则为：在保证样品的质量特性不发生变化的前提下，使最后得到的分析正样尽可能均匀。 样品经过预处理后得到的分析正样应可以直接用于分析检测，如不能达到此要求，必须在分析检测的操作规程中另行规定二次处理方法（如溶解、研磨等）。 在二次处理过程中，同样要保证样品的质量特性不发生变化。 （5）样品分配：为了不同目的的需要，可能需要将样品分配成不同的小包装，如，用于水分检测、HPLC检测、GC检测、留样、提供给客户的样品等。样品分配最好在取样现场进行。一个批次总的样品完成并经混合后，直接按需要分配成多个小的样品。无论如何，要确保样品不被污染及与原物料的一致性。 214
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 D. 取样记录： 取样操作应按预先批准的取样方案来进行。 取样过程要按规定形成相应的记录，内容可包括：品名、批号、供应商、供应商批号（如果有）、取样件号、取样总件数、包转的外观状态、异常情况、取样量等。在放行产品前，取样记录应被审核。 【要点备忘】 取样方法，如何保证取样有代表性，是否有取样SOP和取样计划； 取样计划是否由质量部门批准； 中控取样如何防止交叉污染，如何取到预期的样品； 均一性验证取样方案是否合理。 质量标准 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第十章 质量控制与质量保证 第一节 质量控制实验室管理 第二百一十七条 质量控制实验室的人员、设施、设备应与产品性质和生产规模相适应。 企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应按第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应在检验报告中予以说明。 第二百一十八条 质量控制负责人应具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。 第二百一十九条 质量控制实验室的检验人员至少应具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。 第二百二十条 质量控制实验室应配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。 第二百二十一条 质量控制实验室的文件应符合第八章的原则，并符合下列要求： （一） 质量控制实验室应至少有下列详细文件： 1. 质量标准； 2. 取样操作规程和记录； 3. 检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）； 4. 检验报告或证书； 215
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 5. 必要的环境监测操作规程、记录和报告； 6. 必要的检验方法验证报告和记录； 7. 仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 （二） 每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。 （三） 宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。 （四） 除与批记录相关的资料信息外，还应保存其他原始资料或记录，以方便查阅。 第二百二十二条 取样应至少符合以下要求： （一） 质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。 （二） 应按经批准的操作规程取样，操作规程应详细规定： 1. 经授权的取样人 2. 取样方法； 3. 所用器具； 4. 样品量； 5. 分样的方法； 6. 存放样品容器的类型和状态； 7. 取样后剩余部分及样品的处置和标识； 8. 取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项； 9. 贮存条件； 10. 取样器具的清洁方法和贮存要求。 （三） 取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。 （四） 留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）。 （五） 样品的容器应贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息。 （六） 样品应按规定的贮存要求保存。 第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应至少符合以下要求： （一） 企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。 （二） 符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证： 216
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 1. 采用新的检验方法； 2. 检验方法需变更的； 3. 采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法； 4. 法规规定的其他需要验证的检验方法。 （三） 对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。 （四） 检验应有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应与经确认或验证的检验方法一致。 （五） 检验应有可追溯的记录并应复核，确保结果与记录一致。所有计算均应严格核对。（六） 检验记录应至少包括以下内容： 1. 产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源； 2. 依据的质量标准和检验操作规程； 3. 检验所用的仪器或设备的型号和编号； 4. 检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号； 5. 检验所用动物的相关信息； 6. 检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度； 7. 检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号； 8. 检验日期； 9. 检验人员的签名和日期； 10. 检验、计算复核人员的签名和日期。 （七） 所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应按经质量管理部门批准的方法进行，检验应有记录。 （八） 应对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查。（九） 必要时应将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应符合相关的实验动物管理规定。动物应有标识，并应保存使用的历史记录。 第二百二十四条 质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。 第二百二十五条 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 留样应至少符合以下要求： 217
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 （一） 应按操作规程对留样进行管理。 （二） 留样应能代表被取样批次的物料或产品。 （三） 成品的留样： 1. 每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应保留一件最小市售包装的成品。 2. 留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装。 3. 每批药品的留样数量一般至少应能确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）。 4. 如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。 5. 留样观察应有记录。 6. 留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年。 7. 如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。 （四） 物料的留样： 1. 制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。 2. 物料的留样量应至少满足鉴别的需要。 3. 除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。 物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。 第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌的管理应至少符合以下要求： （一） 试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。 （二） 应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。 （三） 应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其他检验。 （四） 试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。 （五） 配制的培养基应进行适用性检查，并有相关记录。应有培养基使用记录。 218
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 （六） 应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。 （七） 检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。 （八） 检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。 第二百二十七条 标准品或对照品的管理应至少符合以下要求： （一） 标准品或对照品应按规定贮存和使用。 （二） 标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。 （三） 企业如需自制工作标准品或对照品，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过程和结果应有相应的记录。 附录2：原料药 第三章 设备 第十条 设备的清洁 3．对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。 第五章 文件 第十七条 企业应根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。 第十八条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。 第七章 生产管理 第三十二条 生产过程中的取样和控制 1．应综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制可以较为宽泛，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制可越严格。 第三十四条 原料药或中间产品的混合 2．不得将不合格批次与其它合格批次相混合，以使混合后的批次符合质量标准。拟混合的每批产品均应按规定的工艺生产、单独检验并符合相应质量标准。 第九章 质量管理 第四十二条 应根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制定合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。如原料药有微生物控制的要求或细菌内毒素控制的要求，应制定相应的限度标准。 219
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 【背景介绍】 质量标准是详细阐述生产过程中所用或所得产品或物料必须符合的技术要求的文件，质量标准是质量评价的基础，质量标准以工艺开发为基础而形成。企业可以制定高于注册标准的内控标准，最低限度是与注册标准相一致。 原料药的质量标准可能包含下列内容： 常规的测试项目：包括性状，鉴别，含量测定和杂质。 专属性测试项目：包括物理化学性质，粒度，多晶型，手性新原料药试验，水分，无机杂质，微生物限度。 杂质通常分为有机杂质，无机杂质和残留溶剂。 下列项目有时也单独进行评估，不列入质量标准中： 残留重金属的控制。 遗传毒性及致癌杂质的控制。 微生物控制或细菌内毒素控制的要求。 关于质量标准的更多描述见《实验室控制体系GMP实施指南》，如，原辅料和包装材料的质量标准、中间产品和待包装产品的质量标准等，这里不再陈述。 【实施指导】 A. 中间控制过程，中间产品的质量标准： （1）生产过程控制的质量标准 应根据生产工艺，反应类型，原料药的特性，并应根据开发阶段获得的资料或以往的生产数据来确定中间控制的程序及控制标准。一般来说，前期生产的中间控制可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严（如分离和纯化）。 （2）生产过程中混合物料的质量标准 一般来说，混合物料的质量标准可能更严格些，如某产品放行的质量标准为%%，而其生产过程中的混料质量标准可能需限制在%之间。 （3）设备清洁时残留物的质量标准见第12章 验证。 关于如何建立或具体的控制限度要求，是药物研发和注册管理的范畴，本章不再陈述。 B. 化学合成的原料药的常规测试质量标准： 大多数原料药会考虑设置下列标准。 （1）性状 对原料药状态（如固体、液体）和颜色的描述。若任何一种性质在贮藏时发生变化，应进行调查，并采取相应的措施。 （2）鉴别 220
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 理想的鉴别试验应能很好地区分可能存在的结构相似的化合物。鉴别实验对原料药应具专属性，如红外光谱（IR）。仅以一个色谱保留时间作为鉴别是不具专属性的，但用两种不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验结合，如 HPLC/UV、二极管阵列、HPLC/MS 或GC/MS 通常是可接受的。如果原料药是盐，应进行每个离子的鉴别。一个对盐本身专属的试验即足够了。 具有光学活性的原料药，也需进行专属性鉴别或进行手性含量测定。 （3）含量测定 应选专属性强、能反映产品稳定性能的方法测定新原料含量。在许多情况下可以使用同样的方法（如 HPLC）测定新原料药含量和杂质含量。 如果认为含量测定采用非专属的方法是可行的，应该用另一种分析方法来补充完善其专属性。如：若原料药用滴定法测定含量，同时选用适当的方法测定杂质。 （4）杂质 包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。 关于如何建立或具体的控制限度要求，是药物研发和注册管理的范畴，本章不再陈述。 C. 化学合成的原料药的专属性测试质量标准： 除上述常规试验外，以下试验项目可在各种原料药试验时根据具体情况逐项考虑。当其中某一个试验对原料药批间质量控制有影响时，规范中应包括这项试验及其标准。在特殊情况或出现新的情况时，可能还需进行下列试验以外的其它试验。 （1）物理化学性质 如水溶液的 pH、熔点/熔距、折光率。测定这些性质的方法通常独特，有无需添置太复杂的东西，如毛细管测熔点。阿贝折射仪测折光；这类试验项目的设立取决于新原料药的物理性质及其用途。 （2）粒度 对一些打算制成固体或混悬剂的原料药，粒子大小将显著影响溶出速率、生物利用度和（或）稳定性，在这种情况下应用适当方法测定粒子大小，提出认可标准。 （3）多晶型 有些原料药以不同晶型存在，不同晶型物理性质不同。多晶型也可能包括溶剂化物和水合物，在某些情况下，形态不同可能影响药物制剂的质量或功效。如果不同晶型会影响功效、生物利用度或稳定性，就应规定适当的固体晶型。 物理化学测试和技术常用于测定多种形态是否存在，这些方法举例如下：熔点（包括热层显微镜）、固体形态的红外光谱、粉末 X 线衍射、热分析法[差热扫描（DSC）、热重分析（TGA）和差热分析（DTA）]、雷曼光谱、电子扫描显微镜、固态 NMR（磁共振光谱）。 （4）手性原料药试验 如果一个原料药中主要含一个对映体，则另一个对映体的鉴别、含量测定等应被考虑。 221
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 （5）水分 若已知新原料药易吸潮或吸湿后降解，或原料药含结晶水，则该项试验是重要的。根据水合作用或吸湿的数据来验证标准。在一些情况下，可以用干燥失重法，对于水分检测应首选特定的水分测定方法(如费休法)。 （6）无机杂质 对无机杂质(如催化剂)的试验内容和认可标准的制订应根据生产工艺，在开发阶段就应研究。硫酸盐灰分/炽灼残渣的检验方法和认可标准可参照药典方法。其他无机杂质可用其他合适的方法来测定，如原子吸收光谱。 关于如何建立或具体的控制限度要求，是药物研发和注册管理的范畴，本章不再陈述。 D. 有机杂质的质量标准： 原料药的质量标准中关于有机杂质的内容包括但不限于： 特定的已鉴定杂质的鉴别与限量； 未鉴定杂质的限量； 任何不大于（小于等于）鉴定域值认可标准的非特定杂质限量； 杂质总和限量； 关于如何建立或具体的控制限度要求，是药物研发和注册管理的范畴，本章不再陈述。 E. 残留溶剂的限度 原料药中的残留溶剂是在原料药的生产过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能完全除尽。其允许的残留限度通常需要体现在原料药的质量标准中。 按照ICH Q3C中的定义（该指南同时给出了分类列表），通常使用的溶剂被分为三类。 第一类:已知一些溶剂可导致不接受的毒性，除非被证明特别合理，在原料药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。 第二类：一些溶剂毒性不太大，应限制使用，以防止病人潜在的不良反应。 第三类：低毒溶剂，是原料药生产中中较为理想的溶剂。 考虑到溶剂中可能会夹带毒性溶剂苯，目前，药监当局，进一步要求，控制苯含量在原料药中的残留。 如果工艺本身不会产生苯，通常在工艺溶剂的质量标准中对苯含量限度提出控制要求。 如果工艺本身有可能会产生苯，则需要考虑在原料药的质量标准中增加对苯含量的控制限度要求。 关于如何建立或具体的控制限度要求，是药物研发和注册管理的范畴，本章不再陈述。 222
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 F. 关于金属试剂和金属催化剂中的金属残留 在原辅料合成中可能用到金属催化剂或金属试剂，如铂、钯、锌、铁、铬等，这些金属可能在原料药中残留，它们可能以最初形式存在，也可能由于后续化学过程以其他形式存在。原辅料中残留的金属会进一步带入到制剂中。基于安全性和质量控制的要求，需要对这些残留的金属进行严格控制，并体现在质量标准中。关于如何或具体的控制限度要求，是药物研发和注册管理的范畴，本章不再陈述。 需要说明的是，本处提到的金属残留限度控制不适用于某些本身就含有金属成分的原料药，如：氯化钠中的钠含量不应作为残留金属控制范畴。 关于如何建立或具体的控制限度要求，是药物研发和注册管理的范畴，本章不再陈述。 G. 原料药和药品中基因毒性和致癌杂质的控制： 基因毒性化合物指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。由于在药物合成、纯化和储存运输（与包装物接触）的过程中，产生或有可能产生基因毒性杂质。 对原料药及其制剂的基因毒性杂质进行讨论和分析，是FDA和EMEA近年来新提出的一个要求，这是对于杂质中特定种类杂质要求的细分。在制定原料药质量标准时应当予以考虑。 原料药和制剂中的基因毒性杂质生成的预防办法，基因毒性杂质的分析方法、处理方法和减少方法，上市申请和临床研究申请的可接受限度等方面的详细阐述和说明见有关国家法规当局发布的文件。 关于如何建立或具体的控制限度要求，是药物研发和注册管理的范畴，本章不再陈述。 H. 微生物控制或细菌内毒素控制的要求 见 I. 重处理和返工后原料药的质量标准 对返工或重加工批次的样品要结合具体工艺过程，增加额外的测试项目，以全面评估其质量状况，如：是否有新增杂质、新引入的溶剂或化合物的残留水平等。 【实例分析】 质量标准中包含的杂质不全，应鉴定的杂质未被鉴定。 某公司在工艺开发阶段有A,B,C三个已知结构的杂质。在拟定的商业化生产的典型批次有A,B,C,D四个杂质，其中D杂质的含量明显高于鉴定阈值，但D杂质未被鉴定。在推荐的储存条件下，为鉴别潜在杂质而故意进行的降解研究产生的杂质为E,其中E杂质明显低于鉴定阈值，未被鉴定，但会产生不寻常的药效，此公司建立的杂质质量标准中包括A,B,C,D四个杂质，A,B,C为特定杂质。 分析说明：杂质的质量标准应包括工艺开发过程和拟定的商业化生产批及储存过程中为鉴别潜在杂质而故意进行的降解研究产生的所有杂质，所以杂质的质量标准应包括A,B,C,D,E五个杂质。D杂质在拟定的商业化生产中出现，且D杂质的含量明显高于鉴定阈223
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 值，应被鉴定。E杂质是在考察储存条件下为鉴别潜在杂质而故意进行的降解研究产生的杂质，虽然E杂质含量明显低于鉴定阈值，但会产生不寻常的药效，所以E杂质也必须被鉴定。D杂质和E杂质应被鉴定。 【要点备忘】 原料及原料药的质量标准的内容是否合理，如，是否与生产工艺相匹配，各种杂质的设置及限度是否合理。 杂质质量标准的确认是否合理。 原料，中间控制，中间产品和原料药的质量标准是否不违反注册标准，并经过质量部门批准。 中间体和原料药的测试 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版 附录2 原料药： 第六章 物料 第二十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一部门的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应对其容器、标签和批号进行目检，以确认这些物料。免检应说明理由并有正式记录。 第二十七条 除第二十六条确定的免检物料外，应对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。 第二十八条 供应商的批准应有审核和评估的资料，该资料应有足够的证据（如以往的质量情况）证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料。至少应对三批物料做全检后，方可减少全检的次数，但至少应定期进行一次全检，并与供应商的检验报告比较。应定期评估供应商检验报告的可靠性。 【背景介绍】 通常情况下，中间体和原料药及其生产过程中使用的物料，应当通过适当的实验室测试，以确定是否符合质量标准。 测试应当采用经过验证的分析方法。 应建立原料药杂质状况，并定期与注册资料中的杂质状况比较，以确保杂质状况符合注册要求。 【技术要求】 通常情况下，原料药和中间体按下述流程进行测试： 224
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 图11-2 原料药和中间体测试流程 测试样品前确认如下内容-有机杂质-经过培训-分析方法的来源，方法-确认-标准品/对照-无机杂质摘要-有效期内品-残留溶剂-仪器/设备，试剂/试液-微生物要求-标准溶液及样品的配制-计算公式-方法允许的偏差-取样方法-取样数量留样-取样记录-特殊记录分出测试样品-专人负责受控发放-样品的名称，批号，代码，测试项目，取样日期和检测日期，签发人/日期-使用的仪器/设备,方法，标准品，试剂/试液，色谱柱等信息-所有分析谱图，全部测试数据和计算过程-与典型杂质谱的比较-检验人和复核人的签名/日期否是否符合质量标准执行OOS调查程序是出具COA 【实施指导】 A. 进厂物料的检验： 如果不使用供应商的分析报告，每批物料至少要做一个鉴别试验。如原料生产厂有供货商审计系统时，供货商的分析报告可以用来替代其它项目的测试。 批准供货商应有一评估资料，该资料有足够的证据（如过去的质量记录），证明该供应商能始终如一地提供符合质量标准的物料。至少应对三批物料做全检后，方可225
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 减少全检的次数。然而，至少应做到定期进行一次全检，（比如每10批或每季度全检一次等） 并与供货商的分析报告进行比较。分析报告的可靠性应定期进行检查。 当取得供货商的分析报告，证明符合规定的质量标准时，工艺助剂、有害或剧毒的原料、其他特殊物料、或转到本公司另一部门的物料可以不作测试即免检。对容器、标签和批号记录进行外观检查，以确认这些原料。对这些物料不作现场测试时，应说明理由并有正式记录。 B. 中间控制的检验： 生产工艺步骤的运行状况，将直接影响中间体及原料药质量特性，应制定书面规程，对生产工艺过程进行监控。应根据开发阶段获得的资料或以往的生产数据来确定中间控制的程序及控制标准。 应有书面规程阐明关键中间控制（和关键工艺监控）。包括控制点、控制方法。此规程应经质量部门批准。 中间控制的检验应按批准的检验计划进行，包括检测方法和规格标准，通常检测结果符合规格标准。 生产过程中检测所用的方法可能不同于原料药的质量标准。 生产过程中有时需要对预期检测的样品进行预处理，预处理的方法和过程应作为分析方法的一部分，并应进行验证。 各批次内部和基于同一处方或生产工艺的不同批次之间（包括研制批次及样品批次）的生产过程中检测的结果具有一致性。如果检测结果之间并无一致性，应有科学的数据对其中的差异进行合理的解释。包括当出现明显不利趋势时，甚至需要采取纠正措施。 中间控制所有的测试及结果均应记录在案并归入批记录。 C. 原料药中的杂质检测： （1）关于分析方法： 用于测试杂质的分析方法应被验证适用于杂质的检测和定量。有机杂质的测试可使用校正因子方法，根据使用目的评估和选择定性方法中使用的控制杂质的对照品。 经过验证和论证，可以使用低精度的技术（如薄层色谱法），应讨论在研发中所采用的分析方法和准备上市产品分析方法的不同。 分析方法的定量限应不大于（小于等于）报告阈值。 有机杂质的水平可以通过多种技术手段来衡量，包括把杂质的响应值与适当的参比标准品的响应值比较或与药物本身的响应值比较。应根据使用目的，对分析过程中用于控制杂质的参比标准品进行定性和定量，可用原料药作为标准物质来评估杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子不一致，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际的杂质量，该方法仍是可行的。用于评估已鉴定或未鉴定杂质的认可标准和分析方法可基于分析的假设（如相同的检测响应等）。 （2）杂质的监控， 226
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 企业应建立原料药的杂质状况，用以描述常规产品中存在的已鉴定和未鉴定的杂质情况，以及可能出现的新的杂质。杂质状况应注明观察到的每一杂质的鉴别或其定量分析指标（如保留时间）、杂质范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。杂质状况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织中得到的原料药通常不一定要有杂质状况。 应定期将杂质状况与注册申报资料中的杂质状况，或与以往的杂质数据相比较，以查明原材料、设备运行参数和生产工艺的修订所致原料药的变化。及时了解生产过程和最终产品中可能出现的潜在杂质。 （3）各批次杂质含量的报告： 关于杂质的报告，见药典通则中的规定。各国药典有所不同，应特别注意。 D. 残留溶剂的分析方法 残留溶剂通常用色谱技术，如用GC法测定，如可能，对药典上规定要检测的残留溶剂，应采用统一了的测定方法。生产厂也可选用更合适的、经论证的方法来测定。若仅存在第三类溶剂；可用非专属性的方法如干燥失重来检查。 E. 关于金属试剂和金属催化剂的金属残留的检测 （1）关于分析方法 需要采用合适的、经过验证的、有一定专属性的测定分析方法。需要注意金属残留的形式可能不同于金属催化剂和试剂的初始形式。可以使用公认的药典方法，也可以使用其他适宜的测定方法。如果仅有第2类或第3类金属，也可以采用非专属性的方法。 基于有色金属硫化物沉淀的半定量测定方法通常不适用于金属的定量测定，但在某些情况下的常规测试中可能适用，如使用标准加入法或与其他专属性的测试方法配合使用。 （2）批检验结果，测试频率和标准中删除金属测定项目的考虑。 如果确定或怀疑合成过程会导致金属残留，则应进行定量测定。 如果合成过程显示金属可能被去除，常规测试有可能被非常规测试代替。如果连续多批中试产品或连续商业规模生产批次的金属残留持续远远小于浓度限度，则可认为金属残留物被充分去除。即使这样，质量标准中依然应当保留。 F. 原料药中基因毒性和致癌杂质的控制： 目前，中国GMP对此没有明确的要求，以下是美国FDA提出的分析流程，供参考。 227
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 图11-3 FDA指南对原料药和制剂的基因毒性杂质分析流程图 G. 委托检测： 关于委托生产和委托检验见本指南第十六章。 【实例分析】 无杂质状况谱图 实验室没有足够的包括有机杂质，无机杂质和残留溶剂的杂质状况， API中已鉴定的和明显的杂质以确认被适当控制，例如在所有批次中含量大约为%的杂质A，没有确认杂质结构。 分析说明：杂质状况是用以描述典型批号中存在的已鉴定和未鉴定的杂质情况，该产品由受控的生产工艺制备得到，杂质状况应包括观察到的杂质的鉴别和定量分析指标（如保留时间），杂质的含量，已确认杂质的类别，杂质状况一般与原料药的生产工艺和所用起始原228
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 料有关。应定期将杂质状况与药政申报中的杂质状况或与以往的杂质数据比较，以查明原材料，设备运行参数或生产工艺的修订所致原料药的变化。 【要点备忘】 原料药应有杂质状况，包括已鉴定的和未鉴定的杂质情况。 杂质分析方法的适用性，应适用于杂质的检测和定量。 测试杂质的分析方法是否经过验证。 分析方法定量限的选择是否合理，应不大于（小于等于）报告阈值。 是否定期将杂质状况与申报时的杂质状况及以前的杂质数据进行比较。 分析方法验证 【背景介绍】 药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价产品质量的重要依据，检验结果应准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的准确及可靠提供了有力保障. 必须要有资料证明所用的分析方法是符合一定的准确度和可靠性要求的。分析方法验证是论证某一分析方法适用于其用途的过程。分析方法的验证过程是从申请者有计划地系统性收集验证资料以支持分析方法开始的。 详细的分析方法验证，见《实验室控制体系GMP实施指南》的相关章节，这里结合原料药的实际情况，仅就部分环节进行再次陈述 【实施指导】 A. 分析方法验证的范围 从验证的角度来看，所有的分析方法有着同样的重要性。一般来说，应当要应用已验证过的分析方法，而不论其是被用于过程控制、放行或稳定性实验。建立每个定量分析方法时都应当要减少其分析误差。因此，所有的分析方法应当进行验证，除非采用的方法是相关的药典或其它公认的参照标准中收藏的方法。然而，即使是来这些方法的适用性也应当在实际使用条件下确认，并有相应的文件和记录。 B. 验证参数的设计 不同的分析方法所需的验证项目是不相同的，鉴别检测，杂质的定量检测，杂质的限度检测，原料药中选定组分的定量检测，物理参数的定量检测（如注入体积，粒度大小，熔点，硬度），见《实验室控制体系GMP实施指南》。 C. 分析方法的类型 法定分析方法：是被用来评估原料药或制剂的特定性质的分析方法。为了确认符合法规，需使用法定分析方法，当使用法定分析方法时，应验证在实际使用条件下的229
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 适用性。 替代分析方法：用于代替法定分析方法的分析方法。只有当一替代分析方法相当于或优于法定分析方法时，才可以应用验证过的替代分析方法，应有与法定分析方法的对比资料。 稳定性指示分析：是能检测出原料药或制剂的某些性质随着时间的延长而出现的变化的定量分析方法，稳定性指示分析能不受降解产物，工艺杂质或其它潜在杂质的影响而准确测定其中的活性成分，稳定性试验中所用的含量分析方法应当要有稳定性指示能力。 D. 非药典分析方法 典型的验证参数：线性，准确度，精密度，检测限，定量限，溶液稳定性，耐用性的验证及可接受标准见《实验室控制体系GMP实施指南》。 专属性/选择性：《实验室控制体系GMP实施指南》阐述了鉴别反应，含量和杂质测试使用非指定方法，含量和杂质测试使用色谱法考察专属性/选择性的建议方法， 对于原料药，还可通过如下方式进行专属性/选择性的验证。 应有结合工艺过程进行专属性强的鉴别实验，如果用的是专属性不强的定性分析方法，则通常运用两个独立的分析方法进行比较评估。对于其它的一些定性分析方法，如，手性 HPLC 的保留时间用于确认是否存在异构体，平衡离子的氯化物实验等，仅一个检测也是可行的。 强降解实验：通过对原料药中的活性成分进行强降解实验（比如，酸性水解和碱性水解，热分解，光分解和氧化作用）得到的降解信息，以论述含量分析和杂质分析所用分析方法的专属性。强降解实验要论述的是活性成分中的杂质和降解产物不会对活性成分的定量分析产生干扰。 加样分析资料：以表明杂质的分离和检测，或提供典型杂质状况图，即典型代表性批号完整的杂质情况，以说明专属性，并在谱图中注明各组分名称。 E. 药典分析方法 方法确认见《实验室控制体系GMP实施指南》，对于引用药典等法定方法，需根据实际使用条件确认药典分析方法的适用性，包括专属性，中间精密度，和样品溶液稳定性。对于药典项目，可能需要补充方法，比如杂质，来控制原料药的质量。 确认药典分析方法适用性的方法，例如，对于色谱法，在使用前可根据系统适用性的要求对色谱柱进行选择试验，以确定具体的色谱柱品牌和型号，确定后要将色谱柱的具体参数要求列入方法之中，对此类试验的过程以报告的 形式附于方法原文后面归档保存。 F. 分析方法转移 接到客户提供的已经经过验证的分析方法后，在正式使用之前，在没有双方对比数据情况下，可以按以下程序进行确认： 对于仪器分析可以按照方法中提供的条件进行实验，确认保留时间、分离度、拖尾因子等参数是否能够达到方法中的规定指标，以证实检验方法在本实验室条件下实施能达到预期要求。 230
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 对于化学分析，可以取一已知含量的样品，按照该方法进行检测，验证该方法检测的准确度。 如果使用同一方法，双方已经有一定批次（比如6批以上）的检测数据，则可以对双方的检测数据进行统计、对比，检查双方数据偏离的程度，确认是否可以达到认可的标准，以此来验证方法在本实验室的准确性。 G. 再验证 当分析方法或合成原料药的工艺路线改变时，应进行评估，如果需要或发现以前的验证有缺陷时，应进行分析方法的再验证，再验证的具体内容见《实验室控制体系GMP实施指南》。 如果不需要再验证，应提供证据证明其仍适用。 如果在每次使用时，都必须要对分析方法中所述的操作条件进行反复调整，才能使其符合系统适应性要求的话，那么，说明该方法已经偏离验证状态，需要对其进行重新评估，必要时，需要修正和再验证。 H. 文件 标准方法的验证/确认，包括分析方法验证/确认的方案、批准、验证/确认报告，见《实验室控制体系GMP实施指南》。同时也包括使用的分析方法，强降解实验资料，所有原始检验记录以及相关谱图。分析方法的任何修改应有记录，并有充分的数据证实该修改的方法和规定的方法同样准确、可靠。分析方法的变更按变更程序进行，验证文件要有编号。 分析仪器/设备确认，人员培训等资料要有可追溯性。 【实例分析】 分析方法验证不充分 某公司在对定量检测的杂质进行分析方法验证时，仅验证了重复性，中间精密度，线性，范围；在对限量检测的杂质进行分析方法验证时，仅验证了专属性。 分析说明：按分析方法验证要求，定量检测的杂质需验证准确度，重复性，中间精密度，专属性，定量限，线性和范围，有时也需要验证检测限。限量检测的杂质需验证专属性和检测限和重复性。 【要点备忘】 残留溶剂的分析方法是否被验证； 分析方法验证资料的完整性，准确性和可靠性； 进行验证的分析人员是否被培训； 验证前，分析仪器设备是否被确认，是否在有效期内； 采用药典分析方法时，分析方法的适用性是否被确认； 验证的分析方法被修改后，如何证实修改的分析方法同样具有可靠性和准确性，方法修改应遵守变更控制程序。 231
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 检验报告及批产品放行 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 附录2 原料药 第五章 文件 第二十一条 在决定批放行前，所有偏差及调查报告都应作为批记录的一部分予以审核。 【背景介绍】 检验报告是指向客户（包括企业内部的使用者）提供的分析结果的证明文件，包括名称，批号，放行日期，有效期或复验期，检测结果和可接受标准，检验结论等。 【实施指导】 A. 检验报告的内容 企业对检验报告应有明确的规定，可以包括如下内容： 中间体或原料药的名称，等级（必要时），批号和放行日期； 因有效期而产生的失效期，因复验期而产生的复验期； 应列出按药典专论或客户要求所做的各种测试,包括合格标准和测得的数据（测试结果可以是数值，也可以是“符合”、“不符合”、“小于XX限度”等非量化表示）； 检测使用的分析方法可追溯的信息； 检测结论，质量部门指定人员的签名/日期，复核人员的签名/日期. 加盖检验专用章。 检验实验室或其所属的企业名称（有时，也标明地址和电话号码）； 还可能包括订单号，报告号，代码，数量，总件数，生产日期等。 B. 检验报告的相关事项 应考虑检验报告中所使用的计量单位，具体要求见药典或与客户达成一致。 关于杂质的报告： 如果是已经过鉴定的杂质，按其名称报告； 如果是未经过鉴定杂质，可按其检测位/标志（例如，保留时间 RT，相对保留时间 RRT）； 总杂质； 定量结果应以数字表示，而不能用“符合”，“达标”等表示。 检验报告单上的复验期或有效期通常是以生产日期为起点进行计算。 232
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 中间商或代理商出具的检验报告应可追溯到生产商和签发部门的联系方式。不允许重新包装商/再处理商、代理机构和中间商拷贝原生产商的报告数据，也不允许删除原有的的参照标记。 如重新包装以后又签发分析报告，应包括原生产商的地址和联系方式； 混合批的检测结果是基于混合批的取样和检验，而不是来自某一组分批的结果。 C. 批产品放行： 更多更详细的讨论见《质量体系GMP实施指南》相关章节 API产品的放行应由有资质的质量授权人进行。 应基于对生产批记录和检验批记录的审核来放行批产品。 放行前应确保所有有关的偏差已经过评估，并确保不会对本批或相关批次的产品质量带来不利影响或潜在不利影响。 如果有OOS，放行前应确保OOS已被调查清楚且已经过评估，并确保不会对本批或相关批次的产品质量带来不利影响或潜在不利影响。 放行审核应形成记录。 【要点备忘】 检验报告上能否追踪到原始生产商，并且被质量部门放行。 检验报告的内容是否全面，应包括名称，批号，放行日期，失效期或复验期，所有的测试项目，使用的分析方法，可接受标准，实际测试结果。 定量数据报告的结果是否合理，不应报告“符合”，应根据分析方法验证时的定量限以及所使用方法的报告阈值进行报告。 未鉴定杂质应以代码或标识符表示，如保留时间，相对保留时间。 杂质报告是否全面，杂质应包括有机杂质，无机杂质及残留溶剂。 总杂质的报告是否包括了所有大于报告阈值的杂质总和。 原料药的稳定性监测 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 附录2：原料药 第四十五条 原料药的持续稳定性考察 1．稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。 2．正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。 3．此后，应每年至少将一批（除非当年不生产）产品列入持续稳定性考察计划并检验，以233
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 确认稳定性。 4．有效期短的原料药，在进行稳定性考察时应适当增加检验频次。 【背景介绍】 稳定性试验的目的是提供原料药在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件和有效期或复检期。稳定性考察更多细节见《实验室控制体系GMP实施指南》相关章节。 【实施指导】 企业应建立稳定性研究的管理程序对哪些情况下需要开展稳定性研究、如何开展、结果评估等进行规定。 稳定性实验方案 在实施稳定性实验前，应制定稳定性实验方案。内容包括：目的、计划用于进行稳定性实验的产品的批号、测试周期、测试项目、评估标准等。 稳定性考察测试的分析方法应予充分验证。 稳定性考察样品存放的容器应与销售产品的容器相近，例如：如果原料药是装在纤维桶内的袋子里销售的，稳定性样品可以包装在同样材料的袋中，放入与销售容器的材料相似或相同的较小的桶中。 商业化验证的三个批次，通常应列入稳定性考察计划，以确认复验期或有效期。此后，稳定性考察计划中每年至少再加一批（除非当年不生产），此批每年至少需要测试一次，以确认稳定性。 对于储存期较短的原料药，应当更频繁地测试。例如，储存期不超过一年的生物工程/生物制品和其它原料药，头三个月内应当每月测试，随后每三个月测试一次。如果有数据表明原料药的稳定性不会受影响，可以考虑取消特定的测试间隔(如9个月的测试)。 发生重大偏差或变更，或返工，重新加工的原料药产品应列入稳定性考察计划中，进一步考察偏差或变更是否影响稳定性。这时也需要有额外的批号补充到稳定性研究中。 除正常的长期试验，加速试验外，还需建立仓库条件的稳定性试验，以全面考察产品在库房条件下的稳定性。 对样品放到稳定性实验箱的时限要有要求，如不超过30天，对长期和加速试验分样时间有要求，如长期试验6个月内分样时间最大允许偏差为7天，6个月以上分样时间最大允许偏差为30天，加速稳定性试验分样时间最大允许偏差为7天。 稳定性实验箱的温度和湿度实行在线记录和监控，超出限度应有报警装置，并有相应的措施及时纠正出现的偏差，并应对稳定性样品进行评估。 当稳定性实验数据出现潜在的超限趋势（OOT）结果时，按事先制定的规程进行调查。 在产品质量审阅中，至少应评估正在进行的稳定性测试结果。 234
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 【实例分析】 稳定性实验样品包装形式与包装材质与销售产品不同 某公司销售产品内包装为双层PE袋，用尼龙扎带扎口，外包装为50L纸板桶。稳定性实验样品内包装为双层PE袋，用封口机封口，外包装为纸箱。 分析说明：稳定性实验样品的包装形式和包装材质应与销售产品相仿或相似。所以稳定性实验内包装应为双层PE袋，也用尼龙扎带扎口，不能用封口机封口，外包装也应使用与纸板桶材质一样的桶中。 【要点备忘】 是否有批准的稳定性实验方案考察原料药的稳定性； 稳定性实验样品的包装方式和包装材质是否与销售产品相似或相仿； 测试稳定性试验的分析方法是否经过验证； 发生重大偏差和变更的产品是否进行稳定性实验考察； 除最初3批外，每年至少一批列入稳定性实验计划中； 如果稳定性数据出现异常或不利的趋势，是否进行了充分的评估，如果需要，是否采取了有效的措施； 稳定性实验箱温湿度的管理，有无报警，如何处理温湿度脱标情况； 对放入稳定性实验箱的样品及分样是否超出时限要求。 有效期和复验期 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第六章 物料与产品 第一百一十二条 仓储区内的原辅料应有适当的标识，并至少标明下述内容： 1. 指定的物料名称和企业内部的物料代码； 2. 企业接收时设定的批号； 3. 物料质量状态（如：待验、合格、不合格、已取样）； 4. 有效期或复验期。 第一百一十三条 只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。第一百一十四条 原辅料应按有效期或复验期贮存。贮存期内，如发现对质量有不良影响的特殊情况，应进行复验。 235
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 【背景介绍】 根据法规的定义，原料药没有复验期的规定，只有有效期的规定。也就是说，一旦超出有效期的原料药不应当再使用。 而生产原料药的原料及其过程物料，是可以实施复验期管理的。如果经过复验证实该物料仍然符合预期的用途，仍然可以继续使用。 2复验期：原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期 3有效期：原料药容器/标签上注明的日期，在此规定时间内，该原料药在规定条件下贮存时，仍符合规格标准，超过这一期限则不应当使用。 通常有效期和复验期以评估过的稳定性实验考察数据为依据。对于合成API的原料，有时也基于其化学特性所进行的科学的推断和常识。如：甲苯，在常温密封条件下长期保存也是稳定的。 【实施指导】 公司应建立原料药有效期和复验期管理程序，具体内容如下： 原料药的有效期或复验期应当以评估过的稳定性考察数据为依据。常见的做法是原料及过程物料一般使用复验期，原料药一般使用有效期。 如果中试采用的生产方法及规程和商业生产的最终工艺相似，而且中试原料药的质量代表了商业化生产规模产品的质量，则原料药的有效期或复验期可以按中试规模考察的稳定性结果初步指定。当获得商业批的稳定性数据时，根据实际情况决定是否扩展初步建立的有效期或复验期。 对于中间体，可以以公开发表的数据或存放一段时间后再检测的结果确定有效期或复验期。 复验样品应有代表性，应从包装容器中取样，不能使用留样。可以使用与第一等份试样同一来源样品中的第二份试样；也可以使用以前为实验目的而取的同一样品中的一部分。 公司可以规定近效期，指在复验期之前，规定的必须提出复验要求的期限。 复检之后，由质量部门根据质量变化趋势，规定下次复检期限，该批次以往的复检结果也可以作为规定新复检期限的参考依据。 【实例分析】 复验样品没有代表性 公司需要对A产品复验，A产品包装为桶装，共4件。取样人员打开两件包装桶，用取样勺从上部分别取出一定量混合均匀后，分样，检验。 2 定义来自中国药品生产质量管理规范2010版术语 3 定义来自ICH Q7的术语。 236
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 分析说明：此复验样品没有代表性，A产品共4件，一般情况下应对4件全部取样，各件分别用取样扦子从桶中不同部位取立面定向样品，完全混匀，此样品才具有代表性。也不能使用留样。 中试产品的复验期不能代表商业化生产的复验期 某公司中试生产时的工艺比商业化生产工艺多了一步乙醇重结晶，中试产品内包装为双层PE袋，外包装为纸板桶，商业化生产产品内包装为双层PE袋，外包装为衬塑桶。中试产品已有两年的稳定性实验数据，因此将商业化产品的复验期定为两年。 分析说明：只有在中试生产时的工艺和商业化生产时的工艺完全相同，而且中试和商业化的稳定性实验样品包装完全一致时，才能根据中试产品的稳定性数据初步确定商业化产品的复验期。此案例中试和商业化的生产工艺不一样，中试生产工艺比商业化生产工艺多一步重结晶，而且使用的外包装物也不一样，所以中试产品的稳定性数据对商业化产品复验期无指导意义。 【要点备忘】 公司应具备一套预先确定的检验程序，应确定检验终止和产品评估的时间，如果结果不令人满意，产品将被拒收。 公司应根据该产品一切记录文件考虑所有复检结果，包括该产品的历史数据、所进行的检验类型、以及生产过程中检验的结果。 所有的中间体及原料药必须在复检日期前使用，过期产品不许使用。 复验样品是否具有代表性。 中间体和原料药的复验期和有效期依据是否充分。 对不符合规格标准的结果，已确认是由化验员误差所致或经实验室进一步调查未发现实验室偏差时，复验是合适的。而对于众所周知，没有争议的与生产过程有关或无关的错误，复验是不合适的。 至于与生产工艺有关和无关的差错，复验值得怀疑。因为在这种情况下，最初的检验是真实的，附加检验无益于产品的质量。 留样 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第十章 质量控制与质量保证 第一节 质量控制实验室管理 第二百三十二条 留样 1. 企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。 237
11. 实验室控制 原料药GMP实施指南 2. 应按照经批准的操作规程对留样进行管理。 3. 留样应能代表被取样批次的物料或产品。 4. 成品的留样 (1) 每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少保留一件最小市售包装的成品。 (2) 留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售包装形式的，可采用模拟包装。 (3) 每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。 (4) 如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。 (5) 留样观察应有记录。 (6) 留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年。 (7) 如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。 5. 物料的留样 (1) 制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。 (2) 物料的留样量应至少满足鉴别要求。 (3) 除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。 物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。 【背景介绍】 留样是按规定从一批物料中抽取的样品，主要为处理质量问题调查时提供实物依据。 【实施指导】 A. 留样的原则性要求 企业应建立留样管理程序，就留样的数量、包装、时间、储存条件、使用管理等方面的要求进行规定，这些规定应满足法规的要求。 留样包装应有标识，包括：样品名称、批号、数量、留样时间。 留样是重要的质量实物档案，企业宜指派有资质的人负责管理，包括：留样进出登记、巡检等。 238
原料药GMP实施指南 11. 实验室控制 留样使用：在遇到质量投诉，怀疑是否符合质量标准时，提出使用留样申请，经质量负责人批准后使用。 留样到期处理：当因复验重新取样后，前一次取样所保留样品可以销毁。这种情况应考虑二者是可替代的。 留样的包装容器和条件应尽可能与原始质量的保护水平类似，留样的储存条件不能差于规定的储存条件。 对每一产品和每一批号，要避免使用不同的留样。 B. 原料留样 原料留样的包装可选用好于原始包装的形式，如：玻璃瓶等。 除非特殊要求，溶剂、工艺助剂等可缩短留样期，如本批次原料已经全部被消耗，且本次生产结束，产品全部放行后，即可销毁留样， 危险品、腐蚀性物质、挥发性物质、易变质的物质可不留样。 C. 原料药留样 留样要求：每批原料药都要有留样，如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应保留一定数量的样品，一般为不少于全检量的二倍。留样要有代表性。 包装形式：应储存于与销售品相同或相似材料的模拟包装中。 储存条件：应按规定的条件储存，储存条件应与注册标准一致（如果原料药要求冷冻保持，样品也需要冷冻保存），留样室的温湿度要有记录，应避免交叉污染。 保存时间：每批原料药留样应为有效期后一年，或者销售后三年，留样时间应长一些。或者公司确定一个统一的留样期，为有效期后的三年。 D. 包装物留样 与原料药直接接触的包装材料可采用切片的方式留样。如果是通常大小的PE袋，可直接选取其中的样本用以留样。如果是较大的包装物，可以从内包装上制备切片用以留样。 【要点备忘】 每批原料药是否都有留样。 原料药留样的包装是否等同于或好于销售品包装。 留样的数量能否满足两次法定全检测量。 留样的时间是否符合规定。 微生物检验 关于原料药的微生物检验，参见《实验室控制体系GMP实施指南》。 239
12. 验证 原料药GMP实施指南 12. 验证 【背景介绍】 验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。预期结果即是原则上的合格标准。验证是制药企业运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据之一。 验证工作主体上伴随着项目建设过程逐步展开，也可以说，验证工作是项目建设的一部分并贯穿始终。以下是新项目设施建设的流程图。从中可以看出，验证工作是其核心和主线。 图12-1 新的API项目或设施建设流程图 240
原料药GMP实施指南 12. 验证 尽管对一个新建的API生产装置的流程大致如此，实际上，很多环节是交叉进行的。如：URS可能先于或与验证主计划同时进行、PQ往往从实验批生产中收集数据或直接从工艺验证批中获得数据、不同单元设备的IQ和OQ往往交叉进行、小规模装置的OQ和PQ融合在一起进行。在工艺验证之前，有时还包括分析仪器确认、分析方法验证、公用系统验证、计算机系统验证等。但无论如何，一个统领性的验证主计划（validation master plan）是必需的，以确保各项验证工作有序、有组织进行，并保证不会遗漏。 本章主要描述了验证的方针、验证所涉及的文件、设备和设施的确认、工艺验证的方法和程序、验证系统的定期回顾、清洁验证和分析方法验证，以确保原料药在生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅料、生产工艺、质量控制方法以及其他活动或系统，能够达到预期的目的。 验证方针 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第七章 确认与验证 第一百三十八条 企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。 第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 第一百四十五条 企业应制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。 第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能保持持续稳定。 2010年版中国《药品生产质量管理规范》附录2：原料药 第十二条 关键的质量属性和工艺参数通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定关键工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括： 1．确定产品的关键质量属性； 2．确定影响产品关键质量属性的关键工艺参数； 3．确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。 第十三条 验证应包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作或因素。【背景介绍】 企业常规的生产运行需要确立可靠的运行标准。这一广义的标准除了产品的质量指标外，还包括厂房、设施、设备的运行参数、工艺条件、物料标准、操作及管理规程，如:人员通过培训考核合格后才能上岗等等。验证是确立生产运行标准的必要手段。一个新建药厂241
12. 验证 原料药GMP实施指南 如未经验证投入运行，可视为无标生产，其药品生产及质量管理全过程的受控将无现实的基础。一个已运行多年的药厂，如不以回顾性验证的方式对已获得的各种数据资料进行回顾检查，对关键的工艺不作适当的再验证或对已验证过的状态缺乏有效的监控，它也不可能做到过程受控。在这种条件下，成品最终检查的合格并不能确保出厂批的产品都达到了规定标准。 因此，公司应制定验证方针，明文规定总体验证原则、目的、职责和方法等，然后通过风险评估来确定需要验证的范围和程度。 【技术要求】 企业应有文件来明确清楚地阐明所有与验证活动相关的政策，确认可以认为是验证的主要组成部分。该方针应能明确地体现公司对待验证的根本观点，以及如何处理关键活动的细节描述。 在验证中的详细职责说明应有文件证明，以确保各级人员对此承担相应的责任，包括设计、审核、批准和为各个验证阶段提供证明文件的人员都应当明文规定。 在实施之前应先做一个风险评估，以制定出与验证有关的关键参数特性。在验证时这些参数需要特别关注，因为他们是评估被验证系统的基础。每一个关键参数的范围应当明确界定，并且要有研发数据或历史数据作依据。如果这些参数没有得到充分控制，就可能会影响到产品的关键质量属性。 验证还应当涉及到那些对原料药质量至关重要的操作。验证方案中应当重点考虑那些关键的操作，对于非关键的操作需要基于风险进行评估，决定是否需要验证。 【实施指导】 企业应结合产品的具体特点和生产情况制定关于验证方针和验证主计划的管理程序。 应建立相应的验证组织机构并分配相应的职责： 对于制药企业来讲，验证是一项经常性的工作且对验证人员的专业知识有很高的要求，所以建议成立专管部门并且由专人进行管理。下图是某企业验证部门的组织结构图仅供参考： 图12-2 某企业验证部门组织结构图 质量总监实验室经理验证经理法规经理在线质量经理验证工程师1验证工程师2验证工程师3计算机验证清洁验证生产设备验证公用设施验证实验仪器验证产品工艺验证 242
原料药GMP实施指南 12. 验证 对于一个全新的制药企业或车间，或者一个大型的技术改造项目，则有大量的验证工作需在较短时间内完成，那么就需要成立一个临时的验证组织机构，该组织机构通常呈矩阵式结构。如下图： 图12-3某企业临时验证组织机构图 ，验证通常需要质量管理部门参与，具体的验证工作往往由验证工作的所属部门发起，如：生产部门发起工艺验证、公用工程部门发起公用系统验证等。具体验证项目的负责人往往由验证项目发起的部门指定的人员担任，验证小组根据需要由相关的技术、管理人员组成；验证负责人可由项目经理、部门经理或专业技术人员担当；无论如何，其成员必须包括质量管理部门的人员，通常由QA人员参与并监督验证工作的进行。 应编制文件（如：验证主计划）用来对所有的验证活动进行规划。验证计划的关键组成部分应该明确定义并在验证总计划或类似文件中写明。 验证主计划应该包括但不限于以下内容: 验证方针; 验证组织机构（人员、职位、验证中的职责）; 需要验证的设备、系统、仪器、分析方法、工艺等的汇总; 文件模版:制定草案和报告的模版; 计划和时间表; 变更控制要求; 引用已有的文件列表。 验证主计划的编写应依据公司项目、年度、车间等实际情况进行编写，如果项目庞大，还可以制定次级的验证主计划，如：公司某项目验证主计划、公司年度验证主计划、公司某车间验证主计划、验证主计划还可以下设分析方法验证主计划、计算机系统验证主计划等。 根据项目或年度验证主计划要求，所有验证活动结束后要形成验证主报告来总结验证过程中的情况。验证主报告的正文应包括（但不一定局限于）如下内容： 243
12. 验证 原料药GMP实施指南 验证概述：说明所有验证活动的情况，概述是否达到了验证预期目标。 对验证项目、人员职责、变更情况的总结。 验证内容：包括设备确认、工艺验证、分析方法验证、清洁验证、工艺用水系统及氮气系统验证、原料的规格及供应商等验证活动的总结。 列出培训情况、项目时间计划执行情况、偏差处理及文件管理执行情况的总结。 明确质量审核的执行情况。 附件，包括：项目验证文件清单、变更列表等。 【实例分析】 以项目为单位的验证主计划参考案例 验证主计划 （正文参考模版） 文件编号/版本号：VMP x x x x x x 页码/总页码： 编写的目的 一、 项目概况 1. 生产简介：（介绍生产能力、总体的生产计划） 2. 厂房介绍：（包括厂房的布局、配套设施情况） 3. 人流：（可以用文字或图表形式进行描述） 4. 物流：（可以用文字或图表形式进行描述） 5. 生产环境概述：（介绍各区域的洁净级别要求及与污染和交叉污染的措施） 6. 生产工艺的控制： （生产过程中的记录、变更、偏差的要求） 二、组织和职责（列出整个项目验证活动中的所有子项目负责人及所承担的职责） 姓名 职务 职责 备注 三、 验证内容及要求：（应包括厂房设施的确认、生产设备和分析设备的确认、计量仪表的确认、公用工程系统的验证、工艺验证、分析方法验证、助剂及辅助材料的确认、包装物的确认、原料准备、设备清洁、验证活动时间计划、培训、文件清单等） 1. 厂房确认 序号 区域 确认/验证要求 244
原料药GMP实施指南 12. 验证 2. 设备确认：（累出所有生产设备和分析设备的清单，注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等）） 3. 仪表校正及仪表在线监测系统的验证：（累出所有计量仪表的清单，注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等）） 4. 去离子水及纯水系统、压缩空气及氮气系统、空调系统等的验证：（注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等）） 5. 工艺验证：（注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等）） 6. 分析方法验证：（注明验证的具体要求（是否需要验证或确认、需要作哪些验证或确认项目、是否需要再验证等）） 7. 助剂和其它辅助材料的确认 名称 规格 材质 用途 氮气 滤布 机械密封 密封垫片 密封油 8. 包装物的确认 用途 类型 规格 材质 备注 9. 原料准备：（原料规格及供应商情况等） 10. 设备清洁：（包括清洁的要求、分类、方法、确认） 11. 验证活动的时间表 序号 验证内容 完成时间 责任人 备注 12. 培训 培训内容 培训对象 培训人 频次 245
12. 验证 原料药GMP实施指南 13. 文件管理：（包括文件管理要求及文件修订历史记录） 附件：（上述项目中的表格可作为附件（如：厂房平面图立面图、生产设备一览表、分析仪器及设备一览表、计量器具清单、原料供应商清单、GMP验证时间表等）） 说明：企业可根据验证工作涉及的范围制定验证主计划，本案例提供了一个编写验证主计划的内容参考，但并不是唯一的选择。 【要点备忘】 验证组织机构中，企业主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责，但验证小组的形式可以是专职的，也可以是兼职的。供货商及咨询公司参与的验证文件需本公司相关部门及质量管理部门签字认可。 验证主计划审核：企业应制订验证主计划（Validation Master Plan），阐述企业应进行验证的各个系统、验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目标，即验证合格标准和实施计划。验证主计划应包括：设备设施、生产工艺、清洁程序、分析方法、中间控制测试程序以及计算机系统的验证等。此外，还应规定起草、审核、批准和实施验证各阶段工作人员的职责和要求。对质量有重要影响的系统和程序不得遗漏；检查验证总计划中是否有偏差讨论和最终评估的要求。检查是否有验证主计划，整个验证活动所涉及的方面是否完整，没有遗漏。 是否按验证主计划制订了各系统及工艺验证方案并实施验证。 验证后应建立日常监控计划，检查是否制订监控计划。 回顾性验证不要求有事先制订的验证方案，但要求有说明产品质量及系统稳定的数据资料，查企业产品及系统（如水系统、HVAC等）的日常监控数据的年度总结报告，查偏差调查处理报告。 验证文件 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第七章 确认与验证 第一百四十七条 应根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经过审核、批准。确认或验证方案应明确职责。 第一百四十八条 确认或验证应按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应有记录并存档。 第一百四十九条 应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。 246
原料药GMP实施指南 12. 验证 【背景介绍】 验证是制药企业运行的基础，验证文件则是表明验证成功与否的重要证据。验证文件包括：程序、计划、方案、操作指导、运行记录、结论等所有与验证活动有关的书面和电子化的、可作为证据的文档。 【技术要求】 应当有书面的程序、验证方案，阐明如何进行某个验证。验证方案的审核和批准需要由有能力胜任的人员执行，审批人应当包括质量部门和其他指定的部门，并且要有支持验证的授权。 应在验证方案中规定可接受的标准, 以衡量验证是否成功或失败。可接受的标准应基于研发或以往的经验来确定，如：工艺验证中, 杂质水平需要符合注册的规格。杂质水平始终符合限度将是一个关键的可接受标准。验证方案应当明确规定所要进行的验证类型（回顾性验证、预验证、同步验证）和验证批的批数。 验证过程中出现的偏差，应在验证报告中进行充分的解释。应阐述结论和整改措施。对于影响产品质量或者导致产品质量不合格的重大偏差应该在验证报告中进行充分地解释。当原料药的质量严重不符合时，应当考虑是否要停止验证或者修改验证方案, 增加更多的验证批数。要充分认识到失败的根本原因, 并作为应对依据, 所以在做出决定前要考虑清楚。 验证完成后应当形成一份对应于验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。 任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。 当验证完成后，要将验证报告的书面版本进行批准并正式分发。 【实施指导】 应建立相应的验证程序，如：工艺验证程序、分析方法验证程序、计算机系统验证程序等，就如何编写验证方案与验证报告、对各种验证所涉及的参数选择、可接受标准的界定、验证结果的判断标准、审批程序、文件标号等进行规定。 应在验证方案中规定验证参数的可接受标准，这样做的目的是便于明确验证是成功的或是失败的。可接受的标准应基于以往的生产经验，并能够反应出验证中的关键参数。例如，工艺验证中杂质的水平应符合注册的规格，并且持续的符合应当是一个主要的可接受标准。 要编制并批准操作指导或操作程序，如：要求验证的分析方法、设备操作程序、生产操作指导、设备验收程序等，确保验证操作按照预先设计的程序进行。 要编制并批准用于验证操作所产生的记录的模板，如：分析记录单、生产操作记录表、设备检查表等。这些文件应简洁适用。 对于验证中出现的偏差，应在验证报告中进行充分的解释，并且记录调查的原因和采取的整改措施。对于影响产品质量或者导致产品质量不合格的重大偏差更应该在验证报告中进行彻底的解释。当产品质量处于危险边缘时，应当考虑停止验证或者修订验证方案并增加更多的验证批次。在做出决定前要有充分的依据，因此要明确导致验证失败的根本原因并采取措施。 247
12. 验证 原料药GMP实施指南 验证方案、验证报告以及验证过程中的各种记录，原件由QA部整理存档。验证方案及验证报告可复印发给验证小组成员，其发放、收回、使用、存档、修订及销毁等按文件记录管理中的相关规定执行。 验证文件的收回有以下几种情况： 设备已不再使用、产品已不再生产、产品转移至其他地点进行生产等。 各项验证完成后，应根据验证结果，对相应的工艺规程和操作规程进行完善，如：设备操作程序、分析方法、清洁程序、生产操作指导等；使验证中发现的问题及解决问题的方法能够以文件的形式在日常运行中得到落实。 【实例分析】 案例 以下是验证涉及的相关文件的层级关系的一种形式图。 图12-4 验证文件金字塔 【要点备忘】 验证程序、计划、指导、记录等文件是否完整并相互支持，没有遗漏。 计划（或方案）与实际执行记录、报告是否一致，不一致的是否给于了充分的解释或改进。 某一系统所有验证活动完成后，是否同时完成相应的验证报告。验证报告是对验证工作的总结，重点是分析和评价验证是否达到了预期的目的，证明被验证的程序具有可重复性，要能够体现对后续运行的指导意义。 分阶段进行的验证活动的各个阶段的工作全部完成后，是否有一份验证小结。特别要注意偏差、处理和评估意见。如：DQ、IQ、OQ、PQ等。 按验证主计划完成验证后，是否有一个项目的总结报告。 248
原料药GMP实施指南 12. 验证 审核验证文件内容，包括： 验证计划、指导、程序、记录母件 验证报告、操作记录、验证活动记录、验证数据、结论 验证报告的审核、批准是否按规定的程序执行，是否经验证工作负责人审批。 验证文件是否具有可追溯性：查验证文件是否有编号系统，保证验证的各种资料可互相查证。验证报告中应附有关联文件列表。 验证文件是否由质量保证部门（QA）按文件要求归档，受控下发到有关部门。 确认 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第七章 确认与验证 第一百四十条 应建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： 1. 设计确认应证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求； 2. 安装确认应证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准； 3. 运行确认应证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准 ； 4. 性能确认应证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能持续符合标准； 5. 工艺验证应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 【背景介绍】 证明设备或辅助系统设计符合预期的要求、安装正确、使用正常、实际上产生了预期的结果并有文件证明的一系列活动。确认是验证的一部分，但是个别确认步骤并不能独自构成工艺验证。在启动工艺验证作业前，需要完成关键设备与辅助系统、分析仪器等的确认。 一系列完整的确认活动通常包括：设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）四个步骤。 【技术要求】 （1）.在开始工艺验证活动前，应当完成关键设备和辅助系统、分析仪器等设备、仪器的确认。确认一般是通过单独或联合进行以下活动来实行的： 设计确认（DQ）：是对设计的设施、设备或系统适用于预期目的的一种有文件支持的确认； 安装确认（IQ）：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建249
12. 验证 原料药GMP实施指南 议的和/或用户的要求的有文件支持的确认； 运行确认（OQ）：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内按要求运行的有文件支持的确认； 性能确认（PQ）：是对设备或其辅助系统在相互连接后，能根据已获准工艺方法和质量标准有效的、重现的进行运转的有文件支持的确认。 图12-5 系统设计阶段对确认过程的直接影响 性能确认方案 用户需求 性能确认 运行确认方案 功能设计 运行确认 安装确认方案 设计发施工图设计 安装确认 展阶段 执行 （2）. 设计确认（DQ）应当获得如下证据： 生产部门和维修部门已经建立了用户使用要求文件（URS）； 工程部门起草的设备设计和自动化操作设计的技术提议被有关部门批准，这些部门包括生产部门、技术服务部门、QC、QA等。 ① 证明文件要得到正式批准，这些证明文件应包括（但不一定局限于）下列内容： 会议记录 设施布局图 PID图 供应商提供详细的图纸 ② 设计确认（DQ）适用于（主要指设备或自动操作装置）： 新工艺 实际生产中新的步骤 生产工艺中设备的改造 （3） 安装确认 安装确认(IQ) 应该包括（但不一定局限于）以下内容： 250
