最终灭菌无菌药品生产管理与质量控制.pdf

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最终灭菌无菌药品生产管理与质量控制钱应璞　培训中心客座教授国家食品药品监督管理局中国药学会　高级会员注册执业药师 ‰最终灭菌方法生产的无菌药品概述什么是无菌?工程ƒ“无菌”的理论定义方案ƒ完全无生物存在ƒ绝对条件ƒ“无菌”的实际定义ƒ经生长和繁殖证明无生物„普遍接受的标准是，灭菌后，最终灭菌注射剂或其它-6关键设备微生物存活的概率达到10，即保证一百万个已灭菌物品或制剂中存活的微生物数低于一。钱应璞2007年8月30日2 ‰最终灭菌产品的无菌标准ƒFDA在“最终灭菌产品参数放行”文件中要求工程ƒ将产品中的污染菌降至一个菌以下，并在此基础方案上使产品的无菌安全系数再增加六个对数单位ƒUSP、欧洲药典、BP及中国药典现行版：ƒ最终湿热灭菌水针剂的标准灭菌条件是121℃15分钟。也可用采用其它温度及时间参数，只要能有效地证明……所采用的工艺和监控措施应能确保-6无菌保证水平小于10。钱应璞2007年8月30日3 ‰概述‰最终灭菌方法生产无菌药品„最终灭菌的无菌药品（大容量注射剂、小容量注射工程剂、部分口服液剂等）方案„制品通常是耐热的，能通过热处理的方式来去除制品中可能存在的微生物；„保证产品无菌性的主要措施是内包完毕的制品在工艺进程的最终有一个可靠的灭菌措施，通常采用湿热灭菌。钱应璞2007年8月30日4 ‰概述‰无菌药品生产工艺流程示意图工程方案消毒剂VHP,EO灭菌设备发生器高风险操作区域冻干机产品干热混合检漏最终灭菌灌装灭菌清洗其他蒸汽设备灭菌蒸馏纯蒸汽水机发生器水预处理钱应璞2007年8月30日5 ‰药品无菌性形成的基本原则„随着药品的品种及工艺的开发，可最终灭菌产品工程首选的办法是最终灭菌，保证产品的无菌特性；方案„当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行；„非最终灭菌无菌灌装工艺的基本特征是：低安全+高成本，应尽可能避免采用；„不得以化学的硬指标来压无菌的软指标；„无菌产品必须达到规定的无菌保证水平。钱应璞2007年8月30日6 ‰最终灭菌无菌药品灭菌方式的选择„湿热灭菌是首选的灭菌方法工程„按产品热稳定性差分为二种：方案„过度杀灭法；„存活概率法。„合格标准„灭菌后产品均应至少达到百万分之一的无菌保证水平。„不能在100℃以上灭菌时，注意：„强化环境控制，可能时灌装环境达到（Ｂ＋Ａ）；„对设备容器具灭菌；„药液除菌过滤；„可能条件下采用巴氏消毒。钱应璞2007年8月30日7 ‰灭菌方式的选择？--灭菌和化学指标的平衡点？„以葡萄糖输液为例，有关物质5-工程羟甲基糠醛，它与灭菌温度及药液中的含氧量有关；方案„蒸汽灭菌是首选的灭菌方法„加热能导致氧化、降解；„不同组分间的缩合、形成沉淀理化指标无菌保证„为了解决副产物问题，因此，降低灭菌温度、缩短灭菌时间„产品安全应在产品开发阶段完成，在品种投产阶段进行验证„在美国，LVP产品必须是最终灭菌产品；钱应璞2007年8月30日8 ‰不同灭菌工艺的无菌保证能力过度杀Fo>12热稳定性好的产品-610灭法以杀灭微生工物作程为实现无菌的手段方案热稳定性较差产品残存概Fo>8工艺过程将防止产品被耐热菌污染放在首位，而-610率法不是仅依赖最终灭菌去消除污染热不稳定产品流通蒸不计算Fo以无菌生产工艺（除菌过滤）为基础，加热是除%汽法菌过滤的补充手段不能加热的产品LRV=log reduction value 过滤对数下降值，一般除菌LRV>77上游为10下游为1，则LRV=%过滤法由于操作较多，最终产品达到的无菌保证水平远低于除菌过滤的理论水平钱应璞2007年8月30日9 ‰过度杀灭及残存概率法„对热稳定性好的产品而言，应采用过度杀灭法（过工程度杀灭程序，灭菌程序应大大超过达到10-6 所需的方案时间，Fo>12）。„然而，长期受热时，可能对产品有破坏作用，过度杀灭法难以采用。此时，灭菌程序的制订，很大程度上取决于微生物污染的情况，这需要在一段时间内，对很多批产品灭菌前的微生物污染进行测定。„后一种方法/程序称存活概率法--the approach of survivor probability （Fo在8至12之间）钱应璞2007年8月30日10 lgN‰美国药典的过度杀灭法-图示5ƒ每瓶样品100万个芽孢，其D=10杀灭到10后，再使其存活概率下降6个4对数单位标准灭菌时间Fo达12以上3*微生物耐热参数（D值）:2在特定灭菌条件下，使微生物杀灭90％1(下降一个对数单位)所需的分钟数。124563089101112分7-1-2-3-4-5-6 ‰重点关注水溶液产品灭菌工艺的符合性产品是否可以121℃湿热灭菌15分钟工程是方案产品是否可以湿热灭菌F≥8使用高压灭菌锅0－6分钟，达到SAL≤10121℃15分钟是否产品处方是否可以通过微生使用湿热灭菌F≥8分钟物滞留过滤器过滤0是否使用灭菌前各个组分无菌过滤和无菌和无菌配药和灌封加工结合使用〔“发展制药学指南备注”的附录（CPMP/QWP/155/96） 〕钱应璞2007年8月30日12 ‰最终灭菌产品“无菌”标准及概念„无菌的量化标准应当可以用试验来证明的，“每批产工程品中，污染品的数量不得超过一百万分之一”，因此，方案不可能用那么多产品进行无菌检查来证明是否达到标准。„然而，每瓶产品微生物存活的概率可通过计算获得。„这就需要测试微生物耐热参数－D值，使用对数规则，并用生物指示剂试验来证实。„量化指标+ 计算+ 试验，使技术无菌标准成为工业界可执行的标准钱应璞2007年8月30日13 ‰无菌概念的理解ƒ某产品批量为1万瓶，10ml安瓿，每瓶1000个孢子，D=1121分钟，不同灭菌时间下的结果？