原料药GMP实施指南 12. 验证 检查设备、管道、设施和仪器的安装是否符合其图纸和标准要求，并记录； 检查供应商是否按要求提供操作说明书、维护资料、有关证明等文件，并记录； 检查仪表安装前是否按要求校验； 到货确认，如：型号、外观、完整性、材质确认以及必要的单机测试等。 （4） 运行确认 运行确认(OQ)在安装确认之后进行，包括（但不一定局限于）以下内容： 从工艺、系统和设备常识中发展而来的检查； 检查应包括条件要求或者一组围绕操作限度上下限的条件，有时要包括"最差情况"的条件。 一份完整的成功的运行确认应该包括结论性的校准、操作、清洁程序、操作者培训和预防性维护要求。此步骤的完成相当于允许设施、系统和设备正式“开车”。 （5） 性能确认 性能确认(PQ)应该在安装确认和运行确认成功完成的基础上进行，包括（但不一定局限于）以下内容： 使用经确认的代替品或者模拟产品的生产材料进行“开车”； 从工艺、系统和设备常识中发展而来的检查； 检查应包括一个条件或者一组围绕操作限度上下波动的条件。 尽管PQ 被描述为一个独立的活动,但是在某些情况下它会与OQ 结合起来。 （6） 已建立(使用中)设施,系统和设备的确认 必须有证据支持和证明操作及设备关键变量的操作参数和限度。另外，校准、清洁、预防性维护、操作程序和操作者培训程序和记录也要以文件形式记录。 对于确认详细的解释，请参阅公共系统指南文件《质量体系GMP实施指南》《厂房设施设备GMP实施指南》《空调系统GMP实施指南》《水系统GMP实施指南》 【实施指导】 （1）. 如果是新设备或新建装置，其确认程序是先提出用户需求标准（URS=User Requirement Specification），然后是DQ（设计确认）、IQ（安装确认）、OQ（运行确认）、PQ（性能确认）； 如果是现有设备，可只进行现状确认，确认程序是IQ（安装现状检查）、OQ（设备运行参数检查测试）、PQ（与工艺匹配性评估）。 执行再确认的时候，如果设备没有大修、改造，仅执行PQ即可。设备确认的每一个阶段应有明确的结论，说明是否符合相应阶段的确认标准，是否可进行下一阶段的确认。 用户需求标准(URS)： 251
12. 验证 原料药GMP实施指南 该文件用于描述满足设备使用目的的需求，用户需求标准通常在技术和质量部门的支持下由设备所属部门或使用部门起草，质量管理人员批准。各部门应依据URS进行采购设备和编写验证方案。用户需求标准中描述的需求应该具有“SMART” 特性： S, Specific 明确性，每个需求应该具有具体的标准。 M, Measurable 衡量性，每个需求都能够进行测试或确认来证实该设备是否满足用户需求。 A, Achievable 可实现性，每个需求都应该是能够实现的、清楚和明确的。 R, Relevant 实际性，每个需求的测试结果可以重复测得。 T, Time-based 时限性，完成目标色实现。 URS不仅要考虑操作和工艺的要求，还要考虑法规的要求（包括：GMP、安全、环境等方面）。 （2） 设计确认 一台新仪器、新系统或者新设备的设计确认(DQ)过程，就是审核或检查其图纸、说明书等设计文件，评估其是否满足URS、预想的功能、法规等的要求，并形成文件证据。 （3）. 安装确认 安装确认(IQ)大体上包括（但不一定局限于）两个部分： 到货验收：依据URS、采购合同、设计图纸等文件，对设备、配件、软件功能等进行检查、认可和接收，验收不仅包括硬件的表观检查（材质、校验报告、型号数据、完整性等）、必要的测试等，也要包括对供应商所提供的文件（图纸、校验报告、合格证书、材质报告、说明书等）等软件的检查，所有检查和认可均应形成记录。 安装效果检查：依据安装图纸、URS、预想的要求、施工规范等，对安装的效果进行检查认可，如：安装位置、方向、牢固程度等。所有检查和认可均应形成记录。 应先编写并批准安装确认方案，方案中详细描述需要检查和认可的项目、要求、方法、记录及签名等。执行后需要产生一个总结报告，包括执行的方案、初始数据、异常情况讨论以及后续采取以防止重新发生的整改措施。最后，报告应该说明结果与最初制定的标准是一致的，设备成功地获得确认了。 （4）. 运行确认 运行确认(OQ)在安装确认之后，对系统或设备进行单体或整体的测试或检查，运行确认通常通过假物料试车来完成。确认内容通常包括： 表观运行状态检查，如：空载条件下，电机、仪器通电后是否正常启动并运转，有无异常现象。 从工艺、系统和设备常识中发展而来的检查，显示操作时系统的功能、调试设备的机械操作范围，测试所有系统的传感器、开关、控制装置、以及逻辑电路和安全监控，如：系统是否泄露、是否有存液、加热和降温的时间是否符合要求、搅拌的转数是否符合要求等。 检查围绕操作限度上下限的条件是否满足要求，有时要包括"最差情况"的条件。如：252
原料药GMP实施指南 12. 验证 反应釜的搅拌死体积是否符合预先设定的数值、温度计监测的死体积是否符合预先设定的数值、自动控制系统是否按设置的条件执行等。 核实所有移动装置拥有正确的功能与操作范围、核实所有开关、按纽、与控制装置功能正确、核实设备的标准操作程序已经具备、系统/设备的操作模式描述、所有事故诊断与互锁的描述、输入/输出部分应该要分别测试等。 一份完整的成功的运行确认应该包括结论性的校准、操作、清洁程序、操作者培训和预防性维护要求。此步骤的完成相当于允许设施、系统和设备正式开始生产。 所有检查和认可均应形成记录。 应先编写并批准安装确认方案，方案中详细描述需要测试和认可的项目、要求、方法、记录及签名等。执行后需要产生一个总结报告，包括执行的方案、测试数据、异常情况讨论以及后续采取以防止重新发生的整改措施。最后，报告应该说明结果与最初制定的标准是一致的，设备成功地获得确认了。 （5）. 性能确认 性能确认(PQ)应该在安装确认和运行确认成功完成的基础上进行，显示系统/设备能够在日常最高最低操作条件下可靠运转，评估设备在实际使用中的性能。是对系统或设备是否符合工艺或最终用途的最后一步认可。尽管PQ 被描述为一个独立的活动，但是在某些情况下它会与OQ 结合起来。 性能确认有时使用经确认的代替品或者模拟产品的生产材料进行“试运行”，API合成生产中更多与实验批生产同步进行，采用实验批生产获得的数据，评价设备或系统是否符合预想的要求。如：控制系统能否将工艺参数的控制范围和精度控制在预先设定的范围内、实际反应情况下搅拌的效果等。 性能确认也需要编写并批准方案和报告。 （6）. 再确认 再确认是对已经建立（或使用中）设施、系统和设备的性能状态进行周期性现状评估和认可的过程。 再确认，通常通过对现有数据的统计和趋势分析、也包括必要的专项测试，如：每年进行一次设备完整性检查、周期性对分析仪器进行校验等是再确认的一部分。 通过再确认获得证据支持和证明设备的关键变量的操作参数和限度仍然符合要求。另外，校准、清洁、预防性维护、维修、操作程序和操作者培训记录也要以文件形式作为再确认的支持。 （7）. 多功能设施、设备的确认 多功能设施、设备的确认，应首先针对首次目的生产过程进行确认。在后续的品种切换时，针对此产品的不同需求进行补充确认。以此种方式提供文件，证明生产所使用的设施和设备符合生产过程和相关法规的的要求。 253
12. 验证 原料药GMP实施指南 【实例分析】 以下是反应釜的IQ 和OQ 方案举例，PQ部分应基于具体工艺的要求评估设备对工艺的适用性，因此这里不再给出例子。 IQ部分 到货的完整性（对照参考文件检查实物，并记录实物信息） 参考文件 接受标准 记录 设备 结果 签字 日期 （实物与订单、发货（记录设备型号、序（订单、发货单等） 单相符） 列号等信息） a … 需根据实际需要在需根据实际需要在起根据实际情况在确b … 起草方案时确定 草方案时确定 认测试时填写 c … 参考文件 接受标准 记录 部件 结果 签字 日期 （实物与订单、发货（记录设备型号、序（订单、发货单等） 单相符） 列号等信息） a … b … c … 参考文件 接受标准 记录 文件 结果 签字 日期 （DQ中所要求提供（记录文件编号和（DQ文件） 的文件齐全） 存档位置） a … b … c … 材质和表面 （对照参考文件检查实物，并记录实物信息） 参考文件 接受标准 记录 接触产品的部结果 签字 日期 （供应商材质证件 （与DQ中要求相符）（记录部件的材质）明） a … b … c … 参考文件 接受标准 记录 润滑剂 结果 签字 日期 （供应商材质证（与DQ中要求相符）（记录润滑剂型号）明） 254
原料药GMP实施指南 12. 验证 a … b … c … 参考文件 接受标准 记录 其他材料（冷结果 签字 日期 （供应商材质证却剂等） （与DQ中要求相符）（记录材料的型号）明） a … b … c … 3.安装检查 反应釜检查表 系统名称：环合釜系统 P&ID编号：※※※※※ 设备名称：环合釜 设备位号：※ 检查表项目 接受标准 记录 结果 检查人、日期表面色泽均匀，无裂纹，剥落，搪玻璃层外观质量 无明显的暗泡、粉瘤等缺陷。 人孔安装标高 操作方便 检查外部油漆符合要求 漆膜均匀 检查反应釜铭牌参数与要求相符 符合URS 在备注上标明反应釜序列号 地脚螺栓 紧固无松动 法兰螺栓连接 紧固无松动且露出螺母3～5扣 供电 电机已接线 确认电机已接地 用扁钢、铜线连接 255
12. 验证 原料药GMP实施指南 温度计套管、四氟取样器应能顺内件可移出维修 利移出。 密封水套应通水冷却，密封液为密封系统安装正确 食用级润滑油 按自上而下顺序扫描检查釜内6000V电火花检测 表面，无击穿 搅拌器和最小搅拌体积确认 测试方案 所有数据记录在附后的表格中 用测速仪测试搅拌器最快转速。 向釜内加去离子水，达到桨叶中心位置时，记录流量计读数，即为最小搅拌体积。 接受标准 搅拌器转速偏差在额定值10%以内。 搅拌器顺时针旋转。 最小搅拌体积应小于总体积的15%。 Ⅰ.搅拌器和最小搅拌体积——原始数据 （1） 搅拌器 确认 签字 日期 测速仪 编号 最快旋转速度测量 rpm 额定最快转速 来自说明书112rpm 相对偏差 %旋转方向 顺时针 是/否 （2） 最小搅拌体积 签字 日期 以搅拌器叶片确定可视水位 搅拌器中间点 是/否 最小搅拌体积 FIQ/403 升 釜的额定容积 来自说明书 升 相对偏差（比值） 256
原料药GMP实施指南 12. 验证 OQ部分 Ⅱ.温度控制设置评价 目标 确认通过手动调节环合乙二醇加热器、环合乙二醇冷却器冷热媒进、出口阀的开度，确保缩合釜的温度（TI/403）控制在105℃±3℃。 临界值方面 釜内温度（TI/403）达到105℃±3℃； 测试计划 加水溶液量为反应釜容积的1/2～2/3。 夹套引入中温乙二醇 较低转速开启搅拌。 打开环合乙二醇加热器乙二醇进、出口阀，启动环合乙二醇循环泵。 调节环合乙二醇加热器蒸汽进、出口阀，将环合釜温度升至105℃。 105±3℃保温30min，同时记录夹套温度（TI412）。 关闭环合乙二醇加热器蒸汽进、出口阀，打开环合乙二醇冷却器循环水进、出口阀，乙二醇进出口阀（如果需要，可关闭环合乙二醇加热器乙二醇进、出口阀）。将环合釜温度（TI/403）降至90℃。 90±5℃保温30min，同时记录夹套温度（TI/412）。 接受标准 观察TI/403，温度必须能够准确控制在105±3℃； Ⅱ温度控制设定点评价（TI/R403） 确认 签字 日期 加水至温度计套管底部 是/否 最小测温体积 升 加液体量 升 搅拌器速度 慢速 rpm 是/否 （1） 通入中温乙二醇 确认 签字 日期 开始时间 记录 停止时间 记录 最终温度 记录 ℃257
12. 验证 原料药GMP实施指南 （2） 升温至105℃ 确认 签字 日期 开始时间 记录 停止时间 记录 最大过热度 记录 ℃ 最大过冷度 记录 ℃ 记录OK？ 是/否 附上和注释记录 是/否 （3） 105℃保温30min 确认 签字 日期 开始时间 记录 停止时间 记录 温度是否偏离 记录 ℃ 温度是否稳定 记录 ℃ 是/否 TI412 记录 ℃记录OK 是/否 附上和注释记录 是/否 （4） 冷却至90℃ 确认 签字 日期 开始时间 记录 停止时间 记录 最大过热度 记录 ℃最大过冷度 记录 ℃ 记录OK？ 是/否 附上和注释记录 是/否 （5）90℃保温30min 确认 签字 日期 开始时间 记录 停止时间 记录 温度是否偏离 记录 ℃ 258
原料药GMP实施指南 12. 验证 温度是否稳定 记录 ℃ 是/否 TI412 记录 ℃记录OK 是/否 附上和注释记录 是/否 【要点备忘】 直接影响药品质量的关键设备（包括重要检验仪器）确认情况，应注意试验的依据和原理的正确性。 设计确认：关键的功能要求、法规要求是否在URS中清楚描述，是否在设计文件中体现，是否被检查认可。 安装确认：设备安装确认方案是否涵盖了所有设备及其附属部分、管路等，安装要求是否被清楚描述，到货验收是否充分，安装检查是否被记录，安装方案中提及的要求是否被包含在报告中。 运行确认：设备运行确认方案是否涵盖了所有设备及工艺对其提出的参数要求，审核测试过程是否可靠，测试结果是否符合方案设定的标准。看设备能力指标是否达到供货商技术资料或设计单位的标准，运行确认方案中提及的要求是否被包含在报告中。 性能确认：设备性能确认方案是否涵盖了所有设备及工艺对其提出的性能参数要求，审核评估的数据依据是否可靠，测试结果是否符合方案设定的标准，性能确认中使用的替代品或原料是否适当，性能确认方案中提及的要求是否被包含在报告中 确认方案和确认报告是否被质量部门批准，方案的批准是否先与实施。 工艺验证的方法和程序 【法规要求】 第七章 确认与验证 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用途和注册要求的产品。。 第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等，发生变更时，应进行确认或验证。必要时，还应经药品监督管理部门批准。 2010年版《中国药品生产质量管理规范》附录2：原料药 第十四条 验证的方式 259
12. 验证 原料药GMP实施指南 1．原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。 2．如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况： (1) 关键质量属性和关键工艺参数均已确定； (2) 已设定合适的中间控制项目和合格标准； (3) 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题； (4) 已明确原料药的杂质情况。 3．回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。 第十五条 验证计划 1．应根据生产工艺的复杂性及工艺变更的大小决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验证通常采用三个连续的、成功的批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。 2．工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。 3．工艺验证应证明每种原料药的杂质都在规定的限度内，验证数据至少应与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。 【背景介绍】 工艺验证通常应该在医药产品销售(前验证)前完成。如有例外情况，使工艺验证不能如期进行,则必须在日常生产过程中进行验证(同步验证)。使用中工艺有时也应该进行验证(回顾性验证)。以确保所有工艺条件、操作过程的适用性，并证明在使用其规定的原材料、设备、中间控制等条件下，能始终如一生产出符合质量要求的产品，保证产品质量的稳定性，保持生产运行有良好的稳定性和可靠性。 一个完整的药品工艺开发的流程通常是： 实验室小试扩试中试中试验证商业化实验商业化验证正式商业化生产 由于工艺复杂程度、法规要求等方面的原因，实际中并不一定完全按上述流程进行，根据具体情况可省略部分阶段。 【实施指导】 （1） 工艺验证的目的，在于证明一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然 是有效的，并且生产的物料满足预定的规格和质量属性。工艺验证应证明，每一个原料药的杂质状况都在规定的限度内。应和以往的数据相比较，如可能，应与工艺开发阶段的杂质数据及临床和毒理研究批号的杂质数据相比较，其杂质情况应相当或更好一些。 260
原料药GMP实施指南 12. 验证 （2） 验证方法有三种，即：预验证、同步验证和回顾性验证。预验证是首选的方法，但在下列情况下也有例外。 ① 附录2：原料药“第十二条”中所述的所有原料药生产工艺一般来说都应当进行预验证。对原料药工艺所作的预验证的结果，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。 ② 有时由于原料药生产批号有限，原料药不是经常生产，或原料药是已验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可进行同步验证。同步验证完成之前，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试，这些批号可以放行并用于最终制剂药的商业销售。 同步验证是前验证的一个特殊形式，在同步验证中生产的一批或几批产品，在广泛测试的基础上，可以在全部验证完成之前放行 ③某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可以进行回顾性验证。回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细的生产信息，这时回顾性验证的基础。对于不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调查。 回顾性验证的验证方案需要包括可接受标准和作为验证基础的批次信息。对于不合格批和存在异常趋势的某批产品要进行讨论。回顾性验证中, 批数的选择要符合统计学，可以参照美国的Barr 实验室。通过以上判断得到的一般规律是要求20-30批；但公司验证的批数可以不是20-30批，只要有统计数据或其它依据支持此验证批数的选择方式即可。 ③ 生产工艺验证的运行次数，应当由工艺的复杂性及工艺变更的大小来决定。作为一个指导意见，前验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药工艺）。回顾性验证一般需要审查20到30个连续批号的数据，方可评估工艺的一致性，但是，如有充分理由，审查的批数可以少些。 ④ 开始工艺验证前的准备 正式开始工艺验证前，所有准备工作已经完成，包括设备确认及人员培训等。同时，工艺验证程序和验证方案已经批准，工艺验证的组织、需要验证的工艺参数及验证项目的定义、可接受标准范围的确定等均已经文件化。一般仅需要对关键工艺参数进行验证，其可接受范围应作为工艺参数范围的可接受标准。 （5） 关于“关键工艺参数” 凡是对工艺安全及其重复性或者对产品质量直接造成影响的参数被定义为“关键工艺参数”。可能对产品质量造成影响的典型“关键工艺参数”，可能包括如下几个方面：温度、压力（真空）、重量、质量、体积、程度、浓度、pH值 、时间（持续时间）、尺寸、数量、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速或其效果（对多相体系重要）等。 “关键工艺参数”的鉴定 鉴定“关键工艺参数”并明确它们的目标范围及可接受范围属于产品风险分析工作之中的一部分。 在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。 261
12. 验证 原料药GMP实施指南 对于新产品而言，其“关键工艺参数”可以在其工艺开发的过程之中鉴别出来；然后通过扩试、中试、以及商业化的试生产，使关键工艺参数及其控制范围和方法得到优化，并获得其对产品质量和收率方面影响的认识。如，由于物料导热性、反应釜的参数等的不同，8000升反应釜的反应时间和50升的反应时间会有很大的不同。如果物料对温度较为敏感，其产生的杂质情况也会有很大的不同。因此，在商业化的生产装置上或接近的规模条件下进行试生产，对新产品的工艺验证成功至关重要。 而对于老产品而言，“关键工艺参数”可以基于对其历史数据（统计分析）的回顾而加以鉴别和建立。 考虑到商业化装置与实验室小试装置的不同，为确保商业化工艺的可操作性和工艺的可控制性，使商业化的生产能够很好地可重复。每一个“关键工艺参数”的目标范围及其可接受范围（有时二者合二为一），必须通过实验室小试方式或者基于理论方面的考虑而明确下来。“关键工艺参数”在目标范围内无论如何变化波动都不能对产品的质量（或者收率）造成不利影响，是一个可靠的允许变动范围，也是实际操作的控制范围；而“关键工艺参数”在可接受范围之内的波动对产品质量或收率的影响是可以接受的，这提供了一个用来在操作偏差状态下评估产品质量的依据。并需要知道当“关键工艺参数”超出可接受范围时，产品质量（收率）以何种形式受到影响。 关键工艺参数的“目标范围”或“可接受范围”的确定通常经由实验室小试来实现，并在后续逐步放大的过程中得到优化。 “关键工艺参数”应该在任何工艺的验证批次生产之前被鉴别出来，且它们的参数范围需要被明确下来，从而可以确保： 产品满足指标要求 一个更好的工艺控制 生产实施和设备的最优化利用 验证过程之中，任何关键工艺参数都应该被双重确认复核其处于预先设定的范围之内，该双重确认意味着需要第二个生产人员的签字确认。通常将关键工艺参数的“目标范围”作为生产操作指导的要求对“关键工艺参数”进行监控，从而确保其与已建立工艺的一致性。任何超出“目标范围”的偏差均应被记录在“偏差报告”内，并遵循偏差管理程序的相关规定进行调查和评估。如果需要，基于“偏差报告”，为了调查偏差的根本原因或评估其对产品质量的影响，也需要进行额外的实验室小试工作。 对已经定义并被批准的关键工艺参数及其操作要求范围进行更改、增加、或删除时，应按《变更控制程序》执行。 目标范围：关键工艺参数的目标范围需要在生产之中被达到或者遵循；控制在目标范围之内的生产将确保获得符合质量指标的合格产品；生产过程中超出关键工艺参数的限定范围将被视为一个偏差，需要根据偏差管理的相关SOP进行正式的跟踪调查。 可接受范围：比目标范围相对放宽一些的参数范围；然而，该参数范围在实验室小试验证中已被证明，如果将生产控制在可接受范围之内仍然可以获得质量合格的产品，但是最终产品指标可能非常接近其上限、或导致收率的降低。 在参数文件中应包括中间体储存时间的内容，如，中间体和中间过程物料在通常的生产状态下，其储存多长时间仍然对最终产品的质量没有不利影响或其影响是可以262
原料药GMP实施指南 12. 验证 接受的，这应当有相应的稳定性数据做支持。如中间体质量不稳定应进行相应的评估来确定适当长度的允许停留时间。 为了确保验证成功，通常在新建的商业化装置正式验证开始前，在同一设备上采用相同或减量进行实验批生产，以获得优化的工艺、操作及参数范围，这也是进一步确认关键工艺参数的过程，并作为验证方案编制的基础。 （6）工艺验证项目组：验证项目组一般由研发、生产、QA、QC等相关技术或管理人员组成。负责起草验证方案和验证报告，组织实施验证工作。工艺验证通常由生产部门指定的负责人发起，并负责起草验证方案和验证报告，方案和报告必须经由QA人员批准后才能实施。 （7） 验证方案的内容通常包括（但不限于）下列内容： 工艺简短描述； 所考察的关键工艺步骤的总结，及相应参数的可接受范围，重要边界条件的验证目标等； 所使用的设备/设施(包括测量,监视,记录仪器),以及各自的校正情况的列表； 成品质量标准； 分析方法列表； 过程中控以及其可接受标准； 适当的必要的附加测试，包括均一性验证及其可接受标准 取样计划； 记录和评估结果的方法； 职责分工； 时间计划。 （8）工艺验证批次的生产规模应该与已定的商业化生产批相同。如果该验证批次要进行销售或者供应制剂生产，则其生产的条件要完全符合GMP 要求，并一定要具有满意的验证结果和销售批准。 （9）. 在常规条件下,使用该已确定的工艺(包括指定的成分)可能生产出一系列批次的最终产品。理论上讲,工艺运行执行的次数和观察到的结果,应该足以建立变化和趋势的普通范围,并足以提供较为充足的评估数据。所以通常意义上接受三个连续的,最终参数均合格的批次,可以作为工艺验证批。 （10）. 仅在特殊情况下可以接受在常规生产开始之前没有完成验证的情况，做出在这种情况下进行同步验证的决定，必须要有资质人员进行决策，决策人员必须包括质量部门的人员，要有文件性证明以及批准。 （11）. 当一个稳定生产的产品，经过一定的时间（如一年）并积累了一定量的生产批次数据后，可以通过实施回顾性验证，证明其仍然处于稳定的可接受状态。 如果设备或工艺发生了足以影响工艺稳定状态的变更时，回顾性验证是不适用的。这时，通常采用预验证或同步验证。 263
12. 验证 原料药GMP实施指南 回顾性验证以历史数据为基础，其数据来源应该包括，但是不局限于：批记录、工艺流程图、维护保养记录表、人员变更记录、工艺研究数据、成品分析数据、趋势统计分析和储存稳定性结果等。 用于回顾性验证的批次，必须在所有回顾期间生产的批次中选择具有代表性的批次，包括任何没有达到标准的批次，并且在数量上应该足以示范工艺过程的一致性。也许需要进行保留样品的额外测试，以得到必要数量或种类的数据来回对工艺进行回顾性的验证。 （12）. 在验证过程中，每个偏差应当有书面解释，如果偏差是关键的，应当进行正式的调查，并记录结果，如果确定，应当执行整改措施。 （13）. 如果验证结果是肯定的，则应批准工艺验证报告。如果验证结果是否定的，需对生产过程进行优化，然后重新进行验证。工艺验证结束后，需对已注册的技术性文件进行检查，如有必要，对文件进行调整。 （14）. 变更控制 如果有原料、产品组成、工艺设备、加工环境(或场地)、生产方法或检测或任何其他可能对产品质量或者工艺重现性产生影响的变更时，一定要有相应的书面指导处理程序。变更控制程序应该确保足够的数据支持工艺的一致性，以显示经过修订的工艺可以保证生产出符合质量要求的产品和规定标准的组成。 所有可能对产品质量或工艺重现性产生影响的变更应该正式进行提出，写成文件并被批准。应该对生产设施、系统和设备的变更中可能存在的冲突进行评估，包括风险分析。对于重新确认和重新验证范围的要求应该事先确定。 从研发到商业化验证明确了工艺参数，所涉及到的相关文件，包括设备确认（方案及报告）、工艺验证（方案及报告）、商业化生产（工艺规程、操作指导）等的系列文件中，要保持工艺参数的一致性，如有变化应有相应的文件进行说明和评估，并履行必要的变更批准程序。特别是在经过法规注册后，必须确保后续执行的文件中涉及的内容必须与注册文件保持一致。 （15）. 以上工艺验证的要求同样适用于委托加工的产品。 【实例分析】 实例1 验证不充分 264
原料药GMP实施指南 12. 验证 工艺验证中，仅仅在实验室数据的基础上，没有包括所有的工艺步骤和参数。在查看1999年11月的工艺验证文件和这个阶段的相关批记录时。这个验证没有包括所有的关键的过程、操作步骤和参数，只对个别操作参数进行了定义。并且，这个工艺验证仅包括了实验数据。生产记录没有被审核，无法保证API的生产过程到达了可接受的标准。 实例2 表12-1 关键工艺参数表参考 工艺步参数 目标范围 可接受范围 关键工艺参数 备注 骤 最小值 最大值最小值最大值是 不是 此处应写明超出“目标范围”同时在“可接受范围” 内时，对产品质量和收率有何影响；超出 “可接受范 围”时，对产品质量和收率 有何影响。 【要点备忘】 在实施工艺验证之前，设备及系统确认、分析方法验证等基础工作是否完成并符合预定的要求。 在工艺验证中只对关键工艺参数进行监测，并以正式记录形式收集在验证文件中。审核验证批的生产批记录，检查原始数据是否与验证报告中的数据一致。 三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运行是否稳定，特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见。 检查三批验证产品的批档案（生产批记录、涉及的原料检验放行记录、产品检验放行记录），看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料未经放行等偏差。 原料供货商可作为原料的项目来看待，主要原料供货商变更时，应按变更管理程序进行验证或必要的试验。必要时，查进货验收记录。 抽查工艺技术文件，看工艺改变时，有无变更的验证依据和记录。 验证系统的定期审核 【背景介绍】 对已经验证的工艺、关键设备或系统，在生产一定周期后进行的重复验证，旨在证实已验证状态没有发生飘移并始终符合已经验证的标准。 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 265
12. 验证 原料药GMP实施指南 第七章 确认与验证 第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 【技术要求】 应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。如果系统或工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量标准的物料，通常就不必验证了。 年度质量回顾中，应当做出是否进行再验证的评估。如果年度产品质量审核发现产品质量有下降的趋势，此时应谨慎评估是否需要再验证。对于系统/工艺的重大变更，或者产品质量的重大变更时，也需要进行评估是否应组织再验证。 【实施指导】 （1）再验证系指某一工艺、设备或物料等经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的重新验证。再验证包括：变更性再验证和强制/周期性再验证： 变更引发的再验证包括但不限于以下各项： 生产场地的变更的验证 生产工艺的变更的验证 辅料变更的验证 内包装材料的变更的验证 设备的关键变更的验证 主要原辅料供应商变更的验证 生产过程监控结果显示产品质量有退化趋势的验证 强制/周期性再验证包括但不限于： 灭菌设备（干热、湿热） 关键设备（如无菌原料药生产用的冻干设备） 空调净化系统验证 水系统（注射用水、纯化水、纯蒸汽等）验证 计量器具的强制检定 （2）设施、系统、设备和工艺、包括清洁、应该定期进行评估已确保其各自情况是符合标准要求的。每年至少进行一次生产和分析记录的文件回顾，包括偏差、调查、过程趋势以及变更控制文件，以证明： 系统和过程处于受控状态下； 过程没有单个或积累的重大变更。 266
原料药GMP实施指南 12. 验证 若回顾所发现表明过程不在受控状态下，对于其对过程和产品的影响需进行，并决定是否需要再验证和/或其他纠正行动。如果各方面没有明显的变更,设施,系统,设备和工艺达到了要求,则对其进行审核后重新验证就算完成了。验证定期回顾可以与产品年度回顾报告结合。 （3）验证系统定期回顾中数据收集的要求 所收集的数据应包括有关的工艺趋势以及引入物料或成分、中间物料及成品的质量数据。 这些数据应进行趋势统计并由经过培训的人员进行审核。 所收集的信息应该能够证明，产品的关键质量属性在整个工艺过程中处于受控状态。 【实例分析】 再验证工作无计划 某公司在验证主计划中只包括了设备变更验证、原料供应商变更验证等验证内容，而在年度质量审核中只进行了趋势分析和偏差统计等内容，对于那些系统和项目需要进行再验证没有规定和说明。 分析说明：按验证系统的定期审核的要求，验证主计划中应包括需要再验证的项目和系统，再验证还应与年度回顾审核相结合，对常年生产品种进行年度审核，根据审核结果确定再验证。 【要点备忘】 是否有再验证的计划 审核变更、年度产品质量审核中，是否存在应进行再验证而未进行的情况 法规规定的再验证是否定期实施，如：高效过滤器的检漏试验，通常一年一次；与验证相关的仪表和仪器，是否按国家有关规定定期校准。 清洁验证 【背景介绍】 API生产设备的清洁一般采用清洁验证和清洁检查两种管理方式。 对于多功能设备，生产批次数量、切换的品种不固定的情况，采用清洁检查的方法是较为适用的。该方法要求，每次清洁时，按批准的清洁方法进行清洁并取样检测，直到达到预期的结果为止。 对于专用设备，或生产批次数量较固定、品种单一或为同一系列，或生产工艺非常相似的情况，最好采用清洁验证的方式。 一个完整的清洁验证包括以下六个方面的内容： 建立清洁的可接受标准 建立清洁程序，包括：鉴别设备的最难清洁处、鉴别被清洗物质的特性（活性、毒267
12. 验证 原料药GMP实施指南 性、批量、清洗物、溶解能力等）、确定清洁溶剂或试剂、设计清洁方法。 取样程序及验证 分析方法及验证 验证方案 验证报告 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第七章 确认与验证 第一百四十三条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 2010年版《中国药品生产质量管理规范》附录2：原料药 第十六条 清洁验证 1．清洁操作规程通常应进行验证。清洁验证一般应针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的状况及工艺步骤。 2．清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。 3．清洁验证方案应详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。 4．取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。 5．应采用经验证的、检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。 6．对需控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应在设备清洁验证文件中有详细阐述。7．清洁操作规程经验证后应按验证中设定的检验方法定期进行监测，以保证日常生产中操作规程的有效性。 268
原料药GMP实施指南 12. 验证 【技术要求】 清洗程序通常应当验证。一般来说，清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序。例如，在生产的前期阶段，可能就无需验证设备的清洗程序，那里的残留物会被后面的纯化步骤除去。 清洗程序的验证应当反映实际的设备使用情况。如果多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证。应当根据溶解性，清洗难度，及依据效价、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来作选择。 清洗验证方案应当描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洗程度、要监测和控制的参数、以及分析方法。方案还应当指出要得到的样品的种类，和如何取样及标记。 取样应当包括擦拭法、冲洗法或可供选择的方法（如直接萃取），如果合适的话，同时检测不溶性和可溶性的残留物。所用的取样方法应当能定量地检测出清洗之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触的表面，由于设备的设计和/或工艺限制（如，软管的内表面，运输管道，反应釜的开口很小或装卸有毒物质，以及一些小的复杂的设备，如微粉粉碎机，流化床式微粉机），很难触及时，擦拭取样就无法实施。 应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法。每一个分析方法的检测限度必须足够灵敏，来检测到残留物或污染物的规定的可接受水平。应当规定方法的可达到的回收率。残留物的限度切实可行的，可检测的，并由最有害的残留物来确定。可以根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度。可接受限度应基于残留物在整个工艺过程设备中总的累积量，并基于下一个生产产品的单批产量而计算，而不是就单一设备的计算。 对于需要降低原料药中的总微生物数或内毒素的工艺，或担心此类污染的其它工艺（如，用于生产无菌产品的非无菌原料药），设备清洗/消毒的研究应当对付微生物和内毒素污染。 验证后，清洗程序应当在适当的时间间隔进行监测，以确保这些程序用在日常生产中是有效的。设备的清洁程度可以根据可行性通过测试或目测来监测。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染。 【实施指导】 （1）生产企业应建立清洁管理程序，对生产设备在使用前、连续生产过程中、生产后的清洁方法、可接受标准和清洁周期等进行规定。 ①清洁程序应包括：产品名称、清洁的类别、清洁要求、清洁方法及可接受标准、清洁周期、验证周期，残留物限度指标的确认过程描述等。 产品名称：写明将要生产的产品名称（如为生产后的清洗且不能确定下一产品时，写本次产品名称）。 清洁类别：写明是生产前清洗、生产过程中清洗还是生产结束后清洗。 清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁后的装配要求，以及安全防护等方面的要求。 清洁方法要包括： 清洁的方式 269
12. 验证 原料药GMP实施指南 使用清洁溶剂的名称、成分和规格 清洁溶剂的浓度和数量，配制 清洁时间、温度、流速等关键参数 淋洗的要求 清洁可接受标准包括： 取样方法（取样方式、取样点、取样量）及特殊要求 残留物限度指标 检测方法及要求 目测标准要求 清洁的周期： 不同品种转换时，根据下一产品对微生物的要求制订微生物污染水平限度及清洗后到下次生产的清洁有效期，无微生物要求的清洁有效期可根据两个产品的性质特点进行质量风险评估，制定清洁有效期。 在同一品种的连续生产过程中也要制定清洁周期，可以依据对本产品的物料在反应釜中的残留情况、残留物料的稳定性情况、微生物生长情况等方面进行质量风险评估，从而确定清洁周期的长短。 验证的周期：应确定下次验证的时间周期。 （2）当进行清洁验证时，对于清除残留物、清洁剂和微生物污染的限度选择,理论上应该以生产设备中前次生产的残留物为基础。这些限度应该是可以达到并且是可以被证实的。 ①目标化合物选择 一般API的合成中的残留物为反应目标物、试剂及溶剂等组成成分。对于接触多个产品（包括产品的中间体）的共用设备，所有这些残留物都是必须清洁干净的，在清洁验证中不必为所有残留物都制定限度标准并一一检测。在一定的意义上，清洁的过程是个溶解的过程，因此，通常的做法是从各组分中确定最难清洁(溶解)的物质，以此作为参照物质。通常，相对与试剂及溶剂，人们更关注反应目标物或活性成分的残留，因为它可能直接影响下批产品的质量、疗效和安全性。主要因素如下： 毒性 在清洗溶剂中的溶解度 已知难于清洗，如:对设备表面材质有一定附着力 包含色料、芳香剂或矫味剂的产品 设备的生产量（生产频率高的产品相应的清洗频率也高） 清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物 事实上，并不是所有的设备都可以通过清洁后，用于生产下一个API的生产。无论是清洁限度或清洁本身都应基于被清洁物毒性指标，对其在下步产品中的残留可能带来的风险进行评估，确定是否可以进行这种多用途使用或清洁残留限度。例如，通常情况下，生产高270
原料药GMP实施指南 12. 验证 毒性的高活性物质的设备，不用于生产一般的原料药，这在法规中有明确的要求，参见ICH Q7 条款。 清洁目标化合物的选择，例如： 产品名称 毒性 已知的清洗问题 颜色、香味与味道 产量 3A 10µg/cm 易容 无 10% 3B 40µg/cm 溶解 无 20% 3C 50µg/cm 溶解 无 50% 3D 50µg/cm 溶解 有 20% 从活性成分的毒性来讲，A的毒性最大，其他依次为B, C, D。从溶解性方面来讲，D产品属于微溶。除产品D外其他均没有已知的清洗问题。除产品D外，其他产品均没有颜色及气味的问题。基于上述理由产品A与D被确定为清洗验证的标记产品。 ②限度和接受标准 目测洁净，干燥与无嗅限度 在每个清洗验证的方案中都必须包括该接受限度； 在每次清洗完成后都必须进行检查并对检查结果进行记录； 目测检查时应包括生产设备的死角，如，方应釜的上部与搅拌的结合处、压滤机的出料口与主体的缝隙或垫片区域等； 应该作为清洗验证接受限度的第一个接受标准； 注意: 在进行无嗅检查时，要考虑到人员的安全问题。 化学残留可接受限度 由于原料药，特别是原料药中间体，往往没有或无法获得日治疗剂量的数据，因此，有时，也基于对其毒性数据的评估，直接采用十万分之一（10ppm）或千分之一的固定值，作为其清洁的可接受标准。 基于日治疗剂量的限度：见《质量体系GMP实施指南》的相关章节。 浓度限度：十万分之一（10ppm） 在下一产品中的残留物累计数量级别应不超过十万分之一（10ppm），最高允许十万分之一残留源于食品法规，食品法规允许某一有害物质作为食物链存在于动物和家禽中存在的水平。 实验室通常配备的仪器如HPLC，紫外—可见分光光度计、薄层色谱等的灵敏度一般都－6能达到10×10以上，因此该限度标准不难被检验。 －6设下批产品的生产批量为B(kg)，因残留物浓度最高为10×10，即10mg／kg，则残－6留物总量最大为：B×10×10＝10B(mg)；单位面积残留物的限度为残留物总量除以测量2的与产品接触的内表面积，设备总内表面积为SA(cm)，则设备内表面残留物允许限度：L2≤10B／SA (mg/cm)。 271
12. 验证 原料药GMP实施指南 千分之一残留限度的计算 MTDNabLS 1/1000b1000MDDbMTD = 清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量； aN= 清洗后产品的批量； b MDD = 清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量； bS = 清洗后产品活性成分含量的百分比(%w/w)。 b数据1/1000源于三个因素。首先，一般认为药物的十分之一处方剂量是无效的；其次是安全因子；再次是耐受因子。 千分之一残留限度的计算举例 最小剂量 最大剂量 产品名称 活性成分 活性成分含量 批量 MTD MDD A a 3% 2mg 10mg 100kgB b 6% 5mg 20mg 50kg C c 8& 50mg 150mg 250kg 清洗后产品 A B C 清洗前产品 A N/A300mg267mgB 1500mg N/A 667mg C 15000mg7500mgN/A 产品之间公用设备表面积 产品名称 公用面积 2A + B 200,000cm B + C 100,000 CM2 C + A 80,000 CM2 清洗后产品 A B C 清洗前产品 22A 目视洁净 150µg/100cm 330µg/100cm 22B 500µg/100cm 目视洁净667µg/100cm 22C 1250µg/100cm 500µg/100cm 目视洁净 2注：按擦拭面积为100cm，计算每个棉签的残留限度 272
原料药GMP实施指南 12. 验证 微生物残留可接受标准 清洗的微生物验证应该和清洗的化学验证同步进行。 棉签擦拭法：洗出液取样或压痕法采样； 淋洗液法：取定量的淋洗液过滤后，取滤膜培养。 （3）绝大部分部分原料药厂家采用水、或水与清洁剂的手工清洗和采用溶剂、或水的液体冲洗相结合方法来清洗工艺设备。在某些设备中，例如：反应器，可以实行清洗剂回流，在其它情况，要求清洗剂重复循环。 清洁剂的选择标准： 清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除。 ICH在“残留溶剂指南”中将溶剂分为3个级别，对其使用和残留限度有明确的要求。 随着环境保护标准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理。 满足以上要求的前提下应尽量廉价。 通常推荐的溶剂为：水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、甲苯、其他工艺中使用的溶剂。 根据这些标准，对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂。不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。因此不宜采用一般家用清洁剂，因其成分复杂、质量波动较大且供应商不公布详细组份。使用这类清洁剂后，还会引起新的问题，即如何证明清洁剂的残留达到了标准?因此，应尽量选择组份简单、成分确切的清洁剂。根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。 （4）一般情况下, 仅仅采用冲洗取样不足以确定设备中残留程度，产品接触表面的直接擦拭取样是必要的。因此，采用与接触表面相同的材料来进行回收研究（玻璃、不锈钢等）。当然，直观检查也必须要包括在清洗核查中。对于和产品接触的设备表面需要进行清洁验证，同时也要考虑到非接触部分。要对清洁间隔以及清洁再使用间隔进行验证。清洁间隔和方法应该是确定的。 淋洗取样 为大面积取样方法，其优点是取样面积大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。适用于擦拭取样不宜接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的液体产品的生产设备。 设备清洁在能够进行回流操作时要使用清洁液进行回流清洁，以确保所有设的表面积都被浸湿，任何残留的脏物都被洗掉，使其在系统内充分循环一定时间后在相应位置取样作为检测样品。在没有回流条件的情况下，要使用溶剂充分浸泡（用量必须保证覆盖到上次生产所达到的最高液位），在洗涤完成后，可按取样规程在洗涤路线相通下游的一个或几个排液口收集最后一步洗涤即将结束的洗涤液作为检测样品。 擦拭取样 优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留273
12. 验证 原料药GMP实施指南 物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法， 可以将清洁过程中未溶解的、已干结在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来，能有效弥补淋洗取样的缺点。 常用的擦拭工具为棉签（使用前应用溶剂预先清洗，以免脱落纤维），进行微生物取样时应使用无菌的擦拭棒。 溶剂用于擦拭时溶解残留物，并用来将棉签上的残留物萃取出来以便检测。擦拭和萃取的溶剂可以不同。一般为水、有机溶剂或两者的混合物。要求不得在设备上遗留有毒物质、使擦拭有较高的回收率、不得对随后的检测产生干扰。 采用擦拭取样时要根据残留物限度和检测方法的线性范围计算擦拭面积。 擦拭取样验证：通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。将回收率编2写入计算公式中，计算结果的单位为：mg/每个擦拭点面积（4dm）。 擦拭回收率的可接受标准推荐为不小于50%，通常情况下若小于50%时，可考虑更换溶剂。一般情况下要求样品擦拭回收率的RSD≤20%,然后以其中最低擦拭回收率报告数据。 空白批样品：为了预先测试回收率，有时会制备一定浓度的被清洁物样品，涂在与被清洁设备相同或相近材质的空白板的表面，模拟进行淋洗或擦拭，并进行测试，计算回收率。 （5） 应该使用经过验证的分析方法检测清洁后残留物的量。常见方法包括：HPLC, TLC, TOC, UV 光谱等。 对于将目标产物作为清洁标的物的情况，采用前次生产的产品作为检测时的标准物是容易获得的。 当将反应中间产物作为清洁标的物的情况下，检测时需要的标准物往往是不容易获得的。这种情况下，也可以采用具有结构相近的可获得的中间体、起始原料或目标产物作为检测时的标准物。这种情况下，在进行分析方法验证时，应考虑校正因子以及检测目标物的相对保留时间。 最低限度的验证要求是明确方法对目标检测物的检出限度。并且这一限度应能够满足可接受标准的要求。 （6）对于相似产品和工艺的清洁程序,选择相似产品和工艺具有代表性的范围是可以接受的。应当考虑到关键结果时,可以利用"最坏情况"来进行单独的验证研究。 （7）应该使用典型的连续三次清洁程序并保证结果成功,以证明该方法是经过验证的。 （8）一直清洗直到干净为止"这种作法不是清洁验证，它适用于不确定使用目的和周期的多功能设备。 （9）当要被清除的物质不是有毒或者存在危险性，并且产品同该物质具有相似的物理化学特性时,可以使用产品而非该物质本身作为被清洗的标的物质。 （10）“最坏情况”指的是一个或一组围绕工艺限度和环境标准上下限波动的范围,包括标准操作程序,并包括相对理想条件下的产品或工艺失败的最大机会。这样的条件不一定会引起产品或工艺的失败，但却是潜在的风险。 274
原料药GMP实施指南 12. 验证 （11）清洗验证方案应包括：确定清洁目标，即，在哪些生产设备中，残留物是什么，残留物的水平。清洗方法、清洗需要达到的结果即清洁标准、取样方法、分析方法都需要在本部分详细给出。 （12）清洁验证报告中要有清洗样品测试结果和这些结果的分析与汇集。图形和表格必要时应包括在内。清洁过程中发生的任何关于清洗执行或分析检测的偏差都需要解释并说明原因。书面报告清洗验证研究满足或不满足方案中规定的接受标准。 更多更详细的清洁验证指南见《质量体系GMP实施指南》相关章节。 【实例分析】 清洁验证不充分 某公司在进行清洁验证时，清洗方案中对选用的清洁溶剂及使用顺序未作说明；同时对清洁的操作要求（溶剂使用时间、温度；取样方法和擦拭面积）不清晰。在清洁报告中部分设备清洁结果记录为：“0 ppm”。 分析说明：按清洁验证要求，清洗方案中对清洗溶剂的选择依据（溶解能力等）及使用顺序应有明确的说明；操作要求（转速、时间、温度、溶剂量、取样量、取样方法、擦拭面积）应清晰明了。在清洁报告中清洁结果记录为：“0 ppm”不适当，较好的做法是：“小于确定的最小检测限”，即分析方法验证中确定的极限。 【要点备忘】 如果多个产品使用某些共用设备，且用同一程序进行清洁，需选择有代表性的中间体或原料药做清洁验证。根据溶解性、清洗难度，以及由活性、毒性和稳定性计算出的残留量作为清洁验证的合格标准。 少量有机物残留及水分仍能促进微生物生长，可能经一段时间后才产生有害的降解产物，因此，应在适当的时间间隔监测清洁验证的效果，以确定清洁后的清洁状态可以保持的最长时间。 设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重污染，清洁验证的合格标准应包括“目测合格”。 清洁验证合格标准的制订原则。 为清洁验证设立一个通用方法或限度标准。那是不切实际的。因为药品生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和能被验证的。 企业应当根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并通过适当的方法检验的限度标准。合格标准由企业自己确定。 新生产线的清洁验证一般可在试生产（产品验证）阶段进行，应检查： — 选择的清洁参照物及理由； — 取样点位置； — 清洁达到的标准； 275
12. 验证 原料药GMP实施指南 — 取样的方法，及是否进行了验证； — 是否只取最终淋洗样品（直接简单淋洗样品的代表性比较差，通常需要将用最终清洁的溶剂循环一段时间，或采用搅拌方法使样品有较好的代表性），进行检验，证明达到清洁标准。 清洁验证规程中是否规定清洁方法（使用什么溶剂或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间），同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录。 清洁验证采用的检验方法如不是药典规定的法定方法，应进行方法验证。 分析方法的验证 参考 《质量体系GMP实施指南》和本指南的部分。关于分析方法验证的相关内容。本章不再陈述。 276
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 13. 变更控制 本章将探讨以下问题： 变更控制的流程是怎样的？ GMP变更和非GMP变更不同处理方式？ 变更中EHS（环境、健康、职业安全）相关项目的评估要如何操作？ 变更控制和注册申报如何进行结合？ 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二百四十条 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。 第二百四十一条 应建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更控制。 第二百四十二条 变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。 第二百四十三条 与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应有相应的完整记录。 第二百四十四条 改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 第二百四十五条 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。 第二百四十六条 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。 欧盟、美国和日本等国的法规要求和我国要求原则上没有显著性差异，只是语言的组织和描述上有细小差别。 【背景介绍】 对企业来说，持续改进、与时俱进是生存和发展不可避免的，因此药品生产企业会在日常工作中常常希望进行各种各样的变更，变更意图常常由以下原因驱动： 质量和法规符合性改善：改进产品的工艺能力（Process Capability）、降低杂质水平、改善药品稳定性、停用高毒的溶剂、催化剂和试剂（例如停用苯等一类溶剂）以及用低毒方案替代、产品质量缺陷（如投诉）改进、GMP缺陷整改、其它质量和GMP持续改进项等。 277
13. 变更控制 原料药GMP实施指南 被动的变更：上游原材料供应商的变更（工艺、质量标准、产地来源等）、药典和法规质量标准更新、法规环境的变化等。 经营业务需要：厂房设施设备的新建和改建、新产品的引入、原材料备用供应商开发、批产量变更、原材料、中间产品、产品和过程控制质量标准的变化。进入不同市场的法规要求、不同客户的要求等。 经济和社会效益：采用新的或改进的技术、工艺和设备，期望实现提高收率、缩短生产时间和提高生产效率、减少人工和设备成本、使用成本更低的原材料、安全生产和环保减排；也包括采用更专属和快捷方便的分析方法降低检验成本，和意图对不增值（Non-value added）的检验项目（原材料、中间产品、产品和过程控制检验）进行免检和抽检等。 变更的意图都是积极向上的，但变更的多样性和复杂性决定了如果缺乏专业和系统的评估以及准备工作，实施过程中则极易发生问题。现实中因为变更失控引起产品质量事故、召回、患者严重不良反应甚至死亡、违法违规事件导致警告和停产处罚的案例层出不穷，变更实施后不能达到预期效果的也很常见。 正是因为担心考虑不周的变更可能导致的质量风险（通常指影响质量标准符合性、用药安全和疗效）以及法规不符合，企业必须建立健全的变更控制系统，对变更从实施意图开始到实施关闭进行全程管控，以控制经营和业务风险。同样的原因，世界各国药品法规和GMP都对变更控制有非常严格的要求，法规检查变更控制也被列为重点检查的项目。 【技术要求】 中国现行《药品注册管理办法》 第八章 补充申请的申报与审批 规定了须要以补充申请形式申报批准的各类变更。主要针对：修改药品注册标准、变更药品处方中已有药用要求的辅料、改变影响药品质量的生产工艺、变更药品包装标签、改变国内药品生产企业名称、改变国内生产药品的有效期、国内药品生产企业内部改变药品生产场地等。 因此一旦涉及到原料药常见的工艺变更，即便是超出注册工艺范围非常小的参数调整，也可能被归属于“改变影响药品质量的生产工艺”，会被质疑需要报批备案，这时无论最后决定是否报批备案，都应遵照我国药审中心《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的细节要求，进行充分的研究和必要时进行验证，保留相关支持文件备查。 欧盟EDQM最近更新了对原料药变更的申报要求，和我国现行注册法规不同的是，将变更等级分为重大变更(Major Change)、微小变更(Minor Change)、即时通知（Immediate Notification）和年度报告(Annual Notification)等，有明确的案例和解释，相比我国药品注册管理办法具有更好的可操作性。欧盟规定重大变更、微小变更需要进行报批，批准后方可实施，收到申请后30－60天就会给出初步评审意见，当处理即时通知（如：企业名称变更）和年度报告（如：工艺微小变更）时，EDQM收到申请后一般30天就会给出初步评审意见, 年度报告项目不要求批准，可由企业先实施（和验证），然后在每年一次的年度报告中汇总。通知报告（备案）级别的变更，也要求企业自己进行相关的验证、研究或合理性支持说明。EDQM《欧洲药典适应性证书修订与更新规定指南》网址： 美国FDA的要求和欧盟EDQM要求非常相似。详情请参考各国药事注册法规。 278
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 企业因为理解的缺陷，常常认为新增的产品、厂房、设施、设备不算是变更，也不会进入变更控制系统，这样往往会导致这些系统外的变更失控，甚至影响到其它相关的产品和公用设施。比较典型的实例是新增品种和其它品种共线生产，忽视变更控制将可能导致换品种清洗验证未做或不能及时完成，造成产品的交叉污染风险。再有的实例是新建的β-内酰胺抗生素厂房和普通化学原料药在同一厂区生产，虽已采用独立厂房和空气净化装置，但没有充分考虑物料贮存、运输（车辆、托板等）、文件记录、样品和人员（生产、QA/QC）可能的交叉流动，带来严重的交叉污染风险。 另外不少企业在实施完变更才开始补变更控制手续，既违背GMP原则，又往往会错失很多一过性的事前完善的机会。例如：新设备由工程部门安装完，才发现由于没有实现经过相关部门的充分评估，出现配套设施考虑不周，甚至不符合GMP和生产要求，无可奈何只得返工或降低标准妥协接受。再如：匆忙安装设备后，可能发现有些控制单元和计量仪表已经被封死没有办法进行相关验证。而这些追悔莫及的案例，事前经过充分的变更控制讨论评估都是可以避免的。 企业业务中的变更多种多样，通常可分成GMP相关和非GMP相关两类。非GMP相关的变更，指对生产和检验没有直接影响的辅助系统变更，法规和GMP没有强制必须进行管控。比如企业升级办公室计算机、操作系统和办公软件，常见的例子是采购更高配置的计算机、升级Windows XP到Vista，升级成office2007等，如果不涉及产品的生产控制（自动控制和数据采集等）、检验控制（LIMS和计算机化分析仪器等）、放行控制（计算机化的物料管理系统等）变更，因为不太可能影响产品的质量，一般被考虑成非GMP变更，所以不强制要求进行变更控制，意味着检查员不会要求出示相关的变更控制的文件；但如果涉及到生产、检验和放行的计算机系统升级，比如升级色谱工作站的计算机硬件和操作系统，因为有可能影响产品的质量，则毫无疑问应归类成GMP相关变更，必须进行变更控制。再如变更冷冻机组，属于设施设备，但这类公用系统通常只是间接服务于生产，常用于空调制冷、除湿、和物料温度控制等目的，并不直接参与生产也不与产品接触，这种情况下只要变更后冷冻介质能达到工艺要求并能展示书面证据就可以了，因为这时不太可能影响产品的质量，通常归类于非GMP变更，当然如果企业志愿执行基于GEP（Good Engineering Practices良好工程规范）的变更控制，对设备的采购验收和相关图纸进行管控，也会因为提高工厂的管理水平而受到业界赞赏。 厂址、配方、内包材、工艺、分析方法、关键设备的新增和变更，除了企业内部的变更控制手续外，各国法规往往还要求必须履行向销售国药品监督管理部门的注册报批流程，原料药的制剂客户通常也会在和生产企业签订的质量协议中要求得到相关通知。 变更是否需要通知下游客户（主要指制剂生产企业），则应根据企业和客户签署的质量协议以及行业要求来确定，通常主要变更（可能影响产品质量属性如理化性质）应主动通知关键客户，即使变更已得到法规批准的情况下。这不仅仅是尊重客户意见、防止因客户不满而丢失客户的问题（如：变更导致粒度等物理指标变化，虽然完全满足药典和预设质量标准，但最终影响到客户制剂的效果，还是影响了质量导致不满），还可以及时反映变更得到法规批准的状态（比如：欧洲EDQM就要求原料药供应商将变更的CEP内容及时通知客户，以协助制剂生产企业进行相关的注册申报）。 这样又可以将变更再进一步分类管理，常见的分类如下： 重大变更（事前批准型）：需要将计划准备变更的文件报告相关客户和销售国药品监督管理部门批准，经客户和销售国药品监督管理部门批准后方可实施的。这类变279
13. 变更控制 原料药GMP实施指南 更影响产品的质量风险较大需要严格控制，法规和客户也要求进行申报和批准，这时往往需要进行全面和详细的研究和验证，并提供充分的合理性文件和科学数据做支持。典型案例：参考EDQM《欧洲药典适应性证书修订与更新规定指南》。 微小变更及通知报告型（通知备案型）：需要报告给客户和药政部门备案的，变更结束后，以补充文件（如我国可能要采用补充申请、欧洲采用即时通知或年度报告等）的方式通知客户和销售国药品监督管理部门进行备案的。这类变更影响产品的质量风险较小，但法规和客户通常也可能要求通知备案，可能需要进行相关研究和验证，并需要提供充分的合理性文件和科学数据做支持。典型案例：参考EDQM《欧洲药典适应性证书修订与更新规定指南》。 内部控制型：不涉及需要报告客户和相关的各国注册文件如：DMF等，评估对产品质量没有影响的前提下，可以作为企业内部控制管理的。这类变更通常不太可能影响产品的质量，法规和客户通常也没有要求申报和通知，不一定需要进行相关研究和验证，只要能提供充分的合理性文件和科学数据做支持并记录在案就可以了。典型案例：洁净区地面由原来的水磨石升级成环氧地坪、洁净服从原来两件套改成连体工衣等。 另外，虽然在变更被批准前企业自愿进行的各种研究试验和临时性变更，只要不用于商业生产和销售，都是被支持、认可和接受的，但也可以采用变更控制理念，对这些研究试验和临时性变更的批准手续可以适当简化。需要注意的是：企业应制订书面的规程进行控制，防止这些试验性物料失控流失，或未经批准就用于其它用途。 【实施指导】 A. 变更控制流程： 当企业意图对GMP相关的产品、材料、系统、工艺和批量、设施设备、方法、标准等进行变更前，则应该严格履行变更控制手续，通常有以下五个阶段：① 申请提出阶段；② 审核评估阶段；③ 批准阶段；④ 实施阶段；⑤ 关闭阶段。 申请提出阶段：申请部门提交变更意图的书面详细描述，应用5W1H分析法，阐述说明变更是因为什么目的（Why）、由谁（Who）、将在何时（When）、何地（Where）、在何种对象上（What）用怎样的方法（How）进行的。可以列表说明变更意图和之前的差别以方便理解，也可以分析预期的收益（例如：法规符合性改善、质量改进、成本节约等）。然后提交给企业变更控制机构（由质量部门专人负责），并给定唯一编号和登记台帐方便追踪。 审核评估阶段：企业变更控制机构组织相关的专业职能部门对变更进行评估和分级，比如通常会要求但不限于研发、技术、质量、法规注册、生产、工程、EHS、销售、仓储物流等部门参与，涉及计算机系统变更还可能需要征询IT专业人员的意见，必要时也可能需要召开会议进行讨论，讨论和评估基于现有数据、风险分析和科学原理等作出全面和“科学的判断”，分析是否影响产品质量、用药安全和疗效，和遵从法律法规。并评估决定是否需要进行进一步的研究和沟通工作以确保变更在技术上的合理性。这些工作重点可能包括但不限于如下内容： 影响因素风险评估； 程序文件、记录表格的修改和人员培训； 280
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 技术转移（包括分析方法传送）； 过程控制标准和频次的修改； 校验和预防维修计划； 小规模和（或）试验批生产、验证（工艺、设备、分析方法、清洁等）； 法规要求必须的报批、备案； 供应商管理（审计、资质评估、绩效管理）； 相关质量标准的修订（新的杂质和溶剂残留）； 稳定性研究（新的杂质和降解产物）和有效期、复验期的变更； 图纸修订； 通知客户。 应制定预期可接受的评估标准，并建议制订书面的风险控制和减轻实施计划。 批准阶段：经过审核评估阶段，汇总相关的实施追踪计划后，综合考虑风险和收益后，由企业质量部门和得到相关部门决定批准或不批准变更意图。批准变更至少要提供以下内容：研究和沟通工作所产生的所有支持文件、数据和信息、变更批准后应采取的行动计划和责任分工。 实施阶段：相关的职能部门落实实施计划方案，并汇总实施结果和提供书面证据，如提交验证报告、稳定性报告、变更后的图纸、照片等。如果在实施过程中发现需要进一步的变更或原定的实施计划方案需要改变，也需要履行类似的审批流程，不能由实施部门随意改变。变更涉及的产品的放行：应综合评估相关产品的风险，包括检验结果、稳定性试验结果，各种验证完成结果，外加是否需要法规批准等因素，再决定是否放行和在什么时间放行（可能需要等稳定性试验或法规批准）。同样，变更涉及的厂房设施、设备、仪器、质量标准、检验方法、原辅料、包装材料、操作规程、生产工艺和计算机软件等，需要在何种充要条件（如：完成验证、注册批准、客户同意等）满足后，方可在何时正式投入实施，也推荐在变更表格中详细记载。 关闭阶段：一般情况下由质量部门负责追踪实施计划的完成情况，并督促实施责任部门按时完成任务。最后在确认所有计划的相关行动、文件和支持材料都已经完成并达到预期效果的情况下，登记台帐、存档并关闭变更。变更也有可能在实施期间发现重大问题经讨论审批决定停止实施，也需要给出原因和结论并记录在案。如果原计划的某项行动确实因为可行性原因无法实施的，也要评估风险，必要时采用替代的风险控制行动，说明原因并记录在案。 注意：在评估审批阶段，为了避免企业在变更时因为系统过于复杂和人员缺乏经验忽略错漏了关键控制项，业界实践中常采用和下表类似的检查单来帮助进行比较细致的评估： 表 12-6 项目号 评估项目 Item Assessment Item No. A 标准方法（原料，成品和包材） 281
13. 变更控制 原料药GMP实施指南 Specs Methods (Raw materials - Finished products - Packaging Materials) 人员 People 实施培训 Training 文件 Documents 影响对规程/内控标准 Impact on procedures /in-house specification 新质量标准的合理性说明 Justification of new specification(s) 需微生物评估 Microbiological assessment 文件的传送／接收 Impact on transfer documents received/sent 影响取样原则和方案 Impact on sampling instructions 需供应商批准和签字确认 Approval & Sign off by supplier 实验室设备 Lab equipment 需要新设备 New equipment (新)设备验证／校验 (New) equipment to be qualified / calibrated 分析 Analytics 影响当地方法的开发/验证/确认 Impact on local method development/validation/verification 影响当地方法的等同性(相对于法规/供户方法) Impact on local method equivalence (versus regulatory / supplier method) 影响批次整体考察 Impact on batch overview 影响方法传送 Impact on method transfer 影响免检 Impact on reduced testing 影响对照品 Impact on reference standards 体系 System 需要新的或更新稳定性研究 New or update of stability study required 物流 Logistics 影响当地相关产品 Impact on locally related products 需告知购买／配送 Need to inform Purchasing and/or suppliers and/or distribution 需提供质量标准给供应商 Specification needed be transferred to supplier 需要新的或升级质量协议 New (or update) Quality Agreement 需要更改已处理的订单 Change applicable to orders already in progress 影响库存 Impact on stock 限制产品的配送 Restrictions to product distribution 法规 Regulatory 与当地的法规文件符合性 Impact on local regulatory specification documents 需要在当地政府机关备案 Need for local filing 等待批准后才实施 Implementation wait for approval 合同方／供应商／物料（原料, 包材, 成品） B Contractor/Supplier / Material (Raw Materials - Packaging Materials-Finished Products) 282
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 人员 People 实施培训 Training 文件 Documents 影响当地的内部标准文件 Impact on local in-house specification documents 需要批准供应商所签署的标准文件 Approval sign off on specification documents by supplier 变更包装形式 Change to packaging type 影响贮存条件 Impact on storage conditions 影响取样 Impact on sampling 需更新（通常的）交货条件 Update o(general) delivery conditions 影响合格供应商清单 Impact on approved vendor list 影响包装工艺 Impact on packaging instructions 影响当地法规中所描述的制造方法 Impact on manufacturing method description in local regulatory files 实验室设备 Lab Equipment 需要新设备 New equipment needed （新）设备需确认／校验 (New) equipment to be qualified / calibrated 分析 Analytics 影响检验方法 Impact on test method 与供户的方法进行比较 Method comparison with supplier 提供质量标准给供应商 Specification needed be transferred to supplier 影响免检 Impact on reduced testing 需送小样进行检验 Samples need be supplied for test 需合同实验室来检验 Contract lab involved for testing 体系/质量 System／Quality 稳定性研究 Impact on stability studies * 加速稳定性考察 Accelerated stability test * 长期稳定性考察 Long time stability test 供应商情况调研 Questionnaire purchasing * 营业执照，生产许可证，危险化学品生产（经营、运输）许可证；药包材注册证 Certificate status * ISO9001／ISO14001认证 ISO9001／ISO14001 compliance 影响产品效期 Impact shelf life 试机 Trial running 工艺验证 Impact on process validation * 验证方案 Protocol * 验证报告 Report * 验证次数 Number of runs 影响包材设计 Impact on design of Artwork 283