工程灭菌时间每批孢子总数污染品概率每瓶孢子数每瓶中存活概率方案3473010×10=101062110512101040整批污染310=1产品为污染品3-141010十分之一十分之一2-2510百分之一百分之一1-361010千分之一千分之一0-47=110万分之一万分之一-1-581010十万分之一十万分之一-2-6910百万分之一百万分之一钱应璞2007年8月30日14 ‰无菌概念的理解（续）ƒ灭菌3分钟，从批看，所有产品有菌，100%污染。从每一工程瓶看，有1个菌，二者等同；ƒ灭菌4分钟，从批看，批产品孢子总数为1000个，有一瓶方案-1-1应是无菌的，污染概率10。从每瓶看，也是10。ƒ灭菌6分钟时，从整批看，还有10个菌，分布在10瓶中，污染品为10，因批量为一万，污染概率为千分之一。从每瓶看，二者等同；ƒ灭菌8分钟时，从整批看，根据计算还有十分之一个菌，分布在一万瓶中，污染概率为十万分之一。从每瓶看，二者等同；ƒ“每批产品中，污染品的数量不得超过一百万分之一”或“一瓶产品中微生物存活的概率低于百万分之一”，这二种提法只是无菌合格标准的不同表述方式。钱应璞2007年8月30日15 ‰微生物耐热参数-DƒD值--微生物耐热工程参数系指一定温方案度下将微生物杀lgN灭90%或使之下降一个对数单位所需的时间(分) 21D0ttt12钱应璞2007年8月30日16△lgN=1 ‰灭菌温度对D值的影响灭菌温度低时，达到同一工灭程菌效果的时间就长方案lgN115℃125℃121℃△lgN=1tDDD125121115钱应璞2007年8月30日17 ‰灭菌温度系数-Z值„使D值变更一个对数单位灭菌温度需升高或下工程方案降的度数；„实测细菌孢子的Z值在8-12℃之间，但计算灭菌率时，Z通常取10℃；在干热灭菌计算中，Z通常取20℃；„物理意义：Z大时，用升高温度的办法来改善灭菌效果时，收效不明显。钱应璞2007年8月30日18 ‰灭菌过程的Fo示意„Fo系指当灭菌温度为℃，生物指示菌的D值为1121工程分，Z值为℃时的标准灭菌时间（℃下计算的微生物等效灭活率）（USP28《1222》中的Fo）方案„灭菌程序赋予产品的标准灭菌时间，可理解灭菌率L的tt22(T−121)/Z意义总标准灭菌时间是累计的F=L∗dt=10dt0∫∫tt11T℃L（灭菌率）升温保温冷却产品温度腔室温度t（分）灭菌过程的温度-时间曲线钱应璞2007年8月30日19 ‰标准灭菌时间-灭菌率L„Lethality 灭菌率工程„L = 10(Ti－TR ) /Z方案„某一温度下灭菌一分钟杀灭微生物达到同一灭菌效果所需的标准灭菌时间（121℃下受热的分钟数）；„L 没有单位；„Total Lethality：总灭菌时间，常指Fo，国内学者将它翻译成杀菌力。在英、美药典中，长期以来，以标准灭菌时间为8作标准，用Fo与之比较。钱应璞2007年8月30日20 ‰流通蒸汽灭菌产品的安全隐患„不同温度下的灭菌率-低温灭菌工程表中Z取10℃；方案100℃灭菌时，Fo达8时，需1000分钟，近17个小时产品会受到破坏℃灭菌30分钟时，约为，几乎没有℃灭菌30分钟时，Fo约为，安全性？钱应璞2007年8月30日21 ‰药品生产管理和质量控制的主要内容工程ƒ生产工艺管理（技术、流程、设备）；方案ƒ空气净化、环境管理；ƒ制药工艺用水管理;ƒ人员管理。钱应璞2007年8月30日22 ‰塑瓶最终灭菌大容量注射剂工艺流程原水处理原料PP包装材料工程方案纯化水生产称量纯化水贮罐灭菌检验WFI 的生产配料系统吹瓶灌装系统WFI 贮罐贴标上盖包装纯蒸汽发生器万级非无菌区域100级区域钱应璞2007年8月30日23 ‰塑瓶最终灭菌大容量注射剂工艺平面AWFI 的生产及贮存非洁净区域B溶液配制工程10万级区域(100000)C灌装机D1万级区域(10000)上盖及控制部分方案E最终灭菌高风险(层流)区域F检验和包装ECCFDDBBA钱应璞2007年8月30日24 生产管理和质量控制监督检查中重点掌握的基础知识与方法 ‰生产管理与质量控制的重要条件„管理良好人员的培工训程方案„人员除必要的着装、清洁和消毒措施以外，还应特别注意，不应裸手接触任何已清洁的产品容器，或已灭菌的过滤器、灌装器具等与产品接触的部位。„用质量体系及各种规程来管理；钱应璞2007年8月30日26 ‰生产管理与质量控制的重要条件(续)„管理良好的工艺用水系统工程„水是最终灭菌法生产的无菌药品的主要原料，也方案是工艺过程中最重要的清洁剂。生产管理和质量控制中，应有效地控制水系统的微生物污染水平，并同时控制细菌内毒素的水平；„应设定企业内控警戒水平(Alert Levels)及纠偏限度(Action Levels)，以便及时发现不良趋势，采取措施，消除产生热原物质的根源。由于水中革兰氏阴性菌居多，且多不耐热。因此，通常在纯化水系统中，采用巴氏消毒即能有效地控制微生物污染的水平。钱应璞2007年8月30日27 ‰生产管理与质量控制的重要条件(续)„管理良好的HVAC系统工程„HVAC系统的建立和维持，在很大程度上可以方案消除尘埃包藏芽孢，避免造成难以灭菌的风险。„有必要强化对空气中微生物的监控，沉降菌的测试及浮游菌的测试，二者不可偏废；„浮游菌的测试是为了证实生产环境达到工艺引起的标准，有利于降低产品污染的风险。钱应璞2007年8月30日28 ‰生产管理与质量控制的重要条件(续)„设计管理良好的QC检验用无菌室工程„在计量管理中，总是精度级别高的才能作为标准，对低方案级计量器具校准，衡量无菌室的实验条件是否达到标准，假阳性率应不得大于%（可信度为95%）。因此，高水平的无菌检验区域是无菌质量控制中的关键因素；„无菌检查的物流考虑消毒效果；„一般传递窗只能解决气流问题，应考虑设置高压蒸汽灭菌设备；„不要与限度检查等功能室采用公用人员走廊，损害无菌检查的环境；„保持洁净区环境；„微生物限度检查室的背景应有适当环境，但不宜过高。钱应璞2007年8月30日29 ‰生产管理与质量控制的重要条件(续)„QC检验用无菌室的设计倾向于与生产车间无菌室一致。工程方案物料走廊样品室脱衣限无阳度菌性检对检培养室洗手查照查缓冲穿衣走廊corridorCare must taken to bring bacteria into aseptic areas 钱应璞2007年8月30日30 ‰湿热灭菌工艺及验证板式热喷淋网板交换器蒸汽压缩工程验证空气接口灭菌方案冷却水腔室纯化水排排„湿热灭菌的作用循环泵水水„湿热灭菌的作用是能使细胞中有一些对其生命起决定性作用的类蛋白质及酶，水分对杀灭细菌芽孢起重要作用，RH高于50％或低于20％时，芽孢的耐热性迅速下降，容易杀灭。湿热灭菌加速细胞内蛋白质和酶发生热变性或凝固，使其死亡；t1„灭菌程序赋予产品的标准灭菌时间F=L×dt0∫为Fo值，灭菌率L与Fo的关系为：t2钱应璞2007年8月30日31 ‰湿热灭菌的基本要求„了解药品灭菌柜容量计算，理论批次量和实际的工程生产批量，检查能否在规定的时间内完成灭菌。方案一天生产多个批号或一批需多次灭菌时，每批产品零头包装如何灭菌，如何处理？灭菌柜应有自动监测和记录装置。自动监测记录应纳入批生产记录；„灭菌设备升温、降温速度符合生产工艺要求。能够适应于生产工艺的不同功能要求；钱应璞2007年8月30日32 ‰湿热灭菌程序的验证„湿热灭菌设备应具有进行热均匀性验证并符合要求的必要条件；工程„灭菌程序验证应有热分布(灭菌设备空载无负方案荷热分布试验)、热穿透(负载热分布试验)和细菌挑战的三个必要的试验，且试验结果符合工艺生产要求；„对灭菌设备构造、其组成部分功能、辅助系统的概述(包括生产商和型号)。设备运行控制系统、记录系统的功能等„所使用的灭菌方式(如饱和蒸汽、水浴、水喷淋式等)；„灭菌的工艺参数和运行标准(如温度、压力、时间、最大及最小F值等)；0钱应璞2007年8月30日33 ‰湿热灭菌程序的验证内容(续)„待灭菌物的装载情况(如装载方式、产品处方、工程容器大小、灌装体积、最大及最小装载量等)；方案„灭菌程序的监控方法(如热电偶、监控温度用产品模拟瓶、生物指示剂的数量、位置以及合格/不合格标准)；„关键参数允许的变化范围(最大及最小值)；„产品所能承受的F值限度；0„对灭菌工艺波动情况所作统计分析的评估报告；„再验证计划(如常规和非常规情况下再验证方案的详细说明、频率等)；钱应璞2007年8月30日34 ‰湿热灭菌重点关注的内容和方法„灭菌介质是什么？工程„蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽）？„过热水？方案„灭菌设备的过滤器„灭菌机使用什么类型的过滤器？„多长时间对过滤器进行一次完整性测试？„灭菌周期控制是手动的还是程序自动控制的？„应了解具体产品的高压蒸汽灭菌机的灭菌参数情况？„①时间；②温度；③压力；④压力下降速度。„设备灭菌周期控制用传感器安装的位置？„上述参数是如何监测的？如未监测，应要求说明：„灭菌机在每个灭菌周期内均监测验证确定的冷点温度吗？钱应璞2007年8月30日35 ‰湿热灭菌重点关注的内容和方法„高压蒸汽灭菌的验证文件是否包括下述项目：工程„空载热分布情况，是否已确定冷点温度并针对冷点温方案度对灭菌温度进行了校正？„负载热穿透情况，是否对待灭菌物的每一种装载形式和使用的每一种体积的装载容器都进行了验证？„微生物挑战试验？„验证确定的冷点温度偏差是否反映到批生产记录BPR中？„蒸汽灭菌机使用的热电偶校正情况ƒ热电偶在每次使用前后均校正了吗？ƒ热电偶校正时用冰浴器进行了冰点参照标定吗？ƒ热电偶校正时的高温对照标准是否均有NBS的可追溯性？钱应璞2007年8月30日36 ‰湿热灭菌重点关注的内容和方法ƒ如果在蒸汽灭菌验证时使用了生物指示剂，应确认：①生物指示剂的类型？工程②生物指示剂来源？方案③是哪种微生物？④浓度是多少？⑤生物指示剂的D值是多少？⑥生物指示剂以全部灭活方式还是对数减少方式使用的？„如果检测发现了不希望出现的生物指示剂阳性，应了解企业做出了什么反应？现场监督和检查报告中应包括该项目的记录和反应内容。„若发现验证时蒸汽灭菌机的热分布或热穿透试验数据不一致，应了解偏差是如何纠正的，是否未纠正就接受了？„蒸汽灭菌是否根据被灭菌物容器大小，待灭菌产品的粘稠性等确定有灭菌延滞时间，并且分别调整了灭菌周期？钱应璞2007年8月30日37 ‰热力灭菌工艺常用的生物指示剂D值范围(min)灭菌方式微生物（孢子）工程湿热121℃嗜热脂肪芽孢杆菌杆状菌方案stearothermophilus121℃枯草芽孢杆菌杆状菌凝结芽孢杆菌杆状菌梭状芽孢杆菌梭菌干热150℃枯草芽孢杆菌黑色变种杆>状菌钱应璞2007年8月30日38 ‰FDA对灭菌验证的要求－灭菌效果„最终湿热灭菌程序的资料工程„对产品及灭菌程序的说明；方案„灭菌程序的热力学确认；„灭菌程序的灭菌效果；„环境的微生物监控；„容器-胶塞及包装的完好性；„……其它要求。钱应璞2007年8月30日39 ‰灭菌程序的热力学确认工程„FDA对灭菌程序物理验证的基本要求方案„热分布及热穿透试验„热力学监控记录装置（自动记录）„装载方式的热力学影响„批记录中应有的资料钱应璞2007年8月30日40 ‰干热灭菌工艺及验证„干热灭菌是使微生物氧化而不是象湿热灭菌使蛋白质工程变性；方案„干热灭菌时，以强制方式将空气对流，高温空气将水分逐渐带走，被灭菌物品及芽孢跟着失水，灭菌率也发生相应的变化。„去热原的工艺条件比孢子杀灭程序要苛刻得多，通常相当于标准干热灭菌时间F的数十倍。