13. 变更控制 原料药GMP实施指南 供应商审计 Audit supplier 特殊释放 Need specific release 试验(特征）批 Need trial batches 影响供户的产品质量证书 Impact on CoA of supplier 市场 Markets 需要通知销售部 Notification sale(s) 需要销售部批准 Approval sale(s) 物流 Logistics 涉及其他的生产场所/承包商 Involve other manufacturing sites / contractors 影响进程中的订单 Change applicable to orders already in progress 影响库存 Impact on stock 法规 Regulatory 与销售国法规冲突 Impact on marketing countries regulatory requirements 需要在销售国政府机关备案 Need for marketing countries filing 需审批后执行 Implementation after approval 影响残留溶剂/挥发性有机杂质 Impact on residual solvents / organic volatile impurities (OVI) 生产工艺 C Production Processes 概述 General 进行培训 Training 文件 Update documents (weighing, filing, manufacturing, packaging) * 管理／操作程序 Update procedures * 工艺路线数据表 Routing Data Collection Form * 工艺规程 MPI * 批记录BPR Update Batch Production Record GMP 工艺验证 Process Validation * 验证方案 Protocol * 验证报告 Report * 验证次数 Number of runs * 再验证( Re)-validation 清洁验证 Cleaning validation * 验证方案 protocol * 验证报告 Report * 验证次数 Number of runs * 再验证( Re)-validation 稳定性研究 Stability studies 284
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 * 加速稳定性考察 Accelerated stability test * 长期稳定性考察 Long time stability test 微生物评估 Microbiological assessment 影响批量 Impact on the Batch Size 物料编码清单 Update material code list 设备清单 Update equipment list 物流Logistics 影响到相关产品 Affect related products 涉及到其他的生产地或合同方 Other manufacturing sites / contractors involved 升版或起草质量协议 Need to draft new (or update) Quality Agreement 限制产品配送 Restrictions to product distribution 创建或改变物料／产品编码 Create / changed material /product codes 影响到供应商 Impact on suppliers 法规 Regulatory 相关信息/支持文件备案 Need for filing in SFDA/PFDA 审批后执行 Implementation after approval 设备／设施 D Equipment -Facilities - Utilities 概述 General 实施培训Training 需要更新文件 Update of documents required * 操作程序 Update Operational procedures * 清洁程序 Update Cleaning procedure * 维修／校验程序 Update Maintenance/Calibration procedure * 批记录 Update Batch Production Record (BPR) * 设备备件标准 Update specification of equipment parts (=components) * 系统描述 Update system description * 平面图 Update lay-out drawing * 房间的洁净级别 Update room classification plan * 相关电机或气动原理图 Update electrical - mechanical or pneumatic drawing * PID图纸 Update of P&ID (process and instrumental diagram) required ? GMP 需要进行确认Qualification * 验证主计划 Update VMP (Validation Master Plan) * 用户需求规范 （URS） Issue URS (User Requirements Specifications) * 风险评估（RA） Issue Risk Assessment * 项目验证计划 （P&QP） Issue Project qualification plan 285
13. 变更控制 原料药GMP实施指南 * 厂方接收测试（FAT） Issue Factory acceptance test * 设计确认 （DQ） Issue DQ (Design qualification) * 安装确认 （IQ） Issue IQ (installation qualification) * 运行确认（OQ） issue OQ (operation qualification) * 性能确认（PQ）issue PQ (performance qualification) * 确认总结报告（QSR）Issue Qualification Summary Report 更新预防维修计划 Update Preventive Maintenance plan (program) 更新预防维修指南／清单 Update Preventive Maintenance instruction/ checklist 更新校验计划 Update calibration program 更新校验记录 Update calibration records 进行校验 Need Calibration 进行功能测试(方案/报告）Functionality test （ protocol /report) 需要提供材料证明/精确度/完工证明 Certificate for material, accuracy or finishing 设备标识 Labeling of equipment 自动化（计算机化）系统 Automated (computerized) systems * 计算机验证 Computer system validation 环境监测（微生物，物理及化学）Impact on environmental monitoring (microbiology, physical, chemical) 设备台帐日志 New logbooks 物流 Logistics 影响相关设备 Affect related equipment 需要购买／供户／发货确认 Need to inform Purchasing and/or suppliers and/or distribution (= description of equipment parts ) 需要签署新的或更新质量协议 New (or update) Quality Agreement with contractor 法规 Regulatory 需要在销售国政府机关备案 Need for marketing countries filing 等待批准后才实施 Implementation wait for approval B. 常见变更的分类管理重点： （1）生产地点变更 范围：中间产品、最后中间产品、最终原料药成品公司内部和合同生产的设施的变更，这时不包括生产工艺的变更。 举例：新的合同生产设施、生产设施的重新分配、部分生产步骤的转移。 评估： 完成相关的验证资料、图纸、文件等更新； 变更前后产品质量对比评估，关注杂质状况（Impurity profile）和理化性质（晶形、粒度等）的有无差别。 286
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 各国法规要求的及时注册报批、备案； GMP法规检查； 通知下游客户。 （2）变更试剂、起始物料来源的变更 范围：变更原料药合成工艺中所用试剂、起始物料的来源（供应商），而不变更其质量标准，一般不会影响原料药的质量，但起始物料供应商的改变或者起始物料合成路线的改变，需要进行研究确认或验证工作。 举例：新起始物料供应商（甚至可能不同于现有供应商的合成路线）。 评估： 对比评估新来源物料和已有物料的质量； 注意新来源是否涉及动物来源变化或植物来源变化, 例如：考虑BSE TSE, 转基因, 农药残留等等； 变更前后产品质量对比评估，关注杂质状况有无差别； 可能需要进行工艺验证或确认（起始物料供应商的改变或者起始物料合成路线的改变）； 供应商管理（问卷调查、样品检测结果、小试、供应商审计批准、合格供应商目录更新等）； 各国法规要求的报批、备案； 可能需要通知下游客户。 （3）提高试剂、起始物料、中间产品的质量标准 范围：这种变更主要包括增加试剂、起始物料、中间产品的新的检验项目、提高原有检验项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。这类变更实际上提高了对试剂、起始物料、中间产品的质控要求。其前提条件一是不降低试剂、起始物料的质量标准。如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。 举例：某中间产品熔点范围从原92－102℃收紧为95－102℃。 评估： 新、旧质量标准对比，变更原因和起草说明； 变更的分析方法进行验证； 提供试剂、起始物料、中间产品标准变更前后的检验报告及图谱； 变更前后产品质量对比评估，关注杂质状况有无差别； 各国法规要求的报批、备案； 可能需要通知下游客户。 （4）变更起始物料、溶剂、试剂及中间产品的质量标准 287
13. 变更控制 原料药GMP实施指南 范围：这类变更形式上对试剂、起始物料、中间产品的质控要求有所降低，但本质上，变更应不得对该步反应产物（或原料药）质量产生负面影响，即该步反应产物的杂质情况，或原料药的杂质状况在变更前后是等同的。这种变更主要发生在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累，或在生产工艺和过程控制日渐成熟的基础上提出的。此类变更的前提条件是变更后原料药的质量不得降低。 举例： 某溶剂日常检验已采用气相色谱方法对含量进行检查，删除沸点检查等。 拟将起始物料含量限度由98-102%修改为90-102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始物料制备的中间产品或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，就已超出此类变更的范畴，需要进行更全面的研究，如无科学充分的理由支持，一般不会得到批准。 由于原料供应商的变更或原料级别的变更而引起的质量标准的变更。如因改变起始物料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查。 评估： 新、旧质量标准对比，变更原因和起草说明； 如果原料的关键指标发生变更，可能会影响到产品质量的，应对中间产品和最终产品的杂质状况进行评估，确定其杂质状况与原先的中间产品或最终产品的杂质状况是否相当； 如果原料的质量指标的变更不会对最终产品的质量产生影响，则可不用做杂质状况评估：如：删除取消不需要进行的检测项目、删除不合理的检测项目； 提供试剂、起始物料、中间产品标准变更前后的检验报告及图谱； 分析方法变更后，新旧分析方法测得的杂质状况的比较； 变更前后产品质量对比评估，关注杂质状况有无差别； 各国法规要求的报批、备案； 可能需要通知下游客户。 （5）不涉及新的起始物料和中间产品的工艺变更 范围：此类变更是发生在合成、返工中的工艺变更，不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，除非能提供科学充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性，否则基本不会得到批准。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。对于此类变更建议提供证明等效性的文件。可能产生新杂质或对工艺有负面影响的变更需要进行试验。 举例： 原料、溶剂、试剂或催化剂的增加或减少。 溶剂组成的改变（除了残留溶剂分析方法的更新，质量标准也应体现变更）。 工艺步骤的变更。如在日常工艺步骤中投料次序、重复操作的增加、减少和变化。 工艺参数和操作条件（如温度、pH、试剂加入量、时间）变更。 288
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 评估： 工艺验证或确认； 稳定性研究（常规留样和加速试验）和可能发生的有效期或复验期变更； 当合成工艺中引入了新的溶剂，则需要描述新溶剂在原料药生产中去除的方式。而且需要建立此溶剂的残留检测方法和控制限度； 变更前后产品质量对比评估，关注杂质状况和理化性质（晶形、粒度等）的有无差别； 各国法规要求的报批、备案； 通知下游客户。 （6）合成路线中一步或多步使用了与之前不同的起始物料或中间产品 范围：此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响。如在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。此时，由于已有原工艺的中间产品（或原料药）作对比，故只需根据化合物的结构特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、质谱、NMR等，当然还可能涉及到空间异构体的分析确认。 工艺变更可能产生新的中间产品和杂质，而原有的杂质分析方法及含量测定方法都是基于原工艺确定的，所以尚需确认原有方法是否仍适用于新的工艺，必要时需要开发新的分析方法和进行验证。 评估： 变更的描述。包括详细的合成工艺、关键工艺参数和范围、操作条件和中间产品的控制； 新的中间产品需要适当的结构确认数据； 新的起始物料或中间产品的质量标准； 工艺验证或确认； 稳定性研究（常规留样和加速试验）和可能发生的有效期或复验期变更； 当合成工艺中引入了新的溶剂，则需要描述新溶剂在原料药生产中去除的方式。而且需要建立此溶剂的残留检测方法和控制限度； 变更前后产品质量对比评估，关注杂质状况有无差别； 各国法规要求的报批、备案； 通知下游客户。 （7）重新确定起始物料（包括缩短合成路线、改变合成路线或将原合成路线中的某一中间产品作为起始物料） 范围：此类变更对原料药或药品质量会产生较显著的影响。一般需进行全面的研究和验证工作。如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能，则应对变更前后的物理性质，如晶型、粒度等进行对比研究，以证明两者的等同。如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间产品，除非原料药的纯度有较大的变化，否则该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不289
13. 变更控制 原料药GMP实施指南 会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间产品，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究，研究工作的多少取决于原料药的稳定特性及质量变化的大小。如对比研究证明变化趋势一致，则可适用原有效期，否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期或复验期。 评估： 变更的描述。包括详细的合成工艺、关键工艺参数和范围、操作条件和中间产品的控制； 新的中间产品需要适当的结构确认数据； 新的起始物料或中间产品的质量标准； 工艺验证或确认； 稳定性研究（常规留样和加速试验）和可能发生的有效期或复验期变更； 当合成工艺中引入了新的溶剂，则需要描述新溶剂在原料药生产中去除的方式。而且需要建立此溶剂的残留检测方法和控制限度； 变更前后产品质量对比评估，关注杂质状况有无差别； 供应商管理（问卷调查、样品检测结果、小试、供应商审计批准、合格供应商目录更新等）； 各国法规要求的报批、备案； 通知下游客户。 【实例分析】 A. 原料药生产工艺变更案例－某原料药工艺合成路线没有变更，但使用了新的溶剂丙酮、助剂有机铑盐，但反应釜容量和批量不变，产品最终精制工艺不变，质量标准不变，包装不变。 这种变更属于典型的主要变更，各国法规通常认为可能影响产品质量和稳定性。因此基本上都要求注册报批。所以能否得到法规批准至关重要。 根据检查单进行质量风险评估，通常应该进行以下研究、分析、验证和行动： 中间产品、原料药杂质分布和数量有否变化？和原工艺比较结果应不得变差，不应该出现新的杂质。－工艺验证考虑！ 新的溶剂是否避免使用一类溶剂？其它新溶剂中是否因为工艺原因携带一类溶剂？象苯作为一类溶剂除了反应必须不能避免以外，通常是不允许采用；丙酮、甲苯、氯苯、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲苯、己烷、石油醚等溶剂因为生产工艺原因通常被认为会携带痕量的苯，如果不进行控制将会导致最终产品超标，所以丙酮质量标准必须有合理的痕量苯检验方法和限度。最终产品中也应该检测苯的残留有没有超限？－工艺验证考虑！ 新引入的丙酮残留量，是否符合规定？－工艺验证考虑！ 丙酮是否回收套用，回收质量标准和回收套用产品质量验证。－工艺验证考虑！ 新的助剂剂引入重金属铑，需要研究验证在最终产品中的残留量是否符合规定？－290
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 工艺验证考虑！ 是否需要开发针对丙酮和苯残留溶剂的分析方法？是否需要开发针铑残留量的分析方法？需要时还要完成分析方法验证。－分析方法验证！ 新的丙酮和铑盐供应商管理（问卷调查、样品检测结果、小试、供应商审计批准、合格供应商目录更新等） 工艺规程、批生产记录修订和人员培训，注意一点，工艺变更后可能影响收率，应统计分析一定数量的正常批次收率，制订新的收率控制限度。 稳定性研究（常规留样和加速试验）和可能发生的有效期或复验期变更。 法规注册报批，国内可能进行GMP现场核查，批准后方能实施。 通知下游客户。 B. 原料药生产设备变更案例－某原料药最终精制工艺的设备改变：为了减少结晶罐后，由离心机甩料、双锥真空干燥机组合，改成过滤、洗涤、干燥机（俗称三合一），但结晶溶剂和工艺不变，质量标准不变，包装不变。 这种变更也属于典型的关键设备变更，因为本质上变更前后没有明显差别，通常认为不太可能影响产品质量和稳定性，需要考虑的是可能的干燥温度和时间是否会引入对产品的影响。基本上都要求企业自行完成设备和工艺验证后进行备案。 根据检查单进行质量风险评估，通常应该进行以下研究、分析、验证和行动：原料药杂质分布和数量是否因为干燥工艺不同产生变化？和原工艺比较结果应该不得变差，不应该出现新的杂质。－工艺验证考虑！ 是否产品的晶型和其它物料特性（颗粒细度、流动性、比表面积等）发生变化？－工艺验证考虑！ 工艺规程、批生产记录修订和人员培训，注意一点，设备和工艺参数变更后可能影响收率，应统计分析一定数量的正常批次收率，制订新的收率控制限度。 新的三合一设备验证（含设备SOP、校验和预防维修规程和计划）和清洁验证（含配套清洁SOP和清洁周期）。 厂房设备图纸更新。 稳定性研究（常规留样和加速试验）和可能发生的有效期或复验期变更。 法规备案，国内可能会进行GMP现场核查。 通知下游客户。 C. QC仪器变更案例－实验室液相色谱仪控制采集数据的色谱工作站软件升级，同时PC机可能也需要升级配置或更新。 这种变更属于典型的软件变更，归属于设备变更涵盖设备验证和计算机验证。 根据检查单进行质量风险评估，通常应该进行以下研究、分析、验证和行动： 新版软硬件系统的计算机验证，包括软硬件功能验证，考虑电子签名和电子记录要求，如审计追踪（Audit trial），定期数据备份、灾难恢复等。 关注旧版工作站原始数据是否能被新版软件兼容并顺利迁移？能迁移的话应验证291
13. 变更控制 原料药GMP实施指南 数据和分析方法（包括积分方法）以及计算结果迁移后不发生变化。如果数据不兼容无法迁移的话，应保留旧版系统和原始数据，直到规定的数据保存期（期限参考文件记录管理章节），以备追溯使用。 D. 厂房设施设备和公用系统变更案例－企业因为产能原因扩建新厂房，安装新的合成车间和洁净厂房以及相关设备，原有的纯水系统环路需要在新厂房中增加几个用点。生产工艺不变但是批量扩大。 这种变更较为复杂，因为涉及到大量的设备、公用系统的变更验证以及工艺验证，通常需要针对这一扩建项目制订单独的验证主计划来追踪协调。 根据检查单进行质量风险评估，通常应该进行以下研究、分析、验证和行动： 验证主计划； 所有相关的设备验证（包括合成设备、精制设备、HVAC系统）； 药用纯水系统的验证； 相关的校验和预防维修计划； 相关的SOP、工艺规程、批生产记录修订和人员培训； 工艺验证； 清洗验证； 厂房设备图纸更新。 稳定性研究（常规留样和加速试验）和可能发生的有效期或复验期变更； 法规备案，国内可能会进行GMP现场核查； 通知下游客户。 【其它】 变更还应考虑到的其它的法规、宗教、伦理风险： 出口时不了解销售国GMP和注册法规风险。例如：没有设计防窃、防篡改封签（Tamper Evidence），或药品标签（Artwork）不能充分满足销售国法规风险。 注册文件不能充分展示相关细节造成药品评审时遗漏要点的风险，比如：起始物料厂家因为保密原因在申报时刻意忽略的一些细节（工艺助剂、添加剂等）。 所用配方、物料不符合销售国药品或原材料标准（药典和其它法规标准差异等）。色素和其他添加剂各国标准不同也可能导致问题。 稳定性研究不能充分满足销售国要求（例如：东盟国家要求不同于ICH）。 动物源物料的风险（例如：疯牛病、口蹄疫）和法规影响。 植物源物料的风险（例如：产地差异、转基因农作物、农药残留）。 世界各国已有法规的热点问题，如：三聚氰胺、二恶英等。 宗教伦理风险（例如：伊斯兰教国家的清真要求）。 他国相关产品停售、召回的对我国法规决定影响风险（典型案例：PPA事件）。 不同销售国客户的质量要求差异风险（例如：日本法规机关会因为一起毛发投诉强292
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 制召回整批产品，中国客户对产品外观的要求也比欧美严格）。 战争、动乱等政治风险。 专利侵权风险。 企业其它非GMP相关的变更，是否采用也采用变更控制的问题，药品法规没有强制要求和规定，建议企业根据自身实际情况决定。 业界大型跨国公司在日常变更控制中，会同时要求自己和供应商进行相关的EHS（环境、健康、职业安全）变更管理。世界各国包括我国对EHS的要求也越来越严，企业执行变更控制时因此往往需要将EHS内容同时管控，这已经成为业界发展方向和实践（Best Practices）之一，这样也利于企业通过ISO14001、OHSAS18000等体系认证和客户的EHS审计。 从EHS角度考虑，变更可以参考以下典型的检查单内容进行评估： 表12-7 评估项目 项目号 Item Item E 环境、健康及安全 EHS 安全 Safety 人员的安全 Risk for the safety of persons * 工业的风险：爆沸，坠落 By an industrial risk: bumping, falling * 移动的部件或热的表面 By moving parts and/or hot surfaces * 噪音，高热，压力，放射性的电离辐射，非电离辐射（如激光），生物制品及振动By noise, heat, pressure, radio-active ionizing radiation, non-ionizing radiation (. laser), biological agents and vibrations * 危险或高活性物料（致癌物质，激素，OEL,..）By hazardous materials (carcinogens, hormone, OEL,..) * 电击 By electrocution * 静电 By static electricity 设备的安全 Impact on the safety of equipment * 超过／低于压力 Over/under pressure * 过量灌装 Overfilling * 报警，互锁，控制及监视系统 Alarm, interlock, control & monitoring system * 设备是否有零进入的安全防护装置 Zero access machine guarding * 设备具有一定机械强度（对设备，管道，建筑，地面等的使用过程） Mechanical strength (process equipment, pipes, structure, floor) of equipment * 设备耐腐蚀 （工艺设备，管道等） Corrosion resistance (process equipment, pipes) of equipment * 兼容物料和生产设备 Compatibility of materials/production equipment 引入新的风险（对于操作和维修） Introduce a risk on accessibility（operation and maintenance）293
13. 变更控制 原料药GMP实施指南 是否影响风险的识别和评估（危险源的识别，暴露区域的识别，剩余风险的评估，方法的描述，安置的顺序） The change have an impact on the risk identification & evaluation ( = identification of danger, identification of those exposed/target/risk area, assessment of rest risks, description of measures * 关键的安全系统／设备／元器件 Safety-critical system/equipment/component * 爆炸的风险 explosion risks 需要被下列部门／人员控制，检查或评估 Control, inspection or evaluation is needed by : * 安全部 Safety department * 工业卫生人员（测量噪音，光照，温度，化学物质) Industrial hygienist (measurement: noise, light, temperature, chemical substances,...) * 职业健康医师 Occupational health physician * 独立的权威的检查机构 Independent authorized inspection body (pressurized equipment, …) 是否影响安全验证或测试程序 The change have an impact on safety validation/test procedure 是否影响设备的安全证明 The change have an impact on safety certificates of equipment 是否影响安全指令／程序／公司政策（运行／维修／紧急情况／启动） The change have an impact on safety instructions/procedures/company policies (operation /maintenance /emergency/start-up) 是否带来人机工程学风险 The change introduce an ergonomic risk 是否会引入新的限制区 The change introduce confined spaces * 在限制区上方是否需要锚定点 Anchoring points are required above confined spaces 生产流程中碎玻璃的污染是否被排除或减少到最低程度 Process glass been eliminated or reduced to a minimum level 对厂区安全设施布置图的影响 Impact on site safety drawings 影响消防（洒水车，便携式灭火器）及紧急响应系统（火警，烟雾检测，应急照明） Impact on Fire Protection (sprinklers, portable fire protection equipment) & Emergency Response (fire alarm, smoke detectors, emergency lighting,…) 影响当地的泄漏程序及设备 Impact on the local spill procedure & equipment 影响设备的标识 Impact on labeling of equipment 环境 Environment 影响环境许可（控制物质，放射能，电离－非电离试剂，麻醉品，..) Impact on the environmental permit (regulated substances, radioactivity, ionizing & non-ionizing agents, narcotics,…) 影响建筑物的许可证 Impact on the building permit 影响地区的规划(植树,绿地) Impact on the regional planning (planting, green space) 影响对大气的排放 Impact on air emissions in the atmosphere * 排放有机物 Emission of organic substances * 排放无机物 Emission of inorganic substances * 排放CO Emission of CO 22* 排放较低/较高的臭味 Emission of a lower/higher odor * 使用对臭氧层造成危害的物质（如氟利昂）？ Does the change involves the use of substances dangerous for ozone layer (. Freon)? 影响水的消耗 Impact on consumption of water 294
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 对废水的影响 (收集和处理) Impact on waste water (collection & discharge of water) 引入前是否需要合适的清洁方法 Require an adapted cleaning method before introduction 废物的影响 Impact on waste * 产生危险废物(液体,固体,气体,石棉) Generation of hazardous waste (liquid, solid, gas, asbestos) * 产生无害废物(液体,固体,气体) Generation of non-hazardous waste (liquid, solid, gas) * 废物 (液体,固体,气体)的处置和运输 Waste logistics (liquid, solid, gas) 影响外部噪音(对周围环境的噪音水平) Impact on external noise (noise level to surrounding area) 对土壤的影响 Impact on soil 影响危险物质的储存及使用 Impact on hazardous substances (storage & use) 需评估以确保有效的能源设计 The modification need be assessed to ensure an energy efficient design 需要来自一个独立的\权威的检查机构的控制或检查 Inspection needed by an independent authorized inspection body 对当前的环境监测程序的影响 Impact on the current environmental monitoring program 健康 Health 需采取控制措施减少个人健康和安全风险Controls been applied to minimize the H&S risk to personnel 对MSDS的影响 Impact on the Material Safety Data Sheet database and 使用不合法的化学品 Involve use of chemical substances that have not been codified 影响个人防护用品（PPE） Impact on Personal Protective Equipment (PPE) * 建立相关PPE 储存，清洗和净化规定 Provision for storage, cleaning and decontamination of PPE * 需要供给呼吸用的空气 Requirement for breathing air 常见变更问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑）： Q. If you are evaluating a technical change in production and the yield and/or quality are not improved or even affected, what do you do with the batches involved? Can they be sold? 问：如果你评估生产中的技术变更，产率和/或质量都没有提高甚至没有影响，你怎么处理相关批次？可以出售这些批次吗？ Theoretically, yes. When you make a change, the difficulty is to show that it has no impact on the quality, especially on those parameters that you normally do not measure, like physical and chemical parameters. From this point you have to do some studies anyway. There's also a non-Q7A issue, . does that change affect your regulatory filing? You may have a change that doesn't affect the quality of the product, but it may affect the registration filing. 答：理论上，是的。当你变更的时候，很难说其对质量没有影响, 特别是那些你平时不测的指标，例如物理和化学指标。从这点出发，你必须做一些研究。这也不是和Q7A 相关的问题，例如这样的变更影响你的药政申报吗？可能变更没有影响产品的质量，但是你却需要进行注册申报了。 295
13. 变更控制 原料药GMP实施指南 Q. If an API process is confidential and is described in a master file, how should the API producer deal with informing customers of a process change? 问：如果一个原料药工艺是保密的，且在主文件中描述了，原料药制造商如何通知客户一个工艺方面的变更？ Confidential information doesn't have to be disclosed to customers. However, Section 13 says, "current dosage form manufacturers should be notified of changes from established production and process control procedures that can affect the quality of the API." So the expectation is that drug product customers should be notified of any changes that could affect API quality. 答：保密信息不一定必须对客户公开。但是，第13 章说，“必须通知当前的制剂制造商任何和已建立的生产和工艺控制规程有区别且会影响原料药质量的变更”。所以，我们希望制剂制造商可以获知任何影响原料药质量的变更。 Q. When assessing if a change has had an affect on product quality, what criteria are used to evaluate any change in the impurity profile? 问：在评估一个变更是否影响产品质量的时候，用什么标准来评估杂质状况（Impurity profile）的任何变更？ The impurity profile should be compared against historical data. 答：必须将杂质状况和历史数据进行比较。 Q. Regarding the requirement that first batches have to be evaluated after a change, is this for every change or just major changes? For instance, a change in wording for clarity in manufacturing batch instructions would need evaluation? 问：考虑到变更后第一批必须进行评估的要求，是不是所有的变更还是只是主要的变更需要评估？例如，对批生产记录的描述性的文字变更需要评估吗？ No. There must be a system to categorize changes and the level of review needed for each category of change in place that is excluding such changes from review. The simplest change would be . an editorial change in a document. 答：不需要。必须有一个系统来归类变更，然后对每类变更需要进行什么级别的审核进行规定。最简单的变更就是对例子中的文字进行编辑的换版变更。 Q. When should customers be notified of change? Before or after implementation? 问：什么时候必须通知客户相关变更？在实施前还是之后？ Normally the customer should be informed before the changes are introduced for commercial manufacture because he has to evaluate the impact in the drug product, and there may be also registration issues. 答：一般来说要求在变更前通知商品化生产的客户，因为这样他们可以评估变更对药品的影响，这可能也是药政法规所要求的。 【要点备忘】 产品的生产、检验、贮运等是否和注册文件一致？ 296
原料药GMP实施指南 13. 变更控制 有没有遵守法规中需要报批、备案的相关规定？ 是否存在失控、漏报的变更？ 药典等法定标准升版后，有没有及时改版相关质量标准？ 变更评估出的风险是否已经得到控制？ 变更合理性支持文件（可能是现有数据、技术研究报告、科学文献、会议纪要等）和各种验证是否充分？ 相关的程序文件、记录表格、图纸等的及时修改和人员培训。 新增或改建项目对其它品种的影响（预防交叉污染、混淆等）？ 变更对杂质状况（Impurity Profile）和残留溶剂的影响？ 变更对稳定性和有效期、复验期的影响？ 新增或改变供应商时的评估、审计和质量确认情况。 变更相关行动计划是否得到追踪和落实？ 变更的最终结果是否达到预期目标？不能达到预期目标时的是否停止变更，或进一步引发其它改进变更？ 变更涉及的产品是否经过充分科学的评估满意后方才放行？ 必要的变更是否通知客户（范围根据双方签订的质量协议）？ 需要报批备案的变更，是否已经得到相关法规机关批准？ 297
14. 拒收和物料的再利用 原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 本章将探讨以下问题： 企业购进的物料不符合预设的质量标准（不合格），物料在使用中发现其它不符合问题；以及生产和贮运过程中，各种原因导致的中间产品和产品不符合；这些不符合物料应如何处理？ 返工和重新加工的区别？ 如何合规地返工和重新加工不合格的物料？ 如何合规地回收利用物料和溶剂？ 各种各样原因的退货如何进行评估和处理？ 以上问题的多样性和复杂性决定了如果缺乏专业和系统的管控，生产和产品放行过程中则极易发生问题，也会带来药品安全的风险。 另外，世界各国药品监督管理部门和GMP对退货、返工、重新加工、物料与溶剂的回收都有着严格的法规，生产企业稍有疏漏，就可能导致违规放行产品。当然法规检查时这类问题也常常被列为重点检查项。 拒收 第一百三十一条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。 第一百三十二条 不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应经质量管理负责人批准，并有记录。 【背景介绍】 原料药生产企业，各种不符合物料应如何处理？什么时候该拒收？什么情况下应该销毁，什么情况下可以通过返工或重新加工进行再利用？又应该怎样防止不符合物料的失控和误用？这些问题都需要进行针对性管控。 【技术要求】 本节适用于有“建立了质量标准”的中间产品，但“监控”中间产品以保证其符合下一工序的使用标准（如游离酮小于 %）的情况，不在本节讨论范围（因为这种情况，可以继续延长生产工序时间直至达到使用标准）。相类似地，本节适用于那些即使是中间产品未分离的情况下，其稳定期也足以保证能完成检测的中间产品。发现物料确实不符合质量标准后，仅仅将其保持待验状态是不够的（处于检验结果超标调查的物料除外）。该物料需要明确标识为“不合格”（如用物理的方式或在计算机化的仓储系统里标注）。 第二个要注意的是物料的隔离处理。可以在计算机化的物料管理系统中使用特殊地符号来标识其并非等待检验下的待验物料，而是已完成检验但发现缺陷。如果没有这样的计算机系统，也可以通过简单的管理工具实现，如在库位卡、甚至是存放容器的本身的上面标记，注明物料处于“冻结”状态（一些企业用这个词来表示这种待验状态）。 298
原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 当ICH Q7工作组（WG）在讨论时，用“可以重新加工或返工”的说法取代“应拒收”，这十分清楚地表明，对中间产品和原料药而言，可以通过进一步地加工来处理不合格物料。但无论如何，最终必须符合预设的质量标准。 一个没有特别提到的可能性是将不合格的物料不经过重新加工或返工即用于生产工序。可以解读为不合格的中间产品可以以待验的状态放行，用于后续工序生产。“完成评估”可以放在工艺结束后进行，既调查所发现的质量偏差是否没有影响到成品。如果企业的SOPs中允许这种操作，这些生产步骤应该被视为 “同步验证”，因为常规的前验证很少涵盖这种活动。 不合格（Non-conformance）通常不一定意味着必须拒收(Reject)！这是两个不同的概念。不合格的原料药及其中间产品通常是可以返工和重新加工的，所以贴不合格标志没有问题，但不能随便贴拒收标志，因为业界通常认为物料一旦贴上了拒收的标志，就意味着已经有了最终处理决定，就是只能存放在拒收库内，等待销毁或退货给供应商，不能再进行返工或重新加工了。 另外，国内企业常常设立不合格品库，用于暂存不合格的物料和产品，然后决定再拉去返工或重新加工，这时不合格和拒收的概念一定要搞清楚，标志上的英文翻译尤其要准确，注意避免在不合格标志上出现Reject字样，那些确实不能进行返工和重新加工的不合格产品和中间产品，才应该贴拒收标志，否则贴Reject标识的物料又被拉去返工，接受国外审计时就有可能被质疑逻辑混乱了。 实际上，一些企业把红色的“拒收”标签放在容器上，但在这类情况下，应该有一个SOP规定“拒收”标签并不意味着该物料必须销毁。 由于中国新版GMP和ICH Q7指南中都没有“拒收”的定义，企业可以制订自己的规范。一个合理的规范通常会要求：如果物料真的“拒收”，除了退货和销毁，不能再做任何处理（例如返工和重新加工、或用于其他用途），还应记录在什么时间是如何处理这些物料的。这个规定的程序也应该涵盖由于不适用（检验不合格或使用中出现其他异常情况）而退回给供应商的起始物料。但这种退回应该附带规定：供应商不得简单地将“退回”的不适用物料用合格批次稀释混匀后再次供货。 【实施指导】 物料和产品（包括中间产品）不符合预设的质量标准，通常需要进行偏差处理，这就要求进行调查，得出调查结论后再给出处置意见，并采取必要的纠正预防措施防止重复发生。 但需要注意的是：中间控制检测是为了监控工艺和对工艺进行必要调整，中间控制某次取样建议不符合中间控制质量标准并不被认为是不合格，只需要遵照工艺规程调整到合规就可以了。例如，你可能取样测pH并和中间控制标准进行比较，如果没有达到你中间控制pH 标准，是不是要停止反应试图调查为什么吗？回答当然是不需要，如果你的pH 没有达到标准，那就进行调整到pH 达标为止。这不是返工，只是进行正常的工艺操作来满足质量标准的要求。 不合格物料在处置意见得出前要求隔离存放，并进行标识。决定拒收的物料通常还会要求加锁和仅限授权人员进出。 如果作出销毁的决定，通常物料的销毁行为都需要监督，以防止物料未被真实销毁而失控流入其它渠道给企业带来风险。 299
14. 拒收和物料的再利用 原料药GMP实施指南 【实例分析】 A．某批外购的起始物料进厂检验符合预设质量标准，但使用中出现异常（产品质量包括杂质状况未受影响但收率较低），调查发现问题根源是预设质量标准和检验方法中未控制的某杂质超标，导致催化剂中毒、收率降低。 这种属于比较常见的物料偏差，常见的处理方案： 方案一：投诉供应商并要求改进，供应商接受。必要时和供应商协商变更质量标准和供货协议，添加控制该杂质的标准和分析方法。 方案二：投诉供应商，但供应商态度恶劣不愿意整改（声称符合供货协议中的预设质量标准）。这时只好转用备用供应商，如果没有备用供应商，则应该立即考虑开发备用供应商防止供货风险。 方案三：如果不幸这种物料只有唯一的供应商，而且还不愿意改进的话，在不影响产品质量的情况下你只能妥协接受了。这时需要评估甚至验证适当妥协是否会对产品带来质量风险；可能需要修订质量标准和方法，对经过评估或验证确立的该杂质限度进行控制，这样的变更也可能需要注册申报。 B．某批外购的物料进厂检验发现水分超过预设质量标准，检验结果超标（OOS）调查发现问题根源是包装袋阻隔性不好受潮所致，而且以往时有发生，但评估发现使用它的工艺对物料水分没有要求（有水工艺）。 这种属于典型的进厂检验不合格，常见的处理方案： 方案一：投诉供应商，退货并要求改进。供应商可能需要返工后重新发货。 方案二：急用时执行偏差处理规程妥协放行，记录在案，追踪产品质量，收集质量不受影响的支持文件和证据。但还是需要投诉供应商并要求改进。 方案三：由于时有发生，供应商无力或不愿改进，工艺也对水分没有要求，也没有其它备用供应商可选择，则意味着该物料质量标准设置可能不尽合理。可能需要考虑履行变更控制手续，适当放宽质量标准。详细内容参考变更控制章节内容。 C．某段时间某产品生产时因为未知的工艺或材料原因，连续出现产品杂质不符合质量标准问题，OOS调查证实不是检验偏差，也不是因为物料不符合质量标准，但生产和技术部门不能查出具体原因。 这种属于典型的偏差导致不合格，应该暂时扣留所有OOS批号以及同时生产的相关批次进行更深入调查（人、机、料、法、环、测），有条件时停产调查以免问题不断重复，最终设法找到问题根源并采取适当的纠正预防措施。调查结束对不合格批次常见的处理方式： 假设一：产品可以通过返工（例如：重复最后的重结晶工艺），返工检验合格后放行。如果问题根源很快被找到并可以得到解决，之后返工可以避免。但如果问题始终存在需要频繁返工，建议更新工艺规程和批记录，把这种返工包括在日常工作中，必要时重新验证，当然要考虑注册申报。 假设二：产品不能通过返工合格，小试发现只能通过更换溶剂重新加工方可合格，这时安排重新加工的同步验证并申报批准，批准前这些重新加工批次产品不能放行。 300
原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 假设三：返工和重新加工都不能改进产品质量，也不能通过降级达到其他标准销售或用于其它用途，这时只能决定销毁。 【要点备忘】 不合格物料的标识和隔离存放。 决定将不合格物料的返工或重新加工有没有履行相关的评估批准手续。 返工 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。 新版GMP附录2 ：原料药 第三十八条 不合格的中间产品和原料药可按第三十九条、第四十条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。 第三十九条 返工 1． 通常可以将不符合质量标准的中间产品或原料药重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶或其它物理、化学处理（如蒸馏、过滤、层析、粉碎）。但如果大多数批次都要返工，则此类返工操作应作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。 2． 经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步骤的操作属正常工艺，不属于返工。 3． 将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的操作应属返工，除非此步骤已列入常规的生产工艺中。应对此类返工仔细加以评估，以确保中间产品或原料药的质量未因可能生成副产物和过度反应物而受到不利影响。 【背景介绍】 中国新版GMP返工的定义：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部返回到之前的工序，采用同样的常规生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 【技术要求】 返工的关键点是：它不会偏离原来规定的工艺，仅仅是重复原工艺中的一步或几步的操作（它们是已批准的工艺的一部分）。有人会因此争论说那最初的工艺描述自动包含了返工这一步骤（虽然大多数企业仍会说明在他们的工艺中哪些工序可以“返工”）。 返工通常讨论物料不符合质量标准的情况，可是本章扩展了这个概念，符合质量标准的物料也允许返工。这种情况可能发生在一个批次的剩余部分（通常被称为“零头”或“尾料”），这部分不完成包装入桶，而是返回到工序中，可能是和下一批次或后续批次混合，或者甚至301
14. 拒收和物料的再利用 原料药GMP实施指南 是重新溶解和重结晶。如果只允许有缺陷的物料进行返工，这种来自合格批次的“零头”或“尾料”就不能进行返工了。 注意：不能通过将不合格物料简单稀释混合在合格物料中达到符合质量标准的目的，这通常会被各国法规检查认为是“掺假”行为。 很重要的是不要忘记：如果物料经常性的需要返工往往表明工艺不在 “受控状态”下运行。当然，当一定时间段内生产的大部分批次都需要返工时，就清楚地显示原工艺是不合适的。更有甚者，1993年2月，在美国一起官司里，Barr判决中，适用于药品固体制剂（如片剂）从GMP角度的解释意见是：如果超过10%的批次的片剂需要返工，该工艺不再被视为已验证的工艺。但原料药ICH专家工作组（EWG）不同意将这一原则应用于中间产品或原料药，因为这一领域具有大得多的波动因素可能使得返工成为不可避免的事情，例如，从天然物质生产的API。 返工为业界广泛采用，并得到各国法规的认可，通常情况下只需要在注册申报文件中声称不合格的产品可以进行返工处理就能很好地合规了。 返工都必须有足够的记录，控制和监控。记录归档就意味着你应该能追溯返工前物料的记录，完整的信息必须包括该批号发生的所有信息。这也同时意味着在返工批记录的保存期限内，用于返工的物料原始批记录也必须同时完整保存。 【实施指导】 表14-1 药品制剂和原料药的返工的对比表 药品制剂 原料药 返工和重新加工区分不明显 返工和重新加工区分明显 返工不常见 返工比较常见 返工很少能提高药品质量（可能导致负面影响） 返工通常能提高原料药质量 返工应用示例 结晶－例如：用同样的溶剂重结晶； 纯化－除了重结晶，还可能有：重新蒸馏取相同馏分； 干燥－例如：重新用同型号干燥机干燥； 磨粉－例如：用同样类型的磨粉机磨粉； 其他－例如：用同样孔径的滤器过滤；在工艺中引入合格的零头等。 返工的总结 不超过10%的批次重复该操作—继续返工； 超过50%的批次重复该操作—应考虑作为常规工艺步骤； 10%-50%的批次重复该操作—应评估原工艺适当性（被认为是工艺处于非验证状态），再做决定。 302
原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 【实例分析】 A．某批产品放行检验发现残留溶剂不符合预设质量标准，调查发现问题根源是操作工未严格执行工艺规程中离心甩料时间，导致后续工艺干燥不充分。 这种属于比较常见的工艺偏差，可以进行返工，常见的处理行动： 做偏差调查和记录。物料返回干燥工艺重新干燥，作详细返工记录。 这种简单的物理返工后的产品重新检验，不一定需要全检，但至少应针对可能发生变化的项目进行检验，比如干燥失重、残留溶剂、色谱杂质、含量等，但那些不会因返工而变化的项目如炽灼残渣、重金属等可以不用重复检验，书面说明情况后引用首次检验结果就可以了。 针对这种简单的物理返工，根据物料的特性和历史数据，不一定需要考虑额外的稳定性试验。 如果决定减免检验项目或稳定性试验，应提供合理性说明（Rational）以及支持数据。 重新培训相关的操作工并记录，强调遵守工艺规程的重要性。 必要时考虑设置强制的定时装置来保证离心时间充分。 B．某几批产品放行检验发现残留溶剂不符合预设质量标准，调查发现问题根源是原定工艺规程中干燥时间和参数未经充分优化和验证，导致后续工艺干燥不充分，如果不改进还可能继续频繁发生返工。 这种事后发现原工艺参数研究不充分的问题也比较常见，虽然可以进行返工，但操作起来不胜其烦，最好履行变更控制一次性解决问题，常见的处理行动： 做偏差调查和记录。物料返回干燥工艺重新干燥，作详细返工记录。 返工后检验要求同案例A相同。 重新安排干燥工艺参数的优化，履行优化工艺参数的变更控制手续。 重新对新工艺进行验证。 根据物料的特性和历史数据情况决定是否重新进行稳定性试验。 根据情况判断是否对新干燥工艺进行注册报批。 常见返工问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑） Q. If, as you say, material can be reprocessed at its retest date, what new retest date should be given to the reprocessed API? If retest is five years, can you reprocess at five years, then wait another five years to the next retest date? 问：如你所说，物料可以在复验期到期时返工处理，那么这个返工的原料药新的复验期怎么定义？如果复验期是五年，你在第五年时进行返工，能否确定下次复验期为另外五年后？ Yes. Chemistry is chemistry. If you're going to do a physical manipulation then "it depends," comes into play. If you're going to repeat the original process of crystallization/purification there's no reason to expect to see something different. If you get something different, then you have an out of control process. If you know your chemistry, and the material was good for five years the first time, it should be good for five years the second time. 303
14. 拒收和物料的再利用 原料药GMP实施指南 答：正解。化学是化学，但如果你是进行物理处理那么就要看情况定了。如果你只是重复原来的重结晶/精制工艺，没理由怀疑这会导致什么不同。如果你得到了不同的结果，那么一定是工艺发生了偏差。如果你确定你的化合物在第一个五年是好的，那么它在返工处理后的第二个五年应该也是好的。 Q. Is it permissible to have an optional reprocessing step, for example a re-slurry, as part of the manufacturing instructions, where the decision on whether or not to reprocess would be based upon an evaluation by testing of the purity of the in-process material? 问：允许有可供选择的返工操作步骤吗？例如打浆步骤，作为工艺规程的一部分，是否可以根据中间物料的纯度检验结果来选择确定是否需要进行？ This is a common practice. Many API processes have an in-process check (for purity, etc.) before continuing or initiating a re-crystallization or a reprocessing step. This check enables you to determine whether or not you have bet specifications to proceed. It's built into the batch record; it's part of the established process. It's triggered if the purity in-process specification is not met. If met, you proceed to the next step. 答：这是业界常用的实践操作。许多原料药工艺中在继续或是进行重结晶或是返工操作之前都有中间控制（例如纯度的检查）。这样的检测可以让你判断是否已经达到了你的质量标准。这是建立在你的批记录中的部分，是已确立工艺的一部分。如果你的中间控制发现纯度没有达到质量标准，就会引发这样可选操作项。如果达到了质量标准，你就跳过可选项进行下一步的操作。 Q. Does Reprocessing need to be validated and, if so, is concurrent release appropriate? Then, the statement is made that this practice could result in validation packages remaining open for long periods of time. Why don't you address that, and there are a couple of other twists I can throw in if you don't have enough fun with that one. 问：返工需要验证吗？如果需要验证，同步放行是不是可以接受？那么是不是需要一个申明来说明验证可能需要很长的一段时间？为什么你不解释一下这个问题呢？如果你觉得这个问题不够有趣，我还可以举一些其他的让人迷惑的问题出来。 If you recall the definition for reprocessing in the API arena, that's taking a batch that either conforms or non-conforms and putting it back into the process, and repeating steps that are part of the established process. Now, if your established process was validated, then we don't see a need for re-validating the reprocessing. If, for example, the original crystallization process was validated and your reprocessing step is a re-crystallization, than we frankly, do not see a need for re-validating that re-crystallization step. It's already been validated. If the step is not originally validated and used for reprocessing it should normally not require validation either. Validation of a step is driven by whether the step is critical or not. 答：如果你回忆一下原料药中返工的定义，是指将一批符合要求或是不符合要求的物料回到原工艺中去，重新进行已确立工艺的部分操作叫做返工。现在，如果已确立的工艺已经被验证了，显然没有必要再去验证返工操作。例如，原来的重结晶步骤已经被验证了，你的返工是再次重结晶，那么我们没有必要去验证这个再次重结晶的步骤。如果该步骤原来就没有被验证，且被用以返工了，也没有必要去验证它，记住只有关键步骤才需要验证。 Q. Would you provide a definition of adulteration in terms of Q7A, for example, if a rubber band falls into a tank at the beginning of a process and can be removed and shown to have lost no 304
原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 extractables and not impacted product quality, is it adulteration? Can removal be considered a deviation or reprocessing? 问：你可以给出Q7A 中的“掺假”的定义吗？例如，如果在工艺开始的时候，一个橡皮圈掉到了反应罐中，可以被事后去除并证实没有被溶出以及对产品质量无影响，这样算不算掺假？这样的去除被认为是偏差或是需要返工吗？ First of all, adulteration is when it's not manufactured in accordance with Good Manufacturing Practices. The elastic band we're talking about is more related to contamination. 答：首先，掺假是指没有按照GMP进行生产。我们这里提到的橡皮圈的情况更像是异物污染。 Section says, "any substance associated with the operation of equipment, such as lubricants, heating fluids, coolants, should not contact Intermediates or APIs, so as to alter the quality of the APIs or Intermediates beyond the official or other established specifications. Any deviation from this practice should be evaluated to ensure there are no detrimental effects on the material's fitness for use." Wouldn't you think, by extension, when you're talking about something that comes in contact with the process, even if it's not part of the equipment - it's an elastic, a polybag in which the material was stored that comes in contact - you would evaluate it the same way, that it's not detrimental and it does not alter the material beyond its specifications and its suitability for use? 第章节说，“任何辅助设备运行相关的物质，例如润滑油，加热介质，冷媒，都不能接触中间产品或是原料药，从而使原料药或是中间产品的质量偏离官方或是已确立的质量标准。任何背离的偏差必须进行评估来确保物料未受有害影响并适合使用”。再放开来想，就像你提到的任何其他物质和工艺中的物料接触了，即使不是设备的一部分，可能是橡皮圈，也可能是用来存储物料的聚合物袋等和物料接触了，就应该用相同的方式来评估。考虑是否有害，是否导致物料改变、超出质量标准，是不是还合适使用等等。 In that particular example, if you are using a lubricant and you get some of that lubricant in your API, under this section, as long as it does not alter the quality of the API beyond its established standard, then what you have is some contamination, but it would not be considered adulteration at that point. 这儿有一个特定的例子，如果你使用润滑剂，在你的原料药中发现了一些这样的润滑剂，只要它不改变原料药的质量，没有超出已有的质量标准，那么你的物料仅仅被污染了，不会被认为是掺假。 Q. We had an FDA auditor objecting to a remilling of an API because the remilling was not included in the registration as an option. Based on the information provided here, I would understand that this is an acceptable reprocess. 问：有个FDA 检查官在对我们厂检查的时候要求我们对原料药不要进行重新磨粉，因为重新磨粉没有包括在申报注册的文件中。基于这里提供的信息，我的理解是这其实是一个可以被接受的返工。 It is an acceptable reprocess under Q7A. However, if the are other regulatory issues, you should consult your regulatory agency. 答：根据Q7A这的确是一个可以接受的返工。然而，如果还有其他的法规问题，你必须向你的药政管理当局进行咨询。 305
14. 拒收和物料的再利用 原料药GMP实施指南 Q. I'm processing an API batch and one of the operators mentions to a supervisor that foreign object has fallen into the batch. Our tech ops group has evaluated the situation and feels that it could be removed by repeating a filtration step. If we are confident that there is no solubility or extractable issues, can this be considered reprocessing rather than rework? 问：当我在生产一个原料药批号的时候，操作工告诉主管有异物掉进产品中去了。我们的生产技术小组进行了评估，认为它可以被滤除。如果我们确认异物没可能被溶解或提取，这样的操作被认为是返工而不是重新加工吗？ Now, there could be other circumstances involved here, but reading this question, and since there is no concern about extractables or solubility issues, and if they use the filed process and they don't make a change in the file process, than that is reprocessing. 答：现在的问题是有异物污染了该批生产，但是根据问题的描述，异物没有被溶解和提取的担心，如果他们使用的是经过注册申报的工艺也没有对这个工艺进行任何的变更，那就是返工。 Q. In the event of raw material supply shortfall, can the API producer reprocess or rework a raw material? 问：在原材料供应短缺的情况下，原料药制造商可以返工或是重新加工处理原料吗？ If you're not producing the raw material, then how are you going to reprocess or rework it because you'd have to have the established process? 答：如果你不生产原料，那么你怎么能进行返工或是重新加工呢？因为你得有现成的工艺才行啊。 By definition, reprocessing and reworking is doing something to a batch that's either within the established process or outside the established process, which implies that you have to have some familiarity with the established process for producing that raw material. If you're doing something to purify your raw materials, that's really outside the scope of Q7A. 根据定义，返工和重新加工是对批生产进行某些操作，这些操作基于已确立的工艺中或者是在此之外，就是说你必须很熟悉生产那个原料的现有工艺才行。如果你只是精制你的原料，这实际上不在Q7A 指南的范围中了。 【要点备忘】 决定将不合格物料的返工有没有履行相关的评估批准手续？ 相关的返工记录是否完整？批号是否唯一？应包括和能追溯返工前的原始批记录，返工记录等。 必要的返工是否通知客户（范围根据双方签订的质量协议）？ 重新加工 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一百三十五条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。 306