170 ℃下灭菌H 时间用F表示；H„干热灭菌空气应经过HEPA过滤器过滤，并要控制层流方向。检查生产中的时间，压力是否与验证一致；„最终灭菌无菌药品生产中，干热灭菌工艺主要用于生产过程中器具的灭菌与除热原处理。钱应璞2007年8月30日41 ‰箱式干热灭菌柜„工作原理示意图工程主风机HEPA排风机过滤器方案冷却器加热器风门压力传感器挡风板产品保温层温度传感器钱应璞2007年8月30日 ‰干热灭菌重点关注的内容和方法„灭菌设备通过风机空气循环还是仅靠热空气对流热分布？„灭菌后物品冷却使用的空气经过高效过滤器过滤处理吗？工程„有没有进行高效过滤器的完整性测试？多长时间测定一方案次高效过滤器的完整性？„了解干热灭菌周期采用人工控制还是自动控制？评估灭菌控制的可靠性。„了解干热灭菌参数是如何监测的？如未监测，要求予以说明。„干热设备使用的是那类监测和控制传感器„了解干热灭菌的周期参数和确定依据（将验证记录和SOP中规定的参数与所抽取的产品的生产记录进行比较）？„干热灭菌时间和温度的规定指标和实际观察到的参数有无偏差？偏差的处理？钱应璞2007年8月30日43 ‰干热灭菌重点关注的内容和方法（续）„干热设备使用的监测和控制传感器：工程①玻璃水银温度计？②热电偶？方案③压力表？④压力传感器？⑤多长时间对监测和控制传感器校正一次？⑥灭菌周期控制传感器装在什么位置？ƒ了解干热灭菌的周期参数和确定依据（将验证记录和SOP中规定的参数与所抽取的产品的生产记录进行比较）？ƒ干热灭菌时间和温度的规定指标和实际观察到的参数有无偏差？偏差的处理？钱应璞2007年8月30日44 ‰干热灭菌重点关注的内容和方法（续）„了解干热灭菌的验证文件，文件是否包括：(1)空载热分布试验；工程①设备运转次数；方案②测定到冷点温度了吗；③根据冷点温度确定允许的偏差和实际发现的偏差；(2)热穿透试验：①对每种装载方式/和所用的不同大小容器分别进行试验吗？②每种装载方式的运转次数？③每种装载方式均检测测了冷点了吗？(3)每次使用前后均对热电偶校正了吗？校正时用了冰点参照标准了吗？(4)高温参照标准是否均有NBS可追溯性？ƒ在验证时，如发现了热分布或热穿透研究不一致，应了解偏差是如何纠正的，是否未纠正就接受了？ƒ干热灭菌是否根据容器大小，产品粘性，等确定了延滞时间？是否分别调整了灭菌周期？钱应璞2007年8月30日45 ‰除菌过滤工艺进水ƒ过滤系统要求：ƒ过滤系统无泄漏；工程ƒ压力、流速、温度；膜层方案ƒ化学性质、pH值；过滤液ƒ溶剂溶出物；ƒ生物性质应确认：ƒ微生物截留试验；截留过滤原理ƒ毒性试验；ƒ通过起泡点试验，判断确认过滤孔径与工艺要求相适应。ƒ与其它灭菌方法相比，过滤灭菌法的风险更大，建议在紧挨“灌装”的位置安装第二只灭过菌的除菌过滤器，再过滤一次。此最终除菌过滤器应尽可能接近灌装点。ƒ为防止因时间过长导致微生物生长或穿透滤膜而污染滤液，应在既定最大时间限度内完成产品的过滤和灌装。该时限还应当防止过滤器上游微生物数量的过份增加，微生物增多将导致热原的产生。钱应璞2007年8月30日46 ‰除菌过滤器完整性测试ƒ“除菌过滤器的完整性应当通过适当方法，在使用前验证，并在使用后立即重新确认。”（EU GMP GuideAnnexe1）工程ƒ“滤器的完整性测试可在使用前进行，在使用后须按常规进方案行”（FDA “Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”September, 2004）72ƒµm除菌过滤器须按ASTM方法，采用10/cm滤膜面积缺陷假单胞菌进行挑战性试验（Brevundimonas diminuta）。„完整性测试说明„过滤器没有损坏：„运输„安装„消毒/灭菌„过滤器被正确安装；钱应璞2007年8月30日47 ‰完整性试验的方法压力表ƒ亲水性滤器起泡点试验：以产品起泡点试验装置或水湿润滤膜工程外壳 μm 参考压力> MPa 方案 μm 参考压力> MPa滤芯ƒ疏水性滤器起泡点试验：压力表60％(v/v)异丙醇水溶液；排污阀60～70％(v/v) 乙醇水溶液；阀门压缩空气或氮气ƒ前进流测试在~ 80％泡点压力进压力表行外壳ƒ将测试仪放在上游：下流不污染。原理，气体扩散时，过滤器外侧滤芯压力变小，CA或氮补充，可测得流量测试仪流量。排污阀ƒ亲水性滤器和疏水性滤器均需作阀门阀门起泡点试验和前进流试验，疏水压缩空气或氮气前进流试验装置性滤器还需作浸水试验。钱应璞2007年8月30日48 ‰除菌过滤工艺重点关注的内容和方法„了解除菌过滤器的类型，筒式或盘式？疏水性或亲水性？„工艺过程中是使用单个除菌滤器还是多个滤器？工程„过滤装置采用何种方法灭菌？方案①过滤装置采用何种方法灭菌？②灭菌工艺经过充分验证吗？要求了解过滤器验证操作的SOP。③在同一批产品生产期间更换滤器吗？过滤器更换的频次经过验证测试吗？„过滤器采用重新清洗灭菌和重新使用方式吗？这种方法经过验证吗？要求了解过滤器重新清洗灭菌和重新使用方式验证操作的SOP„该滤器供应商是否对每批滤器介质做过细菌挑战性试验？„企业对过滤器的供应审计是如何进行的？„生产中的产品组合都进行了物理和化学挑战性试验吗？钱应璞2007年8月30日49 ‰除菌过滤工艺重点关注的内容和方法（续）ƒ过滤器的验证测试工程„过滤器装置在使用前后均测试起泡点压力吗？„测试压力与生产中使用的压力有何关系？方案„当过滤器使用后测试压力不符合要求时采取了什么措施？„过滤器在测试不符合后有无进行相应的原因调查？„生产中会遇到的产品组合都进行了物理和化学挑战性试验吗？„该测试的条件与实际使用条件相同吗？„跟踪对一种用于给定的工艺和产品的专用滤器的验证，了解该验证的详细情况，是否延伸至有着相似的性质和工艺条件的相关产品，如果是，是否已将这种延伸的理由文件化？„微生物挑战试验钱应璞2007年8月30日50 ‰丁基胶塞清洗工艺自动洗塞机：工程装塞＋清洁方案＋灭菌＋干燥已灭菌干燥的胶塞在层流下封入袋子钱应璞2007年8月30日51 ‰胶塞清洗原理清洗水进¾灭菌程序工程口①装料-用容器　方案②清洗-转动、流动床、清洗剂③排水-溢流、内部清洗(CIP) ④漂洗⑴-旋转、流动床(CIP) 进水⑤漂洗⑵-旋转、流动床(CIP) ⑥硅化-硅乳剂　⑦漂洗-除去过量的硅油⑧灭菌-纯蒸汽(121℃,30min,SIP)⑨干燥-净化空气(110~130℃) 溢流水出溢流水出⑩冷却-室温(20~24℃)　　　　口口流动床进⑾出料-无菌区内进行水钱应璞2007年8月30日52 ‰胶塞清洗、硅化、灭菌、干燥机示意工程抽风非洁净控制区万级洁净区方案计量筒软管移门真空加塞单向流保护排水口卸载口钱应璞2007年8月30日53 ‰重点关注胶塞密封性-通过验证试验吗？ƒ工输程液瓶的密封依靠2个面，与翻边天然胶塞密方案封机理不同ƒ不得再加涤纶膜密封？ƒ表面不平整、光滑，会影响产品的密封性ƒ要同时检查规格、尺寸、平整度等ƒ有必要采用专用测试器具，需企业自己解决密封形成？钱应璞2007年8月30日54 ‰胶塞清洗工艺重点关注的内容和方法„洗涤后最终淋洗水应达到如下标准：工程方案„菌落< 10 CFU/100 ml;„热原< EU/ml;„氯化物、不溶性微粒、pH达到药典标准;„澄明度符合中国2005年版药典注射剂通则的要求。„灭菌后胶塞的可见异物？钱应璞2007年8月30日55 ‰无菌药品密封系统完好性ƒ最终灭菌无菌药品生产工艺应对灭菌后的产品进行检工程查，看其液面高度是否与灭菌前的一致，或是否存在方案裂缝等其它痕迹。ƒ对软袋类包装容器而言，在灭菌冷却阶段通常要加压以防容器破裂。ƒ盐水渗入检查。向固定型容器中灌入注射用水，并按常规方法密封（压塞并轧盖），倒置于一盛有饱和盐水的托盘内，使胶塞及封盖全部浸没于溶液内。将其放入灭菌设备并按常规的灭菌程序灭菌，尔后分析瓶中内容物是否含有氯化钠。钱应璞2007年8月30日56 ‰密封系统完好性-挑战试验工程培养基方案支架待确认的密封口菌液容器8如10个菌/ml大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌或粘质沙雷氏菌钱应璞2007年8月30日57 ‰无菌药品的细菌内毒素控制„无论采用何种方法生产无菌药品，都需要严格工程控制药品中的细菌内毒素。通常液体药品的细方案菌内毒素，采用超过滤或活性碳吸附来去除液体中的细菌内毒素，粉未分装药品的细菌内毒素则由无菌原料生产过程中的除热原措施（例如有机溶酶处理或超滤等工艺）来解决；„生产工艺过程中可能接触无菌药品的工具，器械的热原，不耐高温的器械通常采用无热原的注射用水洗涤的方法稀释去除，耐高温的器械则用干热灭菌（180℃以上）方法去除。钱应璞2007年8月30日58 ‰无菌药品的细菌内毒素控制(续)„药品的内包材料的热原去除，通常分为两类，一类耐高温的内包材，例如玻璃瓶或金属桶，可使工程用温度大于180℃的干热灭菌方法，高温分解包方案材表面的细菌内毒素，金属容器表面的热原物质也可通过使用双氧水等化学药品来除去热原；„塑料容器和胶塞在处理和贮存过程中应控制可能产生的热原污染，因此应作去热原处理，由于胶塞或塑料容器不耐高温，不能用180℃以上干热灭菌去除，常用无热原注射用水，将胶塞或塑料容器表面热原物质洗涤稀释至 ‰无菌药品的细菌内毒素控制(续)ƒ小结：工程方案ƒ无菌药品中细菌内毒素的去除方法：ƒ超滤（液体原料）；ƒ高温（大于180℃）；ƒ酸碱处理（重铬酸钾硫酸溶液等）；ƒ注射用水洗涤（胶塞处理）；ƒ活性炭吸附等。钱应璞2007年8月30日60 ‰细菌内毒素控制重点关注的内容和方法„药品采用何种除热原方法？如果采用的是干热法，要求了解一个周期的时间/温度。工程„使用注射用水洗涤方式去除热原吗？方案„如果使用腐蚀性清洗剂除热原，是什么品种的清洗剂？„使用了超滤装置除热原吗？„上述除热原方法用于下述那类物品的热原去除：①原料的热原去除？②制剂用容器的热原去除？③制剂用容器的封口材料的热原去除？④接触无菌药品的表面的热原去除？⑤生产设备的热原去除？⑥制剂的热原去除？„用什么方法测定内毒素：家兔法或鲎试剂（LAL）法？„所有的除热原方法都经过验证已证明内毒素浓度至少有三个对数单位的下降吗？钱应璞2007年8月30日61 GMP原则在药品生产管理和质量控制中的应用 ‰GMP的三个重要原则ƒGMP的三个重要原则工程防止交叉污染；　ƒ方案防止人为过失；　ƒ药品ＧＭＰ的目的优良的质量保ƒGMP保证药品生产和管理达到与预期证体系。用途一致的质量标准和承认许可书的要求，而成为质量保证的一部分。高度的无菌保证防止交叉污染防止人为过失优良的质量保证体系●●●●措施混药的防止再现性关键控制点的确保・人和物路线分离・容器、机器设备的・设备，设施的认证・更衣程序识别管理・胶塞的供给・蒸汽灭菌完整性・路线分离短期保管/●质量保证・配料装置洗涤灭　・无菌保证等级的提高●●不同批次间污染的防止误操作的防止菌・原材料的采用原理・清洗的认证・自动化自动CIP・制造用水的品质保证・制造环境的保证钱应璞2007年8月30日 ‰最终灭菌药品生产中微生物污染控制高压蒸汽灭菌工程清洁管理方案空气净化洁净环境环境监控其他配液洁净操作区人员操作药液过滤洁净/无菌更衣操作管理设备灭菌容器器具胶塞灭菌异常状态处理其他（高压蒸汽灭菌／SIP）钱应璞2007年8月30日64 ‰工艺生产中微生物污染控制重点关注内容„最终灭菌无菌药品生产需要经过多个工序。