原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 新版GMP附录2：原料药 第三十八条 不合格的中间产品和原料药可按第三十九条、第四十条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应有记录。 第四十条 重新加工 1． 应对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证往往是验证重新加工操作规程的适当手段，可用一个方案同时确定重新加工的操作规程和预期结果。 2． 应按书面操作规程将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。如常规检验方法不足以说明重新加工批次的特性，还应采用其它的方法。 【背景介绍】 中国新版GMP重新加工的定义：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同于常规生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 【技术要求】 决定对某一批次产品实施“重新加工”前应该对“重新加工” 的定义有透彻的理解，因为重新加工会涉及使用在原工艺中可能没有描述的其他工艺。所以世界众多国家包括中国规定没有得到药政当局的批准前不得将“重新加工物料”用于商业用途。本原则的唯一例外是如果“替代工艺”已得到批准，并且原工艺生产的物料已明确可以用经过批准的替代工艺“重新加工”。 ICH Q7本节重点是在不合格原因未查明前不能启动重新加工（即重新加工前必须完成“调查”）。 本节提到的细节再次表明：如果实施“重新加工”，应该对得到的产品进行更深入的评估。基于事实：重新加工的物料可能含新的杂质或具有不同的物理性质如晶体结构，仅仅对其按原有质量标准检验是不够的，同步验证是处理“重新加工”的一种恰当的方式。返工的物料则很少有此要求。 重新加工因为采用了和注册不同的工艺，原有的质量标准和分析方法的不再适用的情况下，则应考虑开发和验证的分析方法。比如：采用新的溶剂重结晶进行重新加工，往往需要开发和验证新的分析方法。 重新加工都必须有足够的记录，控制和监控。记录归档就意味着你应该能追溯重新加工前物料的记录，完整的信息必须包括该批号发生的所有信息。这也同时意味着在重新加工批记录的保存期限内，用于重新加工的物料原始批记录也必须同时完整保存。 重新加工在业界较少采用，各国法规通常要求必须得到批准后才能销售，鉴于注册批准的漫长周期和可能面对的支持材料不充分等技术难题，企业因此一般都不愿意采用重新加工，甚至不少企业明确规定不能进行重新加工。 307
14. 拒收和物料的再利用 原料药GMP实施指南 【实施指导】 表14-2 返工和重新加工的区别 返工 重新加工 中间产品和原料药 中间产品和原料药 合格或不合格批次 仅限不合格批次 用的是现有生产工艺中的一个或多个工序 采用不同于现有生产工艺的一个或多个工序 重新加工示例： 用不同的溶剂重结晶 用更小孔径的滤器过滤 重新蒸馏，但取其他馏分 用不同类型的磨粉机磨粉 【实例分析】 某批产品放行检验发现含量测定不符合预设质量标准，用同种溶剂返工也不能解决问题，再进一步调查发现问题根源是工艺规程中萃取水洗分层步骤很难清晰分层，水层中的无机盐随后进入后续重结晶工艺，但由于重结晶的溶剂为乙醇含水不能除去无机盐导致超标。 这种属于比较常见的工艺偏差，用普通含水的乙醇返工无效，可以考虑的重新加工方案是更换其它无机盐不溶的溶剂(如无水甲醇)溶解，滤除不溶的无机盐后重结晶并干燥，关注以下： 做偏差调查和记录。作详细重新加工记录； 这种重新加工后的产品检验，一般都需要重新全检； 产品杂质状况（Impurity profile）和历史产品的比较，不得更差； 新溶剂（甲醇）的残留控制，必要时开发和验证新的分析方法； 产品的其它物理特性（如：晶型、颗粒细度、松密度、流动性等）是否变化，在重新加工过程中同步验证； 安排进行重新加工后样品的稳定性实验； 如果不能解决萃取水洗分层步骤很难清晰分层的问题，考虑工艺优化变更以杜绝后续产品无机盐超标风险； 注册申报重新加工工艺。 常见重新加工问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑） Q. A rework can be beyond the filing process. Our current expectation is to update the filing for the rework process prior to release. To update the filing, we must validate the rework, requiring 308
原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 multiple runs. How does this correlate with the Q7A GMP expectation of no validation required and only run one run? 问：重新加工行为可能超出注册申报文件。我们希望在放行前能对重新加工工艺进行补充申请。这样如何面对Q7A在单批处理时不能验证的问题？ It's quite difficult to validate a rework procedure because, in most cases, you're lacking numerous batches to be able to show consistency of that rework procedure. This is basically a filing issue, but at least from a GMP perspective, it's quite difficult to validate a rework procedure because you're lacking multiple batches that failed for the same reason. 答：很难验证重新加工工艺，因为在大多数情况下，你没有足够多的批次来证明重新加工工艺的一致性。这基本上是注册申报的问题，但至少从GMP 的角度出发，你很难验证重新加工工艺，因为缺少同样原因失败造成的多个重新加工批号。 Reworking always required a prior approval and re-processing didn't. We think we've got a lot of people reinventing definitions and reinventing what was originally agreed upon, and things will start to fall out as you shake the trees. But, you're going to need to explore with the reviewing branch when you start to get outside of the GMP part and get into the filing issue. 重新加工都需要预先批准才能销售，但是返工就不需要了。我想有很多人重新发明了新的定义，偏离了原来已经达成的共识，结果，当你摇树的时候，问题就纷纷掉下来了。当你开始偏离GMP 部分的时候你必须看看法规检查的分枝，那里往往有申报的问题。 Section says: "the batch should be subjected to appropriate evaluation, testing, stability testing if warranted, and documentation to show that it's equivalent." This is a good example of where you would use concurrent validation. You should agree up front with the Center exactly what testing you are going to do. That should be written up in a protocol. You should then run your one batch according to the rework procedure and write it up as an interim report that is retained. Once you and the Center have agreed, you would release that reworked material. Your concurrent validation report for this one batch would sit on the shelf, hopefully forever. If a similar problem occurs where you would want to use that same rework procedure, then that would be added on to the original protocol, and a second report should be written at that time. So, while it's not possible to document the consistency, and we all hope that we never have a lot of opportunities to do rework, we should still capture all the additional testing and controls. 第 章节规定：“批次必须用合适的方法进行评估、检验，如果需要还应该进行稳定性测试和文档记录来证明其具有等效性。” 使用同步验证是一个很好的例子。你需要做什么检验应该一开始就得到药审中心同意。必须以方案的形式书面记录下来。你必须根据重新加工工艺进行一个批号的操作，然后作为中期报告进行记录保留。一旦你们和药审中心达成一致，你就可以放行重新加工的物料。这批物料的同步验证报告必须永远保留。如果类似的问题再次发生，你想使用相同的重新加工工艺，那么就可以添加到原来的方案中，这个时候就可以有第二份报告了。所以，虽然不可能记录一致性，我们也不希望日后有很多机会进行重新加工，我们仍然需要保留所有的额外检验和控制结果。 Q. If you subject the final API to reworking with a different solvent, where do you draw the line between being in compliance with GMPs and being out of compliance from a regulatory standpoint? Would you need to update your certificate of analysis to test for the additional solvent and notify the drug manufacturer of the reworked batch? If not, why? 309
14. 拒收和物料的再利用 原料药GMP实施指南 问：如果你使用不同的溶剂对最后的原料药进行重新加工，你怎么平衡这种符合GMP 的要求但违反了法规申报要求的问题？你是否需要更新分析报告单，在上边添加那个额外的溶剂，然后通告制剂制造商这是一批重新加工批号？如果不行，为什么？ Being in GMP compliance and being out of compliance with your filing is kind of no means land, because if you're out of compliance with what you have filed, you're not in a position to sell the material. The requirements of the Agency relative to filing requirements are the driver when it comes to rework. Use of another solvent is a trigger to notifying a user of an API and requires the use of the rework section of Q7A. 答：符合GMP 但是背离了你的注册申报是没有意义的事情，因为一旦你背离了你注册申报的范围，你就不能销售这样的物料。关于重新加工你必须根据管理当局对申报的相关要求来进行。使用另外的溶剂必然会引发通知原料药客户以及按照Q7A 指南的重新加工步骤进行处理。 Q. What is required in order for the manufacturer to be able to do the rework and sell the batch? For example, validation protocol, prior approval from FDA, annual report filing, supplement, etc.? 问：为了能销售重新加工的批次，要求生产企业做些什么？例如：验证方案，FDA 的事先批准，年度报备，补充申请，等等？ Aside from the filing issues, what you would rely on is extensive sampling and testing of that reworked batch to assure that the rework batch is of equivalent quality. The rework would then be conducted under concurrent validation under Q7A. 答：除了申报问题之外，你应该依靠对重新加工批号的扩大取样和检验来确保重新加工批号的质量具有等效性。重新加工可以按照Q7A 指南的要求进行同步验证。 Q. You have an API, you've discharged it, it passes all specifications, but it's highly colored so you decide to repeat the crystallization. However, in repeating the crystallization, you this time add activated carbon. The inference is that activated carbon was not part of the original process and the carbon is added to remove the color bodies or impurities. Then the question goes on to ask is this rework or reprocess? The solvent remains the same. If it is a rework, is it a CBE or an annual report? 问：你有一个原料药，你已经生产完了，也符合所有的质量标准，但是它的颜色很深，因此你决定再次重结晶。然而，在这次的重结晶操作中，添加了活性炭。添加活性炭不是原来工艺的一部分，是为了去除颜色或是杂质的。是这样做是重新加工还是返工？前提是溶剂没有改变。如果是重新加工，是属于变更已生效（Change being effective）报备还是年度报备？ It's a rework because, as indicated in the question, the use of the activated carbon is not part of the original process. So here you're doing something different from the established process. So that's rework. 答：这是重新加工，就像问题描述的一样，使用活性炭不是原来工艺的一部分，你这样做和已确立的工艺不同，所以是重新加工。 Q7A is silent on the question of filing. Filing issues should be discussed with the regulatory Q7A 指南对于注册申报文件类的问题没有进行任何的说明。注册申报文件的问题应该和药政管理当局进行讨论。 Q. Can you reprocess or rework the same material more than one time? 310
原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 问：你可以返工或是重新加工相同的物料多次吗？ Basically, yes. Again, you're going to have to do a very good investigation on this. You need to look at why did your reprocessing or reworking not work the first time. There is no limit in Q7A to the number of times that something can be reprocessed or reworked 答：基本上说，可以。再次强调的是，你必须对此进行很好的调查。你得知道为什么第一次返工或是重新加工不起作用。Q7A没有对物料可以进行返工或是重新加工的次数进行限制。 The key is to have an adequate investigation of why you're repeating a rework or reprocess because it does bring into question some of your other GMP issues at the plant as to whether you have adequate control. Reworking or reprocessing would usually improve final quality. 关键是你必须对为什么要重复重新加工或是返工的原因进行足够的调查，因为这可能涉及你工厂中的其他GMP 问题，比如你是不是进行了适当的控制？重新加工或是返工一般都会改善最后物料的质量。 【要点备忘】 决定将不合格物料的重新加工有没有履行相关的评估批准手续？ 重新加工的产品是不是得到法规批准后才放行销售？ 重新加工前是否进行了必要的调查？ 重新加工的产品的其它物理特性（如：晶型、颗粒细度等）是否变化，在重新加工过程中是否得到同步验证？ 相关的重新加工记录是否完整？批号是否唯一？应包括和能追溯重新加工前的原始批记录，重新加工记录，额外的检验和稳定性监测等。 是否允许重新加工？（多数客户通常基于风险考虑不接受重新加工产品！） 必要的重新加工是否通知客户（范围根据双方签订的质量协议）？ 物料与溶剂的回收 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 新版GMP正文： 第一百三十三条 产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应按预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应按回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。 新版GMP附录2：原料药 第四十一条 物料和溶剂的回收 1． 如有经批准的回收方法，且回收的物料符合与预定用途相适应的质量标准，则可以（从母液或滤液中）回收反应物、中间产品或原料药。 2． 溶剂可以回收，并在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用，应对回收过程进行控制和监测，以确保回收的溶剂符合适当的质量标准。如回收的溶剂用于其它品种，需证明不会311
14. 拒收和物料的再利用 原料药GMP实施指南 对产品质量有不利影响。 3． 新鲜的和回收的溶剂混合时，应有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。 4． 回收的溶剂、母液和其它回收物料的回收、使用应有完整的、可追溯的记录，并应定期对其进行杂质检测。 【背景介绍】 实际上世界上不存在真正的废物，所谓的废物只是那些没有得到充分利用的物质。原料药生产企业出于成本节约和环保安全的原因，常常需要回收利用或套用工艺中的各种物料——比如溶剂、助剂、母液等，怎样管控才能避免药品质量风险至关重要。 【技术要求】 回收应得到法规的批准后才能实施。 首先，回收的物料不需要达到原始物料的质量标准。然而，虽然多数时候回收物料的质量标准松于原始物料，但这种情况并不是任何情况下都“合适”的，有时也可能需要更严格的质量标准，防止出现生产工艺中杂质富集，难以去除的情况。 虽然所举“回收”例子中只包括从原生产工艺中的工序进行回收，但是，不管采取什么样的物理形式原料药本身也可以回收，如从药品制剂本身中回收原料药。 回收溶剂也是允许的，这不仅出于经济考虑，并更环保。 关键词是“恰当的检测”。什么程度的检测才算恰当取决于回收物料的计划用途。回收溶剂如果只用于同一工艺，即循环使用，所需检测项目少于那些同样是回收但随后有可能用于完全不同的工艺的溶剂。前者可能只需测折光率或比重并保持在一个可接受的范围就足够了。然而后者的回收溶剂甚至可能需要处于待验状态直至整个批次完成色谱或其他检测。但没有专门的要求所有的回收溶剂使用前必须待验。 大多数情况下，适当的文件记录可能只是普通的性质描述，除非每批回收溶剂的量可以测量。当溶剂在一个生产周期或连续生产中持续的回收时，上述情况很少出现。 此时，可能仅仅能记录何时添加了多少新鲜溶剂以补充回收过程的损失。出于经济考虑，这里不期望过于详细的记录。诸如物料的总使用量应该记录。但应该记录溶剂是回收来自相同还是不同的工艺，以便鉴别未知杂质，如果杂质在生产周期内开始增加的话。 由于原料药基本上采用阶段性生产（Campaign Manufacture）模式，还往往涉及母液、回收料、溶剂甚至是助剂（例如活性炭、干燥剂等）的套用，除了正常的验证批次外，这类回收生产模式需要考虑增加最差情况（Worst Case）下的验证， 例如：阶段性生产套用母液，一般情况下需要增加对阶段性生产最后的批次（被认为套用最多杂质累积最高）进行最少三次验证；同样，回收溶剂的套用也应该进行类似的验证来证实不会给产品带来负面影响；类似的，使用回收料的数量也应该通过验证来确定，一般应考虑添加规定限量最大值，阶段性生产最多批为最差情况。 312
原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 使用回收物料，应验证对产品质量的影响，重点考察杂质状况（Impurity profile）等和套用周期、数量的关系，保证生产产品满足质量标准的工艺能力（Process Capability）和一致性。 【实施指导】 常见的母液套用，除了不产生杂质富集或母液中杂质量在反复套用时达到了动态平衡的情况，一般情况下都是有次数限制的，这样工艺验证时必须考虑套用次数达到极限时的最差情况。 需要注意的是：通常世界上许多国家的法规都要求回收应该在注册申报文件中体现，并附上不影响最终产品质量的支持数据和文件，否则会被法规检查质疑违规。 回收的溶剂业界常见的做法是使用在相同的工艺中，这样物料回收如果不是使用专用设备，在更换回收对象时，应充分清洁，并研究回收的交叉污染风险，并用科学的数据进行合理性支持。例如：溶剂回收蒸馏塔不专用，轮换用于回收甲醇或丙酮，如果换品种回收时清洁不充分，则会存在夹带前次回收溶剂造成的交叉污染风险，因此在使用这种可能有交叉残留的回收溶剂时，应控制异种溶剂残留的限度，并开发和验证分析方法同时控制产品中的甲醇和丙酮残留，还要经过工艺验证或确认证明这种限度内的异种溶剂残留确实不影响产品质量，在完成注册审批后，才有可能得到认可。 【实例分析】 A．实验发现，原先不能利用的某产品母液回收料，可以通过引入新的溶剂采用不同于正常生产的精制工艺达到合适纯度，这样就可以定量加回产品最终精制工艺（溶解和重结晶）中，以提高最终产品收率并减少废物。 这种意图属于需要履行变更控制的管理范畴，详细内容参考变更控制章节并着重关注以下内容： 将回收料的工艺规程、记录标准化，制订合适的回收料质量标准； 回收料添加量的限制和验证； 产品杂质状况（Impurity profile）和历史产品的比较，不得更差； 新溶剂的残留控制和必要时开发和验证新的分析方法； 新增回收的变更注册申报。 B．某工艺步骤中回收的甲苯－吡啶混合溶剂，实测配比常常不能达到相同步骤工艺预定的配比要求（关键因素），如何回收利用？ 应该根据每批回收溶剂的实测检验结果，计算应该添加甲苯或吡啶的量使达到预定的配比就可以套用了，并着重关注以下内容： 回收混合溶剂的质量标准，要求每批检验； 根据实测结果如何计算添加量的指导说明和计算公式，计算结果的复核； 使用回收混合溶剂产品的工艺验证； 产品杂质状况（Impurity profile）和历史产品的比较，不得更差； 313
14. 拒收和物料的再利用 原料药GMP实施指南 检查是否注册申报。 常见物料再利用问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑） Q. Why does Q7A not prohibit the use of recovered solvents from process A or process B? What is absence of process impurities? Not detected does not seem to be reasonable acceptance criteria. Not detected is up to what level of accuracy? 问：为什么Q7A 指南没有禁止将工艺A 中回收的溶剂用于工艺B? 工艺中的杂质不用考虑吗？未检出不应该是合适的可接受标准，因为未检出取决于检测的准确程度。 In Q7A, we try to provide guidance as to what is expected or what is not expected. It is up to the industry to establish appropriate acceptance criteria. 答：在Q7A 指南中，我们试图提供指南来说明什么是期望的或者什么是不期望的，由业界来确立合适的可接受标准。 Q. Is it necessary to validate the solvent recovery? 问：是不是必须验证溶剂回收？ Section requires control and monitoring - not validation. 答：第 章节要求的是控制和监控—不是验证。 【要点备忘】 回收是否已经得到法规批准？ 回收的记录、控制和监测是否符合规范？ 回收对其它品种的影响（预防交叉污染、混淆等）？ 回收对最终产品杂质状况（Impurity Profile）和残留溶剂的影响和验证数据？ 退货 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第一百三十六条 企业应建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容至少应包括：产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。 同一产品同一批号不同渠道的退货应分别记录、存放和处理。 第一百三十七条 只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素至少应包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。不符合贮存和运输要求的退货，应在质量管理部门监督下予以销毁。对退货质量存有怀疑时，不得重新发运。 对退货进行回收处理的，回收后的产品应符合预定的质量标准和第一百三十三条的要求。 314
原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 退货处理的过程和结果应有相应记录。 【背景介绍】 企业常常需要面对各种各样的退货，有贮运过程破损的，有质量问题退货的，也有因为客户库存原因退货的，每一个案例的情况都有所不同，处理方式一刀切显然不现实。这就要求企业针对每个退货案例进行充分、科学和审慎的评估，决定合适的处置方式。 【技术要求】 原料药退货的质量风险主要来自： 可能会受到的污染。例如：包装破损其它外来物质的污染；虫鼠污染；雨淋；客户取样时可能带入的污染，甚至包括可能在贮运过程中遭受人为的污染、篡改、投毒等。 恶劣失控的贮运条件导致产品降解或变质。例如：需要低温条件贮运的货物，退货时在越洋运输时没有温度控制，导致降解杂质增加。又例如：退货曾在高湿条件下长期贮存导致结块。 所以企业在收到退货应隔离存放、进行适当的验收和科学审慎的评估，质疑这些退货是否适合再销售。 有风险的退货应进行必要的返工或重新加工检验合格后才能再次销售。 至于污染严重、不再适合返工和重新加工处理的退货，则应该进行监督销毁。 质量原因和贮运过程破损的退货，应参考客户投诉的处理办法，调查问题根源并采取必要的纠正预防措施，防止再次出现。 企业应该有明确的规程，说明各种常见退货的不同处理方式，并能合理的解释这些处理方式可以充分控制质量风险。 【实施指导】 本节同样适用于代理商、经纪人、贸易商、再包装商和再贴签商，认识到这一点很重要。 对原料药进行物理加工，如使用微粉化或造粒机处理后，将自动地必须重新包装“处理后的产品”，这类企业也在本节适用范围，各国法规包括我国（无论是制剂还是原料药），通常还要求这类进一步加工的场所都必须在GMP条件下生产，需要申报和检查。 物料被退回后，只是转成待验是不够的。应特别标识为“退货”（用物理标识或计算机化的状态标识）。一些企业实际操作中会在存放容器上放置醒目的“退货”标签，但需要注意的是，当做出处置决定后，应该放置相应的标签，如“放行用于返工”或“退回原生产商” 第二个注意事项是防止因标识为待验状态而安排检验。可以在计算机化物料管理系统中使用特殊符号来标识“并非等待检验”下的待验，而是已完成检验但后来被退回。如果没有这样的计算机系统，也可以通过简单的工具实现，如库位卡、甚至是存放容器本身，在上面标明物料处于“冻结”状态（一些企业用这个词来表示这种待验状态）。 315
14. 拒收和物料的再利用 原料药GMP实施指南 弄清楚退回的物料曾经在什么样条件下的贮存和运输是困难的。虽然有些时候，知道物料是非常稳定的（如在40℃下连续贮存6个月依然稳定），仍然会对其质量有些质疑。很多时候这种质疑是合理的，这意味着此类物料不应该重新销售。 本部分同时适用于代理商、经纪人、贸易商、再包装商和再帖标签商。他们很少会对物料进行返工或重新加工，而需要退回到原生产商实施这些步骤。因此，这些代理商、经纪人、贸易商、再包装商和再加帖标签商建立有良好的追踪系统就很重要了，要求可以追踪到谁是退回物料的原生产商。 退回物料的“使用或处理”显然包括是否返工、重新加工（甚至“回收”）；返工或重新加工（甚至“回收”）后使用新的唯一批号。这些批次也通常需要新的批生产记录、包装记录、贴标记录和分发记录。 【实例分析】 A．某几批产品被客户退货，原因是取样检验粒度不符合客户的质量标准，调查发现问题根源是仓库编码系统的问题导致发货时规格发错。客户声称所退货物的取样、贮运是在GMP条件下控制进行的。 常见的处理行动： 完成调查，针对问题根源采取纠正和预防措施； 检查退货的外观，那些原装密封被破坏（例如：取样时打开，运输时破损等）的包装，将作为有疑问的货物，不能简单地重新包装销售，应执行返工，返工的产品只有全检合格才能放行。 只有那些原装密封完好，我们又了解整个贮运过程不会造成负面影响时，才能执行重新贴签（换客户）、换桶（外包装变形，但原装密封和内包装完好）等行动后再重新销售。 如果质疑储运过程中温湿度超标可能带来不利影响，比如对热敏感的产品储运过程温度可能长期超过允许的温度上限，则需要重新检验确认没有问题才能安排重新销售。 这种原装密封完好的产品重新检验，可能不一定需要全检，但至少应针对贮运中可能变化的项目进行检验，比如：色谱杂质、含量等，对不可能因贮运而变化的项目如残留溶剂、炽灼残渣、重金属等可以不用重复检验，说明情况后引用首次检验结果就可以了，或者遵从企业预定的减免检验项目的书面规定。 B．某批产品被客户因为库存原因退货，检查时发现其中部分包装桶在运输过程中破损，有些内袋也破损并受到不明物质的污染。 常见的处理行动： 那些原装密闭破损并被不明物质污染的物料，因为无法确定污染物和可能的危害，通常都会被决定销毁。 只有那些原装密封完好，又了解贮存运输过程没有其它负面因素时，才能执行重新贴签（换客户）、换桶（外包装破损但内包装完好）再重新销售。如果质疑贮运中可能有风险则应取样进行适当的检验（针对可能变化项目），合格后才能重新销售。 316
原料药GMP实施指南 14. 拒收和物料的再利用 常见退货问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑） Q. If an API is returned by a customer for non-quality reasons, example, inventory levels, etc., and the customer sends documentation stating that the API was handled to GMP, could the API be resold without reprocessing? 问：如果一个原料药被客户用非质量原因退货了，例如，库存过高的原因等，且客户有文件申明该原料药是依照GMP 管控的，不进行返工可以把它再次出售吗？ This would be addressed by the section in Q7A dealing with returned materials where it says that if there are any doubts regarding the quality of the returned API, for example, if you notice evidence of tampering with the returned material or say the material originally had seals, factory seals on the containers, and these have been broken, which may suggest potential tampering of that material, than now you have reasonable doubts regarding the quality of that material, in which case I would say that you should probably not resell it as it and it should be reprocessed, reworked or destroyed. 答：在Q7A 指南关于退货的部分有解释这种情况。如果有任何对退货质量的怀疑，例如，如果你注意到退货物料的原装密封状态被破坏了，这就意味物料有被篡改的可能，那么你就有理由怀疑物料的质量了，这时我认为你就不能再次出售，而只能是返工，重新加工或是销毁它。 Q. Please comment about minimum testing requirements for returned material that will be reworked. What will be the minimum testing requirements before reworking? 问：退货的那些需要重新加工的物料至少要进行哪些检测？ 在重新加工前至少要做哪些检测要求？ It depends. The first question you need to ask yourself is why was the material returned? Was it returned because they simply purchased too much or was it returned because there was something that did not meet your specification? The second question you've got to ask yourself is even if it was perfectly good material that met all specifications, was it opened in your customer's facility, and under what conditions was it opened? Has it been subjected to other contaminations while it's been outside of your hands? Unfortunately, there is no one simple answer because there are a lot of circumstances that have to be taken into account. Another important issue is whether reprocessing or reworking needed? There is a difference between the two. 答：那要看具体的情况了。首先你要问你自己的问题是为什么这些物料被退回？退货是因为他们买太多了还是因为物料没有达到某项质量标准？其次你也得问自己，即使这些物料是非常好的物料，符合所有的质量标准，但这些物料是不是在客户那里被开封了，是在什么条件下被开封的？是不是有可能被其他物质污染了？所以不幸的是我们在这里没有一个简单的答案，因为这儿有太多的情况要考虑。另一个重要的问题是需要返工还是重新加工？这两者有很多不同。 【要点备忘】 存放退货区域是否隔离?状态标识是否符合规范？ 重新出售的退货是否经过充分的评估？ 退货中质量状态被质疑的物料（例如：原始密封被打开过、可能经过恶劣失控的贮运条件）有没有经过必要的返工、重新加工、重新检验才能销售？ 317
15. 投诉与召回 原料药GMP实施指南 15. 投诉与召回 投诉 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第二百七十一条 应建立操作规程，规定投诉登记、评价、调查和处理的程序，并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施，包括考虑是否有必要从市场召回药品。 第二百七十二条 应有专人及足够的辅助人员负责进行质量投诉的调查和处理，所有投诉、调查的信息应向质量受权人通报。 第二百七十三条 所有投诉都应登记与审核，与产品质量缺陷有关的投诉，应详细记录投诉的各个细节，并进行调查。 第二百七十四条 发现或怀疑某批药品存在缺陷，应考虑检查其他批次的药品，查明其是否受到影响。 第二百七十五条 投诉调查和处理应有记录，并注明所查相关批次产品的信息。 第二百七十六条 应定期回顾分析投诉记录，以便发现需要警觉、重复出现以及可能需要从市场召回药品的问题，并采取相应措施。 第二百七十七条 企业出现生产失误、药品变质或其他重大质量问题，应及时采取相应措施，必要时还应向当地药品监督管理部门报告。 【实施指导】 《质量体系GMP实施指南》已经对如何建立药品投诉管理系统提供了充分的指导，读者请参见指南“投诉”章节的相关内容。本指南“投诉”章节仅就原料药投诉管理活动的特点进行阐述。 原料药在接触患者之前，必然要经过制剂企业生产成合适的制剂产品，因此原料药企业一般不会直接收到患者关于药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR）的投诉。特殊情况下，制剂药企业在调查其收到的药品不良事件投诉时，可能会要求相关原料药企业配合其调查，这时原料药企业应结合其生产工艺过程、产品杂质状况、以及其它可能的因素（例如必要时，粒径分布和（或）多晶型现象）进行相应的调查。 制剂药企业的投诉管理直接关系患者健康，法规敏感性很强；原料药企业的投诉管理相对而言，技术敏感性更强一些。因为原料药的客户往往根据其自身的制剂产品和工艺特点，与原料药企业签订具有特殊要求的质量协议，在执行质量协议的过程中，常常涉及下列问题： 分析方法差异 即使针对同一个检验项目，双方所采用的具体分析方法可能有差异；如果存在这一情况，应明确仲裁时使用的检验方法。 检验仪器差异 318
原料药GMP实施指南 15. 投诉与召回 经验和技能差异： 有些情况下，客户的检验人员并不熟悉原料药的特定检验项目和方法，需要原料药企业给予相应的技术支持，才能正确地进行相关项目的检验。 运输过程和其它过程（例如进出口抽查检验）的影响 不同气候条件的影响 原料药企业的投诉管理人员通常更需要具备分析或技术方面的专业知识，必要时能与客户就相关技术问题进行沟通并达成一致。 在进行产品投诉调查时，应特别注意原料药生产方式特点的影响。 与制剂药建立在批与批之间严格区分基础上的生产方式不同，原料药行业大量采用连续生产（Continuous production）、半连续生产（Semi-continuous production）和阶段性生产（Campaign-based production）的方式，同时大量存在母液套用、有机溶剂回收使用、物料回收/混合等现象，因此在执行第二百七十四条“如果发现或怀疑某批药品存在缺陷，应考虑检查其它批次的药品，以查明其是否受到影响”时，应充分结合原料药生产工艺的特点，确定合理的调查评估范围。 【实例分析】 案例1：原料药投诉处理过程中技术沟通的重要性 投诉内容： 原料药企业A接到制剂企业B关于原料药产品C某批次的投诉：XX项目（使用氨基酸分析仪进行检验）不合格。 处理过程： 原料药企业A进行调查时发现，该项目的氨基酸分析仪检验方法是某国药典收载的方法，该方法只适用于某个特定品牌的氨基酸分析仪。 原料药企业A使用的是该国药典方法相对应的品牌I氨基酸分析仪，而制剂企业B使用的氨基酸分析仪是另一个品牌II。 由于仪器的不同，制剂企业B在使用氨基酸分析仪II执行该药典方法的检验时，无法完全采用药典专论所规定的参数和程序，在对参数和程序进行少量调整以适合仪器后，即得到OOS结果。 由于制剂企业B没有该国药典方法相对应品牌I的氨基酸分析仪，并且针对原料药产品C的检验并非该企业熟悉的领域，也很难在短期内开发出一个适用于品牌II的分析方法。 原料药企业A经过与制剂企业B进行技术沟通后，双方合作开发了适用于品牌II仪器的分析方法，并帮助企业B按照某些预先确定的标准重新进行方法验证，包括确认原料药企业A与制剂企业B之间针对该项目的允许误差范围，最终解决这一问题。 在这一投诉处理过程中，有效的技术沟通至关重要，包括： 原料药企业A与制剂企业B的技术团队之间的沟通 对检验方法和仪器参数等细节的详细讨论，是根本原因的前提； 319
15. 投诉与召回 原料药GMP实施指南 对不同技术解决方案之间的讨论，最终帮助双方达成双赢的新质量协议 原料药企业A的投诉管理部门与跨职能技术支持团队之间的沟通 投诉管理人员作为对内对外沟通的渠道，为跨职能技术支持团队全面掌握技术细节，向制剂企业B提供技术解决方案提供了基础平台 原料药企业A的投诉管理部门、销售部门与公司管理层之间沟通 保证企业内部各部门对该事件的优先级别始终保持一致意见，获得充足资源的支持 获得授权，及时引入第三方委托检验实验室对争议数据进行独立检验，对说服制剂企业B接受企业A的解释起到了关键作用 案例2： 连续生产和溶剂套用工艺原料药品种的投诉调查案例 投诉内容： 原料药企业A接到品种D某批号的客户投诉：产品中捡出大于%的新未知杂质。 工艺背景： 原料药企业A的某个品种D采用连续生产工艺，母液有可能在该品种不同生产阶段（Campaign）之间套用，同时从该工艺中回收的有机溶剂甲醇也可用于品种E和F的生产。 调查时应考虑的基本因素： 核实投诉批次中该新未知杂质的存在 包括检验该批留样； 必要时，检验客户退回的样品等； 如果客户和本企业的杂质状况检验方法有差异，必要时对不同方法进行对比； 必要时，请第三方检验机构协助调查 必要时，调查为何该批的放行检验为何没有发现该未知杂质 例如产品的放行检验方法是否恰当 如果该未知杂质投诉成立，该投诉的调查范围（相关批次）可能涉及： 该生产阶段（production campaign）的所有批次； 母液套用所涉及的该产品其它生产阶段（production campaign）； 共用回收的有机溶剂甲醇的影响 其它可能的因素 对每个因素都需要从根本原因和影响两方面进行评估。 必要时，分离和鉴别该未知杂质； 必要时，结合相关毒理数据/研究确定该杂质的控制标准和检验方法； 必要时，改进生产工艺以去除该杂质； 必要时，更新相关注册文件。 320
原料药GMP实施指南 15. 投诉与召回 常见投诉问题答疑（摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑）： Q. Are complaint records required between different sites/operations of a single company, . a drug product manufacturer at Site A and the API supplier at Site B? And, I will take this one step further. The API supplier actually might have two facilities that feed that drug product situation, because a lot of us have that situation in our plants. So, basically, the question becomes, where should the complaint records be kept and what are required. 问：一个公司内部的不同工厂/生产地址之间的投诉需要记录吗？例如在一个集团内部，工厂 A 生产制剂产品，工厂B为其原料药供应商的情况。进一步说，可能有两个原料药生产基地共同供应同一个制剂产品，这就是我们工厂的实际情况。所以，问题是：投诉记录必须保存在哪里，要求是什么？ It doesn't matter. We don't mandate that in Q7A. You should communicate with all the affected sites and all the affected facilities. The requirement is that you make the communication, get closure according to what's required. But, it really makes no difference if it's plant A of the manufacturing company or plant B of the manufacturing company. If your procedure is in writing and you show that you've gotten a close on the loop. 答：这没有关系。我们在 Q7A 指南中没有规定具体的做法。你必须和所有受影响的工厂进行沟通。（ICH Q7的）要求就是应该对投诉进行沟通，根据具体情况的要求调查和关闭投诉。只要在书面文件中定义了具体的程序并能证明已对投诉进行正确处理，至于它是制造公司的A工厂或是B工厂，并没有关系。 Those records should be readily available at the point of inspection or visit by the regulatory body, or can be retrieved to demonstrate the closure. 那些记录在监管当局进行现场检查或访问时应在现场，或者能从其它存档地点迅速提供过来，以证明该投诉已被关闭。 召回 【法规要求】 第二百九十八条 应制定召回操作规程，确保召回工作的有效性。 第二百九十九条 应指定专人负责组织协调召回工作，并配备足够数量的人员。产品召回负责人应独立于销售和市场部门；如产品召回负责人不是质量受权人，则应向质量受权人通报召回处理情况。 第三百条 召回应能随时启动，并迅速实施。 第三百零一条 因产品存在安全隐患决定从市场召回的，应立即向当地药品监督管理部门报告。 第三百零二条 产品召回负责人应能迅速查阅到药品发运记录。 第三百零三条 已召回的产品应有标识，并单独、妥善贮存，等待最终处理决定。 第三百零四条 召回的进展过程应有记录，并有最终报告。产品发运数量、已召回数量以及321
15. 投诉与召回 原料药GMP实施指南 数量平衡情况应在报告中予以说明。 第三百零五条 应定期对产品召回系统的有效性进行评估。 【实施指导】 《质量体系GMP实施指南》已经对如何建立药品召回系统提供了充分的指导，读者请参见该指南“投诉”章节的相关内容。本指南“召回”章节仅就原料药召回活动的特点进行阐述。 根据《药品召回管理办法》（局令第29号）第一章第三条的规定，召回（Recall）是药品生产企业按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。 也就是说，由于产品违背法规和/或注册信息，产品存在缺陷或该产品被报告有严重的不良反应等原因，需从市场或临床试验中收回一批或者几批产品。 制剂药的销售标准一般都是经注册的法定标准，其召回的条件往往更容易界定，例如有潜在的临床风险或不符合法定标准。而原料药的销售标准则相对复杂，可能存在下列情况： 按照经注册的法定标准销售； 按照高于法定标准的客户协议标准销售，例如制剂企业根据其具体产品和生产工艺的要求，可能提出超出法定标准的特殊项目和要求（典型的例子包括杂质限度、残留溶剂、粒径分布或微生物/内毒素标准等）。 现实中，这两种情况都非常普遍。 在有些情况下，原料药企业可能面临因为不符合某项客户质量协议标准，但仍符合法定标准，而发生退货或换货的情况，这种情况不属于召回。 对原料药召回和收回的判定应由企业质量负责人和质量受权人共同负责（如果二者不是同一人的话），必要时咨询药监机构。 【实例分析】 原料药企业A与制剂企业B就某原料药品种C签署了质量协议，其中包含一项超出法定标准的特殊要求（至少95%的粒径小于400μm），该项目影响制剂企业B相关品种的生产效率，但与制剂药品质量或安全性无关。 在2009年4月的一次发货中，制剂企业B针对原料药C某个批号粒径分布的检验结果不符合上述标准，虽然原料药企业的调查无法证明制剂企业B的检验结果，制剂企业B仍然将该批产品退回给原料药企业A。 为保证满足制剂企业B的特殊要求，原料药企业A将已经发出在运输途中，部分粒径分布结果接近协议标准的批次主动收回，并予以更换。 这一案例是原料药企业为制剂客户进行退换货，但不属于药品召回范畴。 322
原料药GMP实施指南 16. 委托生产和委托检验 16. 委托生产和委托检验 本章的内容，按照中国《药品生产质量管理规范》2010修订版，称为委托生产和委托检验。而按照ICHQ7的英文翻译为合同生产和检验。 如果API 的生产商将其生产活动（也包括：检验、储存、采购等整个过程的相关活动）整体或其中的某一部分委托给其他组织，或委托给本企业内没有涵盖在经过GMP认可的设施范围的部门、分厂进行时，应按照本章的要求进行管理。 从本质上说，API的委托生产和委托检验依然是处于GMP法规的管理之中。对于监管部门和API的用户而言，无论如何，委托方都是法律责任的主体承担者。因此，确保被委托的活动的整个过程符合GMP要求，是委托方质量保证工作的一部分，所采取的任何措施的目的也是要确保其满足GMP 的要求。接受委托的生产厂（包括实验室）也应当按照GMP法规的要求，从事与其接受的委托生产任务（包括委托检验）相关的各项活动。 在API的委托生产和委托检验方面，中国的法律法规和ICH指南的要求，在一些方面有所不同，包括对受托方的GMP认证要求、法规部门的批准、可委托的项目等。因此，针对国内销售和出口，要有不同的做法。 本指南所涉及的委托是指从注册起始原料合成至API的过程的相关活动，包括注册起始原料本身和成品的质量检验。 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第十一章 委托生产与委托检验 第一节 原则 第二百七十八条 为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。第二百七十九条 委托生产或委托检验的所有活动，包括在技术或其他方面拟采取的任何变更，均应符合药品生产许可和注册的有关要求。 第二节 委托方 第二百八十条 委托方应对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。 第二百八十一条 委托方应向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。 委托方应使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害。 第二百八十二条 委托方应对受托生产或检验的全过程进行监督。 第二百八十三条 委托方应确保物料和产品符合相应的质量标准。 323
16. 委托生产和委托检验 原料药GMP实施指南 第三节 受托方 第二百八十四条 受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。 第二百八十五条 受托方应确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。 第二百八十六条 受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。 第四节 合同 第二百八十七条 委托方与受托方之间签订的合同应详细规定各自的产品生产和控制职责，其中的技术性条款应由具有制药技术、检验专业知识和熟悉本规范的主管人员拟订。委托生产及检验的各项工作必须符合药品生产许可和药品注册的有关要求并经双方同意。 第二百八十八条 合同应详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序，确保每批产品都已按药品注册的要求完成生产和检验。 第二百八十九条 合同应规定何方负责物料的采购、检验、放行、生产和质量控制（包括中间控制），还应规定何方负责取样和检验。 在委托检验的情况下，合同应规定受托方是否在委托方的厂房内取样。 第二百九十条 合同应规定由受托方保存的生产、检验和发运记录及样品，委托方应能随时调阅或检查；出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时，委托方应能方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。 第二百九十一条 合同应明确规定委托方可以对受托方进行检查或现场质量审计。 第二百九十二条 委托检验合同应明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。 现行《中华人民共和国药品管理法》 第十三条 经国务院药品监督管理部门或者国务院药品监督管理部门授权的省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。 现行《中华人民共和国药品管理法实施条例》 第十条 依据《药品管理法》第十三条规定，接受委托生产药品的，受托方必须是持有与其受托生产的药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书的药品生产企业。 疫苗、血液制品和国务院药品监督管理部门规定的其他药品，不得委托生产 中国企业接受境外制药厂商委托加工药品，应按照《接受境外制药厂商委托加工药品备案管理规定》的要求（国食药监安[2005]541号，2006年1月1日起施行）执行。 324
原料药GMP实施指南 16. 委托生产和委托检验 【技术要求】 A. 对受托方的评估与认可 委托方应通过对受托方的评估，确保受托方有能力按照GMP 和相关法律法规的有求完成其托付的任务。 对受托方的评估应考虑通过对其进行现场审计来完成，如果能够通过其他途径获得受托方的信息并确保其符合GMP 要求，可以考虑不进行现场审计。但是如果是关键工艺步骤被委托，就应当派有经验的人员到受托方的现场进行审计。 B. 对受托方的要求 按照中国GMP或相关法律法规的要求，受托方必须是获得GMP认证证书的药品生产企业。委托生产和委托检验还必须获得相关药品监督管理部门的批准。 按照中国GMP和相关法律法规的要求，受托方的检验实验室，必须是获得GMP认证的企业或相应资质的实验室。因此，受托方的实验室应完全符合本指南关于质量控制实验室的要求。 ICHQ7中没有强调受托方必须获得GMP 认证，但要求受托方应具有与其接受的委托任务相适应的设施、设备及质量管理体系，并确保其所从事的委托活动符合委托方的预期要求。 这里“与其接受的委托任务相适应”明确地表示为，所委托的事项不同，对受托方的要求也不同。按照ICH的要求，作为一个整体，受托方可以是未经GMP法规机构认证的生产厂或实验室，但其所从事的委托任务相关的活动本身必须符合GMP法规的要求。事实上，如果是关键步骤，如：注册中间体的完全委托、API纯化过程的委托、API质量标准涉及的检验项目的委托等情况下，受托方必须在事实上具有完全满足GMP要求的能力，具有完整的符合GMP要求的质量保证体系。 ICH没有要求受托检验的实验室必须获得GMP认证，但如果是没有GMP经验的实验室被作为受托方，最好对其进行审计，以确保委托的测试符合GMP指南的要求，特别是在所需要的文件记录的保持方面，要确保该实验室的各项活动的标准达到GMP 关于分析实验室的要求（见本指南第11章）。 受托方应采取特别有效的措施防止交叉污染，如：清洁程序验证、在必要的环节使用专用设备等。 受托生产的整个过程必须维持可追溯性，包括：核实/确认所接收的物料的名称、批号、来源、质量标准、生产时间、生产过程、生产地点，以及它们包装、标识和储存的时间和地点等。 受托方必须确保任何生产、检验活动的原始记录被保存（任何人不能从装订成册记录本中撕出几页来给合同委托方），委托方需要某些记录时，受托方应将相关记录的复印件交给委托方，复印件上要带有受托方的特定标记。 受托方保存这些记录，最低限度要满足GMP 关于文件记录控制的要求见本指南第6章。 325
16. 委托生产和委托检验 原料药GMP实施指南 C. 委托合同 按照中国GMP的要求，委托生产及检验的各项工作必须符合药品注册批准的要求并经双方同意。合同应详细规定质量受权人批准放行销售每批药品的方式，确保每批产品都已按药品注册批准的要求完成生产和检验。合同应阐明何方负责物料的采购、检验、批准放行使用、生产和质量控制（包括中间控制）；同时也应明确何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应阐明受托方是否在委托方的厂房内取样。合同应规定允许委托方对受托方进行检查或质量审计，还应明确受托方同意接受药品监督管理部门检查。 ICH的要求略有不同，ICH要求委托生产或委托检验的合同中要涵盖所需要委托的事项的具体工作范围，GMP关于质量部门的职责，如：物料的放行、稳定性实验、留样、检验、放行产品等必须在合同中明确而清楚地说明。 委托与受托双方的联系人的名称、职位、联系方式，应当被写在合同中。 合同中应清楚表明，如果委托方要求，受托方必须允许委托方对其进行现场审计。这点应当在任何合同签订前得到认可，这也是签订协议的一个条件。 D. 变更管理 未经委托方批准，即使合同中没有规定，受托方也不能将委托事项或其部分转给第三方。即使是受托方在不同区域的设施（分厂、车间等），也不能实施这种转移。因为，这将从总体上违背已经进行的评估工作。受托方必须在委托方认可的设施、设备和区域内从事被委托的事项。 委托生产和委托检验所涉及的变更，本质上也要满足GMP关于变更管理的要求（见本指南第13章变更的控制）。如果涉及由受托方进行工艺开发或变更分析方法等，那么等于是合同委托方已经明确要求受托方进行变更，在这种情况下，合同的委托方有责任确保在这样一个委托合同下生产和检验出来的物料，只有在其符合法规要求的情况下才能够被使用，如根据相关法规的要求启动变更、注册或再注册程序等，以使其符合法规的要求。 变更的具体要求应在双方签署的质量协议中进行规定，最低限度是，注册文件所涉及到的工艺、设备、分析方法、质量标准等方面的变更，受托方应在获得委托方的书面批准后才能实施。从GMP法规的角度讲，受托方所从事的活动是委托方应承担的GMP法律责任的一部分。因此，委托方应根据自己的变更管理程序，评估如果受托方在完全遵从质量协议的情况下，是否会存在导致其程序失效的潜在风险，如果这种可能是存在的，就应当使质量协议更趋完善。 【实施指导】 A. 对受托方质量管理能力的评估及预先现场审计 委托方的质量管理部门应当评估所委托事项可能导致的风险，包括：委托事项的复杂程度和重要程度、受托方的质量保证能力、可能存在的风险及对策等。 针对委托事项的复杂程度和对API质量的影响程度的不同，对受托方的质量管理能力的要求也不同。 326
原料药GMP实施指南 16. 委托生产和委托检验 如果是关键中间体的整个生产过程或API生产的关键步骤全部委托给受托方进行，则要求受托方必须拥有完整的GMP管理体系，具备按GMP要求实施质量保证的能力。如：有效且完善的预防交叉污染的管理能力、偏差管理程序、变更管理程序、OOS程序、符合GMP要求的实验室等。 如果是委托方租用受托方的设备和设施，进行较为初始阶段的某一步骤的加工（如：中间体粉碎，委托方提供物料由受托方进行溴化反应等），或者由委托方的人员进行现场监控时，那么，需要对特定的设施和生产环节进行管理。如：针对性的清洁程序、人员培训、操作指导、文件管理等。适用的委托方的管理程序也可以被移植到受托方使用。 委托生产或委托检验实施前，委托方派有相关经验的人员对受托方进行现场审计是通常且有效的评估方法。针对委托事项的具体要求，审计受托方的设施、设备、质量管理体系。通过审计评估受托方的质量管理能力、及以往的管理绩效，就审计中发现的问题要求受托方进行改进。如果审计中有关键的缺陷被发现，在受托方完成整改后正式委托前还可以进行复审。这样即可以提高受托方的管理水平，可以使委托事项得以实施，又能够切实保证委托活动的整个过程符合GMP按要求。 B. 委托合同（本处仅关注与产品质量有关的内容） 针对委托事项的复杂程度和对API质量的影响程度的不同，对受托方的质量管理能力的要求不同，因此，委托合同中关于质量方面的内容也不同。 如上所述，如果是关键过程或关键中间体生产的整体委托，合同中应详细规定各种事项、职责分工、变更管理等。针对此种情况，请参考所附的质量协议案例。 委托合同应针对委托事项中所涉及的GMP管理要素及双方的职责进行清楚地界定。如：受托方应遵守的工艺要求、质量标准、分析检测程序、变更批准权、重处理和再加工批准权、放行权、文件要求等。 C. 放行控制 按照中国GMP的要求，委托合同应详细规定质量受权人批准放行销售每批药品的方式，确保每批产品都已按药品注册批准的要求完成生产和检验。合同应阐明何方负责物料的采购、检验、批准放行使用、生产和质量控制（包括中间控制）；同时也应明确何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应阐明受托方是否在委托方的厂房内取样 一般情况下，按照双方约定的工艺参数和过程生产出来的合格产品，可以由受托方的质量授权人直接放行。为了验证受托方的质量管理能力，在双方首次合作的第一次生产的前几个批次，委托方可要求受托方提供船前样品，经委托方检验合格后再通知受托方放行；委托方也可以派有经验的QA人员到受托方进行一致性审核后再允许受托方放行。 因特殊需要，对于未经检验直接发货给委托方的情况，应经过委托方质量管理部门的批准后才能实施。 对于发生重大偏差的批次的放行、不合格品需要降级放行、OOS批次或需要重处理或再加工的，应经过委托方的质量管理部门的批准后才能实施。 327
16. 委托生产和委托检验 原料药GMP实施指南 D. 文件 如果受托方本身没有建立符合GMP要求的质量管理体系，委托方应针对委托事项，向受托方提交一个必须具备的文件、记录清单，并培训受托方的人员使其能够切实达到GMP 的要求。这种情况只适用于过程要求简单、对API质量影响的风险程度较低的活动。 如果受托方的文件、记录保存时限或保存能力不能满足要求，委托方也可以要求将与委托事项有关的文件、记录原件转移至委托方保存， 如：生产批记录、检验批记录、放行记录等。 E. 对受托方的定期评估 为了切实保证委托活动的整个过程符合GMP要求，在完成第一个生产订单后、发生特殊事件（如：严重的产品质量问题）或一定时间间隔，委托方的QA部门应对受托方进行质量审计，以评估其是否按要求执行、质量管理绩效如何，帮助受托方提高质量管理能力。 【实例分析】 一般情况下，委托加工合同文件由采购协议或供货协议、质量协议、保密协议、订单等文件组成。根据委托事项的复杂程度、时间长短等，上述文件可以单独签署，也可以合并成一个文件签署。附件中给出了一个质量协议的例子，具体协议的内容也应根据委托事项的复杂程度、对API质量的影响程度、对受托方要求不同而使其内容有所不同。 XXX产品委托生产、质量及检测协议 本协议由以下双方签署 委托方：地址、名称、简称（A） 受托方：地址、名称、简称（B） 基本要求: (A) 乙方应按照GMP要求生产XXX产品供应给甲方 (B) 双方应遵守本协议. 合同基础 1. 乙方具有生产XXX产品的合法许可 2. 乙方同意按照GMP准则（中国GMP）要求生产XXX产品。 3. 乙方同意甲方对其生产XXX产品的相关设施等进行审计，并对审计中提出的改进要求给于满足。 4. 本协议针对XXX产品的整个生产过程，也适用于……. 5. 本协议涉及的产品规格见附件….. 6. 价格、交货时间、数量等其他事项另行签署协议 变更管理 328
原料药GMP实施指南 16. 委托生产和委托检验 1. 针对附件中涉及的相关内容，如果发生改变，双方应以书面通知对方。 2. 乙方所发生的任何可能潜在影响XXX产品质量，或可能会影响到注册文件、GMP法规的变更，均应以书面形式通知甲方并获得甲方的批准。这些变更包括但不限于：原料、起始原料、中间体、包装材料、基础设施、设备、工艺、生产过程、检验方法、生产地点等。 在甲方批准乙方的变更申请前，乙方不应实施。 原料、注册起始原料、包装材料 1. 乙方负责采购生产XXX产品所需要的原料、注册起始原料、包装材料等，并根据本协议确定的质量规格进行检验放行。如果甲方要求检查，乙方应予以配合，如提供相关文件等。 2. 乙方应从批准的供应商处采购原料、注册起始原料、包装材料。 ……. 生产 1. 乙方应根据甲方提供的工艺要求生产XXX产品，乙方的生产工艺应经过甲方的批准。 2. 乙方应根据经过甲方批准的工艺，编制生产操作指导，用于生产XXX产品。 3. 乙方应按已经建立的质量管理体系，对生产过程进行管理 4. 如果需要变更，按条款三执行。. 5. 乙方应有效防止交叉污染，下列产品不应与XXX产品使用同一生产设施: 高致敏性物质, 来自动物组织的生物制剂 荷尔蒙 …….. 质量控制和检验方法 1. 乙方应按甲方批准的方法进行取样和检验. 2. 如果乙方使用自己的方法，应进行科学性和适用性评估，确保符合法规或注册文件的要求. 3. 如果分析方法被改变，应进行验证。 4. 乙方应按双方同意的检验方法对XXX产品进行检验，按已经建立的质量管理体系对XXX产品进行检验和放行。 文件、偏差及留样 1. 乙方应保存XXX产品生产、检验等整个过程的所有相关文件、记录至少10年。文件期满销毁前，应获得甲方的同意。 329
16. 委托生产和委托检验 原料药GMP实施指南 2. 乙方应对原料、包装材料、中间体、产品进行留样，留样条件应符合GMP的要求。样品销毁前应获得甲方的同意。 3. 如果甲方要求，乙方应提供相关文件、记录给甲方。 4. 乙方应对生产、检验等过程中产生的偏差进行调查。对影响或可能影响产品质量的重要偏差应向甲方报告。 ……. 储存和运输 1. 未经甲方同意，乙方不能将不合格产品交付给甲方。 2. 乙方在对不合格产品进行返工或重处理前，应先获得甲方的书面同意。 …….. 保密要求 双方将另行签署保密协议 有关第三方 1. 如果乙方需要将生产、检验XXX产品的某些过程委托给第三方，应预先获得甲方的书面批准。 2. 本协议也适用于第三方. 产品安全、投诉、不良反应、注册支持 1. 当甲方在产品安全评估、产品质量投诉、不良反应报告、注册需要等方面，要求乙方给于支持时，乙方应给于密切配合。 2. 当乙方得知其将要被法规部门检查、或有任何不利事件时，应在24小时内向甲方通报。 …... 适用的法律与仲裁 …….. 附件 附件 1 合同责任联系人 附件 2 产品、质量标准及检验程序 附件 3 职责描述 批准人： 委托方公司名称（A） 受托方公司名称（B） 地址 地址 330
原料药GMP实施指南 16. 委托生产和委托检验 ______________________________________________质量管理负责人：名称、职位 质量管理负责人：名称、职位 _______________________ _______________________ 生产负责人：名称、职位 生产负责人：名称、职位 _______________________ _______________________ 总经理：名称 总经理：名称 附件1：合同责任联系人 委托方 联系事项 联系人名称 电话、邮箱、传真 技术、生产事务 质量控制和质量保证事务 药物安全事务 受托方 联系事项 联系人名称 电话、邮箱、传真 技术、生产事务 质量控制和质量保证事务 药物安全事务 附件2：产品、质量标准及检验程序 被委托的产品名称、化学结构式、分子式、反应过程方程式等信息 产品及原料质量标准要求 （可以直接列出，也可以另附文件） 产品及原料名称 指定的文件号码 备注 最终产品 XXX D001 IPC 原料 X1 D002 X2… 331
16. 委托生产和委托检验 原料药GMP实施指南 包装材料 储存及运输要求 XXX 附件3：职责描述 委托生产的产品名称 委托方 受托方 临床研究、注册 法规保证 一般原料质量保证 批准质量标准 批准检验程序 安全数据 (MSDS) 采购 质量控制 留样 注册起始原料 批准质量标准 批准检验程序 安全数据 (MSDS) 采购 质量控制 留样 包装材料 批准质量标准 批准检验程序 采购 质量控制 留样 332
原料药GMP实施指南 16. 委托生产和委托检验 委托方 受托方 委托生产的产品XXX 批准质量规格 储存和运输要求 安全数据（MSDS） 运输 关键工艺参数审核 IPC 生产操作指导 生产批记录 工艺验证 清洁验证 分析方法验证 取样计划及取样程序 批准检验方法 质量控制记录 检验报告 批号安排 留样 发货给委托方前的放行 降级放行或不合格品放行 重处理或返工 稳定性实验 定义复验周期 333
16. 委托生产和委托检验 原料药GMP实施指南 标准品 委托方 受托方 产品 XXX 注册起始原料 杂质 文件 报告 定期质量审核报告 研发报告 生产, 质量控制 提供 COA 变更批准 审计供应商 受托方需要向委托方提供下列文件 每次交货 根据要求 完成的批记录*) 原始批记录 *) 清洁程序 *) IPC记录*) 原料和注册起始原料的 COA 检验记录*) 产品检验结果（COA） 一致性报告 偏差报告 生产规程 取样计划 MSDS- 起始原料 - 终产品 验证文件 -工艺验证 - 清洁验证 *) 文件应保存在受托方，应委托方的要求，受托方应随时提供给委托方检查。 【要点备忘】 委托方对受托方的评估， 其评估内容是否与所委托事项的要求相匹配 评估是否充分、结论是否适当 受托方是否经过中国GMP认证。 委托的活动是否是关键过程，如果是，是否有现场审计，现场审计的整改是否在委托实施前完成，整改的结果是否真正达到要求。 委托合同中质量管理方面的内容是否明确、充分，关于双方职责的陈述是否被清晰地界定，放行、变更、重要偏差评估等职责是否被明确界定。 334
原料药GMP实施指南 16. 委托生产和委托检验 受托方提供的文件，并评估其执行情况是否满足要求。如：COA、变更申请、放行报告、偏差通报、生产总结报告等。 委托活动是否获得规定的药监部门的批准。 335
17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再原料药GMP实施指南 贴签商 17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再贴签商 适用性 中国法规的要求 在中国，代理商、中间商、贸易商、分销商（以下统称为药品经营企业）的管理是《药品经营质量管理规范》（GSP）管理的范畴。对原料药分装和重新贴标签商的要求则等同于原料药生产企业的管理，执行GMP要求。 对药品经营企业资质的要求：《中国药品管理法》明确要求代理商、中间商、贸易商作为药品的经营单位必须具备各级政府药品监督管理部门批准并签发的《药品经营许可证》。对药品的销售通常都实行行政许可制度，即由法定的行政监督管理机关依照法律规定的条件和程序，对开办药品经营企业的申请进行审查，经审查确认符合法律规定的开办药品经营企业的各项条件的，方予批准，发给许可证书，授予其从事药品经营的资格。《药品经营许可证》应当标明有效期和经营范围，到期重新审查发证。超过规定的经营范围经营药品的，属于违法行为。 对于分装商和再贴签商属于生产商，药品生产企业必须按照《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证;对认证合格的，发给认证证书。对符合条件的发给《药品生产许可证》。 在中国，无论是药品管理法还是2010版GMP，都没有对API的流通环节进行专门的规定，统一纳入法律法规的管理范围内，即与制剂的管理相同。 因此，本章以下内容，可能不适用于中国的原料药经营环节的管理，仅供出口企业参考。 基于ICHQ7的做法 API 从API生产商转移到制剂生产商的过程中，有时会经过代理商、中间商、贸易商，甚至代理商或中间商会进行分装或重新贴标签的操作。 这些中间环节必须确保API质量没有发生变化、没有被污染、具有完整的可追溯性，因此，这些环节也必须符合GMP的要求。 已分发原料药的可追溯性 【背景介绍】 对于所有的代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者，要求其销售和制造记录能保证整个批生产历史可追踪，并且用可理解可读取的方式保存。 【实施指导】 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留完整的已分发原料药和中间体的可追溯性。 应当保留和可得到的文件包括： 336
原料药GMP实施指南 17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再贴签商 原有制造商的身份 原有制造商的地址 订单或购买合同 装运帐单(运输文件) 接收文件 原料药或中间体的名称或命名 制造商的批号 运输和分发记录 所有确认的分析报告单，包括原制造商的分析报告书 复验期或失效期 任何的代理商、经纪人、贸易商、重新包装者等, 如果没有保留上述要求的文件，必需有可以达到同样目的类似的文件。在需要的时候提供给当局、供应商和客户。 最基本的是提供给客户原始生产商的身份（如名字）和地址。如果代理商、经纪人、贸易商、重新包装者等，不知道或不能提供在市场上销售的中间体或原料药的原始生产商的名字和地址，这将是一个严重违反GMP的行为。 对于经纪人、贸易商、重新包装者来说，不能够简单的直接接受由国家控制的出口机构提供的某些公司的名字和地址，因为这些公司提供的生产商名字和地址未必是真正意义上的原始生产商。 放行应由有资质的人完成，放行一个由未知的原料药生产商生产的药品是严重违规的。 不允许通过把原始生产商的分析证书影印到代理商、经纪人、贸易商等的信函头纸里去的方式获得分析证书。 企业应建立原料药和中间体的分发程序，程序中应明确要求产品的编号系统，可通过产品标签上的唯一的产品名称、批号、制造商名称及地址，准确的链接到该批产品的分发文件包。 文件包中必须包含上述技术要求中提到的文件，以及能够完整体现产品从供应商的选择、采购、运输、接收、重新包装、重新贴签、检验、分发的全部过程的记录。 产品的质量放行人员必须审核文件的完整性和准确性后，才能实施放行。 【实例分析】 [案例A]已分发的原料药可追溯性的保证措施和实施要点： A. 原始生产商、代理商等均应建立物料管理系统的编号管理程序： 建立物料的分类及编号体系，物料代码通常是由一组数字或数字与字母的组合，是每一种具有独立质量标准的物料的唯一性的代码，可起索引的作用。通常物料分为：原料药产品、中间体、原料、包装材料等几类。每一种类别得到一个类别代码（例：产品类别代码为60）。以类别代码为首，再按顺序号进行编码。如具有多个质量标准再加上字母区分。（如60132337
17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再原料药GMP实施指南 贴签商 就是某产品的代码）质量标准的起草人在制订质量标准时，填写《代码申请表》提供相关的物料信息，经复核无误，交给质量部门建立代码。代码的发布形式为相应的代码名录（主要内容包括序号、物料名称、物料代码、结构式、分子式或英文缩写等）。 B. 原始生产商或重新包装者、重新贴签者均应建立批号管理程序： 生产批号是指用来定义和区分每批物料的一组数字或数字与字母的组合，起到索引生产文件和管理的作用。如60132200805022表示：代码为60132的产品2008年生产5月包装的全年第22批。批号通常由质量部门编制并在生产的批记录上加盖红色批号。所有生产的质量信息（所用原料批号、包装材料批号、各种物料的投料量、工艺控制参数、设备编号、生产偏差等）均记录在此生产批记录中。 每一批号的产品同样对应着一套完整的检验批记录。检验批记录是由原始检验记录、供应商检验报告、谱图、工作曲线、检验报告、偏差报告、取样记录、放行报告、COA以及OOS调查报告等所有的记录构成，能够全面反映一个检验批和放行全过程的记录的汇总。 通过唯一的生产批号可以清晰完整的查阅生产和检验的全部过程。还可以及时查阅仓库的库存、发货等信息。 C. 代理商等需要建立原料药采购分发程序： 每一个批号的原料药和中间体均需要建立药品购销记录。药品购销记录必须载明的事项包括：(1)购、销原料药的通用名称。药品通用名称应按列入国家药品标准的名称记载，不能只记药品的商品名称;(2)药品规格、生产批号、有效期;(3)药品的生产厂商;(4)药品的购、销货数量、购销价格;(5)购、销日期;(6)装运帐单（运输文件）、产品的分析报告单、复检期等。药品购销记录必须保存至超过药品有效期一年，但不得少于三年。如果代理商进行了重新的分析检验，同样应建立一套完整的检验批记录。药品是关系人体健康和人身安全的特殊商品，对其购销活动须有特殊的管理措施，要求药品经营企业建立真实、完整的购销记录是其中之一。实行这一措施，有利于加强药品购销人员的责任心;有利于加强对药品经营活动的监督管理;有利于为处理药品质量查询、投诉提供依据;有利于在一旦发生药品事故时及时采取处理措施;也有利于分清和妥善处理药品购销中的事故责任;最终有利于保证人民群众的用药安全。 D. 所有文件之间的链接系统建立： 所有文件之间需要建立很好的链接系统，通过上述很多的编号、批号系统的建立，各个独立的文件可以通过一些编号紧密的联系起来，具有可追溯性。从原料批号可以查到成品的终端客户，从客户投诉可查到其原因与生产过程的偏差是否相关。在生产过程中，产品批号主要起标识作用。根据生产批号和相应的生产记录，可以追溯该批原料药的原料来源、形成过程的历史;在原料药出售后，根据销售记录，可以追溯它的市场去向，在需要的时候可以控制和回收该批原料药。 [案例B]某重新包装者没有完整的文件记录API的信息 在重新包装商的质量证明书上没有体现API的名称、地址和进行测试的实验室电话。另外在该质量证明书上也未提及原始生产商的地址和原始的COA，此信息在重新包装商的COA中也未体现。 338
原料药GMP实施指南 17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再贴签商 分析说明：缺少上述重要信息，使API丧失了可追溯性，这就意味着无法获得产品的历史情况，因此不能保证产品的质量安全和功效，是严重违反GMP法规的行为。 【要点备忘】 对于代理商、中间商等这里要求的重点是对已分发的原料药的生产、销售等文件具有可追溯性，通过文件之间的链接系统，通过产品的名称、批号，可以追溯至原始生产商的生产和质量、法规等信息，同样可以追溯至分发信息。 产品的分发记录是否能够追查到每批产品的售出情况，必要时全部追回。 质量管理 【实施指导】 重新包装者和重新贴签者都属于从事原料药生产工作，必须符合GMP关于API生产（包括：包装和标识）的有关规定。这就要求重新包装者和重新贴签者在采购生产所需的原料药时，必须验明供货方所提供的原料药必须符合GMP要求。重新包装者和重新贴签者本身同样要求按照《药品生产质量管理规范》组织生产。 【实例分析】 [案例- FDA警告信]重新包装者没有明确质量管理责任且未建立产品留样程序 某原料药重新包装商没有建立描述人员职责的书面程序，也没有建立与质量控制方面相适应的程序。 对于重新包装的API，没有保留每批产品的留样。在产品的质量方面，有很多的投诉实例，因为没有重新包装的API的留样可供调查，这些投诉没有完成调查。 分析说明：对于所有的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者，均要建立并实施符合质量管理体系要求的质量目标，根据质量目标以书面的程序明确人员的职责。建立质量保证系统，应以完整的文件形式明确规定，并监控其有效性。 原料药的重新包装者同样需要建立相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要及相关的检验，确认其质量符合要求后，方可使用或发运。物料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。产品的留样能够迅速查明混淆\差错的责任人（最初的生产企业或重新包装企业）极为重要，这也将影响产品召回所涉及的范围。 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和保存 【背景介绍】 在原料药和中间体的重新包装、重新贴签和保存过程中，应采取有效的措施以防止其交叉污染、差错和因保存不当发生降解导致质量下降。 339
17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再原料药GMP实施指南 贴签商 【技术要求】 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和保存，必须按本指南的规定遵循必要的GMP要求，以防原料药或中间体的混淆、污染、标识脱落或纯度受到影响。 重新包装应当在合适的环境条件下进行，以避免污染和交叉污染。 【实施指导】 原料药和中间体的重新包装者应建立污染和交叉污染控制程序，主要内容包括：厂房设施、设备清洁、包装物的选择与清洁、包装材料的控制、包装人员、包装操作过程、记录、标识等。关于这些方面的具体要求，见本指南的相关章节。 【实例分析】 某原料药重包装商无法保证包装间的环境要求。 在原料药的包装间的空气控制单元里的预过滤器和后过滤器在SOP中没有规定其更换的频率。 分析说明：非无菌原料药包装操作的暴露环境应按照“无菌药品”附录中D级标准设置,需要定期对环境进行静态的环境监测，评估其悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物等水平，根据监测结果和空调系统验证数据，设置警戒/纠偏限度，及空气控制单元里的预过滤器和后过滤器的更换频率。 方可保证在原料药包装期间的不产生交叉污染。 【要点备忘】 如何保证在API/中间体再包装，再贴签、处理过程中，不发生混淆，污染和交叉污染，产品纯度损失？ 非无菌原料药的再包装的环境是否符合相关环境洁净级别的要求。 不同产品是否在相邻区域内包装，有无物理隔离？是否建立污染和交叉污染控制程序？ 是否建立了包装和贴签的操作规程？ 原料药和中间体的保存是否符合要求 稳定性 【背景介绍】 对于重新包装的原料药，应采用等同于重新包装使用的包装物进行稳定性实验考察，具体要求同稳定性实验要求。 【实施指导】 对于转售的重新包装的原料药，应根据重新包装过程的影响程度、包装物及其材质的情况，考虑建立一个稳定性实验程序以确定其复检期或有效期，从而评估重新包装的原料药的稳定性。 340
原料药GMP实施指南 17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再贴签商 如果原料药或中间体的重新包装所使用的包装与原料药或中间体的制造商所使用的原始包装不同，最好进行稳定性考察，以确定其的失效期或复验期。 除非能够提供数据证明这些原料药被重新包装在一个相当材质的包装物内，或这种包装物至少比原生产商的包装物更具有保护性，那么，模拟重新包装的包装容器，进行原料药稳定性实验应当被考虑。例如，应考虑水汽渗透（防止氧化和水分、光照）对药物（如容器的成分迁移到药物中）的影响，容器的密封垫、与干燥剂的效果、重新包装的环境的情况等。 【实例分析】 [案例A-FDA 警告信] 对于重新包装的原料药，在更换了包装物的情况下，无法提供包装物等效数据，没有进行稳定性实验以确定产品的有效期。 NADH 这种原料药，原始生产商提供的数据是采用玻璃容器包装并采用氮气保护，并坚决指出不能采用塑料容器。而重新包装商重新包装这种原料药采用的是高密度聚乙烯（塑料）容器并且使用的有效期与原始包装物一致。 Oxytocin这种原料药，原始生产商提供的数据是采用玻璃容器包装并采用氮气保护。你公司重新包装这种原料药采用玻璃容器而没有氮气保护。 色甘酸钠这种原料药，原始生产商提供的数据是采用带有聚乙烯袋内衬的密闭的铝制容器内，提供的信息说明如果产品吸收水分会出现稳定性问题，并指出必须保存在原始的容器内。而重新包装这种原料药至双层聚乙烯袋打结后放在塑料桶内。 分析说明：上述案例中，对于重新包装的原料药，不是更换了包装物就是改变了包装方式。重新包装商所标注的有效期仍然与原料药的供应商在包装物标签或分析报告单中所提供的有效期相同。又不能证明重新包装使用的包装物与原包装物一致或等同。加之，缺少包装物的等效数据，没有稳定性实验程序旨在保证这些原料药采用重新包装的包装物在有效期内是稳定的。 [案例B-FDA 警告信] 对于重新包装的原料药，缺乏充分的稳定性实验数据，就延长了产品有效期。 对于某些批次的色甘酸钠的有效期被延长了18个月，仅仅依据对产品外观、酸碱度、水分和溶液的澄清度的测试结果。原始生产商在2003年11月的信函中报告考察甘酸钠稳定性需要考察的测试项目包括：1）外观，2）电位滴定含量，3）液相纯度，4）水分和5）溶液的澄清度。你公司未进行必需的5个项目中的两项测试。（电位滴定含量和液相纯度） 分析说明：对于原料药的稳定性实验考察的检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。 上述案例针对原料药出口的企业有一定的参考意义。而在我国，根据《药品管理办法》未标明有效期或者更改有效期或者超过有效期的，均按劣药论处。 【要点备忘】 若API再次包装于不同的容器内，是否进行稳定性实验？ 如果没有进行重新包装的包装容器的原料药稳定性实验，是否能够提供包装物的等效数据？ 341
17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再原料药GMP实施指南 贴签商 对于重新包装的原料药有效期的确定是否有充分的稳定性实验数据？ 信息的传递 【背景介绍】 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者作为原始生产商和消费者的中间商，必须保证信息传递的通畅和完整。从而使消费者更加全面真实的了解原料药和中间体的质量信息，原始生产商也能得到消费者的信息反馈，持续改进产品的质量。 【实施指导】 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者必须将来源于原料药或中间体原制造商的所有质量和注册信息转告消费者，并将来自于消费者相关信息反馈给生产商。 API的信息通常是由原料药生产商传递给制剂生产商的信息，被改为传递给代理商、经纪人、贸易商、重新包装者等。“所有从原料药生产商处收到的质量和法规的信息”当然地涵盖了任何生产商所作的对工艺、标准（特别是删除一个监测参数）、监测方法或复验期的变更等。 （“向客户提供原料药或中间体的机构，应当提供原始原料药或中间体生产者的名字和所供物料的批号”），是应制剂生产商的要求特别地插入到ICH Q7a指南中，并且受到当局支持的。掩饰原料药来源的做法（不明示）是不再被接受的。 当局期望代理商、经纪人、贸易商、重新包装者等，不只是遵守这个指南，同样也要积极地与当局合作来澄清那些只有代理商、经纪人、贸易商、重新包装者等知道的真相。因此，当局有理由的使代理商、经纪人、贸易商、重新包装者等被纳入到当局的调查中时，后者必须有义务对这个要求作出及时的响应。为了使患者的风险最小化，代理商、经纪人、贸易商、重新包装者等应当迅速而充分地对来自当局的要求进行配合。 如果对代理商、经纪人、贸易商、重新包装者等有分析证书的要求，那么分析证书必须符合要求（见质量控制实验室的相关章节）。特别的要求是，如果已经进行了新的分析（不仅由重新包装者或重新贴签者执行，而且也由经纪人或代理商执行），那么应当给出一个新的分析证书并带有这个实验室的名字和地址。将由原始生产者确认的原始值替换为复检实验室的新值的做法是不能被接受的。正确的是将两张分开的分析证书提供给客户，一张证书是原始生产者的证书（适当的时候附上翻译），第二张是复检实验室的证书。 如果复检的实验室从原始生产者那里接收了任何检测结果进入新的证书中（有必要核实原始数据的存放处并审计原始数据。以确认新的证书所认证的结果是可靠的），每个接收过来的检测结果都应当清楚地注明。 应当指出的是，如果一个代理商、经纪人、贸易商、重新包装者等包含了一个委托的实验室，而任何一种物料的任何一项检验是由这个实验室处理的，那么要遵守委托生产和实验的相关要求。 将原料药或中间体提供给客户的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者，同时应提供所供原料药或中间体的原制造商的名称和原批号。 342
原料药GMP实施指南 17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再贴签商 有必要在管理部门要求下提供原制造商的身份证明。按照原料药或中间体的原制造商和授受权代理之间的法律关系，原制造商可直接地或通过其授权代理向管理部门作回复。(此处“授权”是指由原制造商所给的授权) 【实例分析】 [案例A] 信息传递流程 图17-1 信息传递流程图示例 代理商等的身份、地址、接货地生产商身份、地址；质量授权人；原址；质量授权人；订单；接收文料药和中间体的质量规格和分析方法件；投诉和召回记录；退货记录；生产工艺规程；储存和运输要求；；分发记录；销售台帐。包装和标签要求；偏差和变更控制要求；生产证明文件要求（产品名称或命名、生产商唯一的批号、批数量、生产日期、分析报告单、放行日期、放行人签名、复检期、定期的生产质量回顾报告、取样和留样要求、稳定性研究报告）；文件存档要求；装运帐单（运输文件）；投诉调查报告；退货产品处理方案；召回产品处理方案制剂生产商身份、地址；质量授分发记录；销售台帐；新的分析权人；投诉和召回记录；退货记报告单（如果由代理商等实施了录；质量信息反馈；市场情报新的检验，化验室名称、地址、电话）和原生产商的COA；重新包装者或重新贴签者作为生产商同样需要提供上图中相应的生产质量文件给代理商或消费者；装运帐单（运输文件） [案例B]某原料药重新包装商在没有对供货商的分析报告的准确性进行评估的前提下，直接采用原始生产商的COA 企业对重新包装的原料药直接采用原始生产商的COA,而没有对供货商的分析报告的准确性进行评估是不被允许的。 分析说明：将由原始生产者确认的原始值替换为复检实验室的新值的做法是不能被接受的。批准供货商应有评估资料，该资料有足够的证据说明该供货商能始终如一的提供符合质343
17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再原料药GMP实施指南 贴签商 量标准的原料药或中间体。至少应对三批进行全检后，方可减少全检的次数。并定期进行一次全检，与供应商的分析报告进行比较。必须核实供货商原始数据的存放处并审计原始数据。达到对分析报告的可靠性进行定期评估。 如果检验由重新包装者完成，化验证书上应写明完成检验的实验室名称、地址、电话。此外还应附注原生产厂的名称、地址及原始的化验证书，并附上复印件。 【要点备忘】 代理商是否将生产厂所有质量、法规信息转交客户？ 建立代理商与原始生产的质量协议和购货合同等文件时，是否明确要求质量和注册信息传递的方式及变更的控制要求？ 代理是否向客户提供原生产厂名称和批号？ 分析证书是否符合要求? 投诉和召回的处理 【背景介绍】 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者有义务参与原料药和中间体的投诉和召回。具体法规要求详见第十五章投诉和召回。 【技术要求】 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者，对于所有的投诉和所收到的召回，应按15章要求保存他们收到的所有投诉和召回的记录。 如果情况所需，对于所有的投诉和与所收到的召回，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应与原始生产商一起审阅投诉，以确定是否应当与其他收到该原料药或中间体的客户，或者药品主管一起着手制订必要措施。应由合适的一方对投诉和召回的原因进行调查，并记录备查。 如果投诉是针对原料药或中间体的原制造商，由代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者保存的记录应当包括从原料药或中间体原制造商处得到的任何反馈信息(包括提供的日期和具体内容)。 【实例分析】 [案例A]代理商的召回程序没有模拟演练的要求，没有保存投诉和召回完整的记录。 某原料药代理商同时将同一个原始生产商的A产品NO6批次的原料药销售给8个客户，代理在接到其中一个客户关于产品质量的投诉后，与原始生产商一起评估质量风险，初步确定为产品质量可能存在危及或伤害用户健康的质量缺陷（误贴标签）。立即启动召回程序。通知药品主管部门。由于该公司召回程序没有进行过召回模拟演练，召回过程十分混乱。代理商仅记录投诉人姓名地址 、 递交投诉者的姓名和电话 、投诉性质(包括原料药名称和批号) 、投诉日期 、最初采取的措施(包括日期和执行者的身份)，召回品名、批号、规格、数344
原料药GMP实施指南 17. 代理商、中间商、贸易商、分销商、分装商和再贴签商 量、客户名称、地址、召回原因。既没有对投诉进行回复也没有跟踪召回产品的最终处理情况。 分析说明：代理商建立的召回程序中应定期进行模拟演练，通过演练对员工进行召回程序的实施培训，建立投诉和召回记录模板，里面包括需要记录的全部项目。跟踪投诉和召回的产品的最终处理情况，及后续的整改措施和效果评价。 【要点备忘】 代理是否保存所有投诉和召回记录? 代理是否与原生产厂一道审核投诉，以决定下一步行动? 代理的记录是否包括原厂对投诉的答复? 退货的处理 【背景介绍】 对于代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者，退货的处理主要是协助原生产商进行处理，并保存好完整的退货记录。 【实施指导】 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当建立退货处理的操作规程，规程中可考虑包含以下内容： 收件人姓名和地址。 退货产品的接收，检查产品名称、批号、数量，检查是否有包装破损、发霉变质等现象，并形成接收记录。 退货产品的存放，产品如果需要在代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者处存放，必须标识清楚，并隔离存放。 退货信息的沟通和协助调查，记录退货产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期，并将上述信息以书面或电子文档形式反馈给原生产商。在需要的情况下，协助原生产商进行调查。 退货产品的处理意见的跟踪和记录，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应了解并参与退货产品的处理意见。监督原生产商查出造成产品质量缺陷的根本原因，实施相应的整改计划。 退货产品的统计分析，建立定期对退货产品的统计分析，并报公司管理层以供原料药原生产商的选择。 【要点备忘】 检查代理商的仓库管理程序，关于退回的原料药的标识和存储的相关规定。是否要求标志清楚，并隔离存放? 检查代理商的退货记录是否内容完整，符合要求。 345
18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 原料药GMP实施指南 18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 本章将探讨以下问题： 采用发酵工艺生产原料药对细胞库有哪些特别的要求？ 采用发酵工艺生产原料药对菌种培养与发酵有哪些特别的要求？ 采用发酵工艺生产原料药对收集、分离与纯化有哪些特别的要求？ 采用发酵工艺生产原料药对病毒去除和灭活有哪些特别的要求？ 本指南适用利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）或使用基因改造技术的微生物发酵生产的原料药，通常是指小分子的产品如抗生素，氨基酸、维生素和糖类；而 “生物技术”即指用重组 DNA、杂交瘤或其它技术产生或修饰的细胞或组织来生产蛋白质和多肽这类大分子量的物质，虽然发酵原理与传统发酵时一样的，但是它们的控制程度不同，总的来说，用于生产大分子的生物技术工艺的控制要严于经典的发酵工艺，所以生产大分子的生物技术工艺不在本指南范围，本指南仅涵盖了从细胞库取得用于生产的细胞开始的细胞培养/发酵、收集分离纯化得到最小分子终产品的全过程。 传统发酵产品的一般生产流程为： 保存管种子培养（孢子或菌丝形式）种子罐种子培养 主发酵罐发酵固液分离目的产物提取纯化 由于其所用的原料（培养基、缓冲液组分）可能为微生物污染创造条件，应在生产过程中根据物料来源、制备方法和原料药或中间体的预期用途，可能有必要在制造和工艺监测的适当阶段控制微生物、病毒污染和/或内毒素，特别注意防止微生物污染。在工艺控制可重点考虑以下内容： 主菌株库和工作菌种的建立和维护； 接种和扩增培养； 发酵过程中关键操作参数的控制；包括质量、杂质指纹的控制 菌体生长、生产能力的监控； 收集和纯化工艺过程 —— 此工艺去除菌体、菌体碎片、培养基组份，需保护中间产品和原料药不受污染（特别是微生物学特征），避免质量下降； 在适当的生产阶段进行生物负荷监控，必要时进行细菌内毒素监控。 必要时，可以考虑验证培养基、宿主微生物蛋白、其它与工艺及产品有关的杂质和污染物的去除效果 细胞库的维护和记录的保存 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 346
原料药GMP实施指南 18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 第五十条 菌种的维护和记录的保存 1. 只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所； 2. 菌种的储存条件应能保持菌种活力并防止污染； 3. 菌种的使用和储存条件应有记录； 4. 应对菌种定期监控，以确定其适用性； 5. 必要时应进行菌种鉴别。 【背景介绍】 对于传统发酵工艺生产的原料药，其关键是作为发酵的源头和命脉---微生物菌种的控制，这里包含两个层面的控制，一是保证菌种的不变异和不衰退，二是保证菌种的不污染，从而维护保障企业本身的利益和产品的产率以及质量的稳定性。 菌种在培养或保藏过程中，由于自发突变的存在，出现某些原有优良生产性状的劣化、遗传标记的丢失等现象，称为菌种的变异和衰退。变异有正变异和负变异，负变异被称为衰退。常见的衰退现象：菌落和细胞形态的改变； 生长速度缓慢，产孢子越来越少； 抵抗力、抗不良环境能力减弱等；代谢产物生产能力或其对宿主寄生能力下降。在菌种生产过程中，应建立有效的方法，包括控制传代次数、选择合适的培养条件和采用有效的保藏条件，从而保证发酵产物和组分的批间一致性。 中国药典对于生产生物技术产品及生物制品的利用重组 DNA、杂交瘤或其它技术产生或修饰的人和动物细胞系和微生物细胞系以及为用于生产的细胞库的制备和鉴定建立标准提供明确的指导，但是对于传统发酵工艺的菌种以及用于生产的细胞库的制备和维护没有明确的指导。新版GMP参照ICH Q7第十八章中给出了对于细胞繁殖/发酵生产的细胞库非常有效的管理系统，以确保生产水平的稳定和均一性。 【技术要求】 本标准所涉及的细胞库是指用于临床试验操作、商业化生产的微生物菌种，包括研究或开发的原始细胞库（Preliminary Cell Bank ,PCB）、于GMP条件下制备用于生产的主细胞库（Master Cell Bank ，MCB）和工作细胞库（Working Cell Bank ，WCB）。 为了预防在重复的传代培养过程中出现的表型或基因型的改变，微生物菌种应确定合适的保存条件、保藏期限和允许传代次数后建立主细胞库及工作细胞库。 开发发酵工艺新的原料药的微生物菌种要具有记录其历史的文件和记录，并能支持上市许可。 用于GMP生产的微生物菌种可通过制备的主细胞库和工作细胞库追溯其来源。若每年生产的产品仅需有限的几支细胞时，仅建有 MCB 而没有 WCB 的单级细胞库，原则上亦是允许的。 主细胞库和工作细胞库（或种子批）的制备应在有洁净区进行，敞口操作应在A（100级）的生物安全柜中进行，每支保存管均应贴标签，注明名称编码、批号、冻存管编号等。在所有ISO分类区域应进行尘降菌及悬浮粒子的环境347
18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 原料药GMP实施指南 监控，包括生物安全柜。 应对生产菌种的保存条件进行研究，并确定合适的保存条件能够在一定的保藏期限内保持菌种的活力，保证菌种的不变异和退化，同时该条件能够防止污染而保证生产菌种的纯种培养。 细胞库房应要恒温、恒湿；避光、暗凉、通风通气。室内应有防螨、防霉措施和定期消毒，防止污染，保存条件应有记录，并可以实施预警系统来保证菌种的有效保存。 细胞库房只有经授权的人员方能进入，可以实行双人双锁管理，菌种入库和出库应专帐、专册。 应对菌种定期监控，如无菌、纯度、存活率、生长特性、生产能力和发酵组分等的考察，以确定其适用性；必要时应进行菌种鉴别，包括表型和基因型的分析鉴别以及遗传稳定性的考察。 【实施指导】 实验室接收到微生物菌种时，应及时登记相关资料，在其来源、培养历史、检测结果及运输条件未确认前要与其他表征的细胞进行有效的物理隔离，直到其来源、培养历史、检测结果及运输条件被接收并证实。 不同的微生物菌种在培养操作过程中应物理隔离或分时段操作；严格执行清洗和消毒程序，使潜在污染危害最小化；选择实验室的材料和试剂的使用处理方式，以确保交叉污染最小化。 对于微生物菌种，在放行到GMP厂房之前，文件、培养历史的复核、检测结果应建立并证实。检测确定培养物无染菌，并且具备所要求的表型特征。 用于GMP生产的细胞系和微生物菌种的历史通常情况下包括： 微生物菌种的亲本特征，包括基因和种属的来源、鉴别；尤其是通过转基因技术得到的微生物菌种(GMO)，必要时应对基因毒性和其代谢产物指纹图谱特征进行对比分析； 微生物培养操作与培养基配方的实验室记录； 所有检测的清单； 从亲本细胞系和微生物菌种扩增的物理控制（如保存地点）的历史； 任何用于维持、扩增细胞系或微生物菌种的动物来源物料信息。 用于制备主细胞库和工作细胞库的原材料原则上应不得含有动物来源的原材料，原材料供应商应提供文件证明其产品不含动物源成分。 生产用微生物菌种的检定包括但不限于： 污染菌检查（微生物、真菌、支原体的检测分析） 表型特征确证 生产能力确定 传代稳定性 组份检测 孢子量检测 348
原料药GMP实施指南 18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 杂质指纹鉴定 大肠杆菌菌种的噬菌体检查 原则上，主细胞库（或主种子批）和工作细胞库（或工作种子批）应分别存放；非生产用细胞应与生产用细胞应分开存放；已检测和未检测的细胞应分开存放。 微生物菌种经检定合格后，应根据其微生物的特性选用适当方法及时保存。所有的细胞库应保存在安全区域中，有库存记录，保存容器应该具有温度监控，并可以通过可持续报警装置保证温度的可控性。细胞库只有经过授权的人员方可以进入，如：通过实施双人双锁制度，来避免菌种的混淆和错取。 从低温保存中取出的主细胞库和工作细胞库不得放回用于生产。 工作细胞库应定期（如每一年）进行一次遗传稳定性监测，如有问题应立即停止使用并重新制备工作细胞库。 当使用的WCB工作库不足量时，应重新建立新一批的工作细胞库。应对WCB批次的变更进行控制。必要时应该进行菌种鉴定。 为了防止产品供应可能出现的突发事件，应制备充足数量的主细胞库和工作细胞库，可存放在2个或2个以上地点以作异地备份。备份运输过程中，主细胞库和工作细胞库应置于合适的条件下中运输，同时可使用数据采集装置以记录运输过程中的温度变化。 当菌种的质量考查达不到规定的指标，或原生产菌种被新菌种替代，或菌种受污染时，该菌种应采用适当的方式，在相关监管部门的监督下实施销毁，并做好销毁记录。 应当对菌种接触过的所有用具清洗，并采用适当的方式进行灭活，并做好记录。 【实例分析】 A. 主菌种（MCB）和工作菌种（WCB） 目前对于微生物发酵产品的质量控制，对于主菌种（MCB）和工作菌种（WCB）越来越重视，但是很多企业只是纯粹把保存的菌种按照保存代次的不同而简单地认为MCB和WCB，或者把保存在一个更低温的条件（如-80℃）的细胞库当为MCB，而故意把WCB保存在一个相对高温（如-20℃或4℃）的条件缩短其保持期限，以示区别。 而实际上对于MCB和WCB的定义，不是制备方法和保存条件的差异，而是不同的质量检测控制指标的差异，每一个发酵产品的菌种需要不同的质量标准去衡量MCB和WCB,检测合格后方可启动，通常情况下MCB的检测指标项多于WCB。 B. 何时制备新工作库？制备新工作库后，需要检测哪些指标方可使用？ 通常在以下情况需要制备新工作库： 工作库发现有问题或因为保存条件的改变，应立即停止使用，重新制备工作细胞库。 当使用的工作库不足量时，应重新制备工作细胞库。 当使用的工作库保存时间即将超过保存期限时，应重新制备工作细胞库。 349
18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 原料药GMP实施指南 制备新工作库时，除常规的指标检测，如污染菌检查（微生物、真菌、支原体的检测分析）、生产能力确定、组份检测、孢子量检测等，还需要和主菌种进行遗传稳定性比较，通常采用保守区域的基因序列比较或基因组的限制性酶切图谱方法确认。 C. 微生物发酵产品通常会采用化学、物理诱变方法或者基因技术对微生物菌种进行选育或基因改造，得到一个更高产能效率的新菌种，那么是否可以使用该诱变后的新菌种应用于商业化生产？ 提高质量和产能效率是微生物发酵产品的永远追求目标。过去往往一旦获得一个高产的新菌株，就没有进行任何验证的情况下用于商业化生产；而现在随着GMP的推行和严格，很多企业因为担心而不敢使用新的高产菌株。其实，得到一个新的高产菌株，经过一定的检测和验证，包括污染菌检查（微生物、真菌、支原体的检测分析）、表型特征确证、生产能力确定、传代稳定性、组份检测、孢子量检测等检测指标，尤其是杂质指纹比较后，确定没有问题后可以建立新的主细胞库和工作细胞库，用于商业化生产。但是更换主细胞库，应提供相关的文件，需要事前告知客户，并按照变更注册。 但是有一种情况需要特别注意的，即采用基因改造技术提高产量或降低杂质得到的GMO新菌株的使用，虽然从理论上认为中断或增加某功能基因或调节基因，并不影响其他的代谢途径，但是微生物代谢往往是一个代谢网络，人为基因的修饰会导致微生物代谢紊乱，不确定产生其他的杂质，这样潜在的非预期风险很大。如在1989年一家日本公司生产色氨酸,为提高色氨酸的产量,插入4个基因,从而增加了很多不同的杂质, 其中产生的一种1,1‘-ethylidenebis [L-tryptophan] 是嗜酸性红细胞过多肌痛综合症（EMS）的原因,从而导致37人死亡、1500人得了伴随严重痛苦的慢性疾病 ，成为历史上有名的色氨酸灾难事件。所以使用基因技术得到的微生物菌株用于生产需要非常谨慎，需要一定的检测和验证，尤其是杂质指纹比较验证并确定无毒风险，方可以使用。 【要点备忘】 菌种的历史背景，包括来源等； 主菌种和工作细胞库的制备记录和检测报告； 细胞库变更控制； 菌种传代代次是否控制； 细胞库的保存是否有制度并有相应的温度和湿度记录，是否有预警系统； 制备细胞库是否用到动物来源物料，尤其是对BSE\TSE和三聚氰胺等风险； 微生物菌种是否为GMO 菌种，若是则如何控代谢产物的同一性；是否存在基因毒性问题； 细胞库是否有异地保存作为备份； 菌种是否有转移过程，如何控制转移条件。 菌种培养和发酵 【法规要求】 350
原料药GMP实施指南 18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第五十一条 菌种培养或发酵 1. 需在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体时，应采用密闭或封闭系统。如果初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作，应有控制措施和操作规程将污染的风险降低到最低程度。 2. 当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。 3. 操作人员应穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施。 4. 应对关键的运行参数（如温度、pH、搅拌速度、通气量、压力）进行监测，确保与规定的工艺一致。菌体生长、生产能力（必要时）也应当监控。 5. 菌种培养设备使用后应清洁和灭菌。必要时，发酵设备应清洁、消毒或灭菌。 6. 菌种培养基使用前应灭菌，以保证原料药的质量。 7. 应有适当操作规程监测各工序是否染菌，并规定应采用的措施，该措施应评估染菌对产品质量的影响，确定能消除污染使设备恢复到正常的生产条件。在处置被染菌的生产物料时，应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时评估外来有机体对产品质量的影响。 8. 染菌事件的所有记录均应保存。 9. 更换品种生产时，对多产品共用设备应在清洁后进行必要的检测，以便将交叉污染的风险降低到最低程度。 【背景介绍】 传统发酵产品其发酵工艺和过程是非常关键的部分,它直接关系到产品的质量,尤其是杂质组分的问题，应对菌种培养或发酵过程中培养基的配制/工艺参数以及发酵培养时间有一比较明确的规定。 同时因为发酵过程通常需要一个较长的培养时间，并且是一个连续操作的过程，同时使用的原材料(培养基、缓冲成分)均可能为微生物污染提供了可能性，所以染菌事件的控制非常重要。值得注意的是，在位灭菌和发酵过程的污染控制不是为了下游工艺而实现彻底无菌，而是为了不影响下游工艺而尽量降低培养过程中的污染程度，从而影响产品质量。当然，灭菌验证、在位灭菌、培养基和发酵工艺，与可以实现终端灭菌的的无菌药物相比，是一个不同的领域。本指南针对上述内容对法规的适度理解作了进一步的阐述,提供一定的指导意义。 【技术要求】 应保证培养基配制好转移到在种子罐或发酵罐中后应在接种前被在位灭菌，某些不能进行在位灭菌的培养基（如氨基酸和生物素）需要过滤方式确保无菌后进入发酵罐中。加热灭菌或过滤除菌，其设计概率都是单个杂菌活细胞的残存或穿过概率不超过百万分子一，通常要求1立方培养基或空气内原始杂菌的数量不超过一千万个，保证1%的小概率事件的不发生，最大程度地降低染菌风险。通常情况下，培351
18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 原料药GMP实施指南 养基灭菌应该验证，包括温度图谱检测；必要时灭菌后培养基应该取样进行无菌确认，并建立相应的操作程序。 微生物发酵过程出现污染时，有时不仅仅是产率的降低，关键的是污染影响了生产菌种的代谢产物，从而有可能危及原料药的质量，因而有必要建立污染物影响产品质量的相关关系。对有危及产品质量影响的发酵产品，敞口容器的操作应在生物安全柜或相似的控制环境下进行。 由于产品质量和经济的原因，发酵工艺的运行应确定哪些是关键因素和非关键运行因素（如温度、pH、搅拌速度、通气量、压力）和控制因素（如糖、氮、磷浓度和某些关键元素），必要时应对关键因素进行验证。发酵过程中，可对关键的运行参数和控制参数进行监测。发酵过程通常使用计算机控制和记录，应进行计算机验证，确保与规定的工艺一致。同时，菌体生长情况（如菌体浓度、培养液粘度、菌体外观和生长形态）、生产能力也应当监控，以保证稳定的发酵培养曲线，从而保证下游纯化工艺的稳定性以及批之间生产的稳定性。 微生物发酵培养过程通常需要比较长的时间，从几小时到几十天，通常在中间需要补加培养基、缓冲液或气体时，应采用密闭或封闭系统，以保证无菌状态下的操作。如果在发酵过程中使用敞口容器操作，应有严格的控制措施和规程将污染的风险降低到可控制的最低限度范围。 应该有各工序染菌风险评估，包括相应的措施，该措施应评估染菌对产品质量的影响。应有适当规程监测各工序是否染菌，并规定应采用的措施，确定能消除污染使设备恢复到正常的生产条件。染菌事件的所有记录均应保存。在处置被染菌的生产物料时，应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，建立本地污染源数据库，并在必要时评估外来生物体对产品质量的影响。可以对发酵罐单罐污染状况进行年度回顾性总结。 更换品种生产时，对多产品共用设备进行清洗验证，包括验证方案和验证报告，评估清洗后设备对更换后产品的生产工艺和质量的影响，以便将交叉污染的风险降低到最低程度。 【实施指导】 发酵培养基常为粉末或某些特殊的原料，必要时应对培养基成分进行一定的安全评估，建立数据档案，操作人员应穿着适宜的工作服，配置培养基根据成分的不同采取特殊的防护措施。 发酵的公用系统如蒸汽，压缩空气等对发酵有着十分重要的影响，建立发酵公用系统的检查、检修操作规程，所有检查及检修以及结果均应记录，并应有定期维护方案和记录，如月维护、季维护与年维护方案和记录。 若可以做到不受环境微生物污染而完成绝大多数的生产批次，说明该环境条件符合生产，否则对于环境应需要更多的控制。环境监控虽然不必要提高到无菌环境要求，但是在房间中的操作过程和环境监控必须建立联系，实施主动监控。 斜面和种子摇瓶培养基在使用前应在灭菌柜进行灭菌后接种培养。在种子罐或发酵罐中的培养基配制好，转移至罐内应在接种前被在位灭菌，某些不能进行在位灭菌的培养基（如氨基酸和生物素）需要过滤方式确保无菌后进入发酵罐中，以保证原料药的质量。每次灭菌应有记录。必要时，灭菌方法应验证。 可建立发酵岗位消毒灭菌管理及操作规程，规定发酵消毒岗位各种管道、过滤器、352
原料药GMP实施指南 18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 罐体的灭菌温度、时间、压力，确保达到无菌效果的最低限度，如包括碱煮罐消毒、发酵空罐灭菌和实罐（单罐）灭菌规定，并进行灭菌无菌验证。 可建立发酵液灭菌前后的菌负荷数据库并定时跟踪监测，尽量降低灭菌前的菌负荷数，可以防止污染和节约蒸汽。如半年或一年定时对做一个批号的发酵液（配置完毕，灭菌前后各取一次）菌落数测定。 发酵过程需补料操作时要求在无菌操作条件下进行，应事先对补充的物料配置后补料前进行在位灭菌或过滤灭菌，应对补料管路进行灭菌保证无死角，应采用密闭或封闭系统进行补料。发酵过程中的取样操作是经常造成发酵染菌的主要原因，可以采用取样先后蒸汽灭菌、罐体正压取样等措施以保证纯种发酵。 可建立发酵操作人员参数记录操作程序。发酵岗位操作人员及技术人员负责按照程序要求完成发酵全过程各项参数的记录、备份保管、复核。计量技术人员负责对发酵电脑参数显示单元进行常规的校正和校验。通常情况下，发酵罐在接种操作完好之后，开始累积计时。可以根据工艺要求规定每隔一定的时间，如对温度参数、罐压参数、pH 、空气流量、搅拌转速或频率、称重进行记录。除上述参数外，还可以包括检测中间过程的一些重要参数（如菌体浓度、糖、氮、磷浓度和生产效价等），根据工艺要求及时取样检测并记录完整。 应对发酵终点有一明确的规定。发酵时间长短对下游工程和产品质量有很大的影响。如果发酵时间太短，过早放罐，势必有尚未代谢的营养物质（如可溶性蛋白质、脂肪等）残留在发酵液中而影响对后处理如溶媒萃取或树脂交换等工艺；如果发酵时间太长，放罐太晚，菌体会自溶，释放出菌体蛋白或体内的酶，会显著改变发酵液的性质，并使一些不稳定的产物的质量下降，产物中杂质含量增加。 发酵染菌是指在发酵生产过程中，生产菌以外的其他微生物（杂菌）侵入了发酵液，从而破坏了发酵过程单一微生物生长培养的环境。可建立发酵染菌处理程序，以确保发酵染菌现象能得到有效的确认、调查、评估和正确处理。通常情况下，包括以下方面： 各工序染菌风险评估通常包括评估染菌对产品质量的影响，尤其是杂质譜的改变。根据发酵过程的关键点，可有适当规程监测各工序是否染菌，尤其是种子接种前的无污染检定。并规定可采用的措施，确定能消除污染使设备恢复到正常的生产条件。 应有正确的方法确认非操作误差引起的染菌现象，并由经授权的人员根据染菌时间、所染杂菌的类型及对质量的影响危害性判定是否继续进行发酵生产，或重新消毒灭菌，或作倒罐处理，并得到批准后，在偏差处理报告中说明。发酵污染后应有纠正和预防措施，使发酵染菌得到有效的防止。 通常发生染菌时，应对污染菌进行富集培养并进行鉴别，如鉴别到属或种。 应对所有的发酵染菌事件进行偏差分析，包括对污染菌的鉴定报告和污染源的分析报告以及处理措施的记录。发生染菌情况后所做的异常现象报告、各项分析检查资料（包括污染菌的分离、鉴别，显微镜照片等）及其相关记录，应归档保存。 建立发酵岗位关键生产设备清洗和灭菌操作规程，清洗一般包括：配料池、种子罐、发酵罐（含补料罐）、及各罐体之间相连管线（包括补料管路）的清洗，必要时可以灭菌，并应有清洁和灭菌状态记录。 353
18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 原料药GMP实施指南 通常状况下，发酵批结束后，应清洗发酵设备；清洗完毕，经检查合格后，挂上清洁状态标志。设备在清洗完成后在待产状态下可以在已确认的干净设备的保留时间内保存一定时间内有效，如果超过停留时间，在再次使用前应重新进行清洗一次。另外，必要时候如发生污染或者更换产品时，可对发酵设备进行消毒或灭菌，并应验证该使用的消毒或灭菌措施能够最低限度降低对后续发酵批的工艺影响。 可建立发酵设备的检查、检修操作规程，包括发酵主要设备的检查及检修操作、发酵 设备检查及检修后的试漏（空气试漏和蒸汽试漏），所有检查及检修以及结果均应记录，同时发酵设备可考虑有日常维护和检修，还有月维护、季维护与年维护方案和记录。 【实例分析】 摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑： Q: What type of qualification would be expected for steam used to sterilize media in a classical fermentation process? A: For classical fermentation, most plants that make conventional products don't use clean steam. Most use processed steam or said another way, plant steam 问：在传统的发酵过程中，对用来灭菌的蒸汽质量有什么要求？ 答：在经典的发酵中，大部分生产普通的产品的公司并不使用清洁蒸汽，而是使用过滤后的过程蒸汽或者说是工业蒸汽（要求是饱和蒸汽）。 Q: Would it be expected that the sterilization process of fermenters be validated for a classical fermentation operation? A: Q7A is silent on that point. In many cases, companies doing classical fermentations do not claim that the fermenters are sterile. They may be sanitized, and have reduced bio-burden. But there should be procedures to make sure batches do not get contaminated. You have to understand that in fermentation processes, the reactors are not typically sterilized empty. What is really sterilized is the culture media. The culture media is prepared and transferred to the fermenter and sterilized in situ inside the fermenter before you transfer the inoculum into the fermenter. 问：传统发酵操作中的发酵罐灭菌工艺是否需要验证？ 答：Q7A在这一点上没有明确说法。传统发酵的公司并不称他们的发酵罐是无菌的，发酵罐可能是经过消毒，降低了生物负荷。但是需要采取一定的手段保证不受污染。 我们得知道，在发酵过程中，发酵罐一般没有空罐灭菌，真正被灭菌的是培养基。培养基配制好以后转移至罐中并在接种前被在位灭菌。 Q: How is the API source material for fermentation process defined? Can you provide an example as was provided for the chemical process? A: The EWG had a lot of debate about this particular subject and really didn't come up with a particularly good analogy for fermentation. Is it really the cell lines used in production? Is it the media and media components that make up the source material? What exactly is it? We also had this discussion with the CTD working group because they were trying to define the same thing, 354
原料药GMP实施指南 18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 and I don't think there was ever a plausible resolution to this. So what we came up with is nicely illustrated as part of the chart, and we thought it was a more workable solution, was instead of trying to define something as a source material, what we would do is try to show the processes in parallel. And that is one of the reasons we chose to start with fermentation because that seemed like a good starting point for the process for both biotech and classical fermentation. So the answer is we realized that trying to define the source material for these processes was a difficult task and it was one that ultimately we did not resolve. 问：请问用于发酵工艺的API起始物料是如何定义的？能否像合成工艺那样对应地举一个例子？ 答：专家工作组对这个问题也是有很多争议，到目前为止还没有为给发酵工业给出一个可操作的，合适的例子。是生产用的细胞株，还是培养基？抑或还是组成培养基的各种成分？它到底该是什么？我们和ＣＴＤ工作组也进行过讨论，因为他们也想对此作一个定义，但是我认为现在还没有一个可信的答案。所以我们提供的是以部分表格形式来取代试图将某种物质定义为起始物料，我们认为这样可以比较清楚地描述，而且操作性也比较强，我们所要做的就是平行地展示培养工艺。这也是我们选择发酵作为突破点的原因。所以我的答案是，试图对这些工艺的起始物料进行定义是非常困难，这也是我们最终也没有解决的几个问题之一。 Q: For fermentations that are long, 300 plus hours, complicated and produce products with no anti-microbial activity, a foreign growth bacterial contamination level of 10 to 15% is difficult to impossible to maintain. Can you comment on this level of foreign growth and your recommendations? A: Based on the question this was classical fermentation? However for biotech that would certainly not be the case. It sounds like that was addressed by the previous discussions. I don't know that it comes down to so much an absolute percentage as it does one of economic issues and one of ultimate product quality. If you can demonstrate that you've got the product quality, albeit, with contaminating foreign organisms, I don't think it would be that much of an issue. 问：对于那些时间长达300多小时，复杂产物且没有抗微生物活性的发酵，染菌比例控制在10%至15%是不可能维持。那么如何考虑该染菌比例问题？ 答：这是基于经典的发酵而提出的问题？对现代生物科技，这肯定不是问题。这听起来好像是由以前的讨论中解决的问题。我不知道它应归结为经济问题还是最终产品质量问题。如果你能证明你有好的产品质量，虽然有染菌，我也认为这不是一个问题了。 Q: In a classical fermentation, is it necessary to validate the process no matter if we consider the step a non-critical one? The other one is what guidance can you give for validation of classical fermentation processes? What type of factors should be considered for validation? A: If a factor has been identified as non-critical, there is probably no need to validate it. The second part, how do you determine which factors need to be validated. If you're developing a process in the modern era, it's probably fairly straightforward to look at standard fermentation variables and see which ones affect product quality and which ones don't. The ones that do affect product quality are the ones that ought to be validated. For a process that's already been running for 30 or 40 years some types of retrospective analysis under the right conditions is probably appropriate? 355
18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 原料药GMP实施指南 问：在传统发酵中，即使我们认为不是关键的步骤是否也有必要进行验证？请您给传统发酵工艺验证提供一个指导意见。另外请问在验证过程中哪些因素需要考虑？ 答：某因素确认不是关键因素，那就没有必要进行验证。重要的如何确认哪些关键因素需要被验证？如果是在现在进行一个工艺的开发，那就直接看标准发酵参数（如温度、pH、搅拌速度、通气量、压力），哪些参数对产品的质量有影响，哪些没有。那些影响产品质量的参数则要被验证。对于那些已经运行了30年或40年了的老工艺来说，在当今技术水平下进行一些参数的回溯分析也是有必要的。 【要点备忘】 对染菌事件的关注； 发酵运行参数与质量控制的相关性； 发酵终点； 更换产品生产时，清洗验证？ 收集、分离和纯化 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版： 第五十二条 收获、分离和纯化 1. 无论是在破坏后除去菌体或菌体碎片，还是收集菌体组分，收获步骤的操作所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险降低到最低程度。 2. 灭活繁殖中的有机体、去除菌体碎片或培养基组分（应当注意减少降解和污染、防止质量受损）的收获及纯化操作规程，应足以确保所得中间产品或原料药具有持续稳定的质量。3. 所有设备使用后应适当清洁，必要时应消毒。如果中间产品和原料药的质量能得到 保证，所用设备也可连续多批生产不用清洁。 4. 如果使用敞口系统，分离和纯化操作的环境条件应能保证产品质量。 5. 如果设备用于多个产品的收获、分离、纯化时，需要增加额外的控制手段，如使用专用的层析柱或进行附加检测。 【背景介绍】 传统发酵产品其收获、分离、纯化工艺和过程是非常关键的部分，它直接关系到产品的质量，包括污染问题 ，应对收获、分离、纯化过程中设备和工艺以及操作区有一比较明确的规定，目的是为了控制生物负荷，保证所得中间产品或原料药具有持续稳定的质量。收获、分离、纯化包括但不限于以下几种：固液分离（板框过滤、中空纤维过滤、离心）、萃取、柱层析、浓缩过滤、结晶等。本指南针对上述内容对法规的适度理解作了进一步的阐述，提供一定的指导意义。 356
原料药GMP实施指南 18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 【技术要求】 发酵产品的收获、分离、纯化操作是典型的一个生物负荷（或包括热原）控制过程而不是无菌过程，实施布局和使用设备应利于清洁、维修和操作。设施的设计应利于尽量减少潜在污染。在已有发酵液体的微生物限度建立的基础上，合适的布局和操作区的设计应尽量防止易受微生物的污染。 收获和纯化过程在灭活、去除菌体或培养基残留成分过程中，包括基础原料发酵后残留的残糖、残无机盐、残油、残蛋白质、色素等，以及微生物代谢产生的如菌丝自溶后蛋白、代谢中间体、代谢类似物等，应该注意防止产品的降解和污染，从而影响质量。必要时，应该对工艺验证时进行破坏性影响因子实验，从而确定保证中间产品或原料药质量稳定的关键性因素，并建立相应规程。 所有设备使用后可以采用如水或碱液或根据产品特性选择适宜清洗剂作适当清洁，必要时应用消毒剂或蒸汽消毒，所有清洁或消毒均应记录。如果中间产品和原料药的质量能得到保证，所用设备也可连续多批生产不用清洁。 分离和纯化过程中如果使用敞口系统，若可以做到不受环境微生物污染而完成所有的生产批次并保证产品质量，说明该环境条件符合生产，否则对于环境应需要更多的控制，在房间中的操作过程和环境监控必须建立联系，实施主动监控。 产品的分离纯化通常应有专用的设备，如果某一设备无论是同时或先后分时段用于多个产品的收获、分离和纯化时，应进行清洗验证和清洗程序，或者隔离、程序控制，确保产品的质量和安全。 【实施指导】 根据产品本身特性建立收获、分离及纯化操作规程，使用特定的分离、纯化设备系统，在符合GMP环境条件下，保证中间产品或原料药具有持续稳定的质量。 收获、分离、纯化工艺中可通过隔离，从而在一系列操作单元中避免污染的产品保护策略。成功隔离措施包括从程序、物理、环境和时间次序上与其它产品的隔离。通常情况下，发酵产品在收获、分离、纯化工艺中常应用二级隔离，包括物理、程序或时间次序上的控制，应用于增强区域、活动和人员的程序控制，但也常应用密闭系统的支持组件，对设备或产品进行保护以免周围环境影响。 根据产品的设计工艺，可建立每一操作单元的标准岗位操作规程，涵盖人员防护、设备/设施/仪表等检查操作和维护、关键工艺参数控制、中间过程取样计划确定、中间体分析方法建立和确认、中间体质量控制指标建立和分析、产品中间体贮藏条件确定。 建立生产过程异常情况处理和报告程序：阐述生产中常规发生的异常现象及其具体的处理方法和排除；阐述生产中任一突发的意外情况或任一偏离工艺要求现象时的具体的处理方法。方法应讲明应急处理、原因查找/分析、故障排除、物料的处置/回收方法、后续的纠正预防及改进措施等。过程的所有活动都应形成记录，留档保存。 可建立生产设备清洗操作规程，建立清洁终止点 应具备一合适的清洁方法，“清洁”描述在从工艺设备中清除产品，组份和废弃物残余，清洁程序应提供清除潜在污染源的彻底检测。在许多情况下，运用科学原理而不是检测限度是合适的。 357
18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 原料药GMP实施指南 在每一操作单元或每步操作完成时，进行清洗，包括本步所使用的主体设备、周转容器、辅助设备、连接管路等。 所有设备使用后可以采用水或碱液或根据产品特性选择适宜清洗剂作适当清洁，必要时应用消毒剂或蒸汽消毒，所有清洁或消毒均应记录。如果中间产品和原料药的质量能得到保证，所用设备也可连续多批生产不用清洁。 在一个多产品操作上，产品生产可以先后（分时段生产）进行或者同时进行。某一设备用于多个产品的收获、分离、纯化时，需要增加额外的控制手段，如使用专用的层析柱或进行附加检测。 对于先后进行生产的产品，共用设备重点在于清洁验证、清洁程序上的程序更换。 对于同时并行的产品生产，共用设备重点在于隔离、程序控制和避免交叉污染。 在所有的情况下，总的原则是确保产品的质量和安全。 在多产品操作中，很重要一点就是考虑如何权衡清洁（包括转换，验证，常规清洁活，材料和清洁有效性的常规监控）费用和专用设备费用。典型地，层析填料和过滤膜通常是专用的，因为它们的清洁是相当的困难。同样地，垫片、O 型圈、阀膜和其它用于产建立的“软”组件经常在运行中更换。 对于多产品或工艺的设施来说，应该建立一个风险评估可能的过程/产品的失败对设施其它操作的影响，这个评估分析应该包括一个针对不同失败模式而确立的行动计划。 应对使用的有机溶剂进行确认，尤其在分离纯化中进行套用的有机溶剂质量指标的建立，从而保证产品质量不受影响。 【实例分析】 在一些API纯化过程中，可能出现不可避免的填料部分脱落预计将污染原料药。如何能使可能的污染对另一个生物活性实体被认为是可控的，以验证工艺？ 工艺监控计划应该包含该部分内容，应评估潜在可能来自于填料的成分。此外，应该预测柱子的寿命，应该周期性的检测并且知道柱子的寿命，应该检测柱子的使用情况，从而应该把填料产生的交叉污染减到最低程度。 通常情况下，只要提供的产品不超过市场在销售的产品的典型的污染物可接受的水平是被允许的，但是关键是要确保该进程不会超过这个水平，它可以被确认为在整个柱子的预期寿命内始终不超过这个水平。 柱寿命是这将是看着查阅。因此，如果使用了大量的不同的柱子，那么可能会被重点检查，因为经常发现缺乏这些设备的验证数据。 如何分析发酵原料药产品中是否含有大分子物质；如不能排除上述“杂质”产生的可能性，如何处理？ 通常微生物发酵产品采用微生物在天然培养基上进行培养获得，在整个工艺过程中，微生物菌体的破碎导致胞内大分子物质，如蛋白质和核酸类物质的释放；同时天然培养基通常采用蛋白胨、酵母粉等，也含有蛋白质和核酸类物质等大分子物质。因而，在不能排除上述“杂质”产生的可能性，在分离纯化工艺中，应该考虑大分子物质的去除。 358
原料药GMP实施指南 18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 通常，可以对现有工艺分析可否有效地除去大分子物质，并进行验证。必要时，应在标准中增加特异性检查项目，以确保产品的安全性。 【要点备忘】 产品是否有交叉污染风险 有机溶剂是否进行回收或处理 是否有质量偏差分析 收获、分离纯化工艺是否验证 病毒去除/灭活步骤 【法规要求】 《药品生产质量管理规范》2010修订版 附录2 原料药： 第三十三条 病毒的去除或灭活步骤 1. 病毒去除和灭活是某些工艺的关键步骤，应按经验证的规程操作。 2. 应采取必要的措施来防止去除和灭活病毒操作后可能的病毒污染。敞口操作区应与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。 3. 同一设备通常不能用于不同的纯化操作。如果使用同一设备，应采取适当的清洁和消毒等必要的措施来防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。 【背景介绍】 传统发酵制药过程可能会使用不同动物来源的原材料，虽然其所含的病毒能够被广泛的鉴定，但是诊断手段的限制使其不可能完全确保病毒污染物不存在，一些病毒可能少量地藏匿或出现以致于在鉴定过程中无法检测到。所以存在病毒污染的风险对于所有使用动物材料的采用发酵工艺生产原料药都是一个普遍的特点，也包括生产过程中偶然引入的病毒。然而，仍然期待能够确保这些产品在病毒污染方面的安全，只有通过应用病毒测试手段，生产过程中对病毒清除和灭活进行评估来保证，同时采取必要的措施来防止。ISPE VOL(6)、ICH Q5A和ICH Q5D均对生物产品的病毒的去除和灭活有明确的指导，但是一直缺乏对传统发酵产品的病毒控制有一明确的规定，ICH Q7a在第十八章对该项内容提出了系统的管理原则。 【技术要求】 用于生产的原材料应不得含有动物来源的原材料，原材料供应商应提供文件证明其产品不含动物源成分。 如果不可避免地使用了动物来源的原材料，那么应建立其来源和过程的追溯文件，包括原产国、来源动物的生理状态、组织来源、生产批号、供应商。使用动物来源的原材料应获得质量副总和研发副总的许可。发酵原料中经常使用猪蛋白胨，特别应检测猪可能携带的病毒，如猪细小病毒等；在培养过程尤其种子的培养过程中经常使用牛肉浸膏，它含有牛病毒和朊病毒（BSE/TSE）等潜在污染。 359
18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 原料药GMP实施指南 证实感染性病毒在终产品中不存在，在许多情况下，不仅要直接检验病毒存在，还要证实分离和纯化方案能够清除或者灭活病毒。因而生产过程中需要进行病毒去除和灭活验证，表明能够有效地去除病毒；同时需要采取必要的措施保证防止去除和灭活病毒操作后可能的病毒污染。病毒清除的程度将依赖于很多因素，包括生产过程中使用的某些原材料的类型和数量、产品的类型、剂量、潜在的病人数量等；取决于生产者要建立，判断和证实基于以上因素的病毒清除的合适水平，作为整个风险管理项目的一部分。 【实施指导】 病毒去除和灭活有许多方法，一个特殊方法的适宜性依赖于潜在病毒污染物的特性和产品的性质，并需要得到验证。 在某些情况下，病毒可以通过常规的工艺和纯化操作来去除和灭活。纯化过程中典型的方法（如沉淀，层析和过滤）加上使用特定试剂（如溶媒）或者处理条件（如 PH，温度）通常能够有效地从物理上去除和灭活病毒。 病毒方面的安全通过组合有效的、特异的病毒去除和灭活方法，如热灭活、溶媒/变性剂处理、极端 PH 值、病毒过滤、或者病毒特异性吸附方法来保证。 通常推荐 2 种正交（不同机制联合使用病毒清除）方法，如特异性病毒减少方法（典型地是用 2 种不同的方法，如溶媒/变性剂和低 PH，或者低 PH和纳滤）是在工艺方案中通常使用的方法，以达到强有力病毒去除和灭活的要求。 对于朊病毒而言，目前没有去除、破坏或者灭活朊病毒（BSE/TSE）的有效方法，关键在于预防，例如保证使用的材料其来源是没有 BSE 的地方。 当使用了一个特异的、有效的病毒减少方法作为工艺方案的一部分后，在设施如何设计和运作中该步骤位置是重要的因素。 可以将设计工艺方案中未完成所有病毒减少方法前的工艺过程称作“病毒前” ，已完成所有病毒减少方法后的工艺过程称作“病毒后”。 为了避免下游 “病毒后” 工艺材料和没有进行病毒减少处理 “病毒前” 的潜在污染工艺材料之间发生交叉污染，应需要病毒前、后的物理和操作分离，尤其是敞口操作区应与其它操作区分开，同时包括人员入口和衣着控制的过程隔离装置，HVAC 系统隔离，CIP系统隔离等等。 此外，系统封闭的程度在这种类型的设计方法中发挥了重要的作用。如果处理系统证明是封闭的，工艺和公用系统被设计成适宜的能够避免交叉污染，就没有必要在病毒清除步骤之间的单元操作间设计物理空间分离。 不同的纯化操作通常使用不同的设备，包括柱子、容器等和产品直接接触的设备。如果必须使用同一设备，应采取适当的清洁和消毒等必要的措施来防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作，该适当的清洁和消毒措施需要验证有效方可使用。 【实例分析】 问：在工艺的哪个阶段需要进行病毒去除工艺验证？ 360