工程设备灭菌方案净化空气单向流装置Ｍ空气净化配制罐环境控制M器具胶塞灭菌人员M高风险控制点药液过滤操作洁净操作区(高风险区)最终灭菌无菌药品生产工艺钱应璞2007年8月30日65 ‰药品生产洁净区域管理中国98版GMP非洁净区域工程3等级 µm/m100,000级区域方案10,000级区域1003,500100级区域10000350,0001000003,500,00030000010,500,000P物料进出气闸M人员进出气闸1万级10万级大气压0100级+++++15(5) Pa+30(10) Pa++M+P45(15) PaM+++MP++++++非洁净区域0钱应璞2007年8月30日66 ‰工艺卫生管理ƒ室内污染的来源ƒ人员、机械、方法、工材程料、环境、工具=> 纯净与洁净度!方案ƒ制定有无相应的卫生管理规范ƒ工艺卫生、环境卫生、材料卫生、设备卫生、人员卫生；ƒ生产区域卫生的一般原则ƒ房间入口处须有“控制区”、“非控制区”标志；ƒ应有进入各区域衣服的穿着指南；ƒ每个卫生必须有自己的清洁设备，且不得在二区跨区使用；ƒ生产区域内清洁不允许干扫；ƒ清洁工必须遵循生产人员同样的卫生规则。钱应璞2007年8月30日67 ‰人员和物料进入洁净区域的要求人员流动方向非洁净区域物料流动方向100,000级区域工程10,000级区域+空气差压方案10万级1万级++++++++++++0钱应璞2007年8月30日68 ‰10,000 级洁净区更衣参考程序„洁净区更衣室/区域简图工程方案气闸室穿洁净衣室10,000级区域DS气闸室洗涤室脱无菌衣“C”级区(非无菌)或非洁净控制区更鞋室脱外衣室钱应璞2007年8月30日69 ‰工作服管理－清洗、整理与灭菌ƒ应有专人负责工作服的领用、ƒ不同洁净度要求的工作服的发放、收集，专人负责清洗、清洗灭菌周期应有明确的规工程整理、灭菌；定，清洗方法、清洗工具及方案场所严格分开。ƒ洗衣中心应分为普通洗衣区整衣间和洁净洗衣及整理区。待洗间传递窗洗衣间层流空气保护净衣间传递窗高压蒸汽灭菌无菌衣湿热灭菌干燥钱应璞2007年8月30日70 ‰工作服材质与式样ƒ选用防静电、发尘量小、不脱落纤维、尘粒和光滑的材质制成；工程ƒ不同洁净级别及不同类别的工作服颜色、式样有明显区别。方案1万级(注射剂蓝10万级(注射剂色连体装)绿色上下装)钱应璞2007年8月30日71 ‰洁净室内卫生洁具与生产的适应性ƒ洁具室ƒ万级区用清洁工具工程ƒ地刷方案ƒ地面括水板ƒ墙面括水板ƒ清洁车清洁用具应不易有专用清洁器具室脱落纤维，保持拖把应及时清洁干燥，防止长菌不用时勿浸在水中钱应璞2007年8月30日72 ‰洁净室内卫生洁具与生产的适应性清洁车工程及其使方案用原理钱应璞2007年8月30日73 ‰洁净室内容器清洗室与净手设备工程方案钱应璞2007年8月30日74 ‰洁净室内地漏管理工程方案ƒ洁净室内地漏基本要求ƒ材料（符合洁净室内要求）；ƒ管径（水流快速）；ƒ倾斜度（易排水）；ƒ位置（地点＋水平高）；ƒ水封（24小时液体不会干，从而使水封失效）；排水ƒ易清洁。钱应璞2007年8月30日75 ‰洁净室(区)质量控制项目ƒ照明；工程ƒ通风；方案ƒ温度；ƒ湿度；ƒ压差；ƒ过滤；ƒ污染水平；ƒ洁净区域自净能力；ƒ自净时间；钱应璞2007年8月30日76 ‰用空气净化技术控制灭菌产品的污染风险„空气中微生物基本为革兰氏阳性菌，它们有可能形成芽孢使其耐热性增大。更严重工的是程，一旦被尘埃包藏时，这类芽孢耐热性比单独存在状态上升一个数量级。用于制备美方案国药典生物指示剂（Bioindicator）的细菌的两个属：芽孢杆菌属（Bacillus）、梭菌属（Clostridium）都是革兰氏阳性菌Gram+。这类芽孢有厚的皮层结构，只含核酸及少量萌发必需物，含水量极低在灭菌过程中呈现很强耐热性。„为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清洁或已清洁/灭菌的物品例如容器、胶塞及整个灌装机置于局部单向流保护下。无菌药品净化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，使得有效控制微粒的同时，也在很大程度上自然地消除了尘埃包藏芽孢，避免了造成难以灭菌的风险。钱应璞2007年8月30日77 ‰空调净化系统基本构成（注意回风与新风）铝板网风口初效新风工程回风方案微差压计多叶调节阀送风机初效表冷器表冷器加热器中效送风管高效过滤器回风管洁净室洁净室洁净室回风回风回风钱应璞2007年8月30日78 ‰重点关注－洁净厂房压差梯度控制„建立压差梯度的着人、物流缓冲间眼点工程++„防止微生物及Δp>15PaΔp>−15Pa方案洁净度微粒；主要温、湿度产尘间洁净区操作间压差+−Δp≥45PaΔp≤−15Pa相邻房间室外操作间1操作间2操作间360 Pa45 Pa30 PaADLF-层流缓冲缓冲BC45 Pa缓冲30 PaD0 Pa走廊45 Pa弹簧微压计斜管微压计U型管微压计注意门开启方向与压差的相关性微压计钱应璞2007年8月30日79 ‰未来洁净区域间压差数值△P选取的趋势ƒ我国98版GMP:＞5 Pa ；工程ƒ假定高级别洁净区域和低级别洁净区域的空气差压控制方案幅度为±；ƒ控制系统中传感器的检测精度(允差)±2Pa，低级别洁净区域和高级别洁净区域在特殊情况下的空气差压如下：非洁净区低级别区高级别区高级别区最差情况下的压差域0Pa域5 .0Pa域 Pa域 Pa高洁净区域呈相对负压: △P＝,系统自动平衡后已无正压可言。控制幅度控制幅度控制幅度传感器允许误差2Pa钱应璞2007年8月30日80 ‰未来洁净区域间压差数值△P选取的趋势(续)ƒEU－GMP: 10～15 Pa ；ƒFDA:= Pa( inch)；工程ƒ取中间点 Pa 左右恰当吗？方案ƒ压差的参考数值ƒ使空调系统周期运行费用缩到最小的洁净区域间空气△P ＝的理由。非洁净区低级别区高级别区最差情况下的压域0Pa域 Pa域 Pa差: 控制幅度控制幅度传感器允许误差2Pa钱应璞2007年8月30日 ‰HVAC系统重点关注的内容和方法„向产品暴露和灌装区域输送的空气是否经过高效空气过滤器过滤，并对其区域保持空气正压？工程„输送至关键控制点的空气是单向流(层流)状态吗？单向空气流的速度是多少？方案„关键区域或过滤器表面风速是否经过测定？„输送至洁净区域和无菌区域的空气是如何过滤的？„下列区域的空气质量等级是怎样区分的：①产品暴露区域；②灌装区域；③周围区域。„高效空气过滤器的效率及完整性经过测定吗？①多长时间测定一次高效空气过滤器的完整性？用什么方法测试？②多长时间检查一次高效空气过滤器的空气流速？„洁净室内风速的监测结果是否符合相关SOP？„湿热气流动型式的监测结果是否符合相关SOP？钱应璞2007年8月30日82 ‰HVAC系统重点关注的内容和方法（续）„检查上一个年度洁净室内空气换气次数的监测结果„监测结果是否符合相关SOP？工程„如果监测结果不符合相关SOP，是否有关于纠偏措施方案的书面记录？„检查HVAC系统的维护记录，是否有完整的维护历史，应包括：„空气过滤器更换；„空气过滤器的效率试验和完好性检测数据；„HVAC系统部件的维护更换与管理记录；„检查上一个年度洁净室内风速的监测结果„它们是否符合相关SOP？„如不符合相关SOP，是否有关于纠偏措施的书面记录？„检查上一个年度湿热气流动型式的监测结果„它们是否符合相关SOP？„如不符合相关SOP，是否有关于纠偏措施的书面记录？钱应璞2007年8月30日83 ‰洁净/无菌区域的消毒灭菌工艺ƒ洁净区消毒特别的重要，必须按书面规程作彻底的工作。工程使用的消毒剂，应不少于一种。定期进行环境监测，以方案查明是否有耐受性菌株；ƒ消毒剂应针对微生物的鉴别进行选择；ƒ稀释的消毒剂，洗涤剂应存放在洁净的容器内，并规定好储存时间（灭菌过的例外）；ƒ高风险控制区应使用经无菌处理的消毒剂和洗涤剂；ƒ对洁净区进行熏蒸，是一个有利于降低“死角”的微生物污染风险的措施；ƒ所有清洁消毒活动，均必须在相关的区域登记簿内进行登记，载明清洁消毒内容及使用的试剂。钱应璞2007年8月30日84 ‰洁净/无菌区域环境消毒灭菌方法ƒ消毒液体灭菌方法废气„室内地面、墙面、天棚、门窗排风机工程„设备、用具、操作台、桌椅表面„设备搬入过程的消毒。方案送风ƒ气体灭菌(洁净区的熏蒸对降低“死空调机角”的微生物污染是有益的)„甲醛气体„石碳酸与乳酸混合气体(1:1)，„戊二醛气体灭菌„气化双氧水气体消毒液ƒ臭氧、紫外线；ƒ无菌室灭菌标准检查：无菌室7蒸汽ƒ10个枯草芽孢杆菌ƒ灭菌后含菌量应减蒸发器回风超声波纵向喷雾ƒ少3个lg数灭菌方法用空调风管输送熏蒸ƒ和系统设计应围绕并达到这个标准。气体原理图ƒ用擦拭试验方法判断钱应璞2007年8月30日85 ‰洁净/无菌环境的微生物控制„洁净/无菌环境的微生物控制，主要使用传统的沉降菌测试法和浮游菌采样检测法来判断。工程„浮游菌采样仪器方案MERCK工作原理MAS-100ƒ抽真空，空气进入；ƒ微生物与培养基撞击后粘在培养基上面；ƒ取出培养皿；Millipore钱应璞2007年8月30日86 ‰工艺用水系统的质量风险控制„工艺用水系统对产品的污染风险工程„水是药品生产使用的主要原料，水还是用于清洁与产品相方案接触的容器、密封材料、药液过滤器和其他配制设备等的清洁剂，因此，必须有效地控制水系统的微生物污染水平，注射剂生产同时还应控制细菌内毒素的水平。„如前所述：水源性微生物多数为革兰氏阴性菌，这类微生物不会形成芽孢，不耐热。由于革兰氏阴性菌细胞外壁的主要组成为脂多糖（细菌内毒素的主要成分），其代谢产物及细胞的尸体或其碎片均属细菌内毒素的污染源，即使通过灭菌手段将革兰氏阴性菌杀灭，并不能消除细菌内毒素对无菌药品质量的不良影响。因为细菌内毒素热稳定性极好，将其加热到150℃经数小时也不会裂解。钱应璞2007年8月30日87 ‰工艺用水系统质量控制的内容工程方案ƒ重点检查ƒ制药用水的制备、贮存与分配；ƒ制药用水系统的微生物控制；ƒ制药用水系统材料与安装；钱应璞2007年8月30日88 ‰注射用水常见输送形式与控制要点„热贮存、热分配系统的设计方式„微生物控制最好，易消毒，适用于系统均为热水点。工程容易符合现行检查规定。监督中以系统满足温度要方案求为准。（ISPE)钱应璞2007年8月30日89 ‰注射用水常见输送形式与控制要点„热贮存、冷却后使用，再加热贮存系统的设计方式„微生物控制最好，易消毒，能耗高。注意不符合目工程前检查规定，但现在这种系统还比较多。监督中以系统满足温度要求为准。方案（ISPE)钱应璞2007年8月30日90 ‰注射用水常见输送形式与控制要点„单贮罐，平行配水环系统设计方式„用户多种温度，使用点多，单环价高，管网平衡较工程难。也存在不符合现行检查规定问题。监督中以系统满足温度要求为准。方案（ISPE)钱应璞2007年8月30日91 ‰注射用水常见输送形式与控制要点„亚环上的使用点设计方式工程„不用水时可单独采用纯蒸汽灭菌。方案（ISPE)钱应璞2007年8月30日92 ‰注射用水常见输送形式与控制要点„一个使用点系统设计方式„不用水时可灭菌,自循环热水消毒。工程ƒ设计原理方案ƒ双回路结构；ƒ主管始终有水回流，保节流孔板≈不锈钢垫圈持水温；中间打孔ƒ主管路设阻水装置；主管路ƒ保证支管中供水、水温Aƒ防污染设计ƒ用控制按钮控制阀门；热交换器ƒA、B阀联动；顶棚ƒ定时控制（5分钟自动关B阀）；联动开关ƒ冷水不进主管，不影响C主管水温；使用点ƒ主管始终有水压，不可（能出现倒吸。ISPE)钱应璞2007年8月30日93 ‰工艺用水系统的验证确认的检测项目巴氏消毒器确认蒸汽、纯蒸汽有无可能交叉污染？多效蒸馏水机⑥蒸汽微生物、纯化水PW环路饮工程反渗透电法去离热原…..