原料药GMP实施指南 18. 采用发酵工艺生产原料药的特殊要求 答：CBER要求病毒去除工艺研究在纯化的时候进行，使用可以代表大生产的小规模生产的方式进行。这可以参考：2001 "Gold Sheet" report on a PDA/FDA meeting in September 2000。 问：如果在整个培养过程中不含动物来源的成分，是否需要病毒去除和灭活工艺验证？ 答：不管使用的是否是无动物来源的培养基，必须考虑潜在的危害因素。病毒灭活必须通过两种以上方法，部分原因是需要更加保证病毒被去除。这部分的内容可以参考ICH Q5A. 问：如何分析原料药产品是否有病毒污染？ 答：首先，可以对现有工艺的原材料和操作分析是否含有病毒污染的风险，并评估是何种病毒污染的可能性；其次，评估现有纯化分离提取工艺中是否能够去除/灭活病毒，并进行相应的验证。必要时，应在标准中增加病毒检查项目，以确保产品的安全性。 【要点备忘】 通常需要对生产工艺使用的原材料有一比较详细的说明，为动物来源和非动物来源的区别。若有动物来源的原材料使用，需要对其潜在的病毒作一风险评估，确定病毒去除和灭活验证工艺方案，可以委托第三方进行验证。 终产品需要根据潜在的病毒种类作为阳性指示病毒，利用PCR方法或病变实验或电镜进行三批正常批的检测，同时需要病毒去除和灭活验证。 病毒去除和灭活验证使用线性缩小工艺（十分之一或一百分之一），该工艺尽可能地接近生产工艺，如在工艺过程中使用柱层析，设备、柱高、线性流速、流速和柱体积比例（接触时间）病毒清除缓冲液、温度、pH、浓度、盐、目的产物均需要和商业化生产一致。在病毒去除和灭活中，通常要求单步病毒去除率大于4log以上，在病毒的选择上，需要从病毒来源分析，选择合适的指示菌病毒，包括不同的大小，抗性和基因型病毒（如逆转录病毒），通常选择3-4种病毒. 表18-1 常见的指示病毒分类表 病毒名称 天然宿主 大小（nm） 有无囊膜 基因类型 形状 抗性 MVM 小鼠 18-26 无 SS-DNA 多面体 高 PPV 猪 15-20 无 SS-DNA 二十面体 高 REO-3 人等 60-80 无 DS-RNA 球形 中等 XmuLV 小鼠 80-110 有 SS-RNA 球形 低 (逆转录病毒) PRV 猪 120-200 有 DS-DNA 球形 中等 361
19. 用于临床研究的原料药 原料药GMP实施指南 19. 用于临床研究的原料药 本章将探讨以下问题： 用于临床研究的原料药与正常商业化大生产的原料药有哪些不同？ 对于临床研究用原料药GMP实施要求与正常商业化大生产的原料药有哪些不同？ 【背景介绍】 用于临床研究的原料药，相对于正常商业化大生产的原料药来讲，存在很多不同之处。临床研究用原料药的生产控制与产品工艺开发阶段一致，其工艺和检验程序仍具有弹性，随着工艺知识和数据的积累，同时随着临床前到临床阶段试验的进行，其工艺和检验程序会有所调整或变更，并且临床研究用原料药的生产批次也相对较少，工艺和检验程序的重大改变会给批次的重复性带来困难或误差，GMP的实施程度相对于正常商业化大生产的原料药来讲相对偏低一些，但药品的安全性、质量和均一性对于临床样品尤其重要，因此当药物研发到用于人体和动物临床试验时，需严格执行《药品生产质量管理规范》。 【法规要求】 中国《药品注册管理办法》2007年（局令第28号）： 第二章第二十五条 第二十五条 单独申请注册药物制剂的，研究用原料药应具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且应通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，应经国家食品药品监督管理局批准。第三章第三十五条 第三十五条 临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备。制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。 《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）： 第二章 第六条 临床试验用药品由申办者准备和提供。进行临床试验前，申办者应提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料应符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。第十章 第五十六条 临床试验用药品不得销售。 第五十七条 申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。362
原料药GMP实施指南 19. 用于临床研究的原料药 【实施指导】 ICHQ7A、欧盟GMP第二部分基本要求Ⅱ第十九章、美国FDA新药临床试验用样品制备技术指导原则中关于临床研究用原料药的要求与国内注册法规要求的有所不同，主要区别在于： 工艺验证：因临床试验用原料药仅只生产一批，或者原料药开发中工艺有变更使批次难以重现或不精确，ICHQ7A和欧盟GMP认为此阶段作原料药的工艺验证是不适宜的。各种控制、校验和必要的设备确认结合能保证开发阶段原料药的质量。美国FDA指南中细分了Ⅰ期临床用样品和Ⅱ期、Ⅲ期样品的区别，对于Ⅰ期临床用样品的制备，不需要生产工艺验证，而Ⅱ期、Ⅲ期临床用样品的制备，应符合CGMP的规范要求，生产工艺应经过验证。中国注册法规要求严格执行药品生产质量管理规范，应进行工艺验证。 清洗验证：ICHQ7A和欧盟GMP对于临床用原料药的清洗验证没有被要求，但清洗确认是需要的，该确认只是根据单一的批号来确认是否清洗干净，一般目测即可。FDA指南中对于Ⅰ期临床用样品的制备设备，需确保不会污染研究药物或与药物发生反应、粘附或吸收现象，以适当间隔时间对该设备进行清洁，无需进行清洁验证。中国注册法规要求严格执行药品生产质量管理规范，涉及3个批号来证明一致性，实施清洗验证。 产品放行或拒收：ICHQ7A和欧盟GMP要求建立独立于生产部门的质量部门，负责临床研究用原料药的放行或拒收。FDA指南对于Ⅰ期临床用样品的小型生产操作中，可以由同一位工作人员执行生产和放行的功能，但最好由另一位不参与生产操作的人员对生产记录和检验记录等进行额外的评审。中国注册法规要求严格执行药品生产质量管理规范，临床研究用原料药的放行或拒收应由独立于生产部门的质量部门完成。 物料：ICHQ7A和欧盟GMP要求临床试验用原料药生产用的原料应当经过检验并经适当评估，或者凭供应商的分析报告单接收，并进行鉴别试验。如系危险品，有供应商的分析报告单即可。有时，原料的适用性可根据其小试（如使用测试）的可接受程度而定，而不单仅凭分析报告单；对于物料供应商不需确认。中国注册法规要求严格执行药品生产质量管理规范，临床研究用原料药生产用的原材料均应进行分析测试,对物料供应商进行确认。 方法验证：ICHICHQ7A和欧盟GMP指明对于临床研究用原料药可以不进行方法验证，但是要求使用的方法应科学合理。中国注册法规要求严格执行药品生产质量管理规范，分析测试方法均需验证。 设备确认：ICHICHQ7A和欧盟GMP对于设备设施验证要求不全面，只要求需检查设备设施安装、校验、运行情况。中国注册法规要求严格执行药品生产质量管理规范，设施设备使用前均需进行确认或验证。 留样：FDA指南要求每批临床研究用API的样品均应留样，其留样时间应至少为使用本批活性原料药所做的最后一批药物制剂失效期后1年。中国注册法规要求严格执行药品生产质量管理规范，API留样至有效期后一年。 363
19. 用于临床研究的原料药 原料药GMP实施指南 【实例分析】 摘译自2002年美国FDA、PDA关于ICH Q7A讲座答疑 1. Q. Early clinical batches may be produced in laboratory equipment as opposed to plant facilities because of limited batch size requirements. What are the expectations for environmental controls in laboratory facilities versus pilot plant? (Section ) 问：早期的临床用批次由于批量要求的限制可能是用实验室设备而不是用工厂的设施生产的。对于实验室设备和中试车间的环境控制有什么要求？ Section states that "procedures for the use of facilities should ensure the materials are handled in a manner that minimizes the risk of contamination and cross-contamination." There are no absolute requirements for room classification or other environmental controls. Regardless of whether the API is made in a laboratory, pilot plant or commercial manufacturing facility, appropriate controls should be in place to minimize the risk of contamination. 答：第 章节说“使用设施的方法应确保物料尽可能的少受污染或交叉污染。”没有一个绝对的要求来限制房间洁净级别或其他的环境控制。无论原料药是在实验室，中试车间或是商业化的生产设施中生产，都应有合适的措施来降低可能的污染风险。 2. Q. Do all lots of APIs used in clinical trials need to be put in a stability study? 问：是不是所有临床阶段使用的原料药应进行稳定性研究？ Typically, the expectations will change as you are going through the developmental phases. In the early phases, the API that you're making for use in the trials, you're also using to start establishing the stability. By the time you get into Phase II and Phase III, where you may be making a sizeable number of lots, if your process remains essentially unchanged, then having stability on a representative lot may be sufficient. 答：一般来说你在开发阶段是会有各种变化的。在开发的早期，你做为实验用的原料药，你可能也用来建立稳定性档案。但是在你进入临床II 期和临床III 期的时候，你可能生产了一些批号了，如果你的工艺不会再变化，那么选择有代表性的批号进行稳定性研究就足够了。 3. Q. What level of equipment qualification is recommended for clinical APIs? 问：临床阶段使用的原料药对设备确认有什么水平的要求？ The qualification concepts would apply, but maybe the magnitude of that documentation would be less than you would see on a commercial scale. But, the concepts would apply because you want to make sure that the equipment is properly installed and that it's operating correctly, according to the manufacturer's specifications. 答：你可以使用确认的概念，但是需要的文件数量可能比你在商业化规模阶段需要的要少。但是这样的概念应该实施。因为你应确认设备被合适的安装且按照制造的规格标准操作运行正确。 【要点备忘】 产品的生产、检验等是否和SOP文件一致？ 是否建立独立于生产部门的质量部门？ 364
原料药GMP实施指南 19. 用于临床研究的原料药 是否所有生产和检验信息均被记录、归档并可获得？ 质量测试是否覆盖原材料、包装材料、中间体和原料药？ 标签标识是否明确为“临床试验用”字样？ 厂房设施设备是否经过校验和确认？ 是否所有记录均有追溯性，包括变更、偏差等？ 变更评估出的风险是否已经得到控制？ API是否每批留样？ 工艺、分析方法是否验证？ 365
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 FDA指导方针中对无菌的定义为：一种控制状态，运用无菌工作区域并进行规范的动作以预防对暴露的无菌药品的微生物污染。由此可见FDA对无菌区的定义强调预防微生物污染。过去发生的几乎所有的对于染菌药品的召回都是无菌生产的产品。 无菌原料药生产工艺要求保护暴露产品、保护产品接触表面免受微生物污染，通常该污染来自人员、表面或工艺环境，没有测量方法对无菌状态产生不利影响的条件进行定义，并且也不易监测或控制，如果发生了无菌性失败或内毒素失败，由于现有的取样、测试方法缺乏灵敏度，污染被检出的可能性非常有限，因此无菌工艺过程的结果，缺乏可预见性，并且存在高风险。产品的无菌或其它质量特性决不能全依赖于任何形式的最终操作或成品检验。在生产加工的每个阶段都必须采取措施，以尽可能降低污染，就是指：合格的药品是生产出来的。其要求无菌保证系统，即为保证产品无菌状态而采取的所有措施。 无菌药品要求不能含有活微生物，必须符合内毒素的限度要求，其特性为：无菌、无热原或细菌内毒素、无不溶性微粒/可见异物。其中，不溶性微粒污染的控制是无菌生产中最难控制的一项指标，而不溶性微粒的来源于生产过程中的4个方面，即公用设施系统、操作系统、工艺物料系统以及设备或用具系统。 无菌原料药工艺特点分析 【背景介绍】 无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。有很多种方法可以使非无菌的原材料转化为无菌的原料药。目前生产上最常用的方法是无菌过滤法，即将非无菌的中间体或原材料配制成溶液，再通过μm孔径的除菌过滤器以达到除去细菌的目的，在以后用于精制的一系列单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。 图20-1 无菌原料药生产工艺流程示例 A. 非无菌药物向无菌形态的转化过程 在灭菌生产工艺中，除了除菌过滤外，还包括设备灭菌、包装材料灭菌、无菌衣物灭菌等等。这些灭菌过程经过验证能保证从非无菌状态转化成无菌状态。但是无菌原料药的生产过程是精制过程和上述灭菌过程的组合，或者成为无菌工艺，这种无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性可靠。 B. 在无菌反应器内无菌药物的沉降或者结晶 结晶罐的设计要保证所有的接触物料的表面都无死角，做到完全彻底的清洗，而且结晶罐要使用纯蒸汽进行在线灭菌（SIP）：因此罐体的形状要能够使冷凝水完全排净，要进行366
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP），配置喷淋球，要求根据喷淋无死角的原则来配置喷淋球数量和就位位置，并要求有试验数据证明。纯蒸汽也通过喷淋球进入罐体。 结晶罐罐体由上封头、圆柱形筒体和下封头组成。上封头上开人孔，闭式罐体。供应商根据用户工艺参数设计适当的高径比。 下封头上的出料点（排空点）处焊接安装卫生隔膜阀。此阀门要与罐体内壁相称，阀门本体及阀门安装要保证避免出现任何死角，以防止由此引起的物料或冷凝水滞留的现象出现。阀门采用气动罐底隔膜阀。可使用纯蒸汽进行在线灭菌（SIP）。 罐体内表面的拐角必须有合适的弧度以方便清洗。所有的焊接必须机械+电解抛光处理，光滑平整。所有角焊缝、外部对接焊缝及接管端部打磨圆滑，内部焊缝应打磨平齐。焊缝不得有夹渣和裂缝。机械密封：干磨双端面机械密封，要求配有特殊的挡尘环机构，减少摩擦产生的颗粒进入釜内。 C. 通过离心或者过滤将实现无菌药物的无菌过程分离 物料经低温结晶后进入固液分离和干燥系统。固液分离宜采用翻袋式离心机和卧式刮刀离心机。翻袋式离心机的转鼓分为两部分，一为随主轴旋转的离心鼓，一为水平运动的平动部分，滤袋在随离心鼓转动的同时被完全翻转，滤饼被全部甩离滤袋，被分离的固体通过密闭传输系统进入干燥系统。翻袋离心机最大的特点是能够在每一周期完成后自动将离心鼓得物料完全甩离滤袋，不会残留滤饼。 卧式刮刀离心机同样为间歇式处理，机器工作时，悬浮液沿进料管进入全速运转的转鼓内经由特制的喷嘴雾化布料，悬浮液中大部分液体经滤网、衬网及转鼓壁上的小孔被甩出，母液沿母液管路排出，固体则留在转鼓内，机器开启一段时间后自动关闭，停止进料，物料在转鼓内进一步甩干。物料经充分甩干后，宽刮刀开始逐步刮料，固体物料被刮下进入倾斜的卸料斗，沿料斗排出机器外，然后通过密闭传输进入干燥系统。 D .无菌干燥，粉碎和混合 混合机要求完全cGMP设计，卫生级混合螺杆和容器，顶盖设计于一体，无死区。干燥器和过滤器带有固定喷淋球和喷嘴，可以进行CIP和SIP。 E.药物的无菌取样和包装 无菌取样器应适合于无菌干燥器上的取样，取样可以和整个系统一起灭菌，也可以单独CIP、SIP。整个取样器的主体是整体设计切割而成，无焊接点，无死角。当手动活塞打开时，物料开始进入取样瓶中。当样品的量足够的时候，活塞返回原来的位置，使容器密封从而保证样品的无菌性。 【要点备忘】 无菌、内毒素、粒子的控制 原辅材料微生物负荷量以及细菌内毒素负荷量的控制 367
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 厂房设施设备 【背景介绍】 无菌制造区域：厂房中受控的区域，包括无菌生产区域和辅助区域。无菌生产设施：建筑物，或其中隔开的区间，包括洁净室，其中空气供给，原料，设备应按照规定控制微生物和粒子污染。对无菌药品生产质量特别重要的两个洁净区域：关键区域—灭菌后的药品，容器和包材所暴露的生产环境、还有与关键区域相连的辅助区必须设计成确保产品无菌。 生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。生产设施应易于清洁和消毒；产品或物料暴露的环境要求有一定的标准要求；温度控制要适宜，不仅能使穿着无菌衣的操作人员感到舒适，还要能够防止污染和交叉污染等等。 实施GMP规范要求的就是保证药品的生产过程能够防污染、防混淆、防人为差错，就是要严格控制药品的生产过程，以保证药品的质量。在目前国内的制药行业要求除了执行GMP要求外，制药设备除了按照客户提出的URS进行设计制作，其过程中的设计确认、安装确认、运行确认、性能确认均按照EU GMP和cGMP要求进行实施。结合无菌原料药的生产工艺过程中所应用的关键设备结合GMP的要求，包括设备的可灭菌性、设备的材质和建造要求、设备管理、维护和保养、在线灭菌系统、设备的清洗和灭菌周期的管理、密闭化设备的采用、无菌工艺的设计和建造特征进行综述。 【实施指导】 无菌原料药的特殊性分析： 设备体积庞大，如何保证洁净区内的气流流型符合要求 洁净区内设备排气对气流、压差带来的影响。 下面详述各个设备、设施对无菌生产的影响。 FDA和欧盟都规定，在关键区域应采用高效过滤器系统来净化单向流，气流速度应足以清除分装区域的微粒，每条生产线的气流速度参数为 GMP中要求应对气流流型进行评估，避免乱流或涡流引起的空气聚集造成的污染（如从邻近的低级别区域进入的空气），对关键区域的气流流型应该进行在位分析以证明，要求关键区域的气流流型为单向流，在动态条件下存在气流扫过产品的作用。应对无菌操作影响和设备设计影响的气流流向进行评估。单向流应该从洁净环境流向操纵人员和其他潜在的污染源；在模拟状态下进行气流的可视化研究。 FDA指南中要求当门打开时，向外的气流应足够以尽可能的减少污染进入，因为开门设计在药品洁净区很难达到，所以使用气闸达到此目的。 房间压差控制方式为通过调节送回风量的差值，来保持系统各房间的压差要求。高洁净级别相对于低洁净级别的区域，维持较高的压力非常重要，即GMP要求压差从洁净级别最高的到最低房间的压差逐级递减。要求在相邻的不同级别需维持最低10~15Pa 的正压。FDA还要求，有洁净级别要求的相对无洁净级别要求的区域，需维持最低的正压，敞开百级区相对周围环境的压差为~50Pa，并配有相应的压差报警装置，在A级和B级区域最好进行连续压差监控。 368
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 A. 洁净区内有干燥设备对洁净区温湿度控制带来的影响 空调系统温湿度控制方式采用在空调系统的回风管上设置温湿度传感器，夏季通过调节表冷器的冷冻水量和加热器的蒸汽量来达到室内温度和湿度的要求；冬季通过调节加热器的蒸汽量和加湿器的加湿量来达到室内温度和湿度的要求。 相对湿度是在一定温度下以百分比形式表示出的空气中水蒸汽占最大量的比例。低相对湿度下存在的潜在问题：静电、太干燥引起操作人员的不适，对无菌产品产生影响。高相对湿度下存在的潜在问题：利于环境中霉菌和细菌的生长，高湿度引起人员的不适，对无菌生产过程造成影响，密封的产品发生降解。所以要制定合适于GMP和产品要求的相对湿度，选择警戒限和行动限的上限和下限，这些都需要足够的证明性文件以支持限度选择理由。 对温湿度和压差控制要求较高的洁净区域，送回风采用CAV（定风量调节系统）或VAV（变风量调节系统）风阀控制房间温湿度和压差。 B.溶液过滤器的使用 过滤是药品溶液除菌的常用方法。应通过验证证明除菌过滤器能可再现地将产品溶液中的活微生物除去以得到无菌的滤液。目前，上述过滤器通常的平均孔径为μm或更小。在许多场合应考虑使用串联的除菌过滤器。无论使用单个或组合过滤器，验证应包括旨在模拟待过滤物质的最差生产条件的微生物挑战试验以及该过滤器的完整性试验。选择挑战用微生物时，应考虑产品微生物载量检查中发现的微生物，以确定何种微生物代表最差条件，对过滤器构成挑战性。由于缺陷短波单胞菌的平均直径较小（μm），当其生长、采集和使用条件适宜时，通常用作挑战微生物。生产过程控制应设计为能最大程度降低产品过滤前微生物载量。应检查除菌过滤前产品溶液中微生物载量以掌握潜在污染微生物特性的总体情况。 在某些情况下，若有理由说明将从产品微生物载量检查分离出的微生物，用于微生物截留试验的效果相当于或优于缺陷短波单胞菌时，可以使用前者。由于过滤器含有一定数量的大于标称等级孔径的微孔，使微生物有可能通过过滤器，因此挑战性试验所用的微生物的数量是重要的指标。通过过滤器的概率随着待过滤溶液中微生物的数量增加而增加。挑战试验7用微生物浓度通常至少达到每平方厘米有效过滤面积10个微生物，结果应不得有微生物穿过。验证时采用的挑战微生物浓度比生产所能遇到的微生物污染高得多，目的是为生产提供足够的安全空间。 将挑战微生物直接接入实际的药液是最好的方法，因为它能用于评价产品经过滤后的效果。然而，将缺陷短波单胞菌直接接入具有对其有抗菌性的产品中，或含油配方的产品中，可导致错误的结论。当有充分理由时，产品配方对过滤膜完整性的影响可用适当的替代方法评价。例如，药品溶液可在模拟的生产工艺标准允许的最差条件下过滤。此后在相同条件下，在足够长的时间内使含有挑战微生物的，配方经适当修改的产品（如不含抗菌防腐剂或其它抗菌成分）通过该过滤器。任何模拟产品同实际产品和工艺条件的差异都需要判断其合理性。 可影响过滤器性能的因素通常包括： 待过滤物料的粘度和表面张力， pH， 物料或配方中的成分与过滤器的相容性， 压力， 369
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 流速， 最长使用时间， 温度， 渗透压， 液体冲击的影响。 设计验证方案时，应重点考察极端工艺因素对过滤效果的影响。过滤器验证应在最差条件下进行，如最长使用时间和最高压力。过滤器验证试验，包括微生物挑战性试验，不必在实际生产现场进行。然而，试验必须模拟实际的生产条件。过滤器验证应针对实际商业生产使用的特定类型的滤膜。在这类细菌截留验证试验中，使用实际生产用的过滤器有其优点。当过滤器用户没有能力进行这些复杂的过滤器验证时，经常委托外部实验室或过滤器生产商进行。然而，审核关于过滤器除菌能力方面的验证数据是过滤器用户的责任。由于过滤器效能可因产品和使用条件不同而有重大差异，验证数据应针对过滤器用户的产品和使用条件。 针对特定产品、工艺和过滤器的过滤工艺验证完成后，应确保生产中使用该类型的过滤器（例如相同的滤膜材料和结构、孔径）。完成一个批次的生产后，通常应丢弃该除菌过滤器。当然，如果能证明重复使用的合理性，可以重复使用，但应通过验证确定最多使用批次。过滤器的完整性试验可在生产前进行，且应在使用后进行。在过滤后进行完整性试验的重要性在于发现任何在生产过程中可能发生的过滤器泄漏或贯通。通常完整性试验可采用前进流试验和发泡点试验两种方法。产品过滤器完整性试验标准应与细菌截留验证试验获取的数据一致。 溶液过滤器要求压力容器壳体，工作压力≥ MPa；除支腿外均应为SUS316L材质，其内表面粗糙度Ra＜μm，其外表面粗糙度Ra＜μm，内外手工+电抛光；并提供相关材质证明。管道接口采用符合ISO标准的管材。采用304不锈钢支架。滤壳内部应保证零残留，无死角设计；所有密封材质均为制药级聚四氟乙烯或EPDM。过滤器单芯滤壳的壳体和壳座应采用Tri-clamp形式，3芯以上滤壳可采用Tri-clamp形式或快开法兰。焊接部分须采用高纯氩气保护自动焊接，所有焊接均经抛光、酸洗，钝化处理，手工焊缝必须100％经内窥境或X光检查。滤壳的顶部应带有易清洁、卫生型的排气口，并留有洁净压力表安装口。系统设计应避免死角产生，符合3D要求。设备表面及内部便于清洁，不能有清洁死角。 容器准备必须能够控制生物负载、细菌内毒素、外来微粒、外来化学物质（模制玻璃释放的物质），相应方法为：冲洗和淋洗过程去除外来微粒和化学物质，容器须使用注射用水进行最后一遍淋洗；通过干热灭菌柜或者连续的除热原隧道，使生物负载失活，内毒素降解。 C. 其他无菌组分的添加用设施、无菌设备管路的连接 影响产品质量的公用工程（如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等）都有应该经过确认。公用工程是生产得以正常运行的保证之一，若其中任何一个系统出现故障，将会使产品发生潜在的或严重的污染。应有公用工程的维护计划并按计划执行，目的就是不让系统发生故障，保证生产的顺利进行，而不是发生故障后修理，经常发生而维修的公用工程是不能保证无菌生产的。 GMP相关的关键参数必须得到监控和记录，这些关键参数包括，但不仅限于以下：压差、尘埃粒子、空气中微生物水平、空气流速、温度、相对湿度。关键参数的自锁闭报警，报警逻辑中的延期间隔，失效安全设计-使用保持在非报警位置的装置，以使它在失效时报370
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 警。必须对引起关键的原因进行调查。设备上的测量用仪器仪表及设备联接件使用国际标准单位，所有传感器及压力表等均符合GMP规范，选用卫生型设计。其所使用的仪器仪表应由有资格的人员或单位按照公司批准过的SOP来进行，并符合国家标准。校正周期应该符合国家的规定，并根据使用频率调整并严于此标准。使用频率越高，仪表的磨损越厉害，校正频率就应越高。若生产过程中使用没有经过校正的仪表，则所得测量数据是无效的。 D. 物料输送系统 无菌原料药的生产过程都涉及到粉体物料的生产，其最大难题便是粉尘的处理及所延伸出的问题： 粉体料桶频繁转序，造成粉尘飞扬和交叉污染，污染场地、设备、操作人员等，对空气净化、环境卫生、人员健康也极为不利。同时，生产场所及生产设备也不易清洁，净化系统过滤装置极易堵塞或损坏造成过滤效果不良，净化级别降低。因而，其交叉污染的机遇增大，对药品质量不利； 由于料桶多，运输量和运输路线增加，操作人员的劳动强度也增大，物料的多次倒出或加入引起生产效率降低。同时，所需手工清洗的场地大，清洗过程复杂，且劳动强度极大，料桶内水滴不易擦净，如干燥不彻底会造成药物吸潮，影响药品质量。 在此我们分析一下粉体类物料在输送时的特殊性： 粉体物料的架桥，即物料呈机械状态颗粒紧密连接或呈压缩状态，存储时互相粘着在一起，常出现在反应/干燥、制粒、浓缩、胶囊填充等过程进料时，以及湿/干的中间体或固体的混合时； 粉体物料溢出，即产品不受控制的流动很容易发生溢出，常出现在筛分、粉碎、定量等过程进料时，尤其发生在在颗粒和干燥充气的粉末生产时； 粉体物料分离(分层)，即颗粒外形良好和粗糙的物料通过中心时的流速不一样造成已混合物理的分离，常出现在混合造粒/浓缩、直接浓缩、胶囊填充等过程进料时； 物料下沉，即由于粉体输送过程造成颗粒磨损变得粗糙或颗粒表面起尘而引起物料下沉，常出现在药片和颗粒生产时； 输送装置的清洗与消毒，由于装置管道清洗很麻烦，难以有效可靠地清洗与消毒。 正是由于上述粉体类物料的特殊性，才会把粉体物料真正意义上的自动输送与控制列入难题之中，这难题又是全球制药工业粉体生产所面临的难题，解决此难题的二个基本点是：一是保持物料性状条件下的自动输送；二是在密闭条件下工作。 现在的设计将物料输送与密闭概念融合在一体，把粉体类物料的特殊性放在首位，从而也印证了粉体输送与控制之难。然而，这种模式是建立在多层式新厂房设计基础上，其系统也会受到物料、过程连接、建筑物等多种因素所制约，目前国内非多层厂房结构也存在一定的局限性，但此系统为解决此难题的方向之一，有着其先进性一面。 另外大多数的制药企业选择的真空输送机由于结构的特点无法支持CIP和SIP，因此真空输送机需要拆除分解后送到清洗站进行清洗，最后一次清洗需要用注射水进行清洗。清洗完毕后，真空输送机的不锈钢机身可以送至干热灭菌柜内进行干热灭菌。密封圈和过滤器放至湿热灭菌柜内进行灭菌。灭菌完毕后，不锈钢机身、密封圈和过滤器在层流罩的保护下装371
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 入无菌袋内保护，在无菌袋的保护状态下，人工搬运穿越不同的洁净区域到达使用点，在百级层流保护下拼装设备并安装，从而达到灭菌后，控制污染的效果。 E.设备特点 无菌原料药的生产工艺具有自己的特点:设备种类多、设备复杂、管路长，且不同的生产工艺有不同的特点，要求尽量的减少设备的内部暴露和减少物料产品的暴露，但是不可避免地会有一些设备与外界环境相通，或是物料暴露在环境中，这些开口处应由呼吸器或A级层流装置进行保护，更好的要求使用隔离器。 适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌，尽可能采用密闭系统，合理的布置和安装，关键参数控制和记录仪表的校准，设备的确认、维护和维修，设备的清洁、消毒或灭菌，要求共用设备应有防止交叉污染的措施，设备应在确认的范围内使用。要求制药设备还要能够显示工艺流程和故障以及其他控制参数，设备状态、报警及警示等；当外部公共系统发生故障或达到不了要求时，设备不能启动或自动停机；设备具有状态提示灯或蜂鸣报警器。 F. 厂房设计的建议 在设计HVAC和其他服务设施前，要充分考虑并深刻的理解人流，产品流，物料流。这是非常关键的。应用设施分配图来检查设计方案是否合理。为生产出合格的无菌产品，人流/物流设计应达到以下要求：控制污染物侵入；防止污染物扩散；管好人员的运动和更衣；管好物流，防止错误和混批。 防爆厂房设计应考虑防爆抗爆的措施，主要有以下几个方面： 合理的布置。 耐爆的框架结构。 要有泄压设施。 要有隔爆设施。 G. 设备的可灭菌性，如何对设备进行灭菌和验证 在无菌原料药的生产过程中使用的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。若生产的药品具有抗菌性或者杀菌性，这种清洗尤为重要，要确认清洗后对微生物没有抑菌性，或可以有效的消除抑菌性。若清洗或灭菌不彻底，残存的药品会使下批产品受到污染或设备表面的微生物时下批产品染菌而导致无菌原料药染菌。设备灭菌是无菌生产工艺中关键的一环，所有的与工艺相关的设备都必须灭菌，首先设备的灭菌就要通过验证，包括最冷点确定、温度分布和热穿透、生物指示剂的挑战，最终确定灭菌的温度、时间、排气点。所用的生物指示剂应确认其类型、来源、菌种的浓度和D值。 H. 设备的材质和建造要求 直接接触物料的设备材质主体采用SUS316L（）不锈钢, 密封件采用FEP/PTFE, 接触物料部分需FDA接受，要求提供材质报告。不与物料接触部分可采用SUS304制造。直接接触物料设备表面抛光度Ra≤μm电抛光，外表面和其他部位表面抛光度Ra≤μm。 372
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 在众多制药规范指导性文献中均未规定无菌生产设备表面的电抛光处理。一般国外制药装备表面处理的方法是先手工机械抛光，最终再加电解抛光，这方法的优点为： 可以将机械抛光时的粉末和金属表层一起除去； 表面平滑，表面积大大减小，使得清洗效果更好； 如果存在凹坑或焊接缺陷，经过电解抛光后，一目了然，可以进行修补； 电解抛光可以在表面形成非常好的钝化膜，使其耐蚀性得到大幅度提高； 消除机械抛光产生的残余应力部分； 外观光泽美观。 I. 设备管理、维护保养、校验 需要特别强调，关注对洁净区环境的影响以及对于设备本身的污染。 无菌原料药生产需要完好的设备状态。设备的完好状态是指设备所具有的工作能力，包括：性能、精度、效率、安全、环保、能源消耗等所处的状态。设备的技术状态良好与否，直接关系到产品、质量、数量、成本等，是无菌生产工艺正常进行的基础。设备的完好标准是衡量设备技术状态的尺度。要想设备保持良好的状态就要求进行设备的维护和保养。设备的保养分为日常保养和定期维护保养。 日常保养是设备维护的基础，是预防事故发生的积极措施。设备的日常维护保养由操作工负责完成，不同的设备有不同的日常保养内容，基本内容如下：检查设备零部件是否完整，有无缺少。设备开始工作前应先进行试运转，确认无异常现象后，方可正常操作。按润滑要求，做好使用前、使用过程中、使用后的润滑。检查固定部位是否有松动，如有松动及时紧固，以防使用中发生事故。检查安全防护装置及安全附件是否完整、准确、可靠。每日生产结束后，按操作规程要求进行设备的清场，基本内容包括：清理设备上的料迹、积水、碎玻璃等杂物。 清洁过程中要保持设备外部干燥，防止生锈，禁止用水冲洗设备（工艺上有要求的管道及与物料接触部分除外），防止水渗入设备内部，破坏润滑，而加速设备损坏。 设备定期保养是要根据使用说明书或其它的技术资料，制定该设备定期保养细则，内容应包括：保养周期、内容、保养人等。设备定期保养内容因设备不同而不同，基本内容有：设备技术资料所要求的定期润滑内容。定期拆卸、清洗内容。检查调整零部件、更换磨损件。检查电器操作部位及电器原件、电机是否运行正常，有无超温现象。检查传动系统，修复更换磨损件。清洗变速箱，检查零件的磨损情况。 J. SIP系统、连接管路的灭菌、布点、气体的排放和冷凝水的排放、设备及管路灭菌 无菌生产使用的制药装备往往具有一些特殊的要求：要能方便、可靠地清洗与灭菌。FDA规定，所有设备均应易清洗和灭菌，最好是在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP），如结晶罐、反应釜、干燥器等，这些都需要验证，确保系统具有可控的无菌保证水平，这就需要较高的设备自动化程度。 在此问题讨论前先看一下CIP/SIP的定义：CIP(在线清洗)常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作；SIP(在位灭菌)常指系统或设备在原安装位置373
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。即真正具有CIP/SIP功能的设备必须达到“原安装位置不作拆卸及移动条件”这一标准，这也是区别手工清洗灭菌或与在位清洗灭菌的重要标志。 （1）现在大多制药装备产品只要配有若干(甚至1个)喷淋头就把其标示为CIP/SIP设备，如部分无菌制品配液罐，其本身带有密封、搅拌与出料部分，试想1个喷淋头能否有效清洗到密封处、搅拌叶底部与出料口？而在清洗验证时也很难用“擦试法”在这些部位进行取样，甚至部分部位零件还得依托人工拆洗完成，这样命名CIP的产品似乎背离了CIP的定义。再看带SIP的注射用水贮罐，其灭菌时只是把进水转换成进纯蒸汽，由于蒸汽密度远远比空气密度小，这样重力置换式灭菌单靠放料口的开放量是不能确保“冷气团”的排出和灭菌效果。 要求制药设备中有整套CIP/SIP程序，有多项清洗与灭菌参数，也有灭菌后的F值，O这项参数可保存与记录。 （2）就设备本身而言，与物料直接接触的部分至少应能方便拆卸，有条件的话应配置CIP（在位清洗）/SIP（在位灭菌）。然而，在无菌生产所用设备中约15%设备能配置CIP/SIP；约60%设备能满足拆卸而能手工清洗与灭菌条件；约25%设备是处于有的不能拆卸或只能清洗而不能灭菌，有的不能拆卸而根本不能清洗灭菌的状况。这些统计不一定精确，只是说明无菌生产所用的设备并非全部能有效清洗与真正灭菌，如有些形式的粉碎与混合设备，虽然其与物料直接接触的部分未能全部拆卸，就手工拆洗而言，能确保有效清洗也比较困难，更谈不上有效地灭菌。 无菌环境使用设备的至关重要的要求就是清洗后的灭菌，通常灭菌的方法有湿热、干热、滤过、辐射及环氧乙烷灭菌法等，其中最有效和直接的方法是湿热和干热灭菌。对设备来说，就是与物料直接接触零件能彻底有效的灭菌。这就要求，无菌原料药设备所连接的管道不能积存料液，能保证灭菌蒸汽的通道，从而保证温度：>121℃ 压力：~ 时间：30- 40分钟。固定管路及连接。管路的进料管材质为SUS316L，快卡连接。均具有在线清洗和在线纯蒸汽灭菌。 由此看来，不可拆洗或不带CIP/SIP功能的一些无菌生产所用设备是难以满足工艺要求的，故无菌原料药生产使用既能方便清洗又能可靠灭菌的无菌生产设备尤为重要。 K. 设备的清洗及灭菌周期的管理 设备的清洁是去除设备表面上可见异物的行动。其作用是避免污染，避免交叉污染，消除细菌污染。设备的清洗方法主要是机械清洁法：通过压力或机械力的作用去除污染物；可在加热的条件下利用水压或汽压的作用去除污染物；因为常用擦洗或研磨材料帮助去除污染物，因此，应避免这些材料留在设备中；机械清洁后常用清洁剂清洁或漂洗以去除残留物；使用不合格的水可能引入二次污染物；压缩空气可能引入污染过的水和润滑油，如供应管线过滤不当。化学清洁法：用清洁剂和溶剂去除污染物；去除有机物质效果好，如油；去除无机物和氧化物效果通常较差；特别要注意对机械清洁产生的无机污染物的去除，如金属微粒。 CIP法清洁的原料药生产设备：结晶设备；过滤器；干燥、制粉、混合、分装设备。 CIP法可能清洁的设备的设计标准：设备内表面必须光滑且能耐清洁溶液和溶剂的腐蚀；整个工艺，包括设备和管道必须可以排空；垫圈、密封圈必须无裂缝，经FDA认可的橡胶制成；夹钳形关节；所有管道应有倾斜度以利于排空，每英尺1/16～1/8英寸的倾斜度；无死角。 374
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 设备的清洗能力包括：设备的结构要求识别所有的部件；可日常拆卸的部件；不能拆卸的部件（安全、调解…）；找出与产品接触的部件；物料在设备中的流向；表面材料的性质；表面状况（光滑、粗糙）；焊接；辅助部件的安装（探头、传感器、搅拌器、阀门）；易接近/形状；与清洁剂的兼容性；与清洁工具的兼容性；设备所在的环境（洁净室）都应该作为影响因素考虑进来。 L. 密闭化设备的采用 由于GMP标准的不断提高，上世纪90年代的制药生产开始应用封闭式生产，目的在于防止交叉污染，所以现在越来越严格的要求设备供应商需要确保生产系统严格密闭。在封闭式系统中，即使在容器转换时，与产品接触的容器部分也不会与外界空气接触。 M. 常使用设备的一些讨论，如磨粉装置、干燥装置、混粉装置、结晶罐、三合一等。设备选型的设计建议 （1）真空上料机 真空上料机是用于无菌原料药上料的设备，由真空发生器、过滤器、旋风分离器、进料仓、进料管道等部分组成。设备的过滤器应能使被输送的物料与空气完全分离，避免物料进入大气。过滤器建议满足： 过滤器孔径5μ，应能满足避免最小直径的物料进入真空系统的要求。 过滤器应能避免堵塞和磨损，并配有反吹系统，易于过滤器的自动清理。 过滤器应无死角，易于清洗。 在压缩空气的驱动下，PIAB多级喷射真空泵(A)产生真空。真空泵内无运动部件，无需润滑和额外保养，无热量产生；出料底阀(B)关闭，同时粉体料仓(C)及输送管道(D)内产生真空；在真空作用下，物料由吸料位置(E)经输送管道及进料口被吸入粉体料仓；过滤器(F)很好地阻止粉体及颗粒进入真空泵并散发至大气中，达到被输送物料与气体的分离；在输送物料的同时，压缩空气填充至反吹气囊(G)内；当吸取物料时间达到所设定参数时，真空泵自动停止运行，出料底阀打开，输送设备内外压力达到平衡，物料下落至出料位置。同时，反吹气囊内的压缩空气释放，产生脉冲式气流及震动，自动清洁黏附于过滤器上的粉体颗粒；当出料时间达到所设定参数时，真空泵再次工作，开始新一轮的循环。整个输送过程中，吸料及出料时间由气动或者电动的控制器(H)控制。 真空上料系统通过过程的密闭实现粉尘的控制，从而达到环境的净化。 清洗均采用可拆卸清洗，管道连接均为快接的连接方式，方便拆卸清洗；料仓配CIP和专用清洗工具。 （2）结晶罐 结晶过程中有相变的产生，应该考虑这种变化是否会影响到微生物的生长。干燥过程中的温度一般会抑制微生物的生长，甚至将微生物杀死。 （3）真空干燥器 无菌原料药常使用真空干燥器来进行干燥。其特点是干燥温度低、干燥速度快、物料均一性好。GMP中要求，真空抽滤头内部必须使用无菌滤芯，排气引出管与一侧旋转轴之间375
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 的间隙也要满足CIP和SIP的要求，反吹使用的氮气也要经过洁净过滤。在使用蒸汽对整个容器进行灭菌，这将得到符合cGMP无菌要求的设备，所有物料接触部分都被灭菌，从而可以避免细菌的生长。在灭菌之后，用无菌氮气进行保护，从而达到无菌生长。 要求符合cGMP设计，卫生级混合螺杆和干燥容器，顶盖和过滤器设计于一体，无死区，可以对SIP和CIP进行验证；转臂是完全干式同步带式驱动，转臂无任何油或其他润滑剂，这样可以完全防止油或润滑剂泄漏到产品中；特殊设计的机械密封，要求完全适合于无菌药的应用。锥形筒体和底部阀门有利于完全出料，适合连接无菌整粒机和分装机。 （4）三合一 设备适用于结晶药品的过滤、洗涤和干燥，过滤和干燥在被称作为过滤干燥设备的同一台设备内完成的。其工作原理是悬浮液进料，通过俦侣或压滤使母液通过过滤介质达到固液分离然后喷洒洗液实现滤饼的洗涤，再次分离母液后，用搅拌桨逐层刮起滤饼，通过设备运转和搅拌桨对无聊加热，并在升降搅拌下实现动态常压或真空干燥，最后干燥物料由自动出料阀进入密闭传输系统。整个系统是专为无菌和或无热原药物的生产设计的，由于这个原因，其过滤设备是没有纤维的，系统不可能降纤维或灰尘混入到药物中。过滤板为多层AISI 316L网烧结制成，除尘器的过滤板也是AISI316L，机械密封是“非接触型”避免了与密封接触产生磨损和粉尘。除尘器带有CIP旋转喷淋球和CIP喷嘴，以确保金属除尘桶的完全清洗。 设备均有CIP装置，具有以下特点：本装置在内部安装有一个带有喷嘴的环形管用于将溶剂均一的喷洒到滤饼表面上。用于罐内部的清洗，预计将安装2个不锈钢制成旋转清洗球。 N. 无菌生产的设计和建造特征 FDA法规中要求无菌生产：地板，墙壁，天花板须有平滑，坚硬的表面并适宜清洗，要求有适当的温度和湿度控制；无论空气流是否为层流，供给空气在正压下通过高效过滤器；用于对洁净室和设备清洁消毒的系统，以建立无菌环境，用于控制无菌条件的任何设备维护系统。 国内制造商应先从少人化和隔离化入手，进而再向无人化方向努力。少人化就是尽可能把手工转序过程改为机械自动化过程，把操作人员控制到最少；隔离化就是设备能依靠屏障类隔离系统在二个不同洁净等级环境之间提供完全的隔离(如通过隔离密闭操作小孔技术)，其也是少人化或无人化的具体表现，这将对环境控制和生产管理产生巨大影响，并使得无菌药品的操作人员的减少成为可能。这就关系到了现在无菌原料药生产的设计中不可取代的自控系统。下面就自控系统在无菌原料药生产中的应用及作用进行详述。 O. 无菌原料药生产中自控技术的应用 随着科学技术的日益向前发展，同时也随着制药行业的被监管力度不断加大，自动化技术在制药行业的应用越来越广泛。针对自控系统在无菌原料药生产的应用，其大体可以分为三大部分： 公用系统的自动化应用（如PLC系统的空调、纯化水、压缩空气、氮气等）； 生产系统的自动化应用（如生产DCS系统的结晶工艺参数自动控制、自动分装等）； 数据采集与监视（如PMS尘埃粒子检测、SCADA车间生产数据采集与监视、门禁收集与监视等）。 376
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 对于自控系统，ISPE GAMP5（国际制药工程协会良好自动化生产实践指南第五版）定义称做为计算机化系统，它是由硬件、软件、网络组件和可控的功能和相关文件组成。 对于自控系统的引入，基于患者安全、产品质量和数据完整性分析，总体上可以总结出如下特点（或优势）： 患者安全和产品质量：自控系统的引入确保了生产过程和生产环境的持续合规稳定，当出现异常情况时会产生报警和提示，从而极大限度的保证了产品质量（也同时保证使用该产品的患者安全）； 数据完整性：对于符合FDA 21CFR Part11（联邦法规第11章电子记录与电子签名）的自控系统，对数据具有审计跟踪功能，分权限管理的数据参数的操作、修改，系统人员的登录信息均会在系统中有详细的记录。从而极大程度的保证了数据的完整性和可追溯性。 另外，自控系统的引入还相对减少了人员的操作，这样一方面优化了产品生产所处的环境，另一方面优化了由于人员失误造成的产品质量下降。 下面就无菌原料药车间的自控系统，做具体的分析。 （1）空调自控系统。本系统是位于无菌原料车间的空调暖通系统。空调机组通过送风风机，排风风机以及风阀等设备组成。 对于空调自控系统的控制,分为如下4点： 空气的洁净度控制：洁净度的控制主要通过过滤器和室内需达到一定的换气量来实现。过滤器的性能好坏及长时间的堵塞，直接影响到空气的洁净度。如我们靠人为的观察去实现这一目标是远不够的，还是要借助于科学仪器来检测即压差式仪表。根据要求，仪表可采用就地式和远传式。远传式仪表配合计算机网络系统可实现时时监控和控制。国内制药企业大多采用美国公司生产的微压差表。 温度的控制：温度的来源主要是通过空调机组内表冷及加热段提供的冷热源与经过的空气进行冷热交换得来的。以往温度控制是靠手动来控制冷热源的流量，带来的精度不够且温度波动较大。现可采用室内远传传感器通过变送器、各种调节器来控制各种管道上面的执行机构来实现温度自动控制的目的。仪器仪表、执行机构多采用日产、德产等品牌。 湿度的控制：湿度的过大或过小对于生产操作人员来讲都是感觉不太舒适的，而对于药品来说湿度的大小直接影响到产品质量。如生产的大部分产品对湿度要求范围可宽一些，只有个别工序对温湿度要求高一些，那么个别工序可采用具有恒温恒湿功能的机组来单独控制，其它可利用大系统来调节控制。这样既能控制相对精确一些又能够减少投资。湿度的调节可用蒸汽或喷淋的方法进行加湿，除湿方法通常采用高温加热然后低温冷却或采用物理方法的转轮除湿技术。控制方式同温度控制。 压差的控制：所谓洁净室的压差就是使洁净室与周围的空间必须维持一定的静压差。其目的是为了保证洁净室在正常工作或空气平衡暂时受到破坏时，洁净室的洁净度免受邻室的污染或污染邻室。按工艺要求可维持正压或负压。压差控制可通过几种方式实现：手动可采用回风口或余压阀控制，自动可采用差压变送器和微机控制等。差压变送器控制是利用差压变送器检测室内压力，通过调节器、执行机构来控制回风调节阀，相应的控制必要的新风量。微机控制是在正压值各不相同的多个房间进行正压控制时，利用微机和电动风阀控制不同房间的送风和回风，可使控制377
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 系统简单化。 （2）生产DCS系统。在无菌原料药的制药过程中，结晶过程是一个很关键的过程。生产过程的温度、压力、搅拌速度、流速等均需要进行严格控制。通过DCS对这些重要参数进行实时的监控，保证了生产过程的合规以及生产数据的完整记录。 图20-2. 尘埃粒子监测系统原理图 该系统的目的是监测生产线中关键区域及相关背景区域空气中尘埃粒子和浮游菌的存在状况。它可以对所监测环境空气中颗粒的粒径和数量分布进行自动的，连续的监测和记录，同时产生报表。当监测环境中的颗粒状态超过设定值时，该系统能自动激发声光报警，通知相关人员进行处理，从而帮助确保所监测的关键环境中的颗粒状况处于正常状态，以保证生产的顺利进行。系统还能够对浮游菌采样进行远程控制。空调自控系统及空调送回风机组为生产环境提供一个空气净化和温湿度处理的过程，保证环境温湿度、风量、压差等指标（同时通过初、中、高效保证环境洁净度，但是它不能监控房间具体的尘埃粒子情况），而尘埃粒子监测系统则弥补了空调自控系统的该缺陷，通过以上目的和功能，实现对洁净环境的监视和异常情况报警，从而保证了生产环境洁净度的合规。 生产过程管理 生产工艺 【背景介绍】 风险评估工具在国外GMP中已经有成文规定，作为一个质量管理工具，为企业提供了分析问题时要具有前瞻性提供了参考。 【技术要求】 参见欧盟GMP附录20:Quality risk management 378
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 【实施指导】 无菌生产过程中可能出现的问题一般包括料液微生物负载超标，除菌过滤失败，来自于人员和化境的污染等。 针对各类问题可能引发的潜在风险包括产品内毒素超标、产品受到微生物和微粒污染。 一般情况下，微生物负载超标的原因来自原料、注射用水、设备和管线、环境以及人员污染。控制微生物负载的措施为对物料均常规检测微生物负载，定期检测料液微生物负载。对注射用水系统进行验证并定期监测，对设备和管线定期清洗灭菌，对人员进行定期培训、考核、监督。同时对环境进行验证，定期清洁、监测。 产品微生物污染的原因一般源自除菌过滤失效，环境和人员的污染。预防措施一般包括但不限于： 设备在线CIP和SIP，灭菌有在线记录，记录在放行前经过检查，温度，压力和时间都要检查．灭菌经过验证； 对环境进行了验证并定期监测：微粒和浮游菌，沉降菌，表面取样等。 灭菌器如灭菌柜经过了充分的验证，每天用前要检漏．呼吸滤器定期检测完整性． 灭菌用的纯蒸汽经过了验证，定期检测 无菌室内转移均采用层流车进行环境经过了验证，A级区，高效过滤器经过了检漏测试，每6个月进行一次． 人员在获准进入无菌区域前的更衣资质确认，定期监测人员的无菌服和手套 无菌材料从灭菌柜向箱前区的转运通过层流车进行，减少人员的干预 SOP规定要最大限度减少人员对层流的干预 每6个月进行一次培养基灌装，包括了正常生产相同的人员干预 所有操作人员参加了培养基灌装 产品放行前审核人员监测记录. 【案例分析】 A. 冻干生产工艺的要点 表20-1 冻干生产工艺要点示例 步骤 可能的问题 潜在的风险 问题的原因 预防措施（风险控制） 产品内毒素超对物料均常规检测微生物负载 料液微生物负1 成盐 标，或除菌滤原料的微生物限度高 载超标 定期检测料液微生物负载 器过载 注射用水系统经过验证，定期监测，80度以上循注射用水微生物负载高环 软管每天清洗，吹干，悬挂方式防止滋生微生物379
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 步骤 可能的问题 潜在的风险 问题的原因 预防措施（风险控制） 阀门、换热器的使用：防止微生物滋生． 配料罐等可能接触料液 的管线等硬件微生物负定期清洗灭菌 载高 C级区，验证过，定期清洁，监测 称量和配料间环境微生 物污染 定期培训，监督，更衣程序，健康体检，卫生检 人员污染 查，有录像监督 定期人员微生物监测，不合格的重新培训或换到非洁净区的岗位 增加预过滤器可在除菌过滤前有效降低微生物负 载 人员持续培训和监督 产品含量、杂 物料混淆 标识不清 质异常 必要的物料标识 2 过滤 除菌过滤无效 产品微生物和除菌滤器滤膜泄漏 用前用后完整性测试 微粒污染 过滤管线连接不好 人员持续培训和监督 除菌滤器进行了细菌截留能力和更换次数的验证． 二级、三级均为的过滤器，可实现双保险 除菌滤器本身无菌有问用于滤器SIP灭菌的纯蒸汽经过验证且定期监测题 滤器SIP经过了验证 每次滤器SIP灭菌有在线记录，记录在放行前经过检查，温度，压力和时间都要检查． 除菌滤器前后压差太大监控并确认除菌滤器前后的压差，要符合厂家出厂合格证上的标准 3 产品分来自设备和人产品微生物和由于人工将盘子装箱对减少人手对盘子的接触，采用真空出料。 装到冻干员，环境的污微粒污染 盘子的近距离接触，冻盘子里面 染 干盘子可能受到污染 冻干机不是无菌的或不冻干机：采用CIP，定期SIP，清洁程序和SIP够洁净 经过了验证． 定期进行真空测试，垫圈检查． 灭菌有在线记录系统，每批放行前检查灭菌记录380
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 步骤 可能的问题 潜在的风险 问题的原因 预防措施（风险控制） 用于SIP的纯蒸汽系统经过了验证并定期监测 管线不是无菌的或不够管线：用WFI清洗，灭菌柜内灭菌，灭菌经过了洁净 验证 灭菌过程通过灭菌柜在线记录，每批放行前检查灭菌记录． 灭菌柜经过了充分的验证，每天用前要检漏．呼吸滤器定期检测完整性． 灭菌柜用的纯蒸汽经过了验证，定期检测 无菌室内转移均采用层流车进行 分装枪不是无菌的或不分装枪：用WFI清洗，灭菌柜内灭菌，灭菌经过够洁净 了充分的验证． 用灭菌的不锈钢把手传递分装枪． 灭菌有在线记录，每批放行前检查温度、时间． 环境不是无菌的或不够环境经过了验证，A级区，高效过滤器经过了检洁净 漏测试，每6个月进行一次 定期进行环境监测：微粒和浮游菌，沉降菌，表面取样等． 有彻底的清洁和消毒程序，严格监督执行． 产品放行前审核环境监控记录 金属屑的产生盘子和箱板之间的摩擦换用塑料盘子，排除金属之间的摩擦。 产品微生物和人员行为方式 持续培训和监督，录像监督 微粒污染 人员干预 人员在获准进入无菌区域前的更衣资质确认 人员和盘子、产品的近定期监测人员的无菌服和手套 距离接触 无菌材料从灭菌柜向箱前区的转运通过层流车进行，减少人员的干预 SOP规定要最大限度减少人员对层流的干预 每6个月进行一次培养基灌装，包括了正常生产相同的人员干预 所有操作人员参加了培养基灌装 在产品放行前审核人员监测记录. 装箱采用一个人在层流保护下进行。 4 冻干（包非无菌的空气产品微生物和冻干机箱体泄漏 冻干机定期进行真空测试 381
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 步骤 可能的问题 潜在的风险 问题的原因 预防措施（风险控制） 括打破真进入冻干机箱微粒污染 打破真空除菌过滤器泄用除菌过滤器过滤后的氮气打破真空，使空） 体内 漏 用前后进行完整性测试．在A级区层流保护下安装 打破真空除菌过滤器本身无菌有问题 5 产品从来自环境，人产品微生物和环境不是无菌的或不够环境经过了验证，A级区，高效过滤器经过了检冻干机卸员，设备等的微粒污染 洁净 漏测试，每6个月进行一次 料 污染 定期进行环境监测：微粒和浮游菌，沉降菌，表面取样等． 培养皿经过合适的无菌包装后传入 有彻底的清洁和消毒程序，严格监督执行． 产品放行前审核环境监控记录 人员行为方式 持续培训和监督，录像监督 人员在获准进入无菌区域前的更衣资质确认 人员干预 定期监测人员的无菌服和手套 出箱过程中人员和盘子无菌材料从灭菌柜向箱前区的转运通过层流车进的近距离接触 行，减少人员的干预 SOP规定要最大限度减少人员对层流的干预，推荐采用隔离屏障系统，实现近距离层流保护，将人为的干扰降低到最低的水平。 每6个月进行一次培养基灌装，包括了正常生产相同的人员干预 所有操作人员参加了培养基灌装 在产品放行前审核人员监测记录. 金属屑的产生盘子和箱板之间的摩擦换用塑料盘子，排除金属之间的摩擦。 直接接触产品的任何设所有接触产品的设备如用WFI清洗，且经过了灭备或器具不是无菌的或菌柜灭菌 不够洁净 清洗方式经过了验证 灭菌装载方式进行了充分的验证 灭菌有在线记录，每批放行前进行记录检查，包括温度，时间 6 制粒和来自环境，人产品微生物和环境不是无菌的或不够环境经过了验证，A级区，高效过滤器经过了检混粉、过筛 员，设备的污微粒污染 洁净 漏测试，每6个月进行一次． 染 定期进行环境监测：微粒和浮游菌，沉降菌，表382
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 步骤 可能的问题 潜在的风险 问题的原因 预防措施（风险控制） 面取样等． 培养皿经过合适的无菌包装后传入 有彻底的清洁和消毒程序，严格监督执行． 产品放行前审核环境监控记录 采用密闭的生产系统 人员行为方式 持续培训和监督，录像监督 人员干预 人员在获准进入无菌区域前的更衣资质确认 定期监测人员的无菌服和手套 无菌材料从灭菌柜向混粉间的转运通过层流车进行，减少人员的干预 SOP规定要最大限度减少人员对层流的干预 每6个月进行一次培养基灌装，包括了正常生产相同的人员干预 所有操作人员参加了培养基灌装 在产品放行前审核人员监测记录. 直接接触产品的任何设所有接触产品的设备用WFI清洗，且经过了灭菌备或器具不是无菌的或柜灭菌或SIP灭菌。 不够洁净 清洗方式经过了验证 灭菌进行了充分的验证 灭菌有在线记录，每批放行前进行记录检查，包括温度，时间 7 分装到来自环境，人产品微生物和环境不是无菌的或不够环境经过了验证，A级区，高效过滤器经过了检桶内，取样 员，设备的污微粒污染 洁净 漏测试，每6个月进行一次． 染 定期进行环境监测：微粒和浮游菌，沉降菌，表面取样等． 培养皿经过两层无菌包装后传入 有彻底的清洁和消毒程序，严格监督执行． 称量和取样，直到压盖都有另外的局部A级水平层流保护． 产品放行前审核环境监控记录 人员行为方式 持续培训和监督，录像监督 人员干预 人员在获准进入无菌区域前的更衣资质确认 383
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 步骤 可能的问题 潜在的风险 问题的原因 预防措施（风险控制） 定期监测人员的无菌服和手套 无菌材料从灭菌柜向箱前区的转运通过层流车进行，减少人员的干预 SOP规定要最大限度减少人员对层流的干预 每6个月进行一次培养基灌装，包括了正常生产相同的人员干预 所有操作人员参加了培养基灌装 在产品放行前审核人员监测记录. 直接接触产品的任何设所有接触产品的设备如取样勺，铝桶，铝盖，取备或器具不是无菌的或样瓶等用WFI清洗，且经过灭菌 不够洁净（如取样勺等）清洗方式经过了验证 灭菌装载方式进行了充分的验证 灭菌有在线记录，每批放行前进行记录检查，包括温度、时间、压力． 8 密封 密封问题 产品污染 密封系统不好 容器密封系统的验证 铝听密封后在A级区手工检查每个铝盖的密封情况． 容器外表面 污染制剂环境缺乏有效防护 在适当环境条件下采用塑料袋等进行外包装防护，如可采取多层外包装。 异物 B.溶媒结晶生产工艺 步骤 可能的问题 潜在的风险 问题的原因 预防措施（风险控制） 1 配料 料液微生产品内毒素超所用原辅料的微生物使用物料均常规检测微生物负载 物负载超标 标，或除菌滤限度高 定期检测料液微生物负载 器过载 注射用水微生物负载注射用水系统经过验证，定期监测，80度以上循环高 若使用软管则每天清洗，吹干，悬挂方式应可防止 滋生微生物 阀门、换热器的使用方式应可防止微生物滋生． 配料罐等可能接触料定期清洗、灭菌 液的管线等硬件微生384
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 步骤 可能的问题 潜在的风险 问题的原因 预防措施（风险控制） 物负载高 称量和配料间环境微C级区，验证过，定期清洁，监测 生物污染 人员污染 定期培训，监督，更衣程序，健康体检，卫生检查，有录像监督 定期人员微生物监测，不合格的重新培训或换到非洁净区的岗位 过滤器处理、保存不灭菌、测试、吹干、保压处理，防止微生物滋生 当 两级预过滤器可在除菌过滤前有效降低微生物负载2 过滤 除菌过滤无效 产品微生物和除菌滤器滤膜泄漏 用前、用后完整性测试 微粒污染 过滤管线连接不好 人员持续培训和监督 除菌滤器进行了细菌截留能力和更换次数的验证．二级、三级均为的过滤器，可实现双保险 除菌滤器本身无菌有选择的滤器规格型号应符合工艺要求 问题 用于滤器SIP灭菌的纯蒸汽经过验证且定期监测 滤器SIP经过了验证 每次滤器SIP灭菌有在线记录，记录在放行前经过检查，温度，压力和时间都要检查． 除菌滤器前后压差太监控并确认除菌滤器前后的压差，要符合厂家出厂大 合格证上的标准 除菌滤器下游有暴露除菌滤器下游不能暴露于C级区环境中 风险 3 结晶 来自设备和人产品微生物和个别工序暴露操作 减少或尽量避免暴露操作，若暴露操作应有必要的员，环境的污染 微粒污染 层流保护措施。定期微粒检测，经过验证 设备灭菌存在隐患 灭菌有在线记录系统 进行了设备灭菌验证 用于SIP的纯蒸汽系统经过了验证并定期监测 管线不是无菌的或不管线应采用在线灭菌方式，若不能采用在线灭菌方够洁净 式应验证其可靠性．非在线灭菌管线在转移、连接时应有必要的保护措施。 385
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 步骤 可能的问题 潜在的风险 问题的原因 预防措施（风险控制） 非无菌的气体进入 气体过滤器应定期进行灭菌与完整性测试 管线应采用在线灭菌方式，若不能采用在线灭菌方式应验证其可靠性．非在线灭菌管线在转移、连接时应有必要的保护措施。 4 固液分来自设备和人产品微生物和设备灭菌存在隐患 灭菌有在线记录系统 离与干燥 员，环境的污染 微粒污染 进行了设备灭菌验证 用于SIP的纯蒸汽系统经过了验证并定期监测 管线污染 设备之间的转料管线应在位连接、在位灭菌，若不能实现在位连接的，管线的拆装应有必要的隔离保护措施 干燥器破真空的气体气体过滤器应定期进行灭菌与完整性测试 非无菌 管线应采用在线灭菌方式，若不能采用在线灭菌方式应验证其可靠性．非在线灭菌管线在转移、连接时应有必要的保护措施。 通气除菌滤器无效 对滤器进行定期测试和灭菌 罐体保压泄漏 罐体定期进行保压测试，检查密封性，进行验证 干燥器取样污染 取样前用除菌气体破真空，取样在层流保护下进行5 制粒、过来自环境，人产品微生物和生产设备或物料转移设备为全密闭的生产系统 筛、混粉 员，设备的污染 微粒污染 不是在密闭系统中进行 输送或反吹气体非无使用气体输送或反吹时，无论采用无菌区气体或除菌或微粒超标 菌后气体，在无菌区均增加除菌过滤器 管线连接受环境污染管线连接在层流保护下进行，定期测试，进行验证直接接触产品的任何所有接触产品的设备用WFI清洗，且经过了灭菌柜设备或器具不是无菌灭菌或SIP灭菌。 的或不够洁净 清洗方式经过了验证 灭菌进行了充分的验证 灭菌有在线记录，每批放行前进行记录检查，包括温度，时间 6 分装、取来自环境，人产品微生物和环境不是无菌的或不环境经过了验证，产品暴露区域为A级区，高效过样 员，设备的污染 微粒污染 够洁净 滤器经过了完整性测试，每6个月进行一次 386
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 步骤 可能的问题 潜在的风险 问题的原因 预防措施（风险控制） 定期进行环境监测：微粒和浮游菌，沉降菌，表面取样等． 分装操作前后，A级区应进行微粒监测 培养皿经过合适的无菌包装后传入，传入方式进行验证 有彻底的清洁和消毒程序，严格监督执行． 称量和取样，直到压盖都有另外的局部A级水平层流保护，安装在产品暴露位置．取样也是在局部水平层流的保护下进行． 产品放行前审核环境监控记录 人员行为方式 持续培训和监督，录像监督 人员干预 人员在获准进入无菌区域前的更衣资质确认 定期监测人员的无菌服和手套 无菌材料从灭菌柜向箱前区的转运采用层流保护措施，减少人员的干预 SOP规定要最大限度减少人员对层流的干预 进行了培养基灌装，包括了正常生产相同的人员干预 所有操作人员参加了培养基灌装 在产品放行前审核人员监测记录. 直接接触产品的任何所有接触产品的设备如取样勺，铝桶，铝盖，取样设备或器具不是无菌瓶等用WFI清洗，经过了灭菌并进行了验证 的或不够洁净（如取清洗方式经过了验证 样勺等） 灭菌装载方式进行了充分的验证 灭菌有在线记录，每批放行前进行记录检查，包括温度，时间，压力． 7 密封 密封问题 产品污染 密封系统不好 容器密封系统的验证 铝听密封后在A级区手工检查每个铝盖的密封情况． 容器外表面 污染制剂环境缺乏有效防护 在适当环境条件下采用塑料袋等进行外包装防护，如可采取多层外包装。 异物 387
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 【要点备忘】 无菌原料药生产控制对象是什么？ 冻干和溶媒结晶生产工艺的存在的风险有哪些？ 针对各类风险，常规的风险控制措施有哪些？ 设备清洗灭菌、生产周期管理 【技术要求】 参见见EU GMP附录1 【实施指导】 企业应制定合理的设备清洗周期与灭菌周期。根据产品生产工艺特点制定相应的清洁程序，结合产品的生产周期（生产周期与产品有关）来确定设备的清洗、灭菌周期。通常情况下，设备的清洗灭菌周期与生产周期等同。 以下情况应制定更短的清洗周期 对于D、C洁净区域的设备应进行批间清洗（溶剂罐除外）； 存在潜在的外来污染风险的设备，因自身产品特性存在影响设备性能风险的； 溶配罐、料液过滤器、管线、物料泵； 连续生产影响设备性能的； 制定清洗灭菌周期时，应充分考虑企业自身设备情况、工艺特性、产品特性、微生物污染风险。 企业应根据自身工艺特点制定合理的生产周期，确定生产周期应考虑产品的降解对产品质量的影响，生产周期的制定应验证确定。 洁净区使用的批记录应受控发放管理。生产过程中应及时在操作现场填写记录。 无菌核心区使用的纸张应经适当的消毒、灭菌处理，以最大限度的降低微生物污染风险。 无菌生产用的器具、管线清洗时应采用产品生产使用的工艺用水，清洗后、灭菌前应采取适当的手段来避免环境对已清洁物品的污染，清洗到灭菌的时间间隔应有规定并经验证。灭菌应尽可能采取在线蒸汽灭菌方式，如无法进行在线蒸汽灭菌的，可采取灭菌柜灭菌。灭菌后应制定适当的使用有效期限，超出有效期限的应进行再次清洗、灭菌。灭菌后使用有效期限应经验证。灭菌后物品的储存、转移、连接等操作应采取适当的保护措施，并最大限度的减少人员干预。 企业应制定预防性维护保养制度，有计划性的对厂房、设施、设备进行维护保养，并做记录。 对于一次性无菌耗材如无菌手套、无菌服、无菌塑料袋、冻干机箱盘纸、无菌消毒剂，应选择合适的供应商并对其资质进行确认。一次性无菌耗材应采用合适的灭菌方法进行灭菌处理，应进行无菌工艺验证。一次性无菌耗材应有适当的灭菌状态标识以利于使用者判断其无菌状态。应有适当的包装以利于企业将一次性无菌耗材传递进入无菌生产核心区，进入方388
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 式需验证。直接接触产品的无菌耗材应对产品具有相容性。对一次性耗材应按照进厂物料进行管理，应抽样检验其无菌性。 对于笔等不能经过灭菌器进入无菌室的物品包括仪器、培养皿等，企业应采取适当的消毒/灭菌程序以最大限度的避免微生物污染。该消毒/灭菌程序应经过验证。 【要点备忘】 设备清洗灭菌周期？ 生产周期的管理？ 进入无菌核心区的物品管理？ 除菌过滤 【背景介绍】 过去曾经有一些生产厂家采用环氧乙烷或干热灭菌进行无菌原料药的最终灭菌。使用环氧乙烷对无菌原料药灭菌是不合适的，因为环氧乙烷在产品内会有残留，环氧乙烷对无菌原料药晶体内部的灭菌效果也很难验证。在干热灭菌工艺验证中，应特别关注热穿透和热分布、温度、时间和微粒的控制。大部分无菌原料药都是采用过滤除菌和无菌操作生产出来的，本节将围绕此展开。 在欧盟GMP附录1中对滤器的完整性测试的要求有详细描述。同时也提出了滤器使用次数的指导性论述。 【技术要求】 欧盟GMP附录1中 113. The integrity of the sterilised filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test. The time taken to filter a known volume of bulk solution and the pressure difference to be used across the filter should be determined during validation and any significant differences from this during routine manufacturing should be noted and investigated. Results of these checks should be included in the batch record. The integrity of critical gas and air vent filters should be confirmed after use. The integrity of other filters should be confirmed at appropriate intervals. 114. The same filter should not be used for more than one working day unless such use has been validated. 115. The filter should not affect the product by removal of ingredients from it or by release of substances into it. 【实施指导】 选择滤芯型号时应至少考虑以下因素： 根据过滤介质，确定合适的膜，确认其相容性； 确定最优过滤器组合； 389
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 根据滤器的位置，确定外壳形式； 根据工艺特点，确定滤芯的尺寸大小。 通常情况下，前期选择过滤器时，滤芯厂家应已经使用标准物进行了相容性测试；针对料液，公司可根据自身情况自己做或者由供应商做。 对滤芯供应商应进行现场质量审计，确认厂家是否有完善的质量体系。企业一旦确定了滤器的型号和供应商后，不能任意更改。发生改变时，应执行变更控制，QA应参与供应商质量审计并负责批准。 除菌过滤器应尽可能的在C级区局部层流下或者在B级区内安装，但应最大限度的控制对高洁净级别的污染风险。新的滤芯在使用前应检查是否有厂家合格证，检查滤器的外观和完整性；使用时应注意 滤芯应有适当的包装方式，在进入不同级别区域，脱去滤器的不同外包装以最大限度的降低对高洁净级别的污染； 按照厂家说明和企业规定正确使用滤器，以防止滤器损坏，保护滤器下游工艺产品，避免对产品带来污染。 企业应制定合适的滤芯清洗方式以对新滤芯和使用后的滤芯进行清洗，清洗程序应进行验证。 滤芯如采用蒸汽灭菌时温度不得低于122℃，并保持至少30min。滤器灭菌后通过完整性测试，用2bar氮气吹干、保压以备下批使用。灭菌示意图举例如下： 企业应根据工艺特点考虑过滤时间和过滤批次数两个重要因素制定更换周期，并经过验证。更换品种时应对滤芯进行更换。 通常测试时使用起泡点、扩散流方法。每一种滤器都有适合自身的一种测试液。气体、液体滤芯的测试周期不同，针对液体，料液应在使用前、后进行测试；气体滤芯，根据使用情况，确定测试周期。尽可能的采用完整性测试仪进行侧试，通过完整性测试仪来提高结果的可靠性。 完整性测试仪的参数设定应与文件规定相一致，并由企业相关人员进行确认。参数设定应由具有资格的人进行调整，并记录。完整性测试仪应设置密码权限管理，以防止参数被误修改。对于参数的任何修改均应被完整性测试仪记录下来。 滤器完整性测试时需要关注的影响因素有：管线密闭性；测试期间温度（在恒定的环境下）；使用完整性测试仪替代手工检测；定期对仪器仪表进行校验并在校验有效期内；测试仪控制器与测试点的距离不宜过长；应识别假测试失败。确认过滤器已冲洗合格后润湿滤芯，应依据滤芯厂家的说明书来进行测试操作。企业应制定测试、灭菌、冷却滤芯的程序。 【实例分析】 滤芯如采用蒸汽灭菌时温度不得低于122℃，并保持至少30min。滤器灭菌后通过完整性测试，用2bar氮气吹干、保压以备下批使用。灭菌示意图举例如下： 390
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 图20-3.除菌过滤示意图 【要点备忘】 如何选择适合的滤芯型号及供应商？ 滤器的使用、清洗、灭菌与更换周期 完整性测试方法与测试周期 无菌原料药生产对环境的控制 无菌原料药生产过程中特殊操作对环境洁净度的要求： 附录1：无菌药品 第九条：无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。 391
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 【背景介绍】 欧盟GMP附录1对无菌药品生产指出了洁净级别与相应操作，对无菌原料药生产提供了依据。合理的洁净级别设计、划分，可以有效避免污染和交叉污染。 【技术要求】 欧盟GMP附录1 For the manufacture of sterile medicinal products 4 grades can be distinguished. Grade A: The local zone for high risk operations, . filling zone, stopper bowls, open ampoules and vials, making aseptic connections. Normally such conditions are provided by a laminar air flow work station. Laminar air flow systems should provide a homogeneous air speed in a range of – m/s (guidance value) at the working position in open clean room applications. The maintenance of laminarity should be demonstrated and validated. A uni-directional air flow and lower velocities may be used in closed isolators and glove boxes. Grade B: For aseptic preparation and filling, this is the background environment for the grade A zone. Grade C and D: Clean areas for carrying out less critical stages in the manufacture of sterile products. 【实施指导】 B级背景下的A级进行的活动包括但不限于： 无菌API暴露的环境，如出箱、分装、取样、压盖、加晶种、多组分混合（开桶，上料）等 接触无菌API的内包材或其它物品灭菌后的暴露环境，包括其转运过程，因此常常会用到可移动的层流车。 无菌API的生产很多设备在SIP或高压蒸汽灭菌后使用前需要再进行管线连接组装，所有的连接组装操作必须在A级层流保护下进行。 无菌产品或灭菌后的物品的转运、储存环境，除非在完全密封的条件下，不能保存在B级环境下，加盖的桶、盒子等不能视为完全密封保存。 通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 B级区：指为高风险操作A级区提供的背景区域。在密封系统下进行的无菌结晶，过滤，洗涤，干燥，混粉，过筛等操作的环境。内包装贴签的环境。 C级下的局部层流：接触无菌API的物品灭菌前精洗，以及精洗后的暴露环境；除菌过滤器安装时的暴露环境；B级区下使用下的无菌服清洗后的净化与整理环境；待灭菌的设备最终清洗时暴露环境； C级：无菌API配料的环境；无菌API内包材或其它灭菌后进入无菌室的物品的粗洗环境；从D级到B级区的缓冲； 392
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 D级：从一般区到C级的缓冲 穿越不同级别人流、物流的注意事项 附录1：无菌药品 第三十二条：更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。 第三十三条：气锁间两侧的门不应同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。 【背景介绍】 应按照气锁方式设计使更衣、物料的不同阶段分开，以尽可能避免工作服和物料被微生物和微粒污染。 【技术要求】 欧盟GMP附录1 51. Changing rooms should be designed as airlocks and used to provide physical separation of the different stages of changing and so minimize microbial and particulate contamination of protective clothing. They should be flushed effectively with filtered air. The final stage of the changing room should, in the at-rest state, be the same grade as the area into which it leads. The use of separate changing rooms for entering and leaving clean areas is sometimes desirable. In general hand washing facilities should be provided only in the first stage of the changing rooms. 52. Both airlock doors should not be opened simultaneously. An interlocking system or a visual and/or audible warning system should be operated to prevent the opening of more than one door at a time. 【实施指导】 从一般区进入无菌B级区的人流物流通道要有D,C,B的洁净级别梯度。 大宗无菌API每天从无菌区传出可通过传递窗（B/C或B/D）进行，也可有单独的物料传出通道，如果需要无菌操作人员从B级区开门将无菌API送入，非无菌操作人员从另一侧进入该房间取出时，该房间应有消毒功能，在传递后消毒。消毒后该房间应能达到B级区洁净度，并需验证。最好要具有互锁装置。 考虑到人的污染风险最大，故此人流设计应进、出通道最好分开。 393
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 无菌原料药生产对微粒和微生物的影响 附录1：无菌药品 第十条：应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。 根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。 在关键操作的全过程，包括设备组装、应对A级区进行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点≥5μm粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。 在B级区可采用相似于A级区的监测系统。根据B级区对相邻A级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。 悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。 日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。 在A级区和B级区，连续或有规律地出现少量≥ µm粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。 生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。 对C级区和D级区应按照质量风险管理的原则进行动态监测。监控要求以及警戒/纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规定要求。 温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。 第十一条：为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。 【技术要求】 欧盟GMP附录1 9. For Grade A zones, particle monitoring should be undertaken for the full duration of critical processing, including equipment assembly, except where justified by contaminants in the process that would damage the particle counter or present a hazard, . live organisms and radiological hazards. In such cases monitoring during routine equipment set up operations should be undertaken prior to exposure to the risk. Monitoring during simulated operations should also be 394
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 performed. The Grade A zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. It is accepted that it may not always be possible to demonstrate low levels of ≥ μm particles at the point of fill when filling is in progress, due to the generation of particles or droplets from the product itself. 10. It is recommended that a similar system be used for Grade B zones although the sample frequency may be decreased. The importance of the particle monitoring system should be determined by the effectiveness of the segregation between the adjacent Grade A and B zones. The Grade B zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that changes in levels of contamination and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded. 18. Where aseptic operations are performed monitoring should be frequent using methods such as settle plates, volumetric air and surface sampling (. swabs and contact plates). Sampling methods used in operation should not interfere with zone protection. Results from monitoring should be considered when reviewing batch documentation for finished product release. Surfaces and personnel should be monitored after critical operations. Additional microbiological monitoring is also required outside production operations, . after validation of systems, cleaning and sanitisation. 【实施指导】 因无菌API生产存在自产尘的操作，在自产尘的过程中应关闭微粒监测器以保护其不受破坏，但要有数据和论证标明这样做的合理性，并在操作前/操作后进行监测。在线微粒监测：推荐在关键控制点上采用在线监控，提高可靠性数据。 无菌API生产过程中进行微生物监测时，如产品粉尘本身会对微生物生长有影响时，应采用适当的中和措施减小或排除其干扰：如青霉素头孢类加酶中和。加酶的量和方法需要有验证数据支持：应考察并测定最差条件下受粉尘影响最大的点粉尘污染量，在验证时用不低于这个污染量的水平的产品进行挑战，证明加酶的量和方法能保证培养基的灵敏度不受采样产品污染的影响。 微粒、微生物监测的取样点设置应基于风险评估充分进行书面论证，选点原则应基于最差条件；检测频率和时间应基于风险评估充分进行书面论证。各种取样点的位置、编号应在现场明确标示，清晰可见。 除固定取样点外，允许设置少量随机取样点抽查固定取样点外的环境监测情况。为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测。对表面菌和人员的检测应在操作结束后进行。 环境监测应设定警戒限、行动限，并明确超限时的报告、调查、通知程序。警戒限、行动限应定期评估其合理性。 关键无菌区环境监测发现有菌生长应有充分的程序进行调查、鉴别并采取必要的措施，同时评估对产品是否存在影响。 培养皿进入无菌区的控制；培养皿的配制环境不得低于生产环境的要求。采用多层包装措施，以降低对无菌生产区的污染风险。 395
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 洁净区内的人数应严加控制，并经验证，检查和监督应尽可能在无菌生产的洁净区外进行。凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。应有数据证明员工在无菌区着装不会对产品造成影响。 【要点备忘】 无菌原料药生产过程中特殊操作对环境洁净度的要求 穿越不同级别人流、物流应注意的事项 无菌原料药生产对微粒的影响 无菌原料药生产过程中微生物检测的注意事项 针对于无菌原理药特点的验证方法分析： 培养基灌装 附录1：无菌药品 第四十八条：无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。 应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序。此外，还应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况。 培养基模拟试验的初始验证每班次需要连续进行3次合格试验。此模拟试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行。培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 【背景介绍】 PDA技术报告中对培养基模拟灌装给出了非常系统的描述，对最差条件、培养条件等均进行了指导性论述。 【实施指导】 选择的模拟介质应为支持微生物生长的介质。由微生物实验室实施促生长确认。同时需要确定介质的浓度。 尽最大限度模拟实施大生产产品的批次量，但也要考虑实际培养的可行性。实际模拟时需考虑到介质的溶解性等因素来确定批次量。 选择最差条件时，应确认模拟介质是否接触到所有无菌产品能接触到的表面，时间间隔是否具有可比性，比如溶解过滤时间应不短于实际生产过程中使用的时间，将时间延长模拟最差条件，如果缩短时间来模拟，则需要说明/论述等同于生产过程条件。其他方面还需考虑： 396
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 人员的最大条件；如增加维修人员进出等； 模拟干扰试验，并逐项列出。 模拟员工最劳累时的操作，即模拟夜班操作。等等。 根据工艺的特点，可以将培养基模拟灌装分为液体生产工艺模拟和固体生产工艺模拟两个阶段分别模拟。 培养容器选择上需要考虑实际使用的各种大生产包装容器；如相同体积时，考虑开口大的容器。使用的容器数量应最大限度的模拟实际生产的容器数目。 培养方法可采用： 膜过滤； 直接接种。 第二种方法的优点是可排除微生物实验的原因。在20-25度培养7天，在30-35度条件下培养7天，建议在培养前可先倒置以便让培养基充分接触容器所有的内表面。 结果观察：如培养容器不透明的，应在微生物实验室B级背景A级层流保护下开包装，目视观察培养物所有的部分，是否有浑浊。操作人员要进行特殊培训以正确判断微生物是否生长。观察后应进行滞留促生长试验，以确认培养基在培养末期仍具有促生长的能力。 证明灭菌周期合理性：可选择在各种灭菌效期达到或超过最大允许时间间隔时进行模拟验证，或连续模拟时间达到允许的灭菌期周期。 培养基的灵敏度和滞留试验所用的菌：QC微生物实验室确定最终培养物是否支持药典规定的无菌检查的各种微生物生长，同时还要加做该无菌原料药生产线环境监测到的无菌区的菌株的促生长试验。 【实例分析】 某无菌原料药为冻干工艺，批次量为250kg，工艺流程依次为溶解→除菌过滤→料液装箱→冻干→出箱→制粒→混合→过筛→分装，产品直接分装入灭菌后的铝听内。对该工艺进行培养基模拟灌装，可选用乳糖作为模拟介质，冻干工艺模拟生产时应考虑实际生产产品的工艺，模拟生产工艺流程举例如下： 397
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 图20-4. 冻干工艺模拟流程示例 结合实际生产工艺，以及具体规程规定，合理制定乳糖模拟方案，举例如下： 398
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 表20-3. 乳糖模拟方案示例 项目 正常生产过程 模拟生产 说明问题 生产人员为5人。 最大允许人员7人 风险大于正常生产 A/B级区人员 部分人员延长工作时间1～2人员疲劳程度加大，无菌风险大工作时间一般3小时 小时 于正常生产 正常生产过滤时间不长于料液的暴露时间增长，无菌风险料液的过滤时间 ≥180min 180min 大于正常生产 增加了料液的微生物负载，增加溶解用水 注射用水 纯化水 除菌过滤器的负载 料液 抗生素料液 乳糖 使用更易染菌的乳糖代替产品 更适宜微生物的生长增加除菌滤配料溶解温度 随工艺而定30-35℃ 器的负载 除菌过滤前微生物≤10cfu/100ml ≥10cfu/100ml 增加微生物负载 负载限度 部分包材、无菌服灭菌存放接存放时间接近或超过最长存放效包装材料和无菌服 灭菌后存放效期为48小时。近或超过48小时时使用。 期。 包材 15L、30L国产铝桶 30L国产铝桶，桶口直径最大无菌风险高于正常生产 包装数 25桶 25桶 培养桶数与正常生产相似 【要点备忘】 如何选择培养基模拟灌装介质？ 如何确定模拟验证的最差条件？ 如何根据工艺的特点来设计模拟方案？ 设备灭菌验证 附录1：无菌药品 第六十二 ：所有的灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法。 第六十三条：任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物理检测手段验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌产品和物品的所有部位都达到了设定的灭菌要求，必要时还应进行生物指示剂试验，作为灭菌监控的补充手段。 第六十四条：应对灭菌工艺的有效性定期进行再验证（每年至少一次）。设备有重大变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录。 第六十五条：所有的待灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应确保灭菌完全。 第六十六条：应通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。 第六十七条：应按供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照来确认其质量。399
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。 第六十八条：应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。 第六十九条：每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应把灭菌记录作为该批产品放行的依据。【技术要求】 欧盟GMP附录一84. Before any sterilisation process is adopted its suitability for the product and its efficacy in achieving the desired sterilising conditions in all parts of each type of load to be processed should be demonstrated by physical measurements and by biological indicators where appropriate. The validity of the process should be verified at scheduled intervals, at least annually, and whenever significant modifications have been made to the equipment. Records should be kept of the results. 【实施指导】 所有的灭菌验证均要有清楚的热电偶和生物指示剂的布点示意图。所有蒸汽热压灭菌验证均应确认灭菌温度与压力对应关系。灭菌温度分布验证应至少进行连续3次成功的运行。灭菌验证周期至少1年进行一次。日常灭菌方式必须和验证过的灭菌方式完全相同，验证时可采用更短的灭菌时间以模拟最差条件。 灭菌柜、烘箱灭菌验证时应确定灭菌的装载模式，每种装载模式连续运行至少3个周期。生产模式必须和验证模式一致。应至少进行空载和满载2种模式的温度分布确认。对于生物指示剂挑战试验，需提前确认生物芽孢数；以及D值以确定购买的生物指示剂是否合适。装载模式应有明确是示意图和照片，以便确保验证过的装载模式在日常灭菌时可很容易地完全一致地依据执行。 设备在线灭菌SIP时排水点和冷凝水积聚点应放置生物指示剂。平衡时间与设备的内部构造、预抽真空的脉动次数有关。预抽真空的次数越多，空气排得彻底，对设备内部预热好，冷凝水排得干净，灭菌温度分布的均一性会更好。 管线SIP的验证：验证前应检查管线是否保持适当的斜率走向排水点，不会积聚冷凝水，水平管线上的隔膜阀应倾斜安装防止积聚冷凝水。当管线过长时，可考虑分段进行SIP灭菌。 长管线在灭菌柜中灭菌的灭菌验证：应在最高点布点（防止不凝气体存在），保证管线有一定斜率，便于将冷凝水顺利排出。要在管线内部的中心、两头布点。 对滤器SIP灭菌验证时滤芯上游、内部、下游最好都要布点。 滤器和管线一起进行SIP时，要考虑管线的斜率和走向。滤器在灭菌柜中灭菌的灭菌验证：滤器摆放应使冷凝水可顺利流出。（应避免平放） 400
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 【实例分析】 根据车间具体情况，比如各类需要经灭菌柜灭菌的物品共计有3种装载模式，则验证时可进行空载模式3个灭菌周期，每类装载的最大装载模式各3个灭菌周期。对灭菌装载模式如下图，在该图上进行布点，制得布点示意图： 图20-5. 灭菌装载布点示意图 对于长管和滤芯等要考虑摆放角度，避免集聚冷凝水，举例如下： 图20-6. 长管和滤芯摆放角度示意图 过滤性能验证 产品溶液的除菌过滤验证：可参见非最终灭菌制剂指南 可验证反复使用次数，条件，验证时的工艺条件和日常使用过程中监测上下游压差的关系。 【要点备忘】 灭菌柜/烘箱灭菌：参见无菌制剂的相应指南 设备SIP 401
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 管线SIP 长管线在灭菌柜中灭菌的灭菌验证 滤器灭菌验证 灭菌验证 【技术要求】 欧盟GMP附录一 113. The integrity of the sterilised filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test. The time taken to filter a known volume of bulk solution and the pressure difference to be used across the filter should be determined during validation and any significant differences from this during routine manufacturing should be noted and investigated. Results of these checks should be included in the batch record. The integrity of critical gas and air vent filters should be confirmed after use. The integrity of other filters should be confirmed at appropriate intervals. 114. The same filter should not be used for more than one working day unless such use has been validated. 【实施指导】 A. 过滤器验证： 可以选用2种方法进行，一种是在实际大生产时，除菌滤器达到规定的最大使用次数后，送QC微生物实验室，做细菌截留试验，以确认滤芯的细菌截留能力。或者在实验室条件下，模拟生产条件，做滤膜的细菌截留试验。 生产时滤器上下游压差的控制要和做滤器性能验证时的压差条件一致，应不超过验证时的最大压差。 B. 灭菌周期验证： 可和MIEDIA FILL合并进行，进行灭菌后最长保持时间的验证。 设备、物品灭菌周期可结合培养基模拟灌装验证来确认其合理性。对于灭菌后最长保持时间亦可在培养基模拟灌装时进行方案设计并通过模拟验证来确认。 也可单独做灭菌周期确认，灭菌后达到最长时间后取样培养。 工艺验证： 【技术要求】 ICH Q7中 Where physical attributes of the API are critical (., APIs intended for use in solid oral dosage forms or suspensions), blending operations should be validated to show homogeneity of the combined batch. Validation should include testing of critical attributes (., 402
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 particle size distribution, bulk density, and tap density) that may be affected by the blending process. 【实施指导】 对料液微生物负载在配料过程中随时间延长的变化情况，可做相关的模拟论证，即在实验室条件下，按照生产工艺配制料液，确认微生物负载量，并模拟大生产的条件放置最长时间后再测微生物负载。无菌原料药工艺验证时通常也会从大生产中对除菌过滤前的料液取样进行检测分3个时间段：开始、中间、结束各取2瓶（2*3），连续取3批，进行微生物负载监测。 非单一组分无菌原料药的均一性验证一般会选择关键属性作为检测项目如水分，pH，含量、密度等。正常情况下，首先要做含量，然后依据产品的特点，进行其他项目检测。最后采用统计学讨论分析均一性，制定可接受标准。 【实例分析】 比如某双组分混合无菌原料药，批量为240kg，单桶包装规格为10kg，共计24个包装。按照预定的混粉工艺混粉后，逐桶分装后进行取样，这些样品可分别代表不同阶段不同部位的产品，足以说明混粉效果是否均一。对每桶所取样品进行含量、密度检测，求取所有结果的相对标准偏差，该标准偏差应小于5%。 【要点备忘】 微生物负载在配料过程中随时间延长的变化情况 非单一组分无菌原料药产品均一性验证 实验室测试 新版GMP附录一：无菌药品 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。 应尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应包括微生物限度标准。 产品的无菌检查只能视为确保无菌的一系列控制措施中的最后一项措施。产403
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 品的无菌检查法应进行验证。 应从批产品中抽取具有代表性的样品作无菌检查，尤其应从该批污染风险最大的那部分产品中取样，例如： 对无菌灌装产品而言，所取的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品； 对最终灭菌产品而言，应考虑从可能的灭菌冷点处取样； 同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应从各个/次灭菌设备中抽取。 注射剂的细菌内毒素检验方法应进行验证。 除新版GMP正文第二章、第十章中对质量管理和实验室测试的要求外，附录1：无菌药品中对无菌原料药和无菌制剂的无菌方面的要求进行了明确的规定。附录2：原料药中第九章质量管理中对于原料药的质量标准制订和稳定性考察也进行了具体的规定。应该说，新版GMP对无菌原料药的实验室测试方面的要求和对无菌制剂和原料药的要求没有明显的差异。 无菌原料药与非无菌原料药的质量要求的不同之处主要在于标准中加入了无菌、微粒和可见异物的要求，另外，对内毒素的要求通常与无菌制剂相同。相应地，无菌原料药的实验室测试包括对物料的检测、工艺过程中检测的和无菌原料药产品的检测，现仅针对如何确保无菌原料药的上述特殊质量属性，将其实验室测试与非无菌原料药和制剂略有不同的内容分别予以讨论。 无菌原料药生产用物料的检验 【技术要求】 无菌原料药生产用到的所有物料的质量控制应符合其预期的用途。 【实施指导】 原料的检验：无菌原料药配料用到的主要原料通常需要进行内毒素检测和微生物限度检测，内毒素检测通常需要每批检测，微生物限度检测可根据产品类别和污染风险确定适当的检测频率。 水的检验：用于无菌原料药生产配料和设备/包材等的精洗的工艺用水必须用注射用水，设备/包材等的粗洗可采用纯化水。工艺用水必须定期检验，并应重点关注其内毒素和微生物检测结果是否有异常趋势。 内包材的检验：需要清洗灭菌的内包材如铝桶胶塞的检测应特别关注外观尺寸等项目的检测结果以确保包装的密封性。外购的无菌内包材应重点关注无菌、微粒、可见异物等项目。 404
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 【实例分析】 某无菌原料药配料由一非无菌原料药的酸与碳酸氢钠酸碱反应成盐除菌过滤后冻干得到。由于除菌过滤不能去除内毒素，为确保该无菌原料药的内毒素符合要求，通常需要每批该非无菌原料药和碳酸氢钠内毒素，符合质量标准的方可使用。另外，对于这两种主要原料的微生物限度也应进行检测，但可基于微生物污染风险的评估，确定适当的检测频率。需要注意的是，用于生产无菌原料药的碳酸氢钠应采用药用注射级的，其质量标准的制订也应尽可能依据拟注册国家药典中碳酸氢钠的标准。 【要点备忘】 除常规的鉴别、含量和其它理化检测外，无菌原料药生产所使用的物料的质量控制应特别关注可能影响无菌产品特性的方面：如微生物、内毒素等。 无菌原料药工艺过程中的检测 【技术要求】 无菌原料药工艺过程中应对关键工艺参数进行监控，并在必要时进行中控检测。 【实施指导】 无菌原料药的工艺从化学反应角度来说通常比非无菌原料药要简单得多，因此监控的要点除了对化学反应的检测外，更加关注的是影响无菌原料药质量特性的设备、物品、包材的清洁程度检测、料液的微生物负载检测和工艺过程中半成品的检测。 A. 清洗检测： 直接接触无菌原料药的设备如清洗无菌原料药配料罐、滤器、不锈钢冻干盘、料斗等最后一遍的冲洗水通常需要检测，确保清洗干净；工艺过程中应对清洗后的铝桶、胶塞、胶圈、铝盖、取样瓶等也取样检测确证清洗效果。除了日常每次清洗后检测清洗后的包材外，还必须要对内包材的清洗程序进行清洗效果的挑战验证，以确保日常内包材清洗效果的可靠性。 B. 料液化学检测： 酸碱反应配料的无菌原料药常需要取料液检测pH来确定反应终点，虽然反应罐通常也都配备在线pH检测，但通常罐内料液浓度较高，常常在线pH作为配料过程中的参考，终点的确定往往需要对罐内的料液取样并稀释到一定的浓度离线检测pH来确定反应终点。 C. 料液微生物负载检测： 非最终灭菌的无菌原料药料液的微生物负载通常需要取样监测，除菌过滤前料液的微生物负载要达到NMT 10CFU/100ml。取样应采用无菌取样瓶，可在预过滤后取样，但要注意，如果采用双保险连续两个除菌级过滤器对料液进行除菌过滤的，料液取样应在第一个除菌过滤器之前取样，以免污染第一个除菌过滤器下游，造成双保险无菌过滤受到影响。取样后的料液应尽快在微生物实验室检测。欧盟GMP附录一要求非最终灭菌的无菌产品除菌过滤前的料液微生物负载每批监测，实际对于抗生素等抑菌性较强的产品，如采用双保险除菌过滤，也可基于历史数据论证定期监测微生物负载的合理性并确定合理的监测频率。 405
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 D. 滤后料液的无菌检测： 料液或冲洗管道的注射用水除菌过滤后在无菌室内取样检测无菌不是必须的，有的厂家这样做的目的是为了便于发现除菌过滤器后的无菌连接可能造成的污染问题。 E. 冻干无菌原料药粉饼的检测： 无菌原料药冻干结束后，有的厂家会对不同层箱板上的粉饼抽样检测水分等指标，但对于验证过的冻干工艺，这不是必须进行的检测。 F. 溶媒结晶无菌原料药烘干过程中的取样： 溶媒结晶的无菌原料药在干燥末期可通过设备本身自带的取样阀取样进行水分等检测，确保干燥终点后再卸料。 G. 产品过筛试验： 无菌原料药需要粉碎和或过筛控制粒径的，中控实验室通常也需要配备筛网及时检测产品以便发现生产筛网安装不好或筛网破损造成的产品粒径异常。 H. 产品复溶溶液澄明度/可见异物中控： 无菌原料药的中控实验室通常需要在得到样品后立即检测溶液的澄明度和可见异物，以便做到一旦发现有污染问题立即可以发现并反馈给生产并尽快分析造成污染的根本原因。这对无菌原料药的生产来说尤其关键，因为无菌原料药通常都是周期连续生产的，在同一周期内一旦发生污染，受到影响的批次往往会累及到多批产品，因此，设中控检测可在第一时间发现问题并立即反馈给生产，有利于生产采取紧急措施如停产等，以减少污染所波及的批次。 【实例分析】 无菌原料药内包材清洗效果挑战性试验： 1 铝桶NaCl溶液挑战性试验： 合格标准：清洗后的污染桶测得的NaCl量与清洗前比较达到3个LOG的消除。 标准溶液： 试验方法： （1）配制 15g）溶液，振摇使溶液尽量润湿铝桶内壁，然后置于60℃干燥至无液体可见。取清洗前用NaCl处理过的铝桶三个，做好相应的标记，然后分别向铝桶中加入1000mL注射用水，充分振摇。从每桶中分别取2mL水，转移至另一洁净的锥形瓶内，测定NaCl的含量。NaCl含量要大于10g/桶，方可进行下述步骤，否则要继续反复用高浓度NaCl溶液用上述方法处理，直到处理后的铝桶NaCl污染程度大于10g/桶。 将测定结果记录到下述表格中 铝桶用NaCl溶液处理日期： 年 月 日 406
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 铝桶处理人员： 复核人： 经NaCl处理桶 B1B2B3 消耗 定液的体积（V） NaCl含量（g/桶） 结论：经NaCl处理的铝桶NaCl污染程度（是/否）＿＿均大于10g/桶。 处理：＿＿＿（有效/无效） 测试人/日期： 复核人/日期： 铝桶第一次结果记录： NaCl处理后铝桶清洗日期： 年 月 日 洗桶操作人： 复核人： 编号B4 B5 B6 B7 浊度情况 NaCl含量（mg/桶） 结论: 测试人及日期: 复核人及日期: 铝桶第二次结果记录： NaCl处理后铝桶清洗日期： 年 月 日 洗桶操作人： 复核人： 编号B8 B9 B10 B11 浊度情况 NaCl含量（mg/桶） 结论: 测试人及日期: 复核人及日期: 铝桶第三次结果记录： NaCl处理后铝桶清洗日期： 年 月 日 洗桶操作人： 复核人： 编号B12 B13 B14 B15 浊度情况 407
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 NaCl含量（mg/桶） 结论: 测试人及日期: 复核人及日期: NaCl处理后铝桶清洗效果计算： 结论： 2 铝桶微粒挑战性试验 合格标准：清洗后的污染桶测得的微粒数量与清洗前比较达到3个LOG的消除。 测试仪器：微粒检测仪 标准溶液：配制高浓度微粒溶液600mL（＞10000粒/mL，聚苯乙烯粒子，微粒：>=10µm）。 试验方法： （1）取高浓度微粒溶液，按照微粒检测仪检测方法依法进行溶液微粒测试。然后取待清洗铝桶15个，向每个铝桶中加入15mL 高浓度微粒溶液，振摇使溶液尽量润湿铝桶内壁，然后置于60℃干燥至无液体可见。取清洗前用高浓度微粒溶液处理过的铝桶三个，做好相应的标记，然后分别向铝桶中加入100mL注射用水，充分振摇。取100mL清洗水于洁净取样瓶中进行微粒测定，结果应大于1000个/mL，方可进行下述步骤，否则要继续反复用高浓度微粒溶液用上述方法处理，直到处理后的铝桶微粒污染程度大于1000个/mL。 铝桶用微粒标准溶液处理日期： 年 月 日 铝桶处理人员： 复核人： 微粒标准液处理桶D1D2 D3 微粒浓度（个/100mL） 结论：微粒标准液处理的铝桶的微粒浓度（是/否）＿＿均大于1000个/mL。 处理：＿＿＿（有效/无效） 测试人/日期： 复核人/日期： （2）将上述剩余12个铝桶分三次按标准程序进行清洗，每次清洗结束后，向每个桶中分别加入100mL注射用水，充分振摇，然后分别取100mL清洗水于洁净取样瓶中，并进行编号。微粒含量应≤100个/100mL。 检测：依次取铝桶待检样品，按照微粒检测仪检测方法依法进行溶液微粒测试，并记录。 试验用高浓度微粒溶液批号：_____________ 408
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 铝桶第一次微粒挑战结果记录： 微粒溶液处理后铝桶清洗日期： 年 月 日 铝桶洗桶操作人： 复核人： 编号D4 D5 D6 D7 微粒（个/mL） 结论 测试人及日期 复核人及日期 铝桶第二次微粒挑战结果记录： 微粒溶液处理后铝桶清洗日期： 年 月 日 铝桶洗桶操作人： 复核人： 编号D8 D9 D10 D11 微粒（个/mL） 结论 测试人及日期 复核人及日期 铝桶第三次微粒挑战结果记录： 微粒溶液处理后铝桶清洗日期： 年 月 日 铝桶洗桶操作人： 复核人： 编号D12 D13 D14 D15 微粒（个/mL） 结论 测试人及日期 复核人及日期 409
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 微粒处理后铝桶清洗效果计算： 结论： 3 铝桶内毒素挑战性试验 合格标准：清洗后的污染桶测得的内毒素与清洗前比较达到3个LOG的消除。 标准溶液：高浓度内毒素标准溶液500Eu/mL 试验方法： 取待清洗铝桶15个，向每个铝桶中加入20mL 高浓度内毒素标准溶液，振摇使溶液尽量润湿铝桶内壁，然后置于60℃干燥至无液体可见。取清洗前用高浓度内毒素标准液处理过的铝桶三个，做好相应的标记，然后分别向铝桶中加入2000mL注射用水，充分振摇后，转入50mL的除热原的锥形瓶中，测定细菌内毒素，用高浓度内毒素标准溶液处理过的铝桶细菌内毒素含量要大于6000Eu/桶，方可进行下述步骤，否则要继续反复用高浓度内毒素标准液用上述方法处理，直到处理后的铝桶内毒素污染程度大于6000Eu/桶． 铝桶用内毒素标准溶液处理日期： 年 月 日 铝桶处理人员： 复核人： 内毒素标准液处理桶F1F2 F3 内毒素浓度（EU/桶） 结论：内毒素标准液处理的铝桶的内毒素数量（是/否）＿＿均大于6000Eu/桶。 处理：＿＿＿（有效/无效） 测试人/日期： 复核人/日期： （2）将上述剩余12个铝桶分三次按标准程序进行清洗，每次清洗结束后，向每个桶中分别加入100mL注射用水，充分振摇，然后将50mL清洗水转入50mL的除热原的锥形瓶中，并进行编号。将样品送往实验室进行检验。 检测：按照细菌内毒素检测方法依法进行溶液细菌内毒素测试，并记录。污染桶清洗后的测得的内毒素含量可达到3个LOG的消除。 鲎试剂批号 鲎试剂灵敏度 细菌内毒素标准品批号： 铝桶第一次内毒素溶液挑战结果记录： 内毒素溶液处理后铝桶清洗日期： 年 月 日 铝桶洗桶操作人： 复核人： 410
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 编号F4 F5 F6 F7 内毒素（EU/桶） 结论 测试人及日期 复核人及日期 铝桶第二次内毒素溶液挑战结果记录： 内毒素溶液处理后铝桶清洗日期： 年 月 日 铝桶洗桶操作人： 复核人： 编号F8 F9 F10 F11 内毒素（EU/桶） 结论 测试人及日期 复核人及日期 铝桶第三次内毒素溶液挑战结果记录： 内毒素溶液处理后铝桶清洗日期： 年 月 日 铝桶洗桶操作人： 复核人： 编号F12 F13 F14 F15 内毒素（EU/桶） 结论 测试人及日期 复核人及日期 内毒素处理后铝桶清洗效果计算： 结论： 411
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 无菌原料药产品的检验 【技术要求】 无菌原料药要按照既定标准检验应符合规定。 【实施指导】 A. 取样： 如前所述，在工艺的过程中可以根据需要取中间控制的样品。对无菌原料药的产品取样，应在分装的过程中进行，取样应涵盖分装的全过程。 整个取样的过程都必须在层流保护下进行，取样瓶、取样器、待取样的产品等物品在层流下的摆放要特别注意，要确保所有需要层流保护的产品、样品瓶、取样器等的上游不得有任何其它物品遮挡层流。 取样器具的清洗灭菌转运必须和内包材一样管理，取样器具在清洗、灭菌、转运、使用的过程中要始终注意轻拿轻放，防止因碰撞产生金属屑等异物，取样过程中要特别注意取样动作的轻、柔，防止取样器具和铝桶、取样瓶口碰撞产生异物，更要防止玻璃取样瓶破碎可能带来的污染。 接触产品的取样器应频繁更换，防止一批原料药用同一取样器从分装开始取到最后可能带来的污染。 无菌原料药为无菌检查和可见异物检查取的每瓶样品的重量应和无菌检查或可见异物检查所需溶解的样品量一致，以避免实验室再次称量转移样品污染样品。如：无菌原料药薄膜过滤法无菌检查的最低重量为9克（每张膜3克），很多企业通常检测的样品量是每瓶12克，在生产车间无菌室取样的时候，应每瓶样品装12克，以方便实验室直接进行无菌检查。 B. 放行检验： 无菌原料药放行检验要特别关注的项目是无菌、内毒素、复溶溶液不溶性微粒、澄明度/可见异物检测。如前所述，除中控要及时检测生产过程中的样品外，无菌原料药产品的上述检测项目通常也在样品达到实验室后尽早安排，以便万一有污染问题可以早发现早处理。 液体微粒计数仪检测的不溶性微粒的标准设定要考虑粉针制剂最大规格的装量，对无菌原料药应设定更严格的限度，因从无菌原料药到粉针制剂的分装过程中，微粒数往往还会增加。 现在有不少厂家为了严格控制产品质量，采用滤膜过滤法对无菌原料药进行过滤，在显微镜下观察滤膜上的不溶微粒和异物的情况，有助于发现肉眼不可见的小金属屑等异物，从而从工艺上加以控制，确保产品质量。显微镜下观察到的肉眼不可见的微小异物，通常可不作为放行项目。 需要注意的是无菌原料药的无菌和内毒素检查的方法均需要进行验证，在验证方案的设计过程中要注意分析日常检验的最差条件。比如青霉素或头孢等抗生素的无菌检查方法验证，在设计方案的时候除了可以采用每膜比日常更多的产品过滤量外，还要考虑加酶的效价，412
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 加酶的量等，都要力求在验证的时候达到最差条件，以确保日常检验的样品量、酶的加入量和效价等的波动不会导致假阴性的检测结果。 C. 留样和稳定性考察： 无菌原料药的留样应采用模拟上市包装，内包材必须与上市包装相同材质，条件许可时应尽量采用相同厂家提供材质完全相同的小包装，如日常采用铝桶包装的，留样应采用相同厂家相同材质的小铝瓶；也有厂家采用玻璃瓶模拟制剂上市包装留样的，但需要有书面的论证和铝瓶和玻璃瓶的稳定性对比研究数据予以支持。留样应有专供做无菌检测的单独包装。 无菌原料药的稳定性考察至少要在最后一次稳定性考察中加做无菌。不溶性微粒也应在稳定性考察中予以考虑，不需要在每个时间点检测，但要有一定周期的微粒检测如一年一次。 【实例分析】 无菌原料药污染调查：无菌原料药一旦检测到有污染，实验室调查和生产调查程序均与无菌制剂类似，仅仅是无菌原料药的工艺更为复杂，需要密切结合工艺特点进行调查。 例1: 无菌阳性调查： 若供试品无菌检查培养管任何一管显浑浊并确证有微生物生长，应判供试品不合格，除非能充分证明该试验结果无效，即生长的微生物非供试品所含有。无菌检查阳性结果仅当符合下列至少一个条件时,方可判定试验结果无效： 无菌检查试验所用的设备及无菌检查过程中的无菌实验室微生物监控结果不符合无菌检查法的要求； 回顾审核无菌试验过程,发现确实有造成微生物污染的因素； 阴性对照管有微生物生长； 供试品管中生长的微生物经鉴定后,确证是因无菌试验中所使用的物品和(或)无菌操作技术不当引起的。 如果该无菌试验阳性结果经实验室调查被确认无效，应重试。重试时，以同量供试品依法重试，若无微生物生长则判供试品符合规定；若有微生物生长则判供试品不符合规定。同时，微生物实验室应根据调查结果制定相应的整改和预防措施并实施。 QC微生物实验室人员在出现无菌检验阳性结果后除按药典规定进行充分的实验室调查外，还需及时上报给QA和QC负责人进行后续调查。 无菌检查确证不合格后，QA应指定专门的调查人员启动如下调查程序： 回顾该无菌生产线最近产品质量情况（至少回顾连续6个月的批次），尤其是无菌检查结果,是否出现过无菌阳性的情况等。 调查最近6个月内从该生产线生产的所有其他批次无菌原料药与该无菌不合格批次是否为同一生产周期内生产，列出所有批次，标记出与无菌阳性批在同一生产周期内生产的批次。 对于同一生产线、同一生产周期内生产的其他批次的无菌原料药，要调查这些批次是否已销售，已经销售的应立即通知客户：未使用的原料药应停止使用，已经用于制剂的应通知客户立即停止销售及使用。 413
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 将所有未销售的同一生产线同一生产周期内生产的其他批次的无菌原料药转移到待检区直至进一步的调查显示没有无菌问题前不得放行。对这些批次中至少三批取留样进行无菌复检。 任一无菌检查出现阳性结果不能按照上述规定判定阳性结果无效的，所有相关批次应判为无菌不合格。已经销售的原料药应立即启动召回，已上市销售的制剂应要求客户立即启动召回。进一步调查根本原因并采取相应的整改预防措施。QA要基于进一步的实际调查结果和无菌复检结果及无菌风险评估对于无菌阳性批次之前之后的其他批次进行扩展的无菌调查。 必要时停止该无菌生产线生产，直至找到染菌的根本原因并彻底解决。 应由有经验的QA人员到该无菌生产线进行针对无菌保证体系的现场自查，包括但不限于以下方面： 现场检查并评价无菌生产线的设施情况，调查是否有任何厂房、设施、设备的变更以及无菌操作是否符合要求。 检查车间厂房、设施、设备的维护状态是否符合要求。 审核近期六个月的批记录，重点核查是否有无菌生产过程中的偏差，确认是否所有的灭菌记录、除菌滤器完整性测试等任何与无菌原料药无菌性有关的工作都正确地进行了，且有相应的记录支持。 检查并评价该无菌生产线最近一年内的变更控制记录以及偏差记录，OOS报告等，特别是在过去一年中无菌检查的情况，以及所有无菌操作人员和其他进入无菌区的人员在过去一年中的培训记录、资质确认记录和再确认计划等。 审核在过去一年中空调通风系统的确认报告，注意检查高效过滤器的完整性测试、压差、换气次数、恢复时间、层流流型烟雾试验等。 审核评价其过去一年中的培养基灌装的报告。 审核评价其灭菌器如高压蒸汽灭菌柜和相应的一年内的验证报告。 审核其最近一年内的无菌环境、无菌操作人员检测结果是否符合要求。 审核其无菌取样设施、人员、方案和无菌检查程序是否符合要求。 例2: 不溶性微粒及可见异物的调查： 鉴于无菌原料药工艺的复杂性，无菌原料药生产厂应将所有可能引入异物的来源，按照工艺步骤逐一分析，实验室保留各种可能引入的异物样本供化验员培训和核查比对。同时，QC实验室应与无菌生产车间密切沟通，且应了解生产车间工艺、设备、人员等可能引入的异物的类型和外观。在实验室可采用溶液滤膜过滤法，用显微镜观察，并可将镜下发现物拍照，与可能的异物来源进行比对，鉴别异物或微粒来源。需要注意的是，有时溶液中看似异物如点、片、毛或絮状物的微粒物质不一定是异物，也可能是不溶或析出的产品，应从异物和产品不溶/析出物等方面全面调查。 414
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 【要点备忘】 无菌原料药要特别关注是否有微生物、内毒素和异物的污染，因此其产品检验和非无菌原料药相比，在无菌检查、内毒素检查、复溶溶液不溶性微粒、澄明度/可见异物检测方面要有严格的控制。取样的过程也必须要确保不能对产品和样品造成任何污染。 包装 新版GMP附录一：无菌药品 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应避免被再次污染。 应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应建立规定贮存条件下的时限控制标准。 无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但不得引入污染。 无菌药品包装容器的密封性应经过验证，以避免产品遭受污染。 【背景介绍】 无菌原料药可被装在不同类型的容器中，比较常见的包装方式如： 直接装在铝桶内，加胶塞（或胶圈）压铝盖密封。有不少厂家会根据客户要求在铝桶外再加塑料袋密封，外包装通常为纸箱。 直接装在单层或双层无菌塑料袋内密封，再外装铝桶或铝箔袋或其它容器密封，加胶塞（或胶圈）压铝盖密封。外包装通常为纸箱。 采用什么方式包装无菌原料药，需要有该无菌原料药包装在相应的直接接触产品的内包材内的稳定性研究数据支持，不能随意改变，也有不少产品直接接触塑料袋后稳定性可能会受到影响，直接接触塑料袋的材质也可能会对产品的稳定性有影响，因此不能随意更换，需要变更时必须先进行稳定性研究并申报注册变更获得批准后才可更换。 【技术要求】 无菌原料药的包装材料、包装过程和密封性应确保无菌产品的质量不受影响。 【实施指导】 A. 包材的清洗灭菌和检查： 直接接触产品的铝桶、胶圈、胶塞、铝盖在灭菌前必须经过充分的清洗，最后一遍清洗应采用经过除微粒过滤的注射用水，铝桶、铝盖、胶圈/胶塞的清洗过程应经过充分的验证，415
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 确保可有效去除内毒素、微粒和化学污染，可进行挑战试验对清洗工艺进行验证。精洗后灭菌前的包材的暴露环境应为C级下的局部层流。包材清洗后应在规定的时间间隔内灭菌。在灭菌前经过逐一检查无任何可见异物和外观异常。铝桶和铝盖可采用烘箱或灭菌柜灭菌，胶圈/胶塞可采用灭菌柜灭菌。企业无论采用哪种灭菌方式，均需要对灭菌工艺进行验证。采用湿热灭菌的，应对灭菌后的干燥周期也同时进行验证，以防止潮湿的内包材造成产品降解。采用干热灭菌的，可同时采用内毒素挑战验证灭菌过程中去除内毒素的能力。日常生产过程中的清洗工艺、干热或湿热灭菌装载方式应与验证过的模式相同，灭菌、干燥周期的参数设置不得随意改变，以确保清洗灭菌后的内包材质量。内包材灭菌后应在规定的时间间隔内使用，灭菌后使用前，未完全密封的内包材应始终在灭菌器内或层流保护下保存。 无菌塑料袋优先采用γ射线灭菌的方法，这种方法没有残留。有一些生产厂家使用甲醛对塑料袋进行消毒，一个显著的缺点就是甲醛带来的残留可能会经常出现在无菌原料药中污染产品。外购无菌塑料袋，企业必须要对供应商进行充分的资质审核，至少应审核其塑料袋生产的工艺、配方、生产环境的洁净度和灭菌验证和日常的洁净度、灭菌控制是否可确保直接接触无菌产品的无菌塑料袋不会引入杂质、异物、微粒和微生物、内毒素的污染。同时，工厂对每批购入的无菌塑料袋都要有严格的至少包括塑料袋材质鉴别、无菌、内毒素和可见异物、微粒控制等的进厂检验。塑料袋使用前也要检查其外观完整性和是否有可见异物。 B. 内包装过程管理： 胶圈灭菌后和内铝盖的组装是应该特别注意的操作步骤：此时手工操作较多，采用手工安装的必须要严格控制无菌操作，手套消毒和消毒剂的晾干，采用镊子等器具安装的要注意避免镊子等划擦铝盖和胶圈产生异物和颗粒。 内包装材料灭菌后如不密封，在无菌区内的传递应全过程层流保护，直到分装结束压盖完成。 分装过程中应注意物品摆放位置，保持对胶圈/胶塞和内铝盖的层流保护，和对桶口和产品的层流保护，分装开始直到取样后密封的全过程必须有层流保护。产品的定量分装秤最好要有打印功能，这样就不再需要双人现场复核减少无菌核心区域的人数。 无菌室内分装秤的打印如不能实现远传到分装室外打印的，最好采用经过无菌处理的热敏纸，以减少普通纸张打印产尘问题。 压盖后应对每个铝桶进行密封性检查确认密封完成。 C. 外袋包装： 制剂的生产厂家往往希望所有的无菌原料药的内包装袋都是无菌的，装有无菌药品的内袋装进外袋的操作通常也应在无菌生产区进行。包装在直接装铝桶的无菌原料药桶外的塑料袋是否采用无菌塑料袋，取决于无菌原料药厂和制剂厂的质量协议，有很多国外的制剂厂会希望在铝桶外面再加多层无菌塑料袋，这种情况下铝桶外的塑料袋也应在无菌区（B级）内进行，以确保桶装无菌原料药进制剂厂无菌区时便于逐层脱包进入，减少铝桶表面微生物和异物污染的可能性。 D. 铝屑的预防： 无菌原料药直接装铝桶包装的，应谨防铝屑的产生，压盖和制剂厂使用前开启铝盖都应严格控制，防止方法不当产生铝屑污染产品；在搬运或运输过程中受到重击或摔打变形的铝416
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 桶，其内部的无菌产品往往会受到铝屑污染，不应再继续使用。目前为了减少铝桶开盖过程中产生铝屑的可能性，很多厂家采用撕拉盖便于制剂厂开启铝盖，减少铝屑产生的可能性。 E. 无菌产品的贴签： 如在无菌室内贴签的，标签应经过适当的无菌处理后进行。除非与客户有特殊协定，应有标签贴在产品的内包装上。无菌原料药的每批使用的标签数量有限，必须每张复核，确保内容准确无误。 F. 无菌原料药包装密封性验证： 通常要进行培养基密封性验证。方法简述如下： 在内包装系统内装入无菌的液体培养基如TSB，密封后将封口倒置浸没在高浓度的挑战菌液内一定时间后，在适当的温度下培养适当的时间，观察包装内培养基是否有相应的挑战菌生长。 【实例分析】 铝桶包装密封性验证的方案： 根据包装的规格，随机选择1批有效期为两年的批次，并随机选择每批5套进行验证。 分别用高压灭菌柜将包材、适量的TSB培养液进行灭菌。 在A级洁净区内,将1升的TSB培养基放入无菌的铝桶内，用常规程序封盖并密封铝桶。 .将相应的编号①～⑤写于铝桶上 ① ② ③ ④ ⑤ 阳性对照 阴性对照 测试 测试 测试 417
20. 无菌原料药 原料药GMP实施指南 将铝桶③, ④, ⑤桶口朝下完全浸泡于≥106CFU/ml的大肠埃希菌液中，在室温持续浸泡4小时结束后，再用平板计数菌悬液的浓度，从菌悬液中将铝桶取出后，用70％乙醇/70%异丙醇棉球擦去外残留的菌悬液，然后用含3％的过氧化氢溶液消毒容器外表面。 在一个洁净区域打开用于接种的桶①。将稀释的含有10～100 cfu大肠埃希菌的TSB肉汤培养基放入桶内。混匀，密封铝桶。 挑战试验用菌悬液经121℃，20min灭菌后丢弃。 将编号①, ②, ③, ④, ⑤的铝桶倒置，置于30-35℃培养箱培养14天。 培养期过后，将铝桶外表面用70％乙醇/70%异丙醇消毒并检查桶。对于①号桶和任何没有显示微生物生长的桶，在层流台内分别取出100mlTSB培养基放入无菌锥形瓶中,分别置于35-37℃下培养18-48 h。摇动容器,分别取出1ml上述培养物接种于100ml麦康凯肉汤培养基,置42-44℃下培养24-48 h,分别取上述培养物划线于麦康凯琼脂培养皿上,置30-35℃下培养18-72 h。红色的非黏状的革兰氏阴性棒状菌群落的生长,表明大肠埃希菌可能存在,可通过进一步实验证实，如MUG试验阳性。如果没有发现此类菌落的生长或者确认试验为阴性,表明大肠埃希菌不存在。 7.接收标准 验证的操作过程没有与方案显著不一致的地方。任何改变或偏差都要被证明其合理性。 在培养14天。观察各容器培养基中微生物的生长情况，有菌生长记做＋，无生长记做－，编号为 ②～⑤的桶应显示桶内没有微生物的生长。 上述4桶中任何一桶有大肠埃希菌生长都表明验证的失败。编号②的桶中有大肠埃希菌生长或还有其他细菌的生长（如果菌的生长是在培养14天后未经介质转移时发现的，那么从表面就足以判断了）应当仔细的调查，与错误的操作或包装的泄漏所导致的结果相区别。 如果②～⑤容器都无菌生长，分别从上述容器中抽取适量的培养基进行营养检查。在阳性对照中出现大肠埃希菌是被证实的。 如果条件都符合，那么包装系统的抵抗微生物污染的完整性将被验证。 8. 数据汇总 操作人/日期： 测试桶号 包装材 铝桶 胶圈 ① ② ③ ④ ⑤料类型 批号 批号 阳性对照 阴性对照 测试 测试 测试 30 L铝桶 备注： 测试人/日期： 复核人/日期： 418
原料药GMP实施指南 20. 无菌原料药 培养14天后，培养基营养检查记录： 测试日期： 样品编号 接入菌种 接入量CFU 长出时间（hr） 备注： 操作人/日期： 复核人/日期： 【要点备忘】 鉴于上述要求，无菌原料药的包材的洁净度、无菌性或灭菌过程、转运和包装过程、密封性必须严格控制。 419
参考资料 原料药GMP实施指南 参考资料 1. ICH, Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, 2000 2. Cefic/APIC, "How to do"- ICH Q7a, 2010 3. 中国《药品生产质量管理规范》2010修订版，2010年6月18日稿 4. 中国《药品生产质量管理规范》2010修订版 附录1：无菌药品，2010年6月18日稿 5. EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, 2004 6. Q7A US Based Training Seminars（Q7A Questions and Answer）, 2002 7. ISPE baseline: Revision to Bulk Pharmaceutical Chemicals，volume 1，Active Pharmaceutical Ingredients, Second Edition, 2007 8. FDA, Compliance Program Guidance Manual 9. GMP Publishing GMP Manual, 2006 10. FDA, 483 and warming letters. 11. Cefic/APIC, Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Plants – Policy, 1999 12. Cefic/APIC, Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Plants – Guidance，2000 13. ICHQ3A（R）Impurities in New Drug Substances，2002 14. ICHQ3C Impurities: Residual Solvents ，1997 15. ICHQ6A，Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances ，1999 16. ICH Q2A Text on Validation of Analytical Procedures 17. ICH Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology 18. ICH Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products, 1993 19. ICH Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products, 1996 20. EMEA Note for guidance on specification limits for residues of metal catalysts, 2002 21. Microbiological Pharmaceutical Quality Control Labs, Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories, 1993 22. Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches, 2008 23. PIC/S-17-Storage and distribution 24. 中华人民共和国药典（二部），2010 25. United States Pharmacopoeia 33, 2010 26. European Pharmacopoeia , 2008 27. GB 50073-2001《洁净厂房设计规范》 28. 周立法，《生物发酵系统标书技术文件的要点》，2007 29. 张志忠，《浅说检定、校准与校准》，1999 30. 杜春明，《制药设备前期管理中的两个中心环节》，2009 31. 邓海根，《制药企业GMP 管理实用指南》，2000 32. SFDA，《药品说明书和标签管理规定》24号令的第19、20、22、23、25、26、27条自2006年6月1日起施行 33. 化学药物杂质研究的技术指导原则，【H】GHP3-1，2005年3月。 420
原料药GMP实施指南 参考资料 34. FDA，药品质量控制实验室检查指南，1993 35. FDA，分析方法验证指南，2004 36. 中国《药品注册管理办法》 37. FDA，Guidance for Industry CGMP for Phase 1 Investigational Drugs 38. FDA，Guideline on the preparation of Investigational new drug products(human and animal) 39. 药物临床试验质量管理规范（局令第3号） 421
词汇表 原料药GMP实施指南 词汇表 药品标签Artwork 按批次生产 Batch-basedproduction 混合Blending 混批 Blendingbatches校验Calibration 校准 Calibration阶段性生产 Campaign-based production 校验Checked清场 Cleanance or site cleaning 清洁Cleaning清洁验证 Cleaning Validation 临床研究ClinicalTrials污染 Contamination 污染控制ContaminationControl 连续生产 Continuous production委托生产 Contract manufacturing 委托检验ContractAnalysis 阴凉储存 Cool Storage关键偏差CriticalDeviation 关键工艺参数 Critical Process Parameter 关键操作步骤 Critical Processing Step 交叉污染Crosscontamination设计确认 Design qualification, DQ偏差Deviation偏差 Deviation 干燥储存DryPlace设备使用日志 Equipment logbook 过热 Excessiveheat预期收率 Expected Yield, expected 422
原料药GMP实施指南 词汇表 有效期Expiry Date冷冻储存 FreezerStorage 贮存期HoldingTime贮存期 Holding time杂质概况Impurityprofile 过程控制 In-processControls过程取样In-process Sampling 安装确认 Installation qualification, IQ 中间体Intermediate维护基本实践 Maintenance Basic Practice 维护最佳实践 Maintenance BestPractice 维护良好实践 Maintenance Good Practice 维护计划MaintenancePlan维护管理程序 Maintenance Program 制造 Manufacture主细胞库 Master Cell Bank , MCB 不合格Non-conformance运行确认 Operation qualification, OQ 超标 Out of Specification , OOS 性能确认Performancequalification,PQ原始细胞库 Preliminary Cell Bank ,PCB 生产Production生产操作 Production Operations 确认Qualification质量协议 Quality Agreement 质量审核Qualityreview复验 Rechecked 物料平衡Reconciliation冷藏储存 Refrigerator Storage 拒收Reject423
词汇表 原料药GMP实施指南 复验期Retest dates风险评估 RiskAssessment 室温储存 Room Temperature Storage 环境、健康及安全 Safety Environment Health, EHS 半连续生产 Semi-continuousproduction质量标准Specification 稳定性 Stability分装操作Subdividing Operation 防篡改封签 TamperEvidence生产时限Time Limits 批记录 Update Batch Production Record, BPR 用户需求标准 User Requirement Specification, URS 验证 Validation验证主计划 Validation master plan复核Verification检定 Verification 工作细胞库 Working Cell Bank , WCB 最差情况WorstCase收率 Yield 实际收率Yield,actual 424
原料药GMP实施指南 术语表 术语表 包装 待包装产品变成成品所需的所有操作步骤，包括分装、贴签等。但无菌生产工艺中产品的无菌灌装，以及最终灭菌产品的灌装等不视为包装。 包装材料 药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包装材料。 操作规程 经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。 产品 包括药品的中间产品、待包装产品和成品。 产品生命周期 产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。 成品 已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。 重新加工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 待包装产品 尚未进行包装但已完成所有其他加工工序的产品。 待验 指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品，采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分，在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。 发放 指生产过程中物料、中间产品、待包装产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。 复验期 原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。 发运 指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作，包括配货、运输等。 返工 将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。 放行 对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。 高层管理人员 在企业内部最高层指挥和控制企业、具有调动资源的权力和职责的人员。 工艺规程 为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。 425
术语表 原料药GMP实施指南 供应商 指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商等。 回收 在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。 计算机化系统 用于报告或自动控制的集成系统，包括数据输入、电子处理和信息输出。 交叉污染 不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。 校准 在规定条件下，确定测量、记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。 阶段性生产方式 指在共用生产区内，在一段时间内集中生产某一产品，再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁，更换生产另一种产品的方式。 洁净区 需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应能减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。 警戒限度 系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 纠偏限度 系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 检验结果超标 检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。 批 经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。 例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。 批号 用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。 批记录 用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。 气锁间 设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员426