贮罐用沙滤炭滤装置子装置水方案呼吸过滤器的完整性测试浊度余氯电导电导微生物，②③④⑤①TOC换热器rnopql冷却加热后回到热WFI环⑩回水热蒸馏水贮罐路微生物、热原…..t注射用水配水环路⑦⑨换热器确认蒸馏水、冷却水控温有无可能交叉污染？热WFI环路⑧冷WFI环路冷水s用水热水用水点⑨⑨vv点微生物、微生物、热原…..微生物、热原…..热原…..着眼点：vv水的制备；水的贮存与分配方式；水的微生物控制（系统清洗消毒）。钱应璞2007年8月30日94 ‰工艺用水检测的质量标准„欧、美、中药典纯化水标准对比表工程中国药典（2005版）***欧洲药典(第4 版，2003) **USP27*由符合法定标准的饮用水经本品为蒸馏法、离子交换法、由符合美国环境保护协会或方案来源蒸馏、离子交换或其它适宜反渗透法或其它适宜方法制欧共体或日本法定要求的饮方法制得得用水经适宜方法制得无色澄明液体，无臭无味无色澄明液体，无臭无味/性状/酸碱度符合规定 limit）钱应璞2007年8月30日95 ‰工艺用水系统重点关注的内容和方法„注射用水制备的原水是什么质量标准？（纯化水蒸馏）„工艺过程中什么样的水可用于下列用途：工程„原料的混合；方案„非产品接触面；„容器及封口材料的清洗；„容器及封口材料的最终淋洗；„产品接触面的最终淋洗；„用于生产无菌药品的水；„采用什么样的工艺制备注射用水和无菌注射用水？„制备注射用水和无菌注射用水的输送与保存方法？„注射用水系统中各部位的温度？„注射用水系统热原和微生物的控制方法？„注射用水管道系统的钝化处理和洗涤灭菌？„纯蒸汽系统中，总体微生物受控状态如何？钱应璞2007年8月30日96 ‰工艺用水系统重点关注的内容和方法„检查所抽取批次的药品生产前两个月和生产后一个月的工艺用水取样检测结果，确认是否合格？（如果不合格，工程描述与质量标准的差距）。方案„了解自上次检查后工艺用水系统有任何变化吗？有无对这些变化进行评估以确定是否需要重新验证？„检查上个年度注射用水(WFI)的监测结果„监测结果是否符合相关SOP？„如不符合相关SOP，是否有关于纠偏措施的书面记录？„WFI系统的总体微生物受控状态如何？„检查注射用水的温度和电导记录„是否符合相关SOP规定的标准？„如果不符合相关SOP规定的标准，是否有纠偏措施的书面记录？钱应璞2007年8月30日97 ‰无菌药品生产验证重点关注的内容„生产环境(厂房)；工程„设备(洗瓶、灭菌、过滤、灌装)；方案„材料(瓶、塞、铝盖)；„介质(N压缩空气)；2、„人员(鞋、帽、衣、手套、口罩)；„工艺(灌装作业要求)；„检验方法；„无菌检查；„滤器完好性检查；„数据汇总表与趋势分析；钱应璞2007年8月30日98 ‰无菌药品生产验证的方法ƒ设计确认（DQ）（预确认）；工程方案ƒ安装确认（IQ 设备、系统安装完成后系统检查和技术资料的文件化工作）；ƒ运行确认（OQ）；ƒ性能确认（PQ，一般指用替代品模拟生产）；ƒ产品验证（PV 特定监控条件下的试生产）；钱应璞2007年8月30日99 ‰设计确认（DQ）ƒ设计确认Design Qualification工程ƒ作为「设备合理性的确认」的一个环节、用科学方法证明设备选定（设备设计）的合理性。方案将能达成工业化研究阶段把握的要求事项的设备成形化；※要求事项不明确就无法进行设备的设计→　用户要求规格与要求回转数一致吗能投入要求M量的粉末吗能投入要求量的液体吗与要求外观尺寸相符吗工业化研究原料性质、操作方法、量、运行条件等的决定钱应璞2007年8月30日DQ ‰设计确认（DQ）ƒ大容量注射剂配料工艺的DQ实例管道仪表流程图（P&ID）DQ的项目内容工程INVƒ与URS相符吗？方案SV○○搅拌机ƒ满足所需容量吗？M螺旋桨型○○～○○rpmPG25Aƒ必要功能，公用设施齐全吗？ƒ运行与用户要求相符吗？ƒ管道仪表的规格齐全吗？25A-PR-SUS31625Aƒ考虑到停电对策了吗？25A-STM-SGPƒ设置了运行时必要的监测装PGSV25ATIR置吗？15ASV25A40Aƒ考虑到清洁性了吗？P40A-PR-SUS316ƒ仪表的选定合理吗？H○○罐・○○泵H○○・/H×○○m钱应璞2007年8月30日 ‰安装确认（IQ）ƒ安装确认Installation Qualification工程ƒ作为「设备合理性确认」的一个环节，检查设备的制造、安装是否正确，即是否符合设计要求。方案型号与设计相符吗口径与设计相符吗设计图M倾斜度与设计相符吗外观，尺寸与设计相符吗检查表钱应璞2007年8月30日 ‰运行确认（OQ）ƒ运行确认Operational Qualification工程ƒ作为「设备合理性确认」的一个环节、确认设备能够按方案设定要求运行。流出流量按设计回转数符合设计吗回转吗？M压力符合PG设计吗按设计时间开吗？按设计时间检查表加热冷却吗？液体按设计流量P输送吗？钱应璞2007年8月30日 ‰性能确认（PQ）ƒ性能确认Performance Qualification工程ƒ作为「性能确认」环节，确认设备在设定规格运行时，方案能否产生预期结果M能得到预期PG的质量吗分析仪器P钱应璞2007年8月30日 ‰产品验证（PV 特定监控条件下的试生产）；ƒ产品验证Process Validation工程ƒ作为「实际生产规模的确认」环节，按实际操作规方案程进行生产，证明能确实达成所有的预定的结果。MPG一切皆顺利吗？原则上3批P钱应璞2007年8月30日 问题与讨论？ 重庆钱应璞工程地址: 重庆市沙坪坝区都市花园西: 路109号三单元4-1方案1094-1电话/传真:(023) 65460322/:(023) 65460322手机:13608323109:13608323109E-mail: qyph@-mail: @钱应璞2007年8月30日107