原料药GMP实施指南 术语表 或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有人员气锁间和物料气锁间。 企业 在本规范中如无特别说明，企业特指药品生产企业。 确认 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 退货 将药品退还给企业的活动。 文件 本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。 物料 指原料、辅料和包装材料等。 例如：化学药品制剂的原料是指原料药；生物制品的原料是指原材料；中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。 物料平衡 产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。 污染 在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。 验证 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。 印刷包装材料 指具有特定式样和印刷内容的包装材料，如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。 原辅料 除包装材料之外，药品生产中使用的任何物料。 中间产品 指完成部分加工步骤的产品，尚需进一步加工方可成为待包装产品。 中间控制 也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。 附件2 新版GMP原料药附件中的术语 传统发酵 指利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）改良的微生物来生产原料药的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子的产品，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类。 非无菌原料药 法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。 关键质量属性 指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，它应当处于适当限度、范围或分布以保证预期的产品质量。 427
术语表 原料药GMP实施指南 工艺助剂 在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。 母液 结晶或分离后剩下的残留液。母液可能含有未反应的物料、中间体、不同量的原料药和（或）杂质，可用于进一步加工。 纠正 针对存在的偏差，进行的补救、重新加工或调整。 Correction Repair, rework, or adjustment relating to the disposition of an existing discrepancy. 纠正措施 为防止问题的重新发生，对引起偏差或问题的根源所采取的行动。 Corrective Action Action taken to eliminate the causes of an existing discrepancy or other undesirable situation to prevent recurrence. 预防措施 为减少导致潜在不合格或其它不理想情形的起因而采取的措施。 Preventive Action Action to eliminate the cause of a potential nonconformity or other undesirable potential situation. NOTE Preventive action is taken to prevent occurrence whereas corrective action is taken to prevent recurrence. 预防和纠正行动 它是一个系统方法，它包括需要的纠正行动，防止重新发生和排除引起潜在地产品一不致和其它质量问题的原因。 CAPA Corrective and preventive action A systematic approach that includes actions needed to correct (“correction”), prevent recurrence (“corrective action”), and eliminate the cause of potential nonconforming product and other quality problems (preventive action) 质量政策 最高管理明确表达的一个质量相关组织的总体意愿和方向。 Quality Policy Overall intentions and direction of an organization related to quality as formally expressed by senior management。 质量手册 指明一个组织的质量管理体系的文件。 Quality Manual Document specifying the quality management system of an organization。 质量目标 将质量政策和策略转换成可衡量活动的方法。 Quality Objectives A means to translate the quality policy and strategies into measurable activities. 质量计划 质量管理的一部分，重点在于设置质量目标并指明必要操作流程和相关资源以实现质量目标。 Quality Planning Part of quality management focused on setting quality objectives and specifying necessary operational processes and related resources to fulfill the quality objectives. 428
原料药GMP实施指南 术语表 质量计划编制 为建立质量目标、定义操作和/或质量系统程序和完成目标需要的资源，而进行的管理活动。 Quality Planning A management activity that sets quality objectives and defines the operational and/or quality system processes and the resources needed to fulfill the objectives 。 受控状态 能始终如一地保证持续的工艺性能和产品质量的控制状态。 State of Control A condition in which the set of controls consistently provides assurance of continued process performance and product quality. 质量控制 为保证产品符合要求和产品或服务能够重现,在产品生产或服务当中所采取的步骤。 Quality Control The steps taken during the generation of a product or service to ensure that it meets requirements and that the product or service is reproducible. 质量管理 成功执行质量管理的责任。 Quality Management Accountability for the successful implementation of the quality system. 质量部门 在组织框架内，促进质量管理提高的一个组织。 Quality Unit A group organized within an organization to promote quality in general practice. 混淆（mix-ups） 即两种不同的产品或同种而不同批号的产品混在一起。 Mix two different products or different batches of the same kinds of products. 关键 用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件、测试要求或其它有关参数或项目。 Critical Describes a process step, process condition, test requirement, or other relevant parameter or item that must be controlled within predetermined criteria to ensure that the API meets its specification. 偏差 对批准的指令或规定的标准的偏离。 Deviation Departure from an approved instruction or established standard. 有效期 原料药容器/标签上注明的日期，在此规定时间内，该原料药在规定条件下贮存时，仍符合规格标准，超过这一期限则不应当使用。 Expiry Date (or Expiration Date) The date placed on the container/labels of an API designating the time during which the API is expected to remain within established shelf life specifications if stored under defined conditions, and after which it should not be used. 杂质 存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分。 429
术语表 原料药GMP实施指南 Impurity Any component present in the intermediate or API that is not the desired entity. 杂质概况（或杂质档案、杂质情况） 对存在于一种原料药中的已知和未知杂质的描述。 Impurity Profile A description of the identified and unidentified impurities present in an API. 中间体 原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。 中间体可以分离或不分离(注：本指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体)。 Intermediate A material produced during steps of the processing of an API that undergoes further molecular change or purification before it becomes an API. Intermediates may or may not be isolated. (Note： this Guide only addresses those intermediates produced after the point that the company has defined as the point at which the production of the API begins.) 合同生产商 代表原制造商进行部分制造的制造商。 Contract Manufacturer A manufacturer performing some aspect of manufacturing on behalf of the original manufacturer. 基准标准品 经广泛分析测试表明具有可信的高纯度的物质。 这类标准品可以 1)来源于法定的机构，2)独立合成，3)来自于高纯度的现有生产物料，或4)用进一步精制现有生产物料的方法来制备。 Reference Standard, Primary A substance that has been shown by an extensive set of analytical tests to be authentic material that should be of high purity. This standard can be (1) obtained from an officially recognised source, or (2) prepared by independent synthesis, or (3) obtained from existing production material of high purity, or (4) prepared by further purification of existing production material. 工作对照品 一个已经制订质量和纯度,并与基本参照标准相比较,在日常实验室分析中作为参照标准的物质。 Reference Standard, Secondary A substance of established quality and purity, as shown by comparison to a primary reference standard, used as a reference standard for routine laboratory analysis. 签名 做过某一特定行动或审核的个人的一种记录。此类记录可以是首字母缩写、手写全名、个人印章或经证实的可靠的电子签名。 Signature (signed) The record of the individual who performed a particular action or review. This record can be initials, full handwritten signature, personal seal, or authenticated and secure electronic signature. 430
原料药GMP实施指南 术语表 溶剂 中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。 Solvent An inorganic or organic liquid used as a vehicle for the preparation of solutions or suspensions in the manufacture of an intermediate or API. 质量标准 一系列的测试项目、有关的分析程序和适当的认可标准，此标准可以是数值限度、范围或所述测试项目的其它标准。它规定一套标准，物料应当符合该标准，才被认为可以用作其预期的用途。 “符合规格” 表示物料按所列的分析程序测试时，会符合所列的接受标准。 Specification A list of tests, references to analytical procedures, and appropriate acceptance criteria that are numerical limits, ranges, or other criteria for the test described. It establishes the set of criteria to which a material should conform to be considered acceptable for its intended use. “Conformance to specification” means that the material, when tested according to the listed analytical procedures, will meet the listed acceptance criteria. 预期收率 在以前实验室、中试规模或生产数据的基础上，预计任何适当的生产阶段的物料的量或理论产量的百分比。 Yield, Expected The quantity of material or the percentage of theoretical yield anticipated at any appropriate phase of production based on previous laboratory, pilot scale, or manufacturing data. 理论收率 根据投料量，不计任何实际生产中的损失或过失，计算任何适当的生产阶段生产的量。 Yield, Theoretical The quantity that would be produced at any appropriate phase of production, based upon the quantity of material to be used, in the absence of any loss or error in actual production. 生物反应器 系一发酵罐那样的封闭系统,将菌种和其他物料加入其中,此系统能控制增殖或与其他物料作用获得生成物的过程。生物反应器通常配有调节,控制,连接,添加物料和收集收获液的装置。 Biogenerator A contained system, such as a fermenter, into which biological agents are introduced along with other materials so as to effect their multiplication or their production of other substances by reaction with the other materials. Biogenerators are generally fitted with devices for regulation, control, connection, material addition and material withdrawal. 生物载体 微生物,包括转基因微生物,细胞和寄生体(病原或非病原)。 Biological agents Micro-organisms, including genetically engineered micro-organisms, cell cultures and endoparasites, whether pathogenic or not. 431
术语表 原料药GMP实施指南 细胞库系统 用相同主细胞库中的细胞制备并以细胞培养的方式生产连续批次产品的系统。工作细胞库由主细胞库中的数瓶细胞制备而得。常规生产时,细胞库系统是为了控制所用细胞的传代次数不超过经验证确定的范围。 Cell bank system A cell bank system is a system whereby successive batches of a product are manufactured by culture in cells derived from the same master cell bank. A number of containers from the master cell bank are used to prepare a working cell bank. The cell bank system is validated for a passage level or number of population doublings beyond that achieved during routine production. 主细胞库 过一次培养并分装到容器中经全面鉴定的细胞培养物,其处理方式和保存可确保细胞培养物的一致性及稳定性。主细胞库通常保存在-70°C 或更低的温度下。 Master cell bank A culture of [fully characterised] cells distributed into containers in a single operation, processed together in such a manner as to ensure uniformity and stored in such a manner as to ensure stability. A master cell bank is usually stored at - 70°C or lower. 工作细胞库 由主细胞库制备并用于正常生产的细胞培养物。工作细胞库通常保存在-70°C 或更低的温度下。 Working cell bank A culture of cells derived from the master cell bank and intended for use in the preparation of production cell cultures. The working cell bank is usually stored at - 70°C or lower. 细胞培养物 由多细胞组织中分离得到的细胞株在体外生长的培养物。 Cell culture The result from the in-vitro growth of cells isolated from multicellular organisms. 洁净/隔离区域 建造和使用方式同时达到洁净及隔离目的的区域。 Clean/contained area An area constructed and operated in such a manner that will achieve the aims of both a clean area and a contained area at the same time. 隔离（Containment） 将生物载体或其它生物体限制在一个确定区域内的措施。 初级隔离 防止生物载体泄漏到直接工作环境中去的系统。它需要使用密闭容器，生物安全并执行标准安全操作规程。 二级隔离 防止生物载体泄漏到外部环境或进入其他工作区域的系统。此系统要求房间采用特殊设计的空气处理系统,设置气锁/或用于物料退出的灭菌器并遵循安全操作规程。在多数情况下,二级隔离能增加初级隔离的效果。 The action of confining a biological agent or other entity within a defined space. Primary containment A system of containment which prevents the escape of a biological agent into the immediate working environment. It involves the use of closed containers or safety biological cabinets along with secure operating 432
原料药GMP实施指南 术语表 containment A system of containment which prevents the escape of a biological agent into the external environment or into other working areas. It involves the use of rooms with specially designed air handling, the existence of airlocks and/or sterilisers for the exit of materials and secure operating procedures. In many cases it may add to the effectiveness of primary containment. 隔离区域 配备适当的空气处理和过滤系统,其建造和使用方式能防止微生物载体由里对外造成环境污染的区域。 Contained area An area constructed and operated in such a manner (and equipped with appropriate air handling and filtration) so as to prevent contamination of the external environment by biological agents from within the area. 控制区/受控区域 建造和运行方式意在控制潜在污染物的进入(送风级别约为D 级)及活生物体意外释放的区域。所控制的级别应能反映出工艺中所使用的微生物的性质。至少,这个区域对周边区域呈负压,并能有效去处少量的气源性污染物。 Controlled area An area constructed and operated in such a manner that some attempt is made to control the introduction of potential contamination (an air supply approximating to grade D may be appropriate), and the consequences of accidental release of living organisms. The level of control exercised should reflect the nature of the organism employed in the process. At a minimum, the area should be maintained at a pressure negative to the immediate external environment and allow for the efficient removal of small quantities of airborne contaminants. 外来生物体 与一个特定国家或地域的任何疾病无关的生物载体,或与特定国家或地域疾病控制或根除计划所控制的疾病相应的生物载体。 Exotic organism A biological agent where either the corresponding disease does not exist in a given country or geographical area, or where the disease is the subject of prophylactic measures or an eradication programme undertaken in the given country or geographical area. 感染 被外来的微生物载体所污染并可能因此传染的现象。 InfectedContaminated withextraneous biological agents and therefore capable of spreading infection. 种子批系统 保证一个产品的连续批次源自同一个主种子批且符合规定传代次数的系统。就常规生产而言,工作种子批由主种子批制备。最终成品来自工作种子批,成品从主种子批开始计算的传代次数不能超过在临床试验中证明安全,有效的疫苗传代次数。主种子批和工作种子批的来源和传代历史都应有相应记录。 Seed lot system Seed lot system A seed lot system is a system according to which successive batches of a product are derived from the 433
术语表 原料药GMP实施指南 same master seed lot at a given passage level. For routine production, a working seed lot is prepared from the master seed lot. The final product is derived from the working seed lot and has not undergone more passages from the master seed lot than the vaccine shown in clinical studies to be satisfactory with respect to safety and efficacy. The origin and the passage history of the master seed lot and the working seed lot are recorded. 主种子批 将一次培养获得的微生物通过一次操作分装到容器中所得的培养物,操作方式应保证培养物的一致性和稳定性,防止污染。液体形式的主种子批通常保存在-70°C 或更低的温度下。冻干的主种子批应在能确保其稳定性的温度下保存。 Master seed lot A culture of a micro-organism distributed from a single bulk into containers in a single operation in such a manner as to ensure uniformity, to prevent contamination and to ensure stability. A master seed lot in liquid form is usually stored at or below - 70°C. A freezedried master seed lot is stored at a temperature known to ensure stability. 工作种子批 由主种子批制备并供生产用的微生物培养物。工作种子批应分装入多个容器中并按照上述主种子批的要求保存。 Working seed lot A culture of a micro-organism derived from the master seed lot and intended for use in production. Working seed lots are distributed into containers and stored as described above for master seed lots. 接受标准 接收测试结果的数字限度、范围或其它合适的量度标准。 Acceptance Criteria Numerical limits, ranges, or other suitable measures for acceptance of test results. 活性药用成分(原料药) 旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结构。 Active Pharmaceutical Ingredient (API) (or Drug Substance) Any substance or mixture of substances intended to be used in the manufacture of a drug (medicinal) product and that, when used in the production of a drug, becomes an active ingredient of the drug product. Such substances are intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease or to affect the structure and function of the body. 原料药的起始物料 用在原料药生产中的，以主要结构单元被并入该原料药的原料、中间体或原料药。原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或者自己生产。原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。 434
原料药GMP实施指南 术语表 API Starting Material A raw material, intermediate, or an API that is used in the production of an API and that is incorporated as a significant structural fragment into the structure of the API. An API Starting Material can be an article of commerce, a material purchased from one or more suppliers under contract or commercial agreement, or produced in-house. API Starting Materials are normally of defined chemical properties and structure. 微生物污染水平 可能存在于原料、原料药的起始物料、中间体或原料药中的微生物的水平和种类(例如，致病的或不致病的)。微生物污染水平不应当当作污染，除非含量超标，或者测得致病生物。 Bioburden The level and type (. objectionable or not) of micro-organisms that can be present in raw materials, API starting materials, intermediates or APIs. Bioburden should not be considered contamination unless the levels have been exceeded or defined objectionable organisms have been detected. 验证方案 说明如何进行验证和规定接受标准的书面计划。例如，生产工艺验证方案确定工艺设备、关键性工艺参数/操作范围、产品特性、取样、收集的测试数据、验证的次数，以及可接受的测试结果。 Validation Protocol A written plan stating how validation will be conducted and defining acceptance criteria. For example, the protocol for a manufacturing process identifies processing equipment, critical process parameters/operating ranges, product characteristics, sampling, test data to be collected, number of validation runs, and acceptable test results. 清洁验证 清洁验证是用一套文件来证明用于药品生产的设备已经通过了清洁程序。 Cleaning Validation Cleaning validation is documented evidence that an approved cleaning procedure will provide equipment which is suitable for processing medicinal products. 同步验证 用于销售的产品生产过程中进行的验证。 Concurrent Validation Validation carried out during routine production of products intended for sale. 设计确认(DQ) 本文件确认所提供的设施,系统和设备的设计是与预期要求一致的。 Design qualification (DQ) The documented verification that the proposed design of the facilities, systems and equipment is suitable for the intended purpose. 安装确认(IQ) 本文件确认设施,系统和设备的安装或改进是完全根据批准的设计和生产者的推荐所进行的。 Installation Qualification (IQ) 435
术语表 原料药GMP实施指南 The documented verification that the facilities, systems and equipment, as installed or modified, comply with the approved design and the manufacturer’s recommendations. 操作确认(OQ) 用文件确认安装或改进的设施,系统和设备,表现失重按照预先规定的操作范围进行。 Operational Qualification (OQ) The documented verification that the facilities, systems and equipment, as installed or modified, perform as intended throughout the anticipated operating ranges. 运行确认(PQ) 用文件确认安装连接好的设施,系统和设备,在经过批准的工艺方法和产品标准基础上,可以有效并可重复性的运行。 Performance Qualification (PQ) The documented verification that the facilities, systems and equipment, as connected together, can perform effectively and reproducibly, based on the approved process method and product specification. 工艺验证 用文件证明该工艺,在规定参数下操作,可以有效并重复性良好的运行,并可以生产出符合预期标准和质量要求的产品。 Process Validation The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a medicinal product meeting its predetermined specifications and quality attributes. 前瞻性验证 销售用产品生产之前进行的验证。 Prospective Validation Validation carried out before routine production of products intended for sale. 回顾性验证 以积累的生产,检验和控制批次数据为基础的,已经上市产品的工艺验证。 Retrospective Validation Validation of a process for a product which has been marketed based upon accumulated manufacturing, testing and control batch data. 再验证 一个重复性的工艺验证,用来保证符合变更控制程序的工艺/设备方面的变更不会对工艺性质和产品质量产生负面影响。 Re-Validation A repeat of the process validation to provide an assurance that changes in the process/equipment introduced in accordance with change control procedures do not adversely affect process characteristics and product quality. 模拟产品 在验证中,同产品的物理或化学性质(例如粘度,粒径,pH 等)相似的材料。许多情况下可以用安慰剂产品批来代替。系统一组具有相同目的的设备。 436
原料药GMP实施指南 术语表 Simulated Product A material that closely approximates the physical and, where practical, the chemical characteristics (. viscosity, particle size, pH etc.) of the product under validation. In many cases, these characteristics may be satisfied by a placebo product batch. 最坏情况 指的是一个或一组围绕工艺限度和环境标准上下限波动的范围,包括标准操作程序,并包括相对理想条件下的产品或工艺失败的最大机会。这样的条件不一定会引起产品或工艺的失败。 Worst Case A condition or set of conditions encompassing upper and lower processing limits and circumstances, within standard operating procedures, which pose the greatest chance of product or process failure when compared to ideal conditions. Such conditions do not necessarily induce product or process failure. 连续改进 为产品、工艺的改善和质量系统效力增加，而正在进行的评估和变更的活动。 Continual Improvement Ongoing activities to evaluate and positively change products, processes, and the quality system to increase effectiveness. 控制策略 来源于现行产品和工艺理解的一套有计划的控制，从而保证工艺性能和产品质量。这些控制可以包括下列的参数与属性 原料药和制剂物料与组份，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，和监控与控制的相关方法与频次。 Control Strategy A planned set of controls, derived from current product and process understanding, that assures process performance and product quality. The controls can include parameters and attributes related to drug substance and drug product materials and components, facility and equipment operating conditions, in-process controls, finished product specifications, and the associated methods and frequency of monitoring and control. 知识管理 收集，分析，保管或发布产品，工艺和组份相关信息的系统方法。 Knowledge Management Systematic approach to acquiring, analyzing, storing, and disseminating information related to products, manufacturing processes, and components. 关键性能指标 用于量化质量目标以反映一个组织，工艺或体系的性能表现的度量，也可称为在某些区域的性能测量。 Performance Indicators Measurable values used to quantify quality objectives to reflect the performance of an organization, process, or system, also known as performance metrics in some regions. 制药质量体系(PQS) 制药企业对质量工作的指挥与控制的管理系统。 Pharmaceutical Quality System (PQS) Management system to direct and control a pharmaceutical company with regard to quality. 437
术语表 原料药GMP实施指南 质量风险管理 在产品生命周期内对药品质量风险进行评估，控制，沟通和评审的系统流程。 Quality Risk Management A systematic process for the assessment, control, communication, and review of risks to the quality of the drug (medicinal) product across the product lifecycle. 风险接受 接受风险的决定. Risk acceptance The decision to accept risk. 风险分析 是对已确定的危害的风险评价。 Risk analysis The estimation of the risk associated with the identified hazards. 风险估价 是一个系统的组织信息的过程，以便在风险管理过程中对做出风险决策起支持作用。它由危害识别和对危害产生出的风险进行的分析与评价。 Risk assessment A systematic process of organizing information to support a risk decision to be made within a risk management process. It consists of the identification of hazards and the analysis and evaluation of risks associated with exposure to those hazards. 风险沟通 在决策者与其它相关人们之间，对风险与风险管理信息的沟通。 Risk communication The sharing of information about risk and risk management between the decision maker and other stakeholders. 风险控制 是执行风险管理决策的行动。 Risk control Actions implementing risk management decisions . 风险评价 通过定性或定量的方法，对评估的风险与风险标准进行比较，从而决定风险的意义。 Risk evaluation The comparison of the estimated risk to given risk criteria using a quantitative or qualitative scale to determine the significance of the risk. 风险识别 是系统的使用信息对潜在伤害（危害）源进行的确认。 Risk identification The systematic use of information to identify potential sources of harm (hazards) referring to the risk question or problem description. 风险管理 是系统的应用质量管理政策、程序和实践，去完成评估、控制、信息沟通和风险的重新审查。 Risk management The systematic application of quality management policies, procedures, and practices to the tasks of assessing, controlling, communicating, and reviewing risk. 风险降低 使危害源发生的可能性和危害产生的严重性减少而采取的行动。 Risk reduction Actions taken to lessen the probability of occurrence of harm and the severity of that harm. 438
原料药GMP实施指南 术语表 风险审核 用新的知识和经验对风险管理过程的输入/输出进行考虑，而进行的审核或控制。 Risk review Review or monitoring of output/results of the risk management process considering (if appropriate) new knowledge and experience about the risk 严重性 对危害可能产生结果的测量或估量。 Severity A measure of the possible consequences of a hazard. 趋势 是一个关于变化方向或速度方面的统计术语。 Trend A statistical term referring to the direction or rate of change of a variable(s). 工艺能力 认识产品能满足要求的工艺能力。工艺能力的概念也可以用统计术语来定义。 Capability of a Process Ability of a process to realize a product that will fulfill the requirements of that product. The concept of process capability can also be defined in statistical terms. 持续的工艺确认 对生产工艺的性能不断地进行监控和评估的选择性工艺验证方法。 Continuous Process Verification An alternative approach to process validation in which manufacturing process performance is continuously monitored and evaluated. 设计空间 已证明能保证产品质量而输入的变量（例如，物料属性）和工艺参数范围的结合和相互作用。在设计空间内操作不是变更。超出设计空间的操作就是变更，就要按变更的要求进行变更前的申报与批准。设计空间由申报者提出，要经过注册评估和审查。 Design Space The multidimensional combination and interaction of input variables (., material attributes) and process parameters that have been demonstrated to provide assurance of quality. Working within the design space is not considered as a change. Movement out of the design space is considered to be a change and would normally initiate a regulatory postapproval change process. Design space is proposed by the applicant and is subject to regulatory assessment and approval. 生命周期 一个产品从最初的开发，到销售申请，再到产品中止的所有阶段。（产品中止是指以后不再生产该药品了）。 Lifecycle All phases in the life of a product from the initial development through marketing until the product’s discontinuation. 439
术语表 原料药GMP实施指南 工艺分析技术 是为保证最后产品的质量目标，通过及时地对原料、在线物料和工艺的关键质量点和性能属性进行的实时测量（例如，在工艺过程进行中），而有计划地对生产进行的分析和控制系统。 Process Analytical Technology (PAT) A system for designing, analyzing, and controlling manufacturing through timely measurements (., during processing) of critical quality and performance attributes of raw and in-process materials and processes with the goal of ensuring final product quality. 工艺耐用性 是容忍物料变化，工艺和设备变更而不对质量产生负面影响的工艺能力。 Process Robustness Ability of a process to tolerate variability of materials and changes of the process and equipment without negative impact on quality. 产品年度审核 对每一个药品产品每年致少一次进行的质量评估，以确定药品规格、生产或控制程序的变更需求。 Annual Review An evaluation, conducted at least annually, that assesses the quality standards of each drug product to determine the need for changes in drug product specifications or manufacturing or control procedures. 新原料药 先前尚无在某一地区或成员国注册的具有治疗作用的活性部分（或为新分子体或新化学体）。它可以是某种已获批准的药物的一种复合物、简单的酯或盐。 己鉴定的杂质 已确证了其结构特征的杂质。 未鉴定杂质 仅通过定性分析（例如液相色谱相对保留时间）来定义的杂质。其结构尚未弄清。 特定杂质 在新原料药规范（标准）中规定要检测并有特定的认可标准的杂质。它可以是已鉴定或未鉴定的杂质。 非特定杂质 在新原料药规范（标准）中，其限度在总认可标准中控制而不单独控制的杂质。潜在杂质 按照理论推测在生产或储存过程中可能引人或产生的杂质。其在新原料药中可能存在，也可能是不存在。 杂质状况 对存在于某一新原料药中的已鉴定或未鉴定杂质情况的描述。 界定 是获得和评价一些数据的过程，这些数据用于建立安全的阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值写可以确保生物安全性。 界定阈值 杂质应被界定的限度值。 鉴定阈值 杂质应被鉴定的限度值。 报告阈值 杂质应报告的限度，即报告水平。 440
原料药GMP实施指南 术语表 规范 规范由一系列的试验、有关分析方法和认可标准组成，这些认可标准以限度值、范围或其他描述来表示。它建立了一套新原料药和制剂都必须遵循的、与其用途相适应的标准，“符合规范”是指原料药和制剂按照给定的方法试验，其结果符合认可标准。规范是重要的质量标准，它由生产商提出和验证、管理机构批准，并作为批准产品的依据。 常规试验 可适用于所有新原料药或制剂的一类试验，如 外观、鉴别、含量测定、杂质检查。 认可标准 分析结果认可的限度值、范围或其他合适的测定值。 原始细胞库（Preliminary Cell Bank ， PCB） 由一个原始细胞群体经传代、增殖后混成均质细胞悬液，定量分装于细胞冻存管，于液氮冻存，即为原始细胞库。 主细胞库（Master Cell Bank ，MCB） 由原始细胞库的细胞经传代、增殖后混成均质细胞悬液，定量分装于细胞冻存管，于液氮冻存，即为主细胞库。 工作细胞库(Working Cell Bank ，WCB) 由主细胞库的细胞经传代、增殖，达到一定代次水平的细胞，混成均质细胞悬液，定量分装于细胞冻存管，于液氮冻存，即为工作细胞库。 纯种培养（Pure culture） 培养过程中只有产生目的产物的微生物，其他任何外源微生物均低于检测限度，即为纯种培养。 发酵染菌（Fermentation contamination） 是指在发酵生产过程中，生产菌以外的其他微生物（杂菌）侵入了发酵液，从而破坏了发酵过程单一微生物生长培养的环境。 441
关键词列表 原料药GMP实施指南 关键词列表 Ｄ Ｇ DQ256, 257, 258, 259, 260, 262, 263, 286, 287, 隔离区域 ...................................................... 47 288, 294 工艺能力 .................................... 190, 285, 322 Ｅ Ｈ EHS .... 33, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 62, 67, 68, 82, 回收4, 79, 80, 82, 113, 114, 140, 185, 188, 276, 285, 288, 301 277, 281, 282, 299, 307, 310, 316, 321, 322, Ｉ 323, 324, 326, 330, 331, 351, 372, 373 混淆 .. 4, 47, 52, 53, 63, 64, 69, 75, 85, 86, 101, IQ 126, 248, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 264, 116, 122, 138, 149, 153, 161, 165, 183, 191, 294 193, 200, 202, 204, 305, 324, 352, 353, 363, Ｏ 383, 395 OQ 126, 248, 256, 257, 259, 260, 261, 264, 294 Ｊ Ｐ 检定47, 115, 116, 117, 118, 119, 121, 144, 145, 217, 221, 274, 362, 363, 367 PQ ........................ 248, 256, 257, 259, 261, 294 交叉污染47, 69, 71, 77, 85, 114, 149, 152, 153, Ｕ 163, 186, 191, 192, 193, 196, 202, 221, 251, 276, 287, 323, 353, 362, 375, 379, 383, 386, URS ... 88, 89, 90, 91, 95, 97, 98, 101, 248, 258, 389, 408 259, 260, 263, 267, 294, 383 阶段性生产 47, 69, 76, 99, 101, 114, 182, 191, Ｂ 322, 330 拒收53, 138, 153, 166, 184, 207, 243, 307, 308, 半连续生产 ................................................ 330 309, 378 Ｆ Ｌ 返工 .. 17, 20, 53, 140, 166, 177, 184, 188, 190, 连续生产 .. 61, 62, 99, 101, 114, 143, 269, 277, 211, 228, 240, 287, 296, 307, 308, 309, 310, 278, 322, 330, 331, 404, 422 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 325, 326, 327, 328, 342, 346 Ｐ 风险 . 4, 6, 25, 26, 27, 28, 32, 37, 43, 46, 47, 50, 批记录8, 41, 101, 130, 133, 138, 139, 140, 142, 51, 54, 58, 59, 60, 61, 66, 69, 71, 72, 78, 83, 143, 144, 146, 147, 148, 182, 184, 185, 189, 84, 85, 86, 87, 101, 102, 103, 118, 121, 123, 196, 201, 210, 215, 221, 232, 238, 239, 272, 124, 125, 126, 153, 155, 160, 162, 175, 176, 273, 292, 293, 310, 311, 313, 316, 317, 321, 177, 180, 186, 187, 188, 190, 191, 192, 193, 340, 346, 347, 351, 404, 410, 430 194, 202, 206, 208, 221, 248, 249, 269, 272, 偏差 .. 4, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 21, 276, 278, 279, 283, 286, 287, 288, 289, 294, 30, 31, 36, 38, 39, 42, 43, 93, 99, 103, 116, 299, 300, 301, 302, 303, 305, 307, 309, 318, 120, 128, 130, 140, 142, 143, 146, 147, 148, 321, 322, 323, 325, 327, 333, 338, 339, 340, 149, 160, 164, 167, 177, 179, 183, 184, 185, 355, 358, 364, 365, 366, 367, 370, 372, 373, 188, 190, 194, 195, 198, 206, 238, 239, 240, 374, 375, 379, 380, 381, 394, 395, 400, 401, 241, 244, 251, 253, 254, 255,됰256, 264, 403, 404, 406, 407, 408, 410, 411, 412, 415, 270, 272, 273, 275, 283, 308, 309, 312, 313, 419, 420, 421, 430 314, 318, 339, 340, 342, 347, 348, 351, 367, 风险评估 ............. 25, 26, 28, 78, 126, 160, 411 373, 380, 412, 419, 430, 434 复验 .... 119, 130, 133, 149, 150, 153, 158, 159, 160, 174, 175, 176, 177, 186, 212, 238, 239, Ｑ 240, 241, 242, 243, 244, 245, 273, 289, 297, 起始物料 .. 1, 2, 3, 4, 5, 16, 135, 136, 150, 155, 298, 299, 300, 305, 313, 346, 350, 354, 355 160, 295, 296, 297, 298, 301, 308, 309, 369 复验期 130, 133, 149, 153, 158, 159, 160, 174, 175, 176, 186, 212, 238, 239, 240, 241, 242, ＳＨ 243, 289, 297, 298, 299, 300, 305, 313, 350, 生产和过程控制 ........................................ 177 354, 355 生物反应器 .................................................. 92 442
原料药GMP实施指南 关键词列表 Ｔ236, 237, 238, 239, 248, 254, 255, 267, 268, 270, 285, 289, 292, 295, 296, 297, 298, 299, 退货 14, 16, 18, 23, 47, 53, 130, 166, 190, 206, 304, 305, 309, 312, 316, 317, 318, 320, 321, 207, 307, 308, 309, 324, 325, 326, 327, 328, 322, 323, 324, 325, 326, 329, 331, 332, 333, 333, 359 347, 360, 363, 364, 365, 367, 373, 395, 432 杂质状况 ............ 230, 233, 234, 235, 236, 296 Ｗ ＺＨ 委托生产 .... 8, 12, 14, 234, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 344, 346, 356 质量管理1, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 25, 27, 33, 污染 .. 43, 44, 45, 47, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 34, 37, 38, 43, 47, 50, 59, 65, 66, 67, 69, 74, 58, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 69, 71, 72, 73, 74, 76, 81, 82, 85, 99, 102, 103, 114, 122, 124, 76, 77, 78, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 93, 125, 130, 136, 139, 140, 142, 144, 146, 149, 98, 99, 100, 101, 105, 106, 107, 108, 109, 150, 158, 159, 161, 165, 174, 175, 177, 186, 110, 114, 149, 152, 153, 155, 158, 159, 160, 187, 199, 200, 202, 204, 212,됰217, 220, 161, 163, 177, 180, 183, 186, 188, 191, 192, 221, 229, 238, 239, 241, 242, 244, 248, 249, 193, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 202, 203, 250, 253, 254, 257, 259, 267, 274, 276, 285, 204, 205, 206, 208, 213, 217, 219, 220, 221, 307, 310, 316, 321, 324, 329, 335, 336, 337, 245, 251, 276, 277, 278, 284, 287, 303, 305, 339, 340, 341, 342, 343, 347, 349, 352, 360, 314, 315, 323, 324, 325, 326, 327, 337, 339, 365, 370, 373, 377, 378, 394, 420 341, 349, 352, 353, 360, 361, 362, 363, 364, 质量控制 .. 1, 6, 7, 8, 12, 29, 33, 34, 43, 44, 45, 365, 366, 367, 368, 370, 371, 372, 373, 374, 47, 51, 55, 62, 64, 69, 81, 99, 130, 144, 212, 375, 378, 379, 381, 383, 384, 385, 386, 387, 213, 220, 221, 226, 228, 244, 248, 335, 337, 388, 389, 390, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 338, 339, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 352, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 406, 408, 409, 355, 363, 370, 372, 420, 421 410, 411, 412, 415, 419, 420, 421, 422, 423, 中间体1, 2, 9, 15, 16, 17, 20, 28, 29, 44, 51, 53, 424, 426, 428, 429, 431, 432, 433, 434 59, 62, 64, 66, 71, 75, 82, 83, 84, 86, 99, 100, Ｘ 101, 113, 119, 120, 127, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 142, 143, 145, 146, 147, 150, 155, 校验 10, 12, 115, 119, 145, 146, 167, 217, 258, 162, 167, 177, 180, 182, 183, 185, 186, 187, 260, 261, 289, 290, 291, 293, 294, 300, 367, 188, 189, 190, 193, 196, 197, 199, 204, 208, 378, 380, 388, 406 209, 211, 218, 229, 230, 231, 232, 235, 238, 校准11, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 242, 243, 270, 277, 278, 279, 282, 283, 337, 122, 125, 130, 144, 180, 183, 184, 206, 208, 339, 341, 342, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 215, 217, 221, 259, 261, 275, 387 355, 356, 357, 358, 360, 371, 372, 380, 381, 386 Ｙ 重新加工 ... 166, 177, 184, 240, 307, 308, 310, 验证主计划 248, 249, 250, 251, 253, 256, 275, 311, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 325, 294, 300 326, 327, 328 有效期 10, 11, 12, 16, 100, 114, 120, 130, 133, 主生产和控制记录..................................... 140 137, 140, 144, 149, 151, 153, 155, 156, 158, Ｚ 159, 160, 167, 174, 175, 180, 181, 186, 189, 200, 201, 202, 208, 209, 212, 215, 216, 217, 最差情况 .... 171, 172, 173, 174, 259, 260, 322, 221, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 323, 412 245, 278, 285, 286, 289, 297, 298,됰299, 300, 305, 321, 349, 351, 354, 355, 378, 404, 406, 433 Ｚ 杂质31, 34, 35, 59, 86, 101, 153, 154, 159, 176, 188, 190, 191, 192, 211, 213, 215, 221, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 232, 233, 234, 